ES2600928T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de alcohol perilílico - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de alcohol perilílico Download PDF

Info

Publication number
ES2600928T3
ES2600928T3 ES11820740.6T ES11820740T ES2600928T3 ES 2600928 T3 ES2600928 T3 ES 2600928T3 ES 11820740 T ES11820740 T ES 11820740T ES 2600928 T3 ES2600928 T3 ES 2600928T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
poh
cancer
tmz
pharmaceutical composition
perilyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11820740.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Chen
Daniel Levin
Satish Pupalli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neonc Technologies Inc
Original Assignee
Neonc Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neonc Technologies Inc filed Critical Neonc Technologies Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2600928T3 publication Critical patent/ES2600928T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un carbamato de alcohol perilílico, en donde el carbamato de alcohol perilílico es alcohol perilílico conjugado a un agente quimioterápico seleccionado del grupo que consiste en un alquilante de ADN, un inhibidor de topoisomerasas, un inductor de sobrecarga del retículo endoplasmático, un compuesto de platino, un antimetabolito y rolipram.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de alcohol perilflico Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de POH (alcohol perilflico). La presente invencion se refiere ademas al uso de carbamatos de POH para tratar el cancer.
Antecedentes de la invencion
Los gliomas malignos, la forma mas frecuente de cancer del sistema nervioso central (SNC), se consideran hoy en dfa esencialmente incurables. Entre los diferentes gliomas malignos, los astrocitomas anaplasicos (grado III) y el glioblastoma multiforme (GBM; grado IV) tienen un pronostico especialmente malo debido a su crecimiento agresivo y su resistencia a los tratamientos disponibles en la actualidad. El tratamiento de referencia actual para los gliomas malignos consiste en intervencion quirurgica, radiacion ionizante y quimioterapia. A pesar de los avances recientes de la medicina, en los ultimos 50 anos no se ha observado ninguna mejorfa significativa del pronostico de los gliomas malignos. Wen et al. «Malignant gliomas in adults». New England J. Med. 359: 492-507, 2008. Stupp et al. «Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma». New England J. Med. 352: 987-996, 2005.
La mala respuesta de los tumores, entre ellos los gliomas malignos, a diferentes tipos de quimioterapicos a menudo se debe a la resistencia intrfnseca a los farmacos. Adicionalmente, la resistencia adquirida de los tumores que responden bien en el inicio y los efectos secundarios indeseados son otros problemas que frustran con frecuencia el tratamiento a largo plazo con quimioterapicos. Asf pues, se han preparado diferentes analogos de quimioterapicos en un intento de superar estos problemas. Los analogos incluyen nuevos agentes terapeuticos que son moleculas hfbridas de al menos dos agentes terapeuticos ya existentes. Por ejemplo, el cisplatino se ha conjugado con complejos de Pt-(II) con cofarmacos citotoxicos, o se ha conjugado con componentes lanzadera bioactivos, tales como porfirinas, acidos biliares, hormonas o moduladores que aceleran el transporte transmembranario o la acumulacion del farmaco en el interior de la celula. Los complejos de (6-aminometilnicotinato)dicloruroplatino(II) esterificados con alcoholes terpenicos se analizaron en un panel de lfneas de celulas tumorales de humano. Los grupos terpenilo de estos complejos realizan una funcion de lanzadera transmembranaria e incrementan la velocidad de la captacion, y la cantidad capturada, de estos conjugados en diferentes lfneas de celulas tumorales. Schobert et al. «Monoterpenes as Drug Shuttles: Cytotoxic (6-aminomethylnicotinate) dichloridoplatinum(II) Complexes with Potential to Overcome Cisplatin Resistances J. Med. Chem. 2007, 50, 1288-1293.
El alcohol perilflico (POH), un monoterpeno que se produce en la naturaleza, se ha sugerido que es un agente eficaz contra una serie de canceres, que incluyen cancer del SNC, cancer de mama, cancer de pancreas, cancer de pulmon, melanomas y cancer de colon. Gould, M. «Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes». Environ Health Perspect. Junio de 1997; 105 (supl. 4): 977-979. Se prepararon moleculas hfbridas que contenfan tanto alcohol perilflico como retinoides para incrementar la actividad inductora de la apoptosis. Das et al. «Design and synthesis of potential new apoptosis agents: hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids». Tetrahedron Letters 2010, 51, 1462-1466.
Todavfa existe la necesidad de preparar derivados de alcohol perilflico, que incluyen el alcohol perilflico conjugado a otros agentes terapeuticos, y de utilizar este material para el tratamiento de los canceres, tales como los gliomas malignos, asf como otros trastornos cerebrales, tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los derivados del alcohol perilflico se pueden administrar solos (monoterapia) o en combinacion (politerapia) con otros metodos de tratamiento, que incluyen radiacion, quimioterapia estandar e intervencion quirurgica. La administracion tambien puede realizarse por diferentes vfas, entre ellas las vfas intranasal, oral, oral- traqueal para la administracion pulmonar, y transdermica.
Compendio de la invencion
La presente invencion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende un carbamato de alcohol perilflico (POH) conjugado a un quimioterapico que se selecciona de un agente alquilante del ADN, un inhibidor de topoisomerasas, un agente inductor de sobrecarga del retfculo endoplasmatico, un compuesto de platino, un antimetabolito y rolipram. En determinadas realizaciones, los agentes terapeuticos son dimetilcelecoxib (DMC), temozolomida (TMZ) o rolipram. Los carbamatos de alcohol perilflico podrfan ser 4-(bis-N,N'-4-isopropenilciclohex-1- enlimetiloxicarbonil-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]bencenosulfonamida, ester de acido 4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxflico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo, y ester de acido 3- metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonil)-carbamico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se podrfan administrar antes, durante o despues de la radiacion. Las composiciones farmaceuticas se podrfan administrar antes, durante o despues de la administracion de un agente quimioterapico. Las vfas de administracion de las composiciones farmaceuticas incluyen inhalacion o administracion intranasal, oral, intravenosa, subcutanea o intramuscular.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se describe ademas un metodo para tratar una enfermedad en un mamffero, que comprende la etapa de introducir en el mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un carbamato de alcohol perilflico. El metodo podrfa ademas comprender la etapa de tratar el mamffero con radiacion y/o podrfa ademas comprender la etapa de administracion de un quimioterapico al mamffero. Las enfermedades tratadas podrfan ser cancer, que incluye un tumor del sistema nervioso, tal como un glioblastoma. Las vfas de administracion del carbamato de alcohol perilflico incluyen la inhalacion o la administracion intranasal, oral, intravenosa, subcutanea o intramuscular.
La presente invencion tambien da a conocer un procedimiento para fabricar un carbamato de POH, que comprende la etapa de hacer reaccionar un primer reactante de cloroformiato de perililo con un segundo reactante, que podrfa ser dimetilcelecoxib (DMC), temozolomida (TMZ) o rolipram. Cuando el segundo reactante es el dimetilcelecoxib, la reaccion se podrfa llevar a cabo en presencia de acetona y de un catalizador de carbonato de potasio. Cuando el segundo reactante es el rolipram, la reaccion se podrfa realizar en presencia de tetrahidrofurano y de un catalizador de n-butil-litio. El cloroformiato de perililo tambien se podrfa preparar al hacer reaccionar el alcohol perilflico con fosgeno.
Breve descripcion de los dibujos
En la figura 1 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia que tiene el dimetilcelecoxib (DMC) a la hora de destruir las celulas de glioma humano U87, A172 y U251.
En la figura 2 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-DMC a la hora de destruir las celulas de glioma humano U87, A172 y U251 de acuerdo con la presente invencion.
En la figura 3 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia de la temozolomida (TMZ) a la hora de destruir las celulas de glioma humano U87, A172 y U251.
En la figura 4 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-TMZ a la hora de destruir las celulas de glioma humano U87, A172 y U251 de acuerdo con la presente invencion.
En la figura 5 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-rolipram y del rolipram a la hora de destruir las celulas de glioma humano A172.
En la figura 6 se muestran los resultados de los ensayo de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-rolipram y del rolipram a la hora de destruir las celulas de glioma humano U87.
En la figura 7 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-rolipram y del rolipram a la hora de destruir las celulas de glioma humano U251.
En la figura 8 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-rolipram y del rolipram a la hora de destruir las celulas de glioma humano L229.
En la figura 9 se muestra la inhibicion del crecimiento tumoral debida al butiril-POH en los modelos de raton. En la figura 9A se muestran las imagenes de los gliomas U-87 subcutaneos en los ratones atfmicos tratados con butiril- POH, alcohol (S)-perilflico purificado que tiene una pureza de mas del 98,5% («POH purificado»), POH comprado a Sigma Chemicals («Sigma») o solucion salina tamponada con fosfato («PBS»; control negativo). En la figura 9B se muestra el crecimiento tumoral medio a lo largo del tiempo (la duracion total es de 60 dfas).
En la figura 10 se muestran los resultados de un ensayo de formacion de colonias (EFC) que demuestra el efecto citotoxico de la TMZ y de TMZ-POH en las celulas U251 sensibles a la TMZ (U251) y en las resistentes a la TMZ (U251TR).
En la figura 11 se muestran los resultados de un ensayo de formacion de colonias (EFC) que demuestra el efecto citotoxico del POH en las celulas U251 sensibles a la tMz (U251) y en las resistentes a la TmZ (U251TR).
En la figura 12 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-TMZ a la hora de destruir las celulas u251, las celulas U251TR y los astrocitos normales.
En la figura 13 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del conjugado POH-TMZ a la hora de destruir los astrocitos normales, las celulas endoteliales cerebrales (BEC, por su nombre en ingles; confluentes y subconfluentes) y las celulas endoteliales cerebrales tumorales (TuBEC, por su nombre en ingles).
En la figura 14 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia de la TMZ y del conjugado POH-TMZ a la hora de destruir las celulas madre cancerosas de glioma USC-04.
En la figura 15 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del POH a la hora de destruir las celulas madre cancerosas de glioma USC-04.
En la figura 16 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia de la TMZ y del conjugado POH-TMZ a la hora de destruir las celulas madre cancerosas de glioma USC-02.
En la figura 17 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT que demuestran la eficacia del POH a la hora de destruir las celulas madre cancerosas de glioma USC-02.
5 En la figura 18 se muestra una transferencia de tipo Western que demuestra que TMZ-POH induce la sobrecarga del RE (SRE) en las celulas de glioma U251 sensibles («U251-TMZs») y resistentes («U251-TMZr») a la TMZ.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion da a conocer un derivado monoterpenico que es un carbamato de alcohol perilflico. El carbamato de alcohol perilflico esta conjugado a un quimioterapico. El carbamato de alcohol perilflico se podrfa 10 formular en una composicion farmaceutica, en donde esta presente en cantidades que oscilan de aproximadamente el 0,01% (p/p) a aproximadamente el 100% (p/p), de aproximadamente el 0,1% (p/p) a aproximadamente el 80% (p/p), de aproximadamente el 1% (p/p) a aproximadamente el 70% (p/p), de aproximadamente el 10% (p/p) a aproximadamente el 60% (p/p) o de aproximadamente el 0,1% (p/p) a aproximadamente el 20% (p/p). Las presentes composiciones se pueden administrar en monoterapia o se podrfan coadministrar junto con radiacion u otro agente 15 (p. ej., un quimioterapico), para tratar una enfermedad, tal como el cancer. Los tratamientos podrfan ser
secuenciales, en donde el carbamato de alcohol perilflico se administra antes o despues de la administracion de otros agentes. Por ejemplo, un carbamato de alcohol perilflico se podrfa utilizar para sensibilizar a un paciente con cancer a la radiacion o a la quimioterapia. Como alternativa, los agentes se podrfan administrar a la vez. La via de administracion podrfa variar y puede incluir la inhalacion o la inyeccion intranasal, oral, transdermica, intravenosa, 20 subcutanea o intramuscular. Ademas, se describe un metodo para tratar una enfermedad, tal como cancer, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del carbamato de alcohol perilflico.
25
Las composiciones de la presente invencion pueden contener alcohol perilflico (S(-)) y (R(+)). El termino carbamato se refiere a una clase de compuestos qufmicos que comparten el grupo funcional
O
Ri Cx s-R2 O N 1
R3
basado en un grupo carbonilo flanqueado por un oxfgeno y un nitrogeno. R1, R2 y R3 puede ser un grupo, tal como alquilo, arilo, etc., que puede tener alguna sustitucion. Los grupos R del nitrogeno y el oxfgeno podrfan formar un anillo. El R1-OH podrfa ser un monoterpeno, p. ej., POH. El resto R2-N-R3 podrfa ser un agente terapeutico.
Los carbamatos se podrfan sintetizar al hacer reaccionar isocianato y alcohol, o al hacer reaccionar cloroformiato 30 con amina. Los carbamatos se podrfan sintetizar gracias a reacciones que utilizan fosgeno o equivalentes del fosgeno. Por ejemplo, los carbamatos se podrfan sintetizar al hacer reaccionar gas de fosgeno, difosgeno o un precursor solido del fosgeno, tal como trifosgeno, con dos aminas, o una amina y un alcohol. Los carbamatos (tambien conocidos como uretanos) tambien se pueden generar con la reaccion de un intermedio de urea con un alcohol. El carbonato de dimetilo y el carbonato de difenilo tambien se utilizan para fabricar carbamatos. Como 35 alternativa, los carbamatos se podrfan sintetizar a traves de la reaccion de alcohol y/ precursores de amina con un carbonato de diarilo con sustituciones en ester, tal como carbonato de bismetilsalicilo (BMSC, por su nombre en ingles). Publicacion de patente de los EE. UU. n.° 20100113819.
Los carbamatos se podrfan sintetizar mediante la siguiente estrategia:
imagen1
40 Los solventes de reaccion idoneos incluyen, pero sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, acetona y eter diisopropflico. La reaccion se podrfa realizar a una temperatura que oscile de -70 °C a aproximadamente 80 °C, o de aproximadamente -65 °C a aproximadamente 50 °C. La proporcion molar de cloroformiato de perililo por el sustrato R-NH2 podrfa oscilar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, o de 45 aproximadamente 1,05:1 a aproximadamente 1,1:1. Las bases idoneas incluyen, pero sin limitarse a ellas, bases organicas, tales como trietilamina, carbonato de potasio, WW-diisopropiletilamina, butil-litio y f-butoxido de potasio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como alternativa, los carbamates se podrfan sintetizar mediante la siguiente estrategia:
imagen2
■*. r2—N=C=() R? °H * Carbamato
p. ej: R,-OH = POH
K2: Temozolomida
Los solventes de reaccion idoneos incluyen, pero sin limitarse a ellos, diclorometano, dicloroetano, tolueno, eter diisopropflico y tetrahidrofurano. La reaccion se podrfa llevar a cabo a una temperatura que oscila de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C, o de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 80 °C, o aproximadamente a 50 °C. La proporcion molar de alcohol perilflico por el sustrato R-N=C=O podrfa oscilar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 1,05:1 a aproximadamente 1,1:1.
En determinadas realizaciones, se sintetiza un carbamato de POH mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un primer reactante de cloroformiato de perililo con un segundo reactante, tal como dimetilcelecoxib (DMC), temozolomida (TMZ) y rolipram. La reaccion se podrfa llevar a cabo en presencia de tetrahidrofurano y una base, tal como n-butil-litio. El cloroformiato de perililo se podrfa fabricar al hacer reaccionar el POH con fosgeno. Por ejemplo, el POH conjugado con temozolomida a traves de un enlace de carbamato se podrfa sintetizar al hacer reaccionar la temozolomida con cloruro de oxalilo seguido de la reaccion con el alcohol perilflico. La reaccion se podrfa llevar a cabo en presencia de 1,2-dicloroetano.
Los carbamatos de POH abarcados por la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, 4-(bis-N,N'-4- isopropenilciclohex-1-enilmetiloxicarbonil-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]bencenosulfonamida, ester de acido 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxflico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo, y ester de acido (3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonil)carbamico y 4-isopropenilciclohex-1- enilmetilo. Los detalles de las reacciones qufmicas que generan estos compuestos se describen en los ejemplos que vienen a continuacion.
Un conjugado de POH abarcado por la presente invencion es un POH unido covalentemente a traves de un grupo qufmico enlazante a un agente terapeutico. La proporcion molar del POH por el agente terapeutico en el conjugado podrfa ser 1:1, 1:2, 1:3. 1:4. 2:1. 3:1. 4:1 o cualesquiera otras proporciones molares idoneas. El POH y el agente terapeutico estan unidos covalentemente a traves del carbamato. El agente terapeutico podrfa ser cualquier agente que lleve al menos un grupo funcional de acido carboxflico o cualquier agente que lleve al menos un grupo funcional de amina. En un ejemplo especffico, un conjugado de alcohol perilflico es el alcohol perilflico unido covalentemente a traves de un grupo qufmico enlazante a un quimioterapico.
Los agentes contra el cancer que se podrfan conjugar con el POH pueden tener uno o varios de los siguientes efectos sobre las celulas cancerosas o sobre el sujeto: muerte celular; disminucion de la proliferacion celular; disminucion del numero de celulas; inhibicion del crecimiento celular; apoptosis; necrosis; catastrofe mitosica; parada del ciclo celular; disminucion del tamano celular; disminucion de la division celular; disminucion de la supervivencia celular; disminucion del metabolismo celular; marcadores de dano celular o citotoxicidad; indicadores indirectos de dano celular o citotoxicidad, tales como reduccion tumoral; mejorfa de la supervivencia de un sujeto; o desaparicion de los marcadores asociados a la proliferacion celular indeseable, indeseada o aberrante. Publicacion de patente de los EE. UU. n.° 20080275057.
Los quimioterapicos son alquilantes del ADN, inhibidores de las topoisomerasas, inductores de la sobrecarga del retfculo endoplasmatico, un compuesto de platino, un antimetabolito o el rolipram.
Los ejemplos no limitantes de alquilantes del ADN son clormetinas, tales como ciclofosfamida (ifosfamida, trofosfamida), clorambucilo (melfalan, prednimustina), bendamustina, uramustina y estramustina; nitrosureas, tales como carmustina (BCNU), lomustina (semustina), fotemustina, nimustina, ranimustina y estreptozocina; sulfonatos de alquilo, tal como busulfano (manosulfano, treosulfano); aziridinas, tales como carbocuona, triazicuona, trietilenmelamina, hidrazinas (procarbazina); triazenos, tales como dacarbazina y temozolomida (TMZ), altretamina y mitobronitol.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la topoisomerasa I incluyen los derivados de la camptotecina, que incluyen SN-38, APC, NPC, camptotecina, topotecan, mesilato de exatecan, 9-nitrocamptotecina, 9- aminocamptotecina, lurtotecan, rubitecan, silatecan, gimatecan, diflomotecan, extatecan, BN-80927, DX-8951f y MAG-CPT, tal y como se describe en Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6 (10): 789-802 y la publicacion de patente de los EE. UU. n.° 200510250854; alcaloides de protoberberina y derivados de los mismos, que incluyen berberrubina y coralina, tal y como se describe en Li et al. (2000) Biochemistry 39 (24): 7107-7116 y Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15 (12): 2795-2800; derivados de fenantrolina, entre ellos benzo[i]fenantridina, nitidina y fagaronina, tal y como se describe en Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8): 1809-1820; terbencimidazol y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
derivados del mismo, tal y como se describe en Xu (1998) Biochemistry 37 (10): 3558-3566; y derivados de l antraciclina, entre ellos doxorubicina, daunorubicina y mitoxantrona, tal y como se describe en Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30 (2): 123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37 (19): 3191-3194, y Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136 (2): 521-8. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero sin limitarse a ellos, etoposido y teniposido. Los inhibidores dobles de la topoisomerasa I y de la II incluyen, pero sin limitarse a ellos, saintopina y otras naftecenodionas, DACA y otras acridina-4-carboxamidas, intoplicina y otros benzopiridoindoles, TAS-I03 y otras 7H-indeno[2,1-c]quinolina-7-onas, pirazoloacridina, XR 11576 y otras benzofenazinas, XR 5944 y otros compuestos dimericos, 7-oxo-7H-dibenz[f,i,j]isoquinolinas y 7-oxo-7H- benzo[e]pirimidinas, y conjugados de aminoacido y antracenilo, tal y como se describe en Denny y Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3 (3): 339-353. Algunos agentes inhiben la topoisomerasa II y tienen actividad intercalante en el ADN, tales como, pero sin limitarse a ellos, antraciclinas (aclarubicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina) y antracenodionas (mitoxantrona y pixantrona).
Los ejemplos de agentes inductores de sobrecarga del retfculo endoplasmatico incluyen, pero sin limitarse a ellos, dimetilcelecoxib (DMC), nelfinavir, celecoxib y radiosensibilizadores de boro (a saber, velcade (Bortezomib)).
Los compuestos a base de platino son una subclase de alquilantes del ADN. Los ejemplos no limitantes de tales agentes incluyen cisplatino, nedaplatino, oxaliplatino, tetranitrato de triplatino, satraplatino, aroplatino, lobaplatino y JM-216 (vease McKeage et al. (1997) J. Clin.Oncol. 201: 1232-1237 y en general, «Chemotherapy for gynecological neoplasm, Current therapy and novel approaches», en Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. eds., 2004).
«FOLFOX» es una abreviatura para un tipo de politerapia que se utiliza para tratar el cancer colorrectal. Incluye 5- FU, oxaliplatino y leucovorina. La informacion con respecto a este tratamiento esta disponible en el sitio web del National Cancer Institute, cancer.gov, ultimo acceso el 16 de enero de 2008.
«FOLFOX/BV» es una abreviatura para un tipo de politerapia que se utiliza para tratar el cancer colorrectal. Esta terapia incluye 5-FU, oxaliplatino, leucovorina y bevacizumab. Ademas, «XELOX/BV» es otra politerapia utilizada para tratar el cancer colorrectal, que incluye el profarmaco del 5-FU, conocido como capecitabina (Xeloda) en combinacion con oxaliplatino y bevacizumab. La informacion con respecto a estos tratamientos esta disponible en el sitio web del National Cancer Institute, cancer.gov, o en elsitio web del 23 National Comprehensive Cancer Network, nccn.org, ultimo acceso el 27 de mayo de 2008.
Los ejemplos no limitantes de antimetabolitos incluyen los basados en el acido folico, a saber, inhibidores de la dihidrofolato reductasa, tal como aminopterina, metotrexato y pemetrexed; inhbidores de la timidilato sintasa, tales como raltitrexed, pemetrexed; basados en purinas, a saber, inhibidor de la adenosina desaminasa, tal como pentostatina, una tiopurina, tal como tioguanina y mercaptopurina, un inhibidor halogenado de la ribonucleotido reductasa, tal como cladribina, clofarabina, fludarabina, o una guanina/guanosina: tiopurina, tal como tioguanina; o basados en pirimidina, a saber, citosina/citidina; agente hipometilante, tal como azacitidina y decitabina, un inhibidor de la ADN polimerasa, tal como citarabina, un inhibidor de la ribonucleotido reductasa, tal como gemcitabina o una timina/timidina: inhibidor de la timidilato sintasa, tal como fluorouracilo (5-FU). Los equivalentes de 5-FU incluyen profarmacos, analogos y derivados del mismo, tales como 5'-desoxi-5-fluorouridina (doxifluroidina), 1- tetrahidrofuranil-5-fluorouracilo (ftorafur), capecitabina (Xeloda), S-I (MBMS-247616, que consiste en tegafur y dos moduladores, 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina y oxonato de potasio), ralititrexed (tomudex), nolatrexed (Thymitaq, AG337), LY231514 y ZD9331, tal y como se describe por ejemplo en Papamicheal (1999) The Oncologist 4: 478-487.
La pureza de los derivados monoterpenicos se podrfa analizar por cromatograffa de gases (GC) o cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC). Otras tecnicas para analizar la pureza de los derivados monoterpenicos y para determinar la presencia de las impurezas incluyen, pero sin limitarse a ellas, espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectrometrfa de masas (MS), GC-MS, espectroscopia de infrarrojos (IR) y cromatograffa en capa fina (TLC). La pureza quiral se puede valorar por GC quiral o con la medicion de la rotacion optica.
Los derivados monoterpenicos se podrfan purificar por metodos tales como la cristalizacion o mediante la separacion del derivado monoterpenico de las impurezas de acuerdo con las propiedades fisicoqufmicas unicas (p. ej., solubilidad o polaridad) del derivado. Por consiguiente, el derivado monoterpenico se puede separar del monoterpeno mediante las tecnicas de separacion idoneas conocidas en el campo, tales como cromatograffa preparativa, destilacion (fraccionada) o cristalizacion (fraccionada).
Tambien se describen metodos para utilizar derivados monoterpenicos para tratar una enfermedad, tal como el cancer. Un derivado monoterpenico se podrfa administrar en monoterapia, o en combinacion con radiacion, intervencion quirurgica o quimioterapicos. Un derivado monoterpenico tambien se podrfa coadministrar con antivfricos, antiinflamatorios o antibioticos. Los agentes se podrfan administrar a la vez o secuencialmente. Un derivado monoterpenico se puede administrar antes, durante o despues de la administracion del otro u otros agentes activos.
El derivado monoterpenico se podrfa utilizar en combinacion con la radioterapia. Ademas, se describe un metodo para tratar las celulas tumorales, tales como las celulas de glioma maligno, con radiacion, en donde las celulas se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
tratan con una cantidad eficaz de un derivado monoterpenico, tal como un carbamato de alcohol perilflico, y a continuacion se exponen a la radiacion. El tratamiento con el derivado monoterpenico podrfa ser antes, durante y/o despues de la radiacion. Por ejemplo, el derivado monoterpenico se podrfa administrar de forma continua empezando una semana antes del inicio de la radioterapia y continuarlo durante dos semanas despues de terminar la radioterapia. Patentes de los EE. UU. n.os 5.587.402 y 5.602.184.
Se describe adicionalmente un metodo para tratar las celulas tumorales, tales como las celulas de glioma maligno, con quimioterapia, en donde las celulas se tratan con una cantidad eficaz de un derivado monoterpenico, tal como un carbamato de alcohol perilflico, y a continuacion se exponen a la quimioterapia. El tratamiento con el derivado monoterpenico podrfa ser antes, durante y/o despues de la quimioterapia.
Los canceres que se pueden tratar con los presentes derivados monoterpenicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, cancer de pulmon, de ofdo, de nariz y de garganta, leucemia, cancer de colon, melanoma, cancer de pancreas, cancer mamario, cancer de prostata, cancer de mama, cancer hematopoyetico, cancer de ovario, carcinoma de celulas basales, cancer de las vfas biliares; cancer de vejiga; cancer de hueso; cancer de mama; cancer cervicouterino; coriocarcinoma; cancer de colon y de recto; cancer del tejido conjuntivo; cancer del aparato digestivo; cancer de endometrio; cancer de esofago; cancer del ojo; cancer de cabeza y cuello; cancer de estomago; neoplasia intraepitelial; cancer de rinon; cancer de laringe; leucemia que incluye leucemia mielogena aguda, leucemia linfocftica aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocftica cronica; cancer de hfgado; linfoma entre ellos el linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; mieloma; fibroma; neuroblastoma; cancer de la cavidad oral (p. ej., labios, lengua, boca y faringe); cancer de ovario; cancer de pancreas; cancer de prostata; retinoblastoma; rabdomiosarcoma; cancer rectal; cancer de rinon; cancer del aparato respiratorio; sarcoma; cancer de piel; cancer de estomago; cancer de testfculo; cancer de tiroides; cancer de utero; cancer del aparato urinario, asf como otros carcinomas y sarcomas. Patente de los EE. UU. n.° 7.601.355.
La presente composicion se podrfa administrar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, que incluye, sin limitacion, la administracion intranasal, oral, transdermica, ocular, intraperitoneal, inhalacion, intravenosa, ICV, inyeccion intracisternal o infusion, administracion subcutanea, implante, administracion vaginal, sublingual, uretral (p. ej., supositorio uretral), subcutanea, intramuscular, intravenosa, rectal, sublingual, mucosa, oftalmica, espinal, intratecal, intraarticular, intraarterial, subaracnoidea, bronquial y linfatica. La formulacion topica podrfa ser en forma de gel, unguento, crema, aerosol, etc.; la formulacion intranasal se podrfa introducir como una pulverizacion o en una gota; la formulacion transdermica se podrfa administrar a traves de un parche transdermico o iontoforesis; la formulacion para inhalacion se puede administrar con un nebulizador o un dispositivo similar. Las composiciones tambien pueden tomar la forma de comprimidos, pfldoras, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composicion adecuada.
Para preparar tales composiciones farmaceuticas, uno o varios de los derivados monoterpenicos se podrfan mezclar con un vehfculo, adyuvante y/o excipiente farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con las tecnicas farmaceuticas convencionales de formulacion. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables que se pueden utilizar en las presentes composiciones abarcan cualquiera de los vehfculos farmaceuticos estandares, tales como una solucion salina tamponada con fosfato, agua y emulsiones, tales como una emulsion de aceite/agua o de agua/aceite, y diferentes tipos de agentes humectantes. Las composiciones pueden adicionalmente contener excipientes farmaceuticos solidos, tales como almidon, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sflice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, y similares. Los excipientes lfquidos y semisolidos se podrfan seleccionar de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, entre ellos los que proceden del petroleo, o de animales, de vegetales, o sinteticos; p. ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, etc. Los vehfculos lfquidos, en particular para soluciones inyectables, incluyen agua, disolucion salina, dextrosa acuosa y glicoles. Para ver ejemplos de vehfculos, estabilizantes y adyuvantes, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18.a ed., 1990). Las composiciones tambien pueden incluir estabilizantes y conservantes.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la terminologfa «cantidad terapeuticamente eficaz» es una cantidad suficiente para tratar un trastorno o enfermedad especfficos, o, como alternativa, obtener una respuesta farmacologica al tratar un trastorno o enfermedad. Los metodos para determinar los medios mas eficaces y la dosificacion de la administracion pueden variar con la composicion utilizada para el tratamiento, el proposito del tratamiento, la celula que se desea tratar, y el sujeto a tratar. Las dosis del tratamiento por lo general se podrfan titular para optimizar su seguridad y su eficacia. Se pueden realizar administraciones unicas o multiples siguiendo el nivel de dosis o el patron que seleccione el medico que lleva el tratamiento. Las formulaciones de dosis idoneas y los metodos para administrar los agentes los pueden determinar con facilidad los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la composicion se administra de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria se coadministran con otro agente o terapia, la cantidad eficaz podrfa ser menor que cuando el agente se utiliza en monoterapia.
Las formulaciones transdermicas se podrfan preparar mediante la incorporacion del agente activo en un vehfculo tixotropo o gelatinoso, tal como un medio celulosico, p. ej., metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, en donde la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
formulacion resultante se envasa en un dispositivo transdermico adaptado para ser seguro en contacto dermico con la piel del usuario. Si la composicion es en forma de gel, la composicion se puede restregar por una membrana del paciente, por ejemplo, la piel, preferiblemente piel intacta, limpia y seca, del hombro o de la parte superior del brazo o del torso superior, y mantenerla allf durante un periodo de tiempo suficiente para que el derivado monoterpenico entre en el suero sangufneo del paciente. La composicion de la presente invencion en forma de gel podrfa estar contenida en un tubo, una bolsa o una bomba calibrada. Tal tubo o bolsa podrfa contener una dosis unitaria o mas de una dosis unitaria, de la composicion. Una bomba calibrada podrfa ser capaz de dispensar una dosis medida de la composicion.
Esta invencion tambien da a conocer las composiciones tal y como se describen mas arriba para la administracion intranasal. Como tales, las composiciones pueden ademas comprender un potenciador de permeabilidad. Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery, 2000. El derivado monoterpenico se puede administrar por via intranasal en una forma lfquida, tal como una solucion, una emulsion, una suspension, gotas, o en forma solida, tal como un polvo, gel o unguento. Los dispositivos para administrar las medicaciones por via intranasal se conocen bien en la tecnica. La administracion intranasal del farmaco se puede llevar a cabo con dispositivos que incluyen, pero sin limitarse a ellos, inhaladores intranasales, dispositivos de pulverizacion intranasal, atomizadores, botellas de pulverizacion nasal, contenedores de dosis unitarias, bombas, cuentagotas, botellas apretables atomizadoras, nebulizantes, inhaladores de dosis medidas (IDM), inhaladores de dosis presurizada, insufladores y dispositivos bidireccionales. El dispositivo para la administracion nasal se puede graduar para que administre a la cavidad nasal una cantidad precisa de dosis eficaz. El dispositivo de administracion nasal puede ser para la administracion de una unica dosis o la administracion de varias dosis. En un ejemplo especffico, se puede utilizar en esta invencion el atomizador electronico ViaNase de Kurve Technology (Bethell, Washington)
(http://www.kurvetech.com). Los compuestos de la presente invencion tambien podrfan administrarse por medio de un tubo, un cateter, una jeringuilla, una bolsita, una compresita, un tampon nasal, o por infusion submucosa. Publicaciones de patente de los EE. UU. n.os 20090326275, 20090291894, 20090281522 y 20090317377.
El derivado monoterpenico se puede formular como aerosoles mediante los procedimientos estandares. El derivado monoterpenico se podrfa formular con o sin solventes, y se podrfa formular con o sin vehfculos. La formulacion podrfa ser una solucion o podrfa ser una emulsion acuosa con uno o varios tensioactivos. Por ejemplo, se puede generar un pulverizador de aerosoles a partir del contenedor presurizado con un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, hidrocarburos, aire comprimido, nitrogeno, dioxido de carbono u otro gas adecuado. La unidad de dosis se puede determinar proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. Las bombas dispensadoras de aerosoles pueden dispensar una dosis medida o una dosis que tiene una partfcula o un tamano de gota especfficos. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el termino «aerosol» se refiere a una suspension de partfculas solidas finas o gotas de solucion lfquida en un gas. Especfficamente, un aerosol incluye una suspension de gotas de un monoterpeno dentro de un gas que se puede producir en cualquier dispositivo adecuado, tal como un IDM, un nebulizador o un difusor de vaho. El aerosol tambien incluye una composicion de polvo seco de la composicion de la presente invencion suspendida en aire o en otro vehfculo gaseoso. Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273-313. Raeburn et al. (1992) Pharmacol. Toxicol. Methods. 27: 143-159.
El derivado monoterpenico se podrfa introducir en la cavidad nasal como un polvo en una forma tal como microesferas administradas mediante un insuflador nasal. El derivado monoterpenico se podrfa absorber a una superficie solida, por ejemplo, un vehfculo. El polvo o las microesferas se podrfan administrar en una forma seca dispensable por el aire. El polvo o las microesferas se podrfan conservar en un contenedor o insuflador. Como alternativa, con el polvo o las microesferas se podrfa llenar una capsula, tal como una capsula de gelatina, u otra unidad de dosis unica adaptada para la administracion nasal.
La composicion farmaceutica se puede administrar a la cavidad nasal mediante la colocacion directa de la composicion en la cavidad nasal, por ejemplo, en forma de un gel, un unguento, una emulsion nasal, una locion, una crema, un tampon nasal, un cuentagotas o una tira bioadhesiva. En determinadas realizaciones, puede ser deseable prolongar el tiempo de permanencia de la composicion farmaceutica en la cavidad nasal, por ejemplo, para mejorar la absorcion. Asf pues, la composicion farmaceutica puede opcionalmente formularse con un polfmero bioadhesivo, una goma (p. ej., goma de xantano), quitosan (p. ej., polisacarido cationico muy purificado), pectina (o cualquier glucido que se espesa como un gel, o que se emulsiona cuando se aplica a la mucosa nasal), una microesfera (p. ej., almidon, albumina, dextrano, ciclodextrina), gelatina, un liposoma, carbamero, alcohol de polivinilo, alginato, goma arabiga, quitosanos y/o celulosa (p. ej., metilo o propilo; hidroxilo o carboxi; carboximetilo o hidroxilpropilo).
La composicion que contiene el monoterpeno purificado se puede administrar mediante la inhalacion oral en las vfas respiratorias, a saber, los pulmones.
Los sistemas de administracion tfpicos para los agentes inhalables incluyen inhaladores de nebulizados, inhaladores de polvo seco (IPS) e inhaladores de dosis medida (IDM).
Los dispositivos de nebulizacion producen una corriente de aire a gran velocidad que hace que un agente terapeutico en forma de liquido se pulverice como un vaho. El agente terapeutico esta formulado en forma de lfquido, tal como una solucion o una suspension de partfculas del tamano adecuado. En una realizacion, las partfculas estan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
micronizadas. El termino «micronizado» se define por tener aproximadamente el 90% o mas de las partfculas con un diametro de menos de aproximadamente 10 pm. Los dispositivos nebulizadores idoneos estan disponibles en el mercado, por ejemplo, en PARI GmbH (Starnberg, Alemania). Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y los descritos en, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. n.os 7.568.480 y 6.123.068, y la solicitud de patente internacional WO 97/12687. Los monoterpenos se pueden formular para ser usados en un dispositivo nebulizador como una solucion acuosa o como una suspension lfquida.
Los dispositivos de IPS administran tfpicamente un agente terapeutico en forma de un polvo suelto que se puede dispersar en una corriente de aire del paciente durante la inspiracion. Los dispositivos de IPS que utilizan una fuente externa de energfa tambien se pueden utilizar en la presente invencion. Para conseguir un polvo suelto, el agente terapeutico se formulara con un excipiente idoneo (p. ej., lactosa). Una formulacion de polvo seco se puede fabricar, por ejemplo, mediante la combinacion de lactosa seca que tiene un tamano de partfculas entre aproximadamente 1 pm y 100 pm, con partfculas micronizadas de los monoterpenos y una mezcla seca. Como alternativa, el monoterpeno se puede formular sin excipientes. La formulacion se carga en un dispensador de polvo seco o en cartuchos o capsulas de inhalacion para ser usados con un dispositivo de administracion polvo seco. Los ejemplos de dispositivos de IPS disponibles en el mercado incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) (vease, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline) (vease, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 6.378.519); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.) (vease, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 4.524.769); y Rotahaler (GlaxoSmithKline) (vease, p. ej., la patente de los EE. UU. n.° 4.353.365). Otros ejemplos de dispositivos de IPS idoneos se describen en las patentes de los EE. UU. n.os 5.415.162, 5.239.993 y 5.715.810, y las referencias en estas.
Los dispositivos de IDM descargan tfpicamente una cantidad medida del agente terapeutico mediante el uso de un gas propulsor comprimido. Las formulaciones para la administracion con IDM incluyen una solucion o suspension del ingrediente activo en un propulsor licuado. Los ejemplos de propulsores incluyen hidrofluoroalcanos (HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, (HFA 227), y clorofluorocarbonados, tales como CCI3F. Otros componentes de las formulaciones de HFA para la administracion con IDM incluyen codisolventes, tales como etanol, pentano, agua; y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitano, acido oleico, lecitina y glicerina (vease, por ejemplo, la patente de los EE. UU. n.° 5.225.183, la patente europea EP 0717987 y la solicitud de patente internacional Wo 92/22286). La formulacion se carga en un cartucho para aerosol, que forma parte de un dispositivo de IDM. Los ejemplos de dispositivos de IDM desarrollados especfficamente para ser usados con propulsores de HFA se dan a conocer en las patentes de los EE. UU. n.os 6.006.745 y 6.143.227. Para los ejemplos de procesos de preparacion de formulaciones idoneas y dispositivos idoneos para la dosificacion de la inhalacion, veanse las patentes de los EE. UU. n.os 6.268.533, 5.983.956, 5.874.063 y 6.221.398 y las solicitudes de patente internacional WO 99/53901, WO 00/61108, WO 99/55319 y WO 00/30614.
El derivado monoterpenico se podrfa encapsular en liposomas o microcapsulas para administrarlo por inhalacion. Un liposoma es una vesfcula compuesta por una membrana de bicapa lipfdica y un interior acuoso. La membrana lipfdica puede estar hecha de fosfolfpidos, de los cuales constituyen ejemplos fosfatidilcolina, tal como lecitina y lisolecitina; fosfolfpidos acidos, tales como fosfatidilserina y fosfatidilglicerol; y esfingofosfolfpidos, tales como fosfatidiletanolamina y esfingomielina. Como alternativa, se le podrfa anadir colesterol. Una microcapsula es una partfcula revestida con un material de revestimiento. Por ejemplo, el material de revestimiento puede consistir en una mezcla de un polfmero formador de pelfculas, un plastificante hidrofobo, un agente activador de la superficie y/o un polfmero lubricante que contiene nitrogeno. Patentes de los EE. UU. n.os 6.313.176 y 7.563.768.
El derivado monoterpenico puede tambien utilizarse en monoterapia o en politerapia con otros quimioterapicos a traves de la aplicacion topica para el tratamiento de canceres localizados, tales como el cancer de mama o los melanomas. El derivado monoterpenico tambien se podrfa utilizar en combinacion con opioides o analgesicos para la administracion por via transdermica de la medicacion para el dolor.
Esta invencion tambien da a conocer las composiciones como las descritas mas arriba para la administracion ocular. Como tal, las composiciones pueden ademas comprender un potenciador de la penetracion. Para la administracion ocular, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden formular como una solucion, emulsion, suspension, etc. Se conocen en la tecnica una serie de vehfculos idoneos para la administracion de compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes especfficos se describen en las patentes de los EE. UU. n.os 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150 y 4.738.851.
El derivado monoterpenico se puede dar como monoterapia o en politerapia con otros farmacos para el tratamiento de las enfermedades anteriores durante un periodo de tiempo corto o prolongado. Las presentes composiciones se pueden administrar a un mamffero, preferiblemente a un humano. Los mamfferos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ratones, ratas, conejos, simios, bovidos, ovejas, cerdos, perros, felidos, animales de granja, animales de competicion, mascotas, equidos y primates.
Ademas se describe un metodo para inhibir el crecimiento de una celula in vitro, ex vivo o in vivo, en donde una celula, tal como una celula cancerosa, se pone en contacto con una cantidad eficaz del derivado monoterpenico tal y como se describe en la presente memoria.
Las celulas o el tejido patologicos, tales como celulas o tejido hiperproliferativos, se podrfan tratar al poner en contacto las celulas o el tejido con una cantidad eficaz de una composicion de esta invencion. Las celulas, tales como las celulas cancerosas, pueden ser celulas de cancer primario o pueden ser celulas cultivadas disponibles de bancos de tejidos, tales como la American Type Culture Collection (ATCC). Las celulas patologicas pueden ser 5 celulas de un cancer sistemico, gliomas, meningiomas, adenomas hipofisarios o una metastasis del SNC de un cancer sistemico, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer de mama, cancer hematopoyetico o cancer de ovario. Las celulas puede ser de un vertebrado, preferiblemente de un mamffero, mas preferiblemente de un humano. Publicacion de patente de los EE. UU. n.° 2004/0087651. Balassiano et al. (2002) Intern. J. Mol. Med. 10: 785-788. Thorne et al. (2004) Neuroscience 127: 481-496. Fernandes et al., (2005) Oncology Reports 13: 943-947. 10 Da Fonseca et al. (2008) Surgical Neurology 70: 259-267. Da Fonseca et al. (2008) Arch. Immunol. Ther. Exp. 56: 267-276. Hashizume et al. (2008) Neuroncology 10: 112-120.
La eficacia in vitro de la presente composicion se puede determinar con los metodos bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la citotoxicidad del presente monoterpeno y/o agentes terapeuticos se podrfa estudiar mediante el ensayo de citotoxicidad con MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]. El ensayo con MTT se 15 basa en el principio de la captacion del MTT, una sal de tetrazolio, por las celulas con un metabolismo activo, en las que se metaboliza en un producto de formazano de color azul que se puede leer en un espectrometro. J. Of Immunological Methods 65: 55-63, 1983. La citotoxicidad de presente derivado monoterpenico y/o los agentes terapeuticos se podrfa estudiar mediante el ensayo de formacion de colonias. Los ensayos funcionales para la inhibicion de la secrecion del FCEV y la secrecion de la IL-8 se podrfan realizar por ELlSA. El bloqueo del ciclo 20 celular mediante el presente derivado monoterpenico y/o los agentes terapeuticos se podrfa estudiar mediante tincion con yoduro de propidio (PI, por su nombre en ingles) estandar y citometrfa de flujo. La inhibicion de la invasion se podrfa estudiar mediante camaras de Boyden. En este ensayo, una capa de la membrana basal reconstituida, Matrigel, se usa para revestir filtros de quimiotaxia y actua como una barrera contra la migracion de celulas en las camaras de Boyden. Solo las celulas con capacidad invasiva consiguen atravesar la barrera Matrigel. 25 Otros ensayos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ensayos de viabilidad celular, ensayos de la apoptosis y ensayos morfologicos.
Los siguientes son ejemplos de la presente invencion y no se deben considerar como limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Sfntesis de la dimetilcelecoxib-bis-(carbamato de POH) (4-(bis-N,N'-4-isopropenilciclohex-1- 30 enilmetiloxicarbonil-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]bencenosulfonamida)
El esquema de reaccion es el siguiente:
imagen3
Se anadio fosgeno (20% en tolueno, 13 ml, 26,2 mmol) a una mezcla de alcohol perilflico (2,0 g, 13,1 mmol) y carbonato de potasio (5,4 g, 39,1 mmol) en tolueno seco (30 ml) durante un margen de 30 minutos al mismo tiempo 35 que se mantenfa la temperatura entre 10 °C y 15 °C. La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y se agito durante 8,0 horas en N2. La mezcla de reaccion se paro con agua (30 ml) y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con tolueno (20 ml) y la capa organica combinada se lavo con agua (50 ml x 2), salmuera (15%, 30 ml) y se seco sobre sulfato de sodio (20 g). La capa organica filtrada se concentro al vacfo para dar cloroformiato de perililo como un aceite. Peso: 2,5 g; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 1,5 (m, 1H), 40 1,7 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 4,7 (dd, 4H); 5,87 (m, 1H).
El cloroformiato de perililo (0,11 g, 0,55 mmol) se anadio lentamente a una mezcla de dimetilcelecoxib (0,2 g, 0,50 mmol) y carbonato de potasio (0,13 g, 1,0 mmol) en acetona seca (10 ml) durante un margen de 5 minutos en N2. La mezcla de reaccion se calento a reflujo y se mantuvo durante 3 horas. Ya que el analisis por TLC indico la presencia de dimetilcelecoxib (>60%), se anadio otro 1,0 equivalente de cloroformiato de perililo y se sometio a reflujo durante 45 5 horas mas. Se enfrio la mezcla de reaccion y se concentro la acetona al vacfo para dar un residuo.
El residuo resultante se suspendio en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (20 ml) y luego con salmuera (15%, 20 ml), y se seco sobre sulfato de sodio. La capa organica filtrada se concentro al vacfo para dar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna [dimensiones de la columna: diametro: 1,5 cm, altura: 10 cm, sflice: malla 230-400] y se eluyo con hexanos (100 ml) 5 seguido por una mezcla de hexanos/acetato de etilo (95:5, 100 ml). Se combinaron las fracciones de hexano/acetato de etilo y se concentraron al vacfo para dar una masa gomosa.
El producto de carbamato de POH exhibio una masa de 120 mg y un rendimiento del 31%. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 6 0,9 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 7H*), 1,95 (m, 8H*), 2,1 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 4,7 (dd, 2H), 5,6 (br d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); MS, m/e: 751,8 (M+ 3%), 10 574,3 (100%), 530,5 (45%), 396 (6%).
*Nota: mas 2H solapante desde la supuesta impureza descontada en la integracion de la RMN.
Ejemplo 2: estudios de citotoxicidad in vitro del dimetilcelecoxib-bis-(carbamato de POH) (POH-DMC)
Los primeros ensayos de citotoxicidad se realizaron despues de que las celulas se trataran con dimetilcelecoxib (DMC) unicamente. La figura 1 muestra los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las 15 celulas de glioma maligno humano U87, A172 y U251 con DMC unicamente.
A continuacion, las celulas U87, A172 y U251 se trataron con dimetilcelecoxib-bis(carbamato de POH) (POH-DMC) (p. ej., sintetizado por el metodo del ejemplo 1) y los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados (figura 2). Los resultados sugieren que carbamato de POH y POH-DMC mostraban una citotoxicidad mucho mejor que el DMC en monoterapia.
20 Ejemplo 3: Sfntesis de la temozolomida--carbamato de POH (ester de acido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1, 2, 3, 5]tetrazina-8-carbonil-carbamico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo)
El esquema de reaccion es el siguiente:
imagen4
Se anadio lentamente cloruro de oxalilo (0,13 g, 1,0 mmol) a una mezcla de temozolomida (Ochem Incorporation, 25 0,1 g, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) durante un margen de 2 minutos, al mismo tiempo que se mantenfa la
temperatura a 10 °C en N2. La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y a continuacion se calento a reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de oxalilo y 1,2-dicloroetano se retiro por concentracion al vacfo. El residuo resultante se volvio a disolver en 1,2-dicloroetano (15 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 10 °C en N2. Se le anadio una solucion de alcohol perilflico (0,086 g, 0,56 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) durante un 30 margen de 5 minutos. La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. El 1,2-dicloroetano se concentro al vacfo para dar un residuo, que se trituro con hexanos. Se filtro el solido amarillo resultante y se lavo con hexanos. Peso: 170 mg; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,4-2,2 (m, 10H), 4,06 (s, 3H), 4,6-4,8 (m, 4H), 5,88 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); Ms, no se observo ningun pico de ion molecular. m/e: 314 (100%), 286,5 (17%), 136 (12%).
35 Como alternativa, se sintetizo temozolomida-carbamato de POH de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se anadio lentamente cloruro de oxalilo (0,13 g, 1,0 mmol) a una mezcla de temozolomida (OChem Incorporation, 0,1 g, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) durante 2 minutos al mismo tiempo que se mantiene la temperatura a 10 °C en N2. La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y a continuacion se calento con reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de oxalilo y de 1,2-dicloroetano se retiro por concentracion al vacfo. El residuo resultante 40 se volvio a disolver en 1,2-dicloroetano (15 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 10 °C en N2. Durante un margen de 5 minutos se le anadio una solucion de alcohol perilflico (0,086 g, 0,56 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml). La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. El 1,2-dicloroetano se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico mediante una columna pequena de sflice conectada (dimensiones de la columna: diametro: 2 cm, altura: 3 cm, sflice: malla 230-400) y se eluyo con una mezcla de 45 hexanos/acetato de etilo (1:1, 100 ml). Se combinaron las fracciones de hexano/acetato de etilo y se concentraron al vacfo para dar un residuo solido blanco que se trituro con heptanos y se filtro para obtener un solido blanco. Peso: 170 mg; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 1,4-2,2 (m, 10H), 4,06 (s, 3H), 4,6.4,8 (m, 4H), 5,88 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); MS, no se observo ningun pico de ion molecular, m/e: 314 (100%), 286,5 (17%), 136 (12%).
Ejemplo 4: Estudios de citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ)
Los primeros ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo despues de que las celulas se trataran solo con temozolomida (TMZ), el alquilante estandar utilizado para el tratamiento de los gliomas malignos. En la figura 3 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las celulas de glioma maligno de 5 humano U87, A172 y U251 con TMZ unicamente. Las concentraciones crecientes de TMZ tenfan una citotoxicidad minima sobre las lineas celulares probadas.
A continuacion, las celulas U87, A172 y U251 de las lineas celulares de glioma resistentes a la TMZ se trataron con temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) (p. ej., sintetizado por el metodo en el ejemplo 3). Los resultados del ensayo con MTT (figura 4) mostraban que el carbamato de POH y POH-TMZ presentaban tasas de mortandad 10 sustancialmente mayores que la TMZ sola sobre las diferentes celulas de glioma humano.
Ejemplo 5: Sfntesis del rolipram-carbamato de POH (ester de acido 4-(3-cicopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina- 1-carboxflico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo)
El esquema de reaccion es el siguiente:
imagen5
15 Se anadio fosgeno (20% en tolueno, 13 ml, 26,2 mmol) a una mezcla de alcohol perilflico (2,0 g, 13,1 mmol) y carbonato de potasio (5,4 g, 39,1 mmol) en tolueno seco (30 ml) durante 30 minutos, mientras se mantenfa la temperatura entre 10 °C a 15 °C. La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y se agito durante
8.0 horas en N2. La mezcla de reaccion se paro con agua (30 ml) y se separo la capa organica. La capa organica se extrajo con tolueno (20 ml) y la capa organica combinada se lavo con agua (50 ml x 2), salmuera (15%, 30 ml) y se
20 seco sobre sulfato de sodio (20 g). La capa organica filtrada se concentro al vacfo para dar cloroformiato de perililo como un aceite. Peso: 2,5 g; rendimiento: 89%. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,5 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 1,8 (m, 1H),
2.0 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 4,7 (dd, 4H); 5,87 (m, 1H).
Se anadio butil-litio (2,5 M, 0,18 ml, 0,45 mmol) a una solucion de rolipram (GL Synthesis, Inc., 0,1 g, 0,36 mmol) en THF seco a -72 °C durante un margen de 5 minutos en N2. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara 25 durante 1,0 hora a -72 °C, se le anadio cloroformiato de perililo (disuelto en 4 ml de THF) durante un margen de 15 minutos, mientras que se mantenfa la temperatura a -72 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 2,5 horas y se paro con cloruro de amonio saturado (5 ml). La mezcla de reaccion se dejo templar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (15 ml), salmuera (15%, 15 ml) y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio. La capa organica filtrada se concentro para dar un aceite que se 30 purifico por cromatograffa en columna [dimensiones de la columna: diametro: 1,5 cm, altura: 10 cm, sflice: malla 230400] y se eluyo con una mezcla de acetato de etilo al 8%/hexanos (100 ml) seguida por acetato de etilo al 12%/hexanos (100 ml). Se combinaron las fracciones de acetato de etilo al 12%/hexanos y se concentraron al vacfo para producir un solido gomoso. Peso: 142 mg; rendimiento: 86%. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 6 1,5 (m. 1H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (s, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 5H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 35 4,7 (m, 6H), 5,8 (br s, 1H), 6,8 (m, 3H); MS, m/e: 452,1 (M+1 53%), 274,1 (100%), 206,0 (55%).
Ejemplo 6: Estudios de citotoxicidad in vitro de rolipram-carbamato de POH (POH-rolipram)
Para comparar la citotoxicidad del rolipram-carbamato de POH (POH-rolipram) (p. ej., sintetizado mediante el metodo del ejemplo 5) con el rolipram, una fosfodiesterasa de tipo IV que induce la diferenciacion y la apoptosis en las celulas de glioma, se trataron las celulas de glioma de humano A172, U87, U251 y LN229 con POH-rolipram o 40 bien con rolipram durante 48 horas. Los resultados del ensayo con MTT se muestran en las figuras 5 a 8. El POH- rolipram ofrecio una tasa de mortalidad sustancialmente mas alta que el rolipram en monoterapia para cada uno de los diferentes tipos de celulas de glioma de humano. En la figura 5 se muestra el ensayo con MTT para concentraciones crecientes de rolipram y POH-rolipram en las celulas A-172. El rolipram en monoterapia muestra una CI50 de aproximadamente 1.000 pM (1 mM). En presencia de POH-rolipram, la CI50 se consigue a una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
concentracion de tan solo 50 pM. En la figura 6 se muestra el ensayo con MTT para las concentraciones crecientes del rolipram con las celulas U-87. La CI50 no se alcanza a 1.000 pM. Por otra parte, la CI50 se consigue a 180 pM con POH-rolipram. En la figura 7 se muestra que la CI50 del rolipram en monoterapia para las celulas U251 se consigue a 170 pM; la citotoxicidad maxima estable se consigue al 60%. El POH-rolipram alcanza la CI50 a 50 pM, con una citotoxicidad de casi el 100% a 100 pM. En la figura 8 se muestra que la CI50 del rolipram en monoterapia para las celulas LN229 no se consigue ni siquiera a 100 pM. Por otra parte, la CI50 del POH-rolipram se consigue a 100 pM, con una citotoxicidad de casi el 100% a 10 pM.
Ejemplo 7: Inhibicion del crecimiento tumoral in vivo mediante los derivados de acidos grasos con POH
La inhibicion del crecimiento tumoral mediante butiril-POH se estudio en un modelo de glioma subcutaneo de raton atfmico. A los ratones se les inyectaron celulas de glioma U-87 (500.000 celulas/inyeccion) y se dejo formar un nodulo palpable durante dos semanas. Una vez formado el nodulo palpable, se trataron los ratones con la aplicacion local de diferentes compuestos, tal y como se indica en las figuras 9A y 9B, a traves de una Q-tip (1 cm3/aplicacion al dfa) durante 8 semanas. En la figura 9A se muestran las imagenes de gliomas U-87 subcutaneos en los ratones atfmicos tratados con butiril-POH, (S)-alcohol perilflico purificado con una pureza de mas del 98,5% («POH purificado»), POH comprado a Sigma Chemicals, o solucion salina tamponada con fosfato (PBS; control negativo). En la figura 9B se muestra el crecimiento tumoral medio con el tiempo (duracion total de 60 dfas). El butiril-POH mostro la mayor inhibicion del crecimiento tumoral, seguido por el POH purificado y el POH de Sigma.
Ejemplo 8: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH- TMZ) sobre celulas de glioma sensibles y resistentes a la TMZ.
Los ensayos de formacion de colonias se realizaron despues de que las celulas se tratasen con TMZ en monoterapia, POH en monoterapia, y el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de formacon de colonias se realizaron tal y como se describe en Chen tC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models» Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 10 se muestran los resultados de los ensayos de formacion de colonias realizados con las celulas U251 sensibles a la TMZ (U251) y resistentes a la TMZ (U251TR) con TMZ o TMZ-POH. La TMZ mostro citotoxicidad sobre las celulas U251 sensibles a la TMZ, pero tenia una citotoxicidad minima sobre las celulas U251 resistentes a la TMZ. TMZ-POH mostro citotoxicidad tanto sobre las celulas U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ.
En la figura 11 se muestran los resultados de los ensayos de formacion de colonias realizados con POH sobre las celulas U251 sensibles a la TMZ (U251) y resistentes a la TMZ (U251TR). El POH mostro citotoxicidad tanto sobre las celulas U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ. POH-TMZ (figura 10) mostro una potencia sustancialmente mayor que el POH en monoterapia (figura 11) en los ensayos de formacion de colonias.
Ejemplo 9: Estudios de la citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) sobre las celulas U251, sobre las celulas U251TR y sobre los astrocitos normales.
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron despues de que las celulas se trataran con el conjugado TMZ- POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 12 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados sobre las celulas sensibles a la TMZ (U251), sobre las celulas resistentes a la TMZ (U251TR) y sobre los astrocitos normales. TMZ-POH mostro citotoxicidad tanto sobre las celulas U251 sensibles a la TMZ como sobre las resistentes a la TMZ, pero no en los astrocitos normales.
Ejemplo 10: Estudios de citotoxicidad in vitro de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) sobre BEC, TuBEC y astrocitos normales
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron despues de que las celulas se trataran con el conjugado TMZ- POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 13 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados sobre astrocitos normales, celulas endoteliales del cerebro (BEC, por su nombre en ingles; confluentes y subconfluentes) y celulas endoteliales tumorales de cerebro (TuBEC, por su nombre en ingles). TMZ-POH no indujo ninguna citotoxicidad significativa sobre los astrocitos normales, las BEC confluentes o las TuBEC. Se mostro una citotoxicidad de leve a moderada en las BEC subconfluentes a concentraciones altas de TMZ-POH.
Ejemplo 11: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las celulas madre cancerosas de glioma USC-04.
Los ensayos de citotoxicidad con MTT se llevaron a cabo despues de que las celulas se trataran con la TMZ en monoterapia, el POH en monoterapia o el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocatechin gallate enhances therapeutic efficacy of
5
10
15
20
25
temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 14 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados en las celulas madre cancerosas de glioma USC-04. La TMZ no indujo ninguna citotoxicidad significativa a concentraciones crecientes (0400 pM). El TMZ-POH mostro indicios de citotoxicidad con la CI50 a 150 pM. En la figura 15 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las celulas madre cancerosas de glioma USC-04 tratadas con POH. El POH mostro citotoxicidad en las USC-04 al incrementarse la concentracion (0-2 mM).
Ejemplo 12: Estudios de citotoxicidad in vitro de la temozolomida (TMZ) y de temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las celulas madre cancerosas de glioma USC-02.
Se llevaron a cabo ensayos de citotoxicidad con MTT despues de que las celulas se trataran con TMZ en monoterapia, POH en monoterapia o el conjugado TMZ-POH. Los ensayos de citotoxicidad con MTT se realizaron tal y como se describe en Chen TC et al. «Green tea epigallocathechin gallate enhances therapeutic efficacy of temozolomide in orthotopic mouse glioblastoma models». Cancer Lett. 28 de marzo de 2011; 302 (2): 100-8. En la figura 16 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados con las celulas madre cancerosas de glioma USC-02. La TMZ no indujo una citotoxicidad significativa al incrementarle la concentracion (0400 pM). El TMZ-POH mostro indicios de citotoxicidad con la CI50 a 60 pM. En la figura 17 se muestran los resultados de los ensayos de citotoxicidad con MTT realizados en las celulas madre cancerosas de glioma USC-02 tratadas con POH. El POH mostro citotoxicidad con las USC-02 a concentraciones crecientes (0-2 mM).
Ejemplo 13: Estudios in vitro de la sobrecarga del RE debida a temozolomida-carbamato de POH (POH-TMZ) en las celulas de glioma resistentes y sensibles a la TMZ
Se realizaron transferencias de tipo Western despues de que las celulas de glioma sensibles y resistentes a la TMZ se trataran con el conjugado tMZ-POH durante 18 horas. En la figura 18 se muestra una transferencia de tipo Western que demuestra que el TMZ-POH induce sobrecarga del RE (SRE) en las celulas de glioma U251 sensibles y resistentes a la TMZ. La activacion de la protefna proapoptosica CHOP se observo a concentraciones de tan solo 60 pM de TMZ-POH.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende un carbamato de alcohol perilflico, en donde el carbamato de alcohol perilflico es alcohol perilflico conjugado a un agente quimioterapico seleccionado del grupo que consiste en un alquilante de ADN, un inhibidor de topoisomerasas, un inductor de sobrecarga del retfculo endoplasmatico, un compuesto de platino, un antimetabolito y rolipram.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el quimioterapico se selecciona del grupo que consiste en dimetilcelecoxib (DMC) y temozolomida (TMZ) y rolipram.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el quimioterapico es la temozolomida (TMZ).
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica es idonea para la administracion por inhalacion, intranasal, oral, intravenosa, subcutanea o intramuscular.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el carbamato de alcohol perilflico
    es a) 4-(bis-W,W-4-isopropenilciclohex-1-enilmetiloxicarbonil-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-
    iljbencenosulfonamida, b) ester de acido 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidina-1-carboxflico y 4- isopropenilciclohex-1-enilmetilo, o c) ester de acido 3-metil-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8- carbonil)-carbamico y 4-isopropenilciclohex-1-enilmetilo.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende un carbamato de alcohol perilflico tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ser usada para el tratamiento de una enfermedad en un mamffero.
  7. 7. La composicion farmaceutica para ser usada para el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la enfermedad es cancer.
  8. 8. La composicion farmaceutica para ser usada para el tratamiento de un cancer de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el cancer es un tumor del sistema nervioso central, preferiblemente un glioblastoma.
  9. 9. La composicion farmaceutica que comprende un carbamato de alcohol perilflico para ser usada para el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la composicion farmaceutica se administrara antes, durante o despues de la radiacion.
  10. 10. Un procedimiento para fabricar un carbamato de alcohol perilflico, que comprende la etapa de hacer reaccionar un primer reactante de cloroformiato de perililo con un segundo reactante seleccionado del grupo que consiste en dimetilcelecoxib (DMC), temozolomida (TMZ) y rolipram.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el segundo reactante es dimetilcelecoxib, y la reaccion se realiza preferiblemente en presencia de acetona y un catalizador de carbonato de potasio.
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el segundo reactante es rolipram y la reaccion se realiza preferiblemente en presencia de tetrahidrofurano y un catalizador de n-butil-litio.
  13. 13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el cloroformiato de perililo se prepara haciendo reaccionar el alcohol perilflico con fosgeno.
ES11820740.6T 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de alcohol perilílico Active ES2600928T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37774710P 2010-08-27 2010-08-27
US201161377747P 2010-08-27
US201161471402P 2011-04-04 2011-04-04
US201161471402P 2011-04-04
PCT/US2011/049392 WO2012027693A2 (en) 2010-08-27 2011-08-26 Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600928T3 true ES2600928T3 (es) 2017-02-13

Family

ID=45724091

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11820740.6T Active ES2600928T3 (es) 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de alcohol perilílico
ES15153141.5T Active ES2610810T3 (es) 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico
ES15153140.7T Active ES2610425T3 (es) 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15153141.5T Active ES2610810T3 (es) 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico
ES15153140.7T Active ES2610425T3 (es) 2010-08-27 2011-08-26 Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico

Country Status (7)

Country Link
US (12) US9499461B2 (es)
EP (5) EP3173080B1 (es)
JP (4) JP5797755B2 (es)
CN (3) CN103168018B (es)
BR (1) BR112013004698B1 (es)
ES (3) ES2600928T3 (es)
WO (1) WO2012027693A2 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015054333A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating cancer using compositions comprising perillyl alcohol derivative
US9913838B2 (en) 2010-08-27 2018-03-13 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating cancer using compositions comprising perillyl alcohol derivative
WO2018005994A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
US20160038600A1 (en) * 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
US11147809B2 (en) 2010-08-27 2021-10-19 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
BR112013004698B1 (pt) 2010-08-27 2022-03-22 Neonc Technologies Inc. Composições farmacêuticas compreendendo derivados de poh
DK2651864T3 (en) 2010-12-17 2016-09-05 Neonc Tech Inc Methods and devices for use of isoperillylalkohol
JP2014526519A (ja) 2011-09-16 2014-10-06 ナノケア テクノロジーズ，インコーポレイティド ジャスモネート化合物の組成物および使用方法
CA2856403A1 (en) * 2011-11-21 2013-08-15 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising deuterium-enriched perillyl alcohol, iso-perillyl alcohol and derivatives thereof
KR101643041B1 (ko) * 2014-04-25 2016-07-28 아주대학교산학협력단 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
WO2016064959A1 (en) * 2014-10-21 2016-04-28 Odin Biotech Two-layer ocular implant comprising a tyrosine kinase inhibitor
TWI677342B (zh) * 2014-10-27 2019-11-21 美商尼翁客技術公司 紫蘇醇衍生物於製備用於治療鼻咽癌的醫藥組成物之用途
JP2018502855A (ja) * 2014-12-31 2018-02-01 ナノケア テクノロジーズ，インコーポレイティド ジャスモネート誘導体及びそれらの組成物
WO2016130800A2 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
US10562901B2 (en) * 2016-09-22 2020-02-18 The University Of Massachusetts Temozolomide compounds, polymers prepared therefrom, and method of treating a disease
EP3547836B1 (en) * 2016-11-30 2024-08-21 University of Southern California A perillyl alcohol-3 bromopyruvate conjugate and methods of treating cancer
WO2018122724A1 (en) * 2016-12-27 2018-07-05 Granules India Limited Temozolomide process
EP3612185A4 (en) * 2017-04-19 2021-02-24 Neonc Technologies, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH POH DERIVATIVES AND METHODS OF APPLICATION
WO2019014420A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Azhc, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING MEDICATION ERRORS
JP2020531518A (ja) * 2017-08-24 2020-11-05 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー アルデヒドデヒドロゲナーゼ３ａ１のモノテルペン活性化剤およびその使用法
CN107789349A (zh) * 2017-12-01 2018-03-13 新乡医学院 治疗阿尔海默氏综合症的药物组合物及其应用
CA3101475C (en) * 2018-02-08 2024-02-20 Neonc Technologies, Inc. The use of monoterpene, sesquiterpene, or their derivatives to permearbilize the blood brain barrier
WO2019241770A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
US20210244820A1 (en) * 2018-06-15 2021-08-12 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
EP4243794A1 (en) * 2020-11-12 2023-09-20 Neonc Technologies, Inc. Treatment of recurrent gioblastoma with perillyl alcohol
US20240216293A1 (en) * 2021-04-28 2024-07-04 Neonc Technologies, Inc Use of perillyl alcohol to enhance levo-dopa delivery
TWI849808B (zh) * 2022-03-18 2024-07-21 共信醫藥科技股份有限公司 藥物組成物及化療劑用於製備治療癌症之藥物的用途

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508602A (en) 1974-04-01 1978-04-26 Bush Boake Allen Ltd Production of esters of perillyl alcohol
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
US4272441A (en) * 1980-03-13 1981-06-09 Fmc Corporation Preparation of carbamates
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
NO166268C (no) 1985-07-30 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Innretning for administrering av medikamenter til pasienter.
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US6313176B1 (en) 1989-10-17 2001-11-06 Everett J. Ellinwood, Jr. Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
WO1992022286A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
ATE204743T1 (de) 1991-12-18 2001-09-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
US5587402A (en) 1992-04-09 1996-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Regression of mammalian leukemia cell tumors
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19541963A1 (de) * 1995-11-10 1997-05-15 Henkel Kgaa Carbonylverbindungen
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6143227A (en) 1997-07-30 2000-11-07 Visteon Global Technologies, Inc. Method for injection molding an article having film covered flanges
US5994598A (en) 1998-01-15 1999-11-30 Doyle E. Chastain Method of preparing perillyl alcohol and perillyl acetate
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
AR018183A1 (es) 1998-04-18 2001-10-31 Glaxo Group Ltd Formulacion terapeutica en aerosol que comprende un agente terapeutico en la forma de particulas recubiertas por lo menos por un excipiente derecubrimiento y por lo menos un surfactante, en suspension en un gas propelente licuado para la administracion de agentes terapeuticos particularmentepor la r
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US6133324A (en) 1998-05-07 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Use of perillyl alcohol in organ transplantation
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
JP5118792B2 (ja) 2000-01-14 2013-01-16 株式会社フコク ダンパおよびその製造方法
US20020010128A1 (en) 2000-04-13 2002-01-24 Parks Thomas P. Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism
US6378819B1 (en) 2000-08-21 2002-04-30 William W. Johnson Implement mounting assembly for attachment to a vehicle
US20050250854A1 (en) 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US7056491B2 (en) * 2000-11-08 2006-06-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Monoterpenes and sesquiterpenes as chemotherapeutic and radiation sensitizers and immunomodulators
JP4634694B2 (ja) * 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
US20060104997A1 (en) * 2001-12-11 2006-05-18 Constantinides Panayiotis P Monoterpene compositions and uses thereof
BR0107262B1 (pt) 2001-12-17 2014-04-22 Da Fonseca Clovis Orlando Pereira Composição farmacêutica inalatória
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
JP2005537266A (ja) * 2002-07-12 2005-12-08 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 加水分解性活性物質であるバイオポリマーコンジュゲートを作製するためのイソシアネートリンカーの使用
DE10308278B4 (de) * 2003-02-26 2007-07-05 Dr. André Rieks, Labor für Enzymtechnologie GmbH Antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze
US7015349B2 (en) 2003-03-26 2006-03-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
WO2004084934A1 (ja) 2003-03-26 2004-10-07 Kringle Pharma Inc. 喘息治療剤
WO2005017190A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE602005009195D1 (de) 2004-06-23 2008-10-02 Robert F Hofmann Verwendung einer gezielten oxidativen therapeutischen formulierung bei der behandlung von verbrennungen
US20090031455A1 (en) 2004-10-14 2009-01-29 Plant Research International B.V. Terpene hydroxylation
US7483173B2 (en) 2005-03-10 2009-01-27 Kabushiki Kaisha Toshiba Data processor having a synchronizing function of a plurality of chips
US7725813B2 (en) 2005-03-30 2010-05-25 Arizan Corporation Method for requesting and viewing a preview of a table attachment on a mobile communication device
WO2007053189A2 (en) 2005-06-01 2007-05-10 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
US20100112780A1 (en) 2005-07-12 2010-05-06 The Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Acting On Behalf Of Arizona State University Microwave-Induced Ion Cleaving and Patternless Transfer of Semiconductor Films
US20090317377A1 (en) 2005-08-26 2009-12-24 Yeomans David C Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
DE202006011065U1 (de) 2006-07-18 2006-11-02 Testo Ag Messanordnung zur Strömungsmessung in einem Kanal
EP2086412A2 (en) 2006-07-31 2009-08-12 Bio-Tree Systems, Inc. Blood vessel imaging and uses therefor
WO2008062466A2 (en) 2006-10-13 2008-05-29 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Cinnamic acid, vanillic acid and benzofuran derivatives for use in the treatment of inflammation and cancer
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
AU2008223142A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole and benzothiophene compounds as modulators of the histamine H3 receptor
US8084454B2 (en) 2007-04-11 2011-12-27 Canbas Co., Ltd. Compounds with anti-cancer activity
US20080319039A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Jacqueline Rose Bersch Unit dosage forms of temozolomide
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject
EP2042167A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Aisa Therapeutics Use of a monoterpene to induce tissue repair
US7745670B2 (en) 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
KR20110028457A (ko) 2008-05-21 2011-03-18 뉴로테즈 인코포레이티드 신경섬유 매듭과 연관된 신경변성 장애를 치료하는 방법
US8058469B2 (en) 2008-11-03 2011-11-15 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Method for making carbamates, ureas and isocyanates
CN104523661A (zh) 2009-02-06 2015-04-22 南加利福尼亚大学 含有单萜的治疗组合物
BR112013004698B1 (pt) 2010-08-27 2022-03-22 Neonc Technologies Inc. Composições farmacêuticas compreendendo derivados de poh
US9651554B2 (en) 2010-09-24 2017-05-16 The Methodist Hospital Research Institute Molecular diagnostic methods for predicting brain metastasis of breast cancer
WO2016130800A2 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20130210877A1 (en) 2013-08-15
JP2017031150A (ja) 2017-02-09
JP5982507B2 (ja) 2016-08-31
ES2610425T3 (es) 2017-04-27
US20130203828A1 (en) 2013-08-08
WO2012027693A3 (en) 2012-05-10
JP2019052154A (ja) 2019-04-04
EP3173080A1 (en) 2017-05-31
EP3173080B1 (en) 2019-12-11
US20190275031A1 (en) 2019-09-12
US20170369408A1 (en) 2017-12-28
US9499461B2 (en) 2016-11-22
EP2609064A4 (en) 2014-04-23
CN105078973B (zh) 2020-10-09
US20210283127A1 (en) 2021-09-16
WO2012027693A2 (en) 2012-03-01
EP2883543A1 (en) 2015-06-17
CN103168018A (zh) 2013-06-19
EP2898883B1 (en) 2016-11-23
JP6431009B2 (ja) 2018-11-28
US20170128578A1 (en) 2017-05-11
US11077104B2 (en) 2021-08-03
CN110464718A (zh) 2019-11-19
US20160039731A1 (en) 2016-02-11
US9663428B2 (en) 2017-05-30
ES2610810T3 (es) 2017-05-03
US20200078355A1 (en) 2020-03-12
JP2014505008A (ja) 2014-02-27
EP2883543B1 (en) 2016-11-16
US20140364472A1 (en) 2014-12-11
EP2609064A2 (en) 2013-07-03
JP2015110612A (ja) 2015-06-18
EP3685835A1 (en) 2020-07-29
US20170119758A1 (en) 2017-05-04
EP2609064B1 (en) 2016-09-28
EP2898883A1 (en) 2015-07-29
BR112013004698A2 (pt) 2016-05-10
US10092562B2 (en) 2018-10-09
US20140364471A1 (en) 2014-12-11
US20220133712A1 (en) 2022-05-05
US8916545B2 (en) 2014-12-23
US9580372B2 (en) 2017-02-28
CN103168018B (zh) 2015-10-21
CN105078973A (zh) 2015-11-25
BR112013004698B1 (pt) 2022-03-22
JP5797755B2 (ja) 2015-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600928T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de alcohol perilílico
ES2969344T3 (es) Composiciones de profármaco de alta penetración y composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de afecciones pulmonares
ES2682043T3 (es) Ibrutinib deuterado
EP3130579B1 (en) Conjugates of isoperillyl alcohol
ES2700542T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirazolo[1,5-A]pirimidina como un agente antiviral
JP2022087180A (ja) シラノールベースの治療用ペイロード
JP2022028904A (ja) シリコン系薬物複合体及びその使用方法
US20080318905A1 (en) Prodrugs and methods of making and using the same
UA59385C2 (uk) Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів
JP2021185170A (ja) 経口吸入及び経鼻用ベンゾジアゼピン
CN107613768B (zh) 包含紫苏醇衍生物的药物组合物
JP2021502388A (ja) Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US20230173079A1 (en) Conjugate Molecules
JP2018035148A (ja) 重水素強化ペリリルアルコール、イソペリリルアルコール、及びその誘導体を含む医薬組成物
ES2693122T3 (es) Composición
TWI643618B (zh) 包含紫蘇醇衍生物之化合物於製造治療癌症之藥物的用途
JP2023547040A (ja) ピロロピリジン－アニリン化合物による、認知機能不全の処置方法
ES2291618T3 (es) Composicion farmaceutica a base de un agente inhibidor de la pde4 o de la pde3/4 y de un agente antagonista de receptores de histamina.
ES2316996T3 (es) Medicamentos para inhalacion, comprendiendo betamimeticos y un agente anticolinergico.
CN110769831A (zh) 包含poh衍生物的药物组合物及使用方法
US20200230132A1 (en) Methods of treating cancer using compositions comprising perillyl alcohol derivative
CN112469401A (zh) 包含poh衍生物的药物组合物
US12121584B2 (en) Conjugate molecules
US20240101584A1 (en) Targeted delivery of 1,2,4,5 tetraoxane compounds and their uses
CN107118176B (zh) N-（5-苄基噻唑-2-基）吗啉基酰胺及其医药用途