CN107613768B - 包含紫苏醇衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与治疗剂缀合的紫苏醇并且还包含可水解的酰基化脂肪族尾部。还提供了一种使用所述药物组合物治疗患者的病状或疾病例如癌症的方法。

Description

包含紫苏醇衍生物的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月12日提交的美国临时专利申请序列号62/115,396的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入。
发明领域
本发明涉及包含治疗剂以及脂肪族尾部的单萜衍生物。本发明还涉及使用所述单萜衍生物治疗癌症的方法和组合物。
发明背景
恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症最常见的形式，目前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(III期)和多形性成胶质细胞瘤(GBM；IV期)具有特别差的预后，这是由于它们的侵袭性生长和对目前可用的疗法的抗性。对恶性神经胶质瘤的现行标准化护理由外科手术、电离辐射和化疗组成。尽管医学上有最新的进展，但过去50年在对恶性神经胶质瘤的预后上尚未见任何显著的改善。Wen等人，Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008。Stupp等人，Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。
肿瘤(包括恶性胶质瘤)对各种类型的化学治疗剂反应不良通常是由于固有的耐药性。另外，初始反应良好的肿瘤的获得性抗性和不希望的副作用是经常阻碍使用化学治疗剂长期治疗的其它问题。因此，已经制备了化学治疗剂的各种类似物以努力克服这些问题。类似物包括新型治疗剂，其为至少两种现有治疗剂的杂合分子。例如，顺铂(cisplatin)已与具有细胞毒性共药(codrug)的Pt-(II)复合物缀合，或与生物活性穿梭组分如卟啉(porphyrin)、胆汁酸、激素或加速跨膜转运或细胞内药物积聚的调节剂缀合。对一组人肿瘤细胞系测试了经萜烯醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯化铂(II)复合物。这些复合物中的萜烯基部分似乎执行跨膜穿梭功能并且增加了这些缀合物摄入各个肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等人，Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential toOvercome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293。
紫苏醇(POH)，一种天然存在的单萜，已经被认为是抗多种癌症的有效药剂，包括CNS癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould,M.Cancer chemoprevention andtherapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997年6月；105(增刊4):977–979。已经制备了含有紫苏醇和类视黄醇两者的杂合分子以增加诱导细胞凋亡的活性。Das等人Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compoundscontaining perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters2010,51,1462–1466。
共同拥有的美国专利公布第20130203828号公开了各种紫苏醇衍生物，诸如紫苏醇氨基甲酸酯。例如，紫苏醇衍生物包括与诸如二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰缀合的紫苏醇。
仍然需要具有改善的透皮或局部施用性质的紫苏醇衍生物，以及将所述衍生物用于治疗癌症诸如恶性胶质瘤、皮肤癌以及皮肤癌前病状。
发明概述
在本申请的一个方面，提供了一种药物组合物。该组合物包含这样的化合物，该化合物含有：与治疗剂缀合的紫苏醇，和酰基化脂肪族尾部。脂肪族尾部可衍生自脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪族尾部包含4至28个碳原子。脂肪族链可以是饱和或不饱和的、支链或非支链的。
在一个实施方案中，该化合物是紫苏醇氨基甲酸酯，其中氨基甲酸根的氮被脂肪族尾部酰基化。在一个实施方案中，治疗剂是化学治疗剂。化学治疗剂包括但不限于DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、铂化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。在具体实施方案中，治疗剂可以是二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰。
在一个实施方案中，该化合物是(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-十八碳-9,12-二烯酰基-氨基甲酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。在另一个实施方案中，该化合物是(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-十六烷酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。
在另一方面，提供了式I的化合物；
Figure BDA0001420769200000031
其中R选自C4至C28直链或支链烷基、C4至C28烯基或C4至C28炔基；或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种根据式I的化合物，其中R为含有1、2、3、4或5个双键的C4至C28直链或支链烯基。
在另一方面，提供了一种根据式I的化合物，其中R为含有1、2、3、4或5个三键的C4至C28直链或支链烯基。
在另一方面，提供了一种式II的化合物；
Figure BDA0001420769200000041
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种式III的化合物；
Figure BDA0001420769200000051
其中R1选自C4至C28直链或支链烷基、直链或支链C4至C28烯基或者直链或支链C4至C28炔基；或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种根据式III的化合物，其中R1为含有1、2、3、4或5个双键的C4至C28直链或支链烯基。
在另一方面，提供了一种根据式III的化合物，其中R1为含有1、2、3、4或5个三键的C4至C28直链或支链炔基。
在另一方面，提供了一种式IV的化合物；或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0001420769200000061
在另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物中的疾病的方法。该方法包括向哺乳动物递送治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一个实施方案中，疾病是癌症。例如，癌症是神经系统的肿瘤，例如成胶质细胞瘤。癌症还可以是皮肤癌，诸如黑素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌。在另一个实施方案中，疾病是皮肤癌前病变。该组合物可通过吸入、鼻内、口服、静脉内、局部、经皮、皮下或肌内施用。
在另一方面，提供了一种用于制备式I的化合物的方法
Figure BDA0001420769200000062
其包括以下步骤
a)使替莫唑胺与草酰氯在卤化溶剂(优选地1,2-二氯乙烷)中反应，得到替莫唑胺的异氰酸盐式A
Figure BDA0001420769200000071
b)使替莫唑胺的异氰酸盐与紫苏醇在卤化溶剂中反应得到式B的化合物
Figure BDA0001420769200000072
c)在存在碱优选NaH的情况下在醚溶剂优选THF中使式B的化合物与式C的酰氯优选地亚油酰氯(linoleic acid chloride)反应
Figure BDA0001420769200000073
其中R选自由以下组成的组：C4至C28直链或支链烷基、含有1、2、3、4或5个双键的直链或支链C4至C28烯基、或者含有1、2、3、4或5个三键的直链或支链C4至C28炔基，得到式I的化合物。
附图简述
本专利或申请文件包含至少一张以彩色绘制的附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将由专利局根据请求并支付必要的费用后提供。
图1是曲线图，显示了替莫唑胺(TMZ)、TMZ-POH和TMZ-POH-亚油酸酯(TPL)在治疗MGMT阴性人黑素瘤细胞A2058中的体内疗效。
图2是曲线图，显示了替莫唑胺(TMZ)、TMZ-POH和TPL在治疗MGMT阳性人黑素瘤细胞A375中的体内疗效。
图3A是在裸小鼠皮肤上因皮下注射的黑素瘤细胞而形成的肿瘤的图像。
图3B是在图3A中所描绘的肿瘤在用TPL处理14天后的图像。
图4A-4C是为了观察得自在裸小鼠皮肤上因皮下注射的黑素瘤细胞而形成的肿瘤的CD31标志物表达而染色的组织的示例显微图，其中小鼠已通过媒介物处理14天。
图4D-4F是为了观察得自在裸小鼠皮肤上因皮下注射的黑素瘤细胞而形成的结节的CD31标志物表达而染色的组织的示例显微图，其中小鼠已通过TPL处理14天。
图5是曲线图，其对表示经过以下处理的裸小鼠皮肤上因皮下注射的黑素瘤细胞而形成的结节中的CD31标志物表达的平均面积进行比较：已通过TPL处理14天，与用媒介物处理的对照小鼠。
详述
在一方面，本发明提供包含与治疗剂缀合的单萜(或倍半萜)的单萜(或倍半萜)衍生物。单萜(或倍半萜)衍生物还可以包含酰基化脂肪族尾部。在一些实施方案中，脂肪族尾部包含4至28个碳原子。例如，单萜(或倍半萜)可以是紫苏醇(POH)。治疗剂可以与单萜(或倍半萜)通过氨基甲酸根、酯、醚键、或任何其他合适的化学官能团共价连接。例如，单萜衍生物可以是治疗剂的紫苏醇氨基甲酸酯，其中氨基甲酸根的氮被脂肪族尾部酰基化。治疗剂可以是化学治疗剂，诸如DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、铂化合物、抗代谢物、酶抑制剂或受体拮抗剂。在特定实施方案中，治疗剂可以是二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰。单萜(或倍半萜)缀合物中单萜(或倍半萜)与治疗剂的摩尔比可为1:1、1:2、1:3、1:4、2:1、3:1、4:1，或任何其它合适的摩尔比。当单萜(或倍半萜)和治疗剂通过氨基甲酸酯键缀合时，治疗剂可以是携带至少一个羧酸官能团的任何药剂，或携带至少一个胺官能团的任何药剂。脂肪族链可以是饱和或不饱和的、直链或支链的。
如本文中所用，单萜包括由两个异戊二烯单元组成的萜烯。单萜可为线性(非环状的)或含有环。本发明也涵盖类单萜衍生物。类单萜可通过单萜的生物化学修饰如氧化或重排而制备。单萜和类单萜的实例包括紫苏醇(S(-))和(R(+))、罗勒烯、月桂烯、香叶醇、柠檬醛、香茅醇、香茅醛、芳樟醇、蒎烯、萜品醇、萜品烯、柠檬烯、松油烯、水芹烯、萜品油烯、松油烯-4-醇(或茶树油)、蒎烯、萜品醇、萜品烯；诸如对-伞花烃的类萜，其源自单环萜烯如薄荷醇、百里酚和香芹酚；双环类单萜如樟脑、冰片和桉树脑。
单萜可按碳骨架的结构进行区分并且可分成非环状的单萜(例如，月桂烯、(Z)-和(E)-罗勒烯、芳樟醇、香叶醇、橙花醇、香茅醇、月桂烯醇、香叶醛、柠檬醛a、橙花醛、柠檬醛b、香茅醛等)、单环单萜(例如，柠檬烯、松油烯、水芹烯、萜品油烯、薄荷醇、香芹醇等)、双环单萜(例如，蒎烯,桃金娘烯醇、桃金娘烯醛、马鞭烷醇、马鞭烷酮、松香芹醇、蒈烯、桧烯、莰烯、侧柏烯等)和三环单萜(例如三环烯)。参见Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，第23卷，第834-835页。
本发明的倍半萜包括由三个异戊二烯单元组成的萜烯。倍半萜可为线性(非环状的)或含有环。本发明也涵盖类倍半萜衍生物。可以通过倍半萜的生物化学修饰如氧化或重排而制备类倍半萜。倍半萜的实例包括法呢醇、法呢醛、法呢酸和橙花叔醇。
单萜(或倍半萜)的衍生物包括但不限于单萜(或倍半萜)的氨基甲酸酯、酯、醚、醇和醛。单萜(或倍半萜)醇可衍生化为氨基甲酸酯、酯、醚、醛或酸。
氨基甲酸酯是指共有以下官能团的一类化学化合物，
Figure BDA0001420769200000101
所述官能团基于通过氧和氮侧接的羰基。氮和氧上的R基团可以形成环。R1-OH可为单萜，例如POH。在一些实施方案中，R2和R3中的一个可以是治疗剂，而R2和R3中的另一个是具有4-28个碳的酰基化脂肪族链。
可通过使异氰酸酯和醇反应，或通过使氯甲酸酯和胺反应来合成氨基甲酸酯。可通过利用光气或光气等效物的反应来合成氨基甲酸酯。例如，可通过使光气、双光气或固体光气前体如三光气与两种胺或与一个胺和一个醇反应来合成氨基甲酸酯。氨基甲酸酯(也称为尿烷)也可由脲中间体与醇的反应制成。碳酸二甲酯和碳酸二苯酯也用于制备氨基甲酸酯。可选地，可通过醇和/或胺前体与酯取代的碳酸二芳酯，如碳酸二甲基水杨基醋(BMSC)的反应来合成氨基甲酸酯。美国专利公布第20100113819号。
可通过以下方法合成氨基甲酸酯：
Figure BDA0001420769200000102
单萜或倍半萜(例如POH)与光气在存在第一碱和芳族溶剂诸如甲苯的情况下反应以形成对应的氯甲酸酯。氯甲酸酯然后与具有NH2基团的治疗剂(例如DMC)任选地在存在第二碱的情况下反应以得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯然后可与C4至C28直链或支链烷基羧酸、具有1-5个双键的C4至C28烯基羧酸或具有1-5个三键的C4至C28炔基羧酸的酰氯任选地在存在第三碱的情况下反应。合适的反应溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮和二异丙醚。反应可以在约-70℃至约80℃或约-65℃至约50℃的温度范围下进行。紫苏氯甲酸酯(或单萜或倍半萜的氯甲酸酯)与底物R1–NH2(其中R1-NH2是治疗剂)的摩尔比范围可为约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约2:1至约1:1或约1.05:1至约1.1:1。合适的第一、第二和第三碱包括但不限于有机碱，诸如三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺、丁基锂和叔丁醇钾，以及无机碱，诸如碳酸钠或碳酸钾、KOH、NaOH和NaH。
可选地，可通过以下方法合成氨基甲酸酯：
Figure BDA0001420769200000111
R2C(O)NH2(其中R2C(O)NH2是治疗剂，例如TMZ)与草酰氯反应以产生异氰酸盐(R2-N＝C＝O)，然后与单萜或倍半萜(例如POH)任选地在存在第一碱的情况下反应以得到氨基甲酸酯。氨基甲酸酯然后可与C4至C28直链或支链烷基羧酸、具有1-5个双键的C4至C28烯基羧酸或具有1-5个三键的C4至C28炔基羧酸的酰氯任选地在存在第二碱的情况下反应。合适的反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二异丙醚和四氢呋喃。反应可以在约25℃至约110℃或约30℃至约80℃，或约50℃的温度范围下进行。紫苏醇(或单萜或倍半萜)与底物R2-N＝C＝O的摩尔比范围可为约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约2:1至约1:1或约1.05:1至约1.1:1。合适的第一、第二和第三碱包括但不限于有机碱，诸如三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺、丁基锂和叔丁醇钾，或无机碱，诸如但不限于碳酸钾或碳酸钠、NaOH、KOH和NaH。
本发明的单萜(或倍半萜)醇的酯可以源自无机酸或有机酸。无机酸包括但不限于磷酸、硫酸和硝酸。有机酸包括但不限于羧酸如苯甲酸、脂肪酸、乙酸和丙酸，及携带至少一个羧酸官能团的任何治疗剂。单萜(或倍半萜)醇的酯的实例包括但不限于羧酸酯(例如苯甲酸酯、脂肪酸酯(例如，棕榈酸酯、亚油酸酯、硬脂酸酯、丁酰酯和油酸酯)、乙酸酯、丙酸酯(或丙烷酸酯)和甲酸酯)、磷酸酯、硫酸酯和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基酯)。
可用于本发明的单萜的具体实例为紫苏醇。紫苏醇的实例包括紫苏醇氨基甲酸酯、紫苏醇酯、紫苏醛、二氢紫苏酸、紫苏酸、紫苏醛衍生物、二氢紫苏酸酯和紫苏酸酯。
在某些实施方案中，POH氨基甲酸酯通过下述方法合成，该方法包括使第一反应物紫苏氯甲酸酯与第二反应物如二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰反应的步骤。该反应可在四氢呋喃和碱如正-丁基锂的存在下进行。紫苏氯甲酸酯可通过使POH与光气反应来制备。例如，可通过使替莫唑胺与草酰氯反应，接着与紫苏醇反应来制备通过氨基甲酸酯键与替莫唑胺缀合的POH。该反应可在1,2-二氯乙烷的存在下进行。
如本文所述，单萜衍生物诸如与另一治疗剂缀合的POH氨基甲酸酯可进一步与脂肪酸反应，以形成包含酰基化脂肪族尾部(其为移除了羧基的末端-OH的脂肪酸)的三缀合物结构。脂肪酸可以是不饱和的，诸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四酸、蜡酸；或饱和的，诸如肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(Sapienicacid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸(Linoelaidic acid)、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。例如，当治疗剂为TMZ时，脂肪酸可以是亚油酸以形成(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-十八碳-9,12-二烯酰基-氨基甲酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯，或其可以是棕榈酸以形成(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-十六烷酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。也可以使用脂肪酸的卤化物(例如这些脂肪酸的酰溴、酰氯)或脂肪酸的酸酐。例如，作为与治疗剂的缀合物的POH氨基甲酸酯可进一步与脂肪酸(或脂肪酸卤化物或酸酐)反应以使得氨基甲酸根连接基团中的-NH-基团的氢被脂肪酸的酰基化脂肪族尾部取代。
除了相反地指明，否则以下定义在此整个说明书和权利要求书中均适用。这些定义无论是在某术语单独使用还是与其他术语组合使用的情况下均适用。例如，“烷基”的定义不仅适用于烷基本身，还适用于烷氧基、烷基氨基、烷硫基或烷基羰基等的烷基部分。此外，对于化学基团所述的所有范围(例如“1至13个碳原子”或“C1-C6烷基”)包括其中的碳原子范围和具体数目的所有组合和子组合。
如本文所述，“烷基”意指在链中具有4至28个碳原子的直链(线性)或支链脂肪族烃基。优选的烷基在链中具有10至20个碳原子。更优选的烷基基团在链中具有14至20个碳原子。合适的烷基的非限制性实例包括异丙基、仲丁基、正丁基和叔丁基。
如本文所述，“烯基”意指具有1至8个，优选1至5个，更优选1至3个碳碳双键并在链中具有4至28个碳原子的直链(线性)或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有10至20个碳原子。更优选的烯基在链中具有14至20个碳原子。合适的烯基的非限制性实例包括异丙烯基、正丁烯基、1-己烯基和3-甲基丁-2-烯基。
如本文所述，“炔基”意指具有1至5个碳碳三键并在链中具有4至28个碳原子的直链(线性)或支链脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有4至12个碳原子。更优选的炔基在链中具有4至6个碳原子。合适的实例是2-丙炔基和2-丁炔基。
根据本发明，可与单萜(或倍半萜)缀合的治疗剂包括但不限于化学治疗剂，用于治疗CNS病症(包括但不限于原发性退行性神经障碍，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、注意缺陷伴多动障碍或ADHD、心理障碍、精神病和抑郁)的治疗剂、免疫治疗剂、血管生成抑制剂和抗高血压剂。可与单萜(或倍半萜)缀合的抗癌剂对癌细胞或受试者具有以下的一种或多种作用：细胞死亡；细胞增殖减少；细胞数量减少；细胞生长抑制；细胞凋亡；坏死；有丝分裂障碍；细胞周期停滞；细胞尺寸减小；细胞分裂减少；细胞存活减少；细胞代谢降低；细胞损伤或细胞毒性的标志物；细胞损伤或细胞毒性的间接指示如肿瘤收缩；受试者存活率提高；或与不良、有害或异常细胞增殖相关的标志物消失。美国专利公布第20080275057号。
本发明还涵盖了单萜(或倍半萜)和至少一种治疗剂的共混物和/或联合制剂。
化学治疗剂包括但不限于DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、铂化合物、抗代谢物、长春花生物碱(vincalkaloid)、紫杉烷(taxane)、埃博霉素(epothilone)、酶抑制剂、受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、硼辐射敏化剂(即，万珂(velcade))和化学治疗组合疗法。
DNA烷化剂的非限制性实例包括氮芥，如环磷酰胺(异环磷酰胺(Ifosfamide)、曲洛磷胺(Trofosfamide))、苯丁酸氮芥(美法仑(Melphalan)、泼尼莫司汀(Prednimustine))、苯达莫司汀(Bendamustine)、乌拉莫司汀(Uramustine)和雌莫司汀(Estramustine)；亚硝基脲，如卡莫司汀(Carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(Lomustine)(司莫司汀(Semustine))、福莫司汀(Fotemustine)、尼莫司汀(Nimustine)、雷莫司汀(Ranimustine)和链佐星(Streptozocin)；烷基磺酸酯，如白消安(甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan))；氮丙啶(Aziridine)，如卡波醌(Carboquone)、三亚胺醌(Triaziquone)、三亚乙基蜜胺；肼(甲基苄肼(Procarbazine))；三氮烯(Triazene)如达卡巴嗪(Dacarbazine)和替莫唑胺(TMZ)；六甲蜜胺(Altretamine)和二溴甘露醇(Mitobronitol)。
拓扑异构酶I抑制剂的非限制性实例喜树碱(Campothecin)衍生物，包括如在Pommier Y.(2006)Nat.Rev.Cancer 6(10):789-802和美国专利公布第200510250854号中描述的SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康(topotecan)、依喜替康甲磺酸盐(exatecanmesylate)、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康(lurtotecan)、鲁比替康(rubitecan)、斯拉替康(silatecan)、吉马替康(gimatecan)、二氟替康(diflomotecan)、依喜替康(exatecan)、BN-80927、DX-8951f和MAG-CPT；原小檗碱类生物碱及其衍生物，包括如在Li等人(2000)Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto等人(1996)Cancer Res.15(12):2795-2800中描述的小檗红碱(berberrubine)和甲氧檗因(coralyne)；菲咯啉衍生物，包括如在Makhey等人(2003)Bioorg.Med.Chem.11(8):1809-1820中描述的苯并[i]菲啶、两面针碱(Nitidine)和花椒宁碱(fagaronine)；如在Xu(1998)Biochemistry37(10):3558-3566中描述的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽环类衍生物，包括如在Foglesong等人(1992)Cancer Chemother.Pharmacol.30(2):123-]25,Crow等人(1994)J.Med.Chem.37(19):31913194和Crespi等人(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.136(2):521-8中描述的阿霉素(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)和米托蒽醌(Mitoxantrone)。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)。拓扑异构酶I和II双重抑制剂包括但不限于沙托品(Saintopin)和其它萘并萘二酮(Naphthecenedione)、DACA和其它吖啶-4-羧酰胺、茚托利辛(Intoplicine)和其它苯并吡啶并吲哚、TAS-I03和其它7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮、吡唑啉吖啶、XR11576和其它苯并吩嗪、XR 5944和其它二聚化合物、7-氧代-7H-二苯并[f,ij]异喹啉和7-氧代-7H-苯并[e]嘧啶，及如在Denny和Baguley(2003)Curr.Top.Med.Chem.3(3):339-353中描述的蒽基-氨基酸缀合物。一些药剂抑制拓扑异构酶II并且具有DNA插入活性，例如但不限于蒽环类(阿柔比星(Aclarubicin)、柔红霉素、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、氨柔比星(Amrubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、戊柔比星(Valrubicin)、佐柔比星(Zorubicin))和蒽二酮类(米托蒽醌和匹杉琼(Pixantrone))。
内质网应激诱导剂的实例包括但不限于二甲基塞来昔布(DMC)、奈非那韦(nelfinavir)、塞来昔布和硼辐射敏化剂(即，万珂(硼替佐米(Bortezomib))。
铂基化合物是DNA烷化剂的亚类。此类药剂的非限制性实例包括顺铂、萘达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、四硝酸三铂、赛特铂(Satraplatin)、阿罗铂(Aroplatin)、洛铂(Lobaplatin)和JM-216。(参见McKeage等人(1997)J.Clin.Oncol.201:1232-1237和通常，CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM,CURRENT THERAPY ANDNOVEL APPROACHES，在the Series Basic and Clinical Oncology中，Angioli等人编辑，2004)。
“FOLFOX”是一类用于治疗结直肠癌的组合疗法的缩写。其包括5-FU、奥沙利铂和亚叶酸(leucovorin)。关于这种治疗的信息在美国国家癌症研究所的网站cancer.gov上得到，最后一次访问于2008年1月16日。
“FOLFOX/BV”是一类用于治疗结直肠癌的组合疗法的缩写。这种疗法包括5-FU、奥沙利铂、亚叶酸和贝伐单抗(Bevacizumab)。此外，“XELOX/BV”是用于治疗结直肠癌的另一种组合疗法，其包括被称为卡培他滨(Capecitabine)(希罗达(Xeloda))的5-FU的前药与奥沙利铂和贝伐单抗的组合。关于这些治疗的信息可以从美国国家癌症研究所的网站cancer.gov上或来自于23个美国国家综合癌症网络网站nccn.org上得到，最后一次访问于2008年5月27日。
抗代谢物药剂的非限制性实例包括基于叶酸的抑制剂，即二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨基蝶呤(Aminopterin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和培美曲塞(Pemetrexed)；胸苷酸合成酶抑制剂，如雷替曲塞(Raltitrexed)、培美曲塞；基于嘌呤的抑制剂，即腺苷脱氨酶抑制剂，如喷司他丁(Pentostatin)，硫嘌呤如硫鸟嘌呤(Thioguanine)和巯基嘌呤(Mercaptopurine)，卤化/核糖核苷酸还原酶如克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、氟达拉滨(Fludarabine)，或鸟嘌呤/鸟苷：硫嘌呤，如硫鸟嘌呤；或基于嘧啶的药剂，即胞嘧啶/胞苷：低甲基化药剂，如阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他滨(Decitabine)，DNA聚合酶抑制剂如阿糖孢苷(Cytarabine)，核糖核苷酸还原酶抑制剂如吉西他滨(Gemcitabine)，或胸腺嘧啶/胸苷：胸苷酸合成酶抑制剂，如氟尿嘧啶(5-FU)。5-FU的等效物包括其前药、类似物和衍生物，如例如在Papamicheal(1999)The Oncologist 4:478-487中所述的5'-脱氧-5-氟尿苷(去氧氟尿苷)、1-四氢呋喃-5-氟尿嘧啶(替加氟(ftorafur))、卡培他滨(希罗达)、S-I(MBMS-247616，由替加氟和两种调节剂(5-氯-2,4-二氢吡啶和氧嗪酸钾组成)、雷替曲噻(ralititrexed)(tomudex)、诺拉曲塞(Thymitaq，AG337)、LY231514和ZD9331。
长春花生物碱的实例包括但不限于长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春地辛(Vindesine)和长春瑞滨(Vinorelbine)。
紫杉烷类的实例包括但不限于多西他赛(docetaxel)、拉洛他赛(Larotaxel)、奥他赛(Ortataxel)、紫杉醇(Paclitaxel)和替司他赛(Tesetaxel)。埃博霉素的实例为伊沙匹隆(iabepilone)。
酶抑制剂的实例包括但不限于法尼基转移酶抑制剂(替吡法尼(Tipifarnib))；CDK抑制剂(阿伏西地(Alvocidib)、塞利西利(Seliciclib))；蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)；磷酸二醋酶抑制剂(阿那格雷(Anagrelide)；咯利普兰)；IMP脱氢酶抑制剂(噻唑呋林(Tiazofurine))；和脂肪氧合酶抑制剂(马索罗酚(Masoprocol))。受体拮抗剂的实例包括但不限于ERA(阿曲生坦(Atrasentan))；类视黄醇X受体(蓓萨罗丁(Bexarotene))；和性类固醇(睾内酯(Testolactone))。
酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于ErbB:HER1/EGFR的抑制剂(埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、来那替尼(Neratinib))；HER2/neu(拉帕替尼、来那替尼)；III类RTK：C-kit的抑制剂(阿西替尼(Axitinib)、舒尼替尼、索拉非尼(Sorafenib))，FLT3抑制剂(来他替尼(Lestaurtinib))，PDGFR抑制剂(阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼)；和VEGFR抑制剂(凡德他尼、司马沙尼(Semaxanib)、西地尼布(Cediranib)、阿西替尼、索拉非尼)；bcr-abl抑制剂(伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib))；Src抑制剂(博舒替尼(Bosutinib))和Janus激酶2抑制剂(来他替尼)。
“拉帕替尼”
Figure BDA0001420769200000181
是EGFR和erbB-2双重抑制剂。在许多临床试验中已将拉帕替尼作为抗癌单一疗法，以及与曲妥珠单抗(trastuzumab)、卡培他滨、来曲唑(letrozole)、紫杉醇和FOLFIRI(伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)组合进行了研究。目前正对转移性乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、肾癌和膀胱癌的口服治疗进行III期试验。
拉帕替尼的化学等效物是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或可选地HER-1抑制剂或HER-2抑制剂的小分子或化合物。已发现有几种TKI具有有效的抗肿瘤活性，并且已被批准或正处于临床试验中。此类的实例包括但不限于凡德他尼(Zactima)(ZD6474)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、甲磺酸伊马替尼(STI571；格列卫(Gleevec))、埃罗替尼(OSI-1774；特罗凯(Tarceva))、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、司马沙尼(semaxinib)(SU5416)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584)、索拉非尼(BAY 43-9006)、索坦(sutent)(SUI 1248)和来氟米特(lefltmomide)(SU10l)。
PTK/ZK是具有广泛特异性的酪氨酸激酶抑制剂，其靶向所有VEGF受体(VEGFR)、血小板源生长因子(PDGF)受体、c-KIT和c-Fms。Drevs(2003)Idrugs 6(8):787-794。PTK/ZK是通过抑制结合VEGF的所有已知受体的活性来阻断血管生成和淋巴管生成的靶向药物，所述受体包括VEGFR-I(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。PTK/ZK的化学名称为1-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶基甲基]酞嗪琥珀酸酯或1-酞嗪胺，N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-丁二酸酯(1:1)。PTK/ZK的同义词和类似物称为瓦他拉尼、CGP79787D、PTK787/ZK222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK787A、VEGFR-TK抑制剂、ZK 222584和ZK。
可与单萜或倍半萜缀合的化学治疗剂还可包括安吖啶(amsacrine)、曲贝替定(Trabectedin)、类视黄醇(阿利维A酸(Alitretinoin)、维甲酸(Tretinoin))、三氧化二砷、天冬酰胺贫化剂(天冬酰胺酶/培门冬酶)、塞来昔布、秋水仙胺(Demecolcine)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依托格鲁(Etoglucid)、氯尼达明(Lonidamine)、甲硫蒽酮(Lucanthone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、奥利默森(Oblimersen)、替西罗莫司(Temsirolimus)和伏立诺他(Vorinostat)。
单萜或倍半萜衍生物可与血管生成抑制剂缀合。血管生成抑制剂的实例包括但不限于血管抑素(angiostatin)、抗血管生成核酶(angiozyme)、抗凝血酶III(antithrombinIII)、AG3340、VEGF抑制剂、巴马司他(batimastat)、贝伐单抗(阿瓦斯丁(avastin))、BMS-275291、CAI、2C3、HuMV833血管能抑素、卡托普利(Captopril)、羧胺三唑、软骨源抑制剂(CDI)、CC-5013、6-O-(氯乙酰基-羰基)-烟霉醇、COL-3、康普瑞汀(combretastatin)、康普瑞汀A4磷酸盐、达肝素(Dalteparin)、EMD 121974(西仑吉肽(Cilengitide))、内皮抑素(endostatin)、埃罗替尼、吉非替尼(易瑞沙)、染料木素(genistein)、氢溴酸卤夫酮、Id1、Id3、IM862、甲磺酸伊马替尼、IMC-IC11诱导蛋白10、干扰素-α、白细胞介素12、熏草菌素A(lavendustin A)、LY317615或AE-941、马立马司他(marimastat)、mspin、醋酸甲羟孕酮、Meth-1、Meth-2、2-甲氧雌二醇(2-ME)、癌立消(neovastat)、骨桥蛋白(oteopontin)裂解产物、PEX、色素上皮生长因子(PEGF)、血小板因子4、催乳素片段、增殖蛋白相关蛋白(PRP)、PTK787/ZK 222584、ZD6474、重组人血小板因子4(rPF4)、休眠蛋白(restin)、角鲨胺(squalamine)、SU5416、SU6668、SU11248苏拉明(suramin)、紫杉醇(Taxol)、替可加兰(Tecogalan)、沙利度胺(thalidomide)、凝血栓蛋白(thrombospondin)、TNP-470、肌钙蛋白-1(troponin-1)、血管形成抑制素(vasostatin)、VEG1、VEGF-Trap和ZD6474。
血管生成抑制剂的非限制性实例还包括酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮源、成纤维细胞源或血小板源生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻滞剂，戊聚糖多硫酸酯，血管紧张素II拮抗剂，环氧合酶抑制剂(包括非类固醇类抗炎药(NSAID)如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来昔布和罗非昔布(rofecoxib))，及类固醇类抗炎药(如皮质类固醇(corticosteroid)、盐皮质激素(mineralocorticoid)、地塞米松(dexamethasone)、强的松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylpred)、倍他米松(betamethasone))。
调节或抑制血管生成并且也可以与单萜或倍半萜缀合的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的试剂，包括但不限于肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])。美国专利公布第20090328239号。美国专利第7,638,549号。
抗高血压剂的非限制性实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)(或科素亚(Cozaar))、氯沙坦钾、依普沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)(或代文(Diovan))、替米沙坦(termisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)(或Amlodin)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等)、利尿剂、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren)等)、醛固酮拮抗剂(例如，安体舒通(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)等)、β-阻滞剂(例如，美托洛尔(metoprolol)(或Toporol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol)等)、血管舒张药(例如，硝酸盐、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或活化剂、前列腺环素等)、血管紧张素疫苗、可乐定(clonidine)等。美国专利公布第20100113780号。
可与单萜(或倍半萜)缀合的其它治疗剂包括但不限于舍曲林(Sertraline)(左洛复(Zoloft))、托吡酯(Topiramate)(妥泰(Topamax))、度洛西汀(Duloxetine)(欣百达(Cymbalta))、舒马普坦(Sumatriptan)(舒马曲坦(Imitrex))、普瑞巴林(Pregabalin)(利痛抑(Lyrica))、拉莫三嗪(Lamotrigine)(利必通(Lamictal))、伐昔洛韦(Valaciclovir)(维德思(Valtrex))、坦索罗辛(Tamsulosin)(坦洛新)、齐多夫定(Zidovudine)(可比韦(Combivir))、拉米夫定(Lamivudine)(益平维(Combivir))、依法韦仑(Efavirenz)(依非韦伦(Sustiva))、阿巴卡韦(Abacavir)(Epzicom)、洛匹那韦(Lopinavir)(Kaletra)、吡格列酮(Pioglitazone)(爱妥糖(Actos))、地氯雷他定(Desloratidine)(地洛他定(Clarinex))、西替利嗪(Cetirizine)(仙特明(Zyrtec))、潘托拉唑(Pentoprazole)(泮托拉唑(Protonix))、兰索拉唑(Lansoprazole)(Prevacid)、雷贝拉唑(Rebeprazole)(Aciphex)、莫西沙星(Moxifloxacin)(拜复乐(Avelox))、美洛昔康(Meloxicam)(莫比可(Mobic))、多佐胺(Dorzolamide)(Truspot)、双氯芬酸(Diclofenac)(扶他林(Voltaren))、依那普利(Enlapril)(Vasotec)、孟鲁司特(Montelukast)(顺尔宁(Singulair))、西地那非(Sildenafil)(万艾可(Viagra))、卡维地洛(Carvedilol)(Coreg)、雷米普利(Ramipril)(Delix)。
表1列出了可与单萜(或倍半萜)缀合的药物制剂，包括药物制剂的结构和用于缀合的优选衍生物。
表1
Figure BDA0001420769200000221
Figure BDA0001420769200000231
Figure BDA0001420769200000241
Figure BDA0001420769200000251
Figure BDA0001420769200000261
Figure BDA0001420769200000271
Figure BDA0001420769200000281
单萜(或倍半萜)衍生物的纯度可通过气相色谱法(GC)或高压液相色谱法(HPLC)测定。用于测定单萜(或倍半萜)衍生物的纯度和确定杂质的存在的其它技术包括但不限于核磁共振(NMR)光谱法、质谱法(MS)、GC-MS、红外光谱法(IR)和薄层色谱法(TLC)。可以通过手性GC或旋光度的测量来评估手性纯度。
可通过诸如结晶等方法，或通过根据衍生物的独特物理化学性质(例如，溶解性或极性)将单萜(或倍半萜)衍生物与杂质分离来纯化单萜(或倍半萜)衍生物。因此，可通过本领域已知的合适分离技术将单萜(或倍半萜)衍生物与单萜(或倍半萜)分离，所述技术例如制备型色谱法、(分级)蒸馏或(分级)结晶。
本发明还提供了使用本文所述的单萜(或倍半萜)衍生物治疗疾病，如癌症或其它神经系统病症的方法。例如，癌症是神经系统的肿瘤，例如成胶质细胞瘤。癌症还可以是皮肤癌，诸如黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。疾病也可以是皮肤癌前病变。
单萜(或倍半萜)衍生物可以单独施用或与辐射、外科手术或另外的化学治疗剂组合施用。单萜(或倍半萜)衍生物也可以与抗病毒剂、抗炎剂或抗生素共同施用。所述药剂可同时或相继施用。可以在施用其它活性剂之前、期间或之后施用单萜(或倍半萜)衍生物。
单萜或倍半萜衍生物可与辐射疗法组合使用。在一个实施方案中，本发明提供了用辐射处理肿瘤细胞，如恶性神经胶质瘤细胞的方法，其中用有效量的单萜衍生物如紫苏醇氨基甲酸酯处理细胞，然后暴露于辐射。单萜衍生物处理可以在辐射之前、期间和/或之后。例如，可以在放疗开始前一周不断开始施用单萜或倍半萜衍生物并且在放疗完成之后继续两周。美国专利第5,587,402号和5,602,184号。
在一个实施方案中，本发明提供了用化疗治疗肿瘤细胞，如恶性神经胶质瘤细胞的方法，其中用有效量的单萜衍生物处理细胞，然后暴露于化疗。单萜衍生物治疗可以在化疗之前、期间和/或之后。
本发明的单萜(或倍半萜)衍生物可用于治疗神经系统癌症，如恶性神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤)、视网膜母细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤(I期)、脑膜瘤、脑转移性肿瘤、成神经细胞瘤、垂体腺瘤、颅底脑膜瘤和颅底癌。如本文中所用，术语“神经系统肿瘤”是指其中受试者具有神经系统细胞恶性增殖的病状。
可用当前单萜(或倍半萜)衍生物治疗的癌症包括但不限于肺癌、耳鼻喉癌、白血病、结肠癌、黑素瘤、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、乳腺癌、造血系统癌、卵巢癌、基底细胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内肿瘤；肾癌；喉癌；白血病，包括急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病；肝癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；骨髓瘤；纤维瘤、成神经细胞瘤；口腔(例如，唇、舌、口和咽)癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；肾癌；呼吸系统癌；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌；泌尿系统癌，以及其它癌和肉瘤。美国专利第7,601,355号。
本发明还提供了治疗CNS病症，包括但不限于原发性退行性神经障碍，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理障碍、精神病和抑郁的方法。治疗可由单萜或倍半萜衍生物单独使用或与用于治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或心理障碍的当前药物组合使用组成。
本发明还提供了提高免疫调节治疗反应的方法，其包括在免疫调节治疗之前或期间，将细胞暴露于有效量的单萜或倍半萜衍生物如POH-TMZ-脂肪酸衍生物的步骤。优选的免疫调节剂为细胞因子，如白细胞介素、淋巴因子、单核因子、干扰素和趋化因子。
本组合物可通过本领域已知的任何方法施用，包括但不限于鼻内、口服、经皮、经眼、腹膜内、吸入、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下、植入、阴道内、舌下、尿道(例如，尿道栓剂)、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、舌下、粘膜、眼部、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管和淋巴管施用。外用制剂可以呈凝胶、软膏剂、乳膏剂、气溶胶等形式；鼻内制剂可呈喷雾或液滴形式递送；经皮制剂可经由透皮贴剂或离子渗透疗法施用；吸入制剂可以使用喷雾器或类似装置递送。组合物也可以呈片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气溶胶或任何其它适当组合物的形式。
为制备此类药物组合物，可以根据常规制药化合技术，将一种或多种单萜(或倍半萜)衍生物与药学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂混合。可用于本组合物中的药学上可接受的载体涵盖任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳液，如油/水或水/油乳液，及各种类型的湿润剂。组合物另外可含固体药物赋形剂如淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。液体载体，特别是对于注射液而言，包括水、盐水、水性葡萄糖和二醇。载体、稳定剂和佐剂的实例，参见E.W.Martin编辑的Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，1990年，第18版)。组合物还可包括稳定剂和防腐剂。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是足以治疗指定病症或疾病的量或可选地足以获得治疗病症或疾病的药理反应的量。确定最有效的施用方式和剂量的方法可以随用于治疗的组合物、治疗目的、治疗的靶细胞和治疗的受试者而改变。通常可滴定治疗剂量以优化安全性和功效。可以按主治医师选定的剂量水平和模式进行单次或多次施用。合适的剂型和施用药剂的方法可由本领域的技术人员容易地确定。例如，按约0.01mg/kg至约200mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg施用组合物。当本文描述的化合物与另一种药剂或疗法共同施用时，有效量可低于单独使用该药剂时的量。
可以通过将活性剂掺入触变或胶状载体如纤维素介质，例如甲基纤维或羟乙基纤维素中来制备经皮制剂，然后将所得制剂装进适合于与穿戴者皮肤接触的经皮装置中。如果组合物呈凝胶的形式，则可以将组合物擦到患者的表层上，例如皮肤，优选肩部或上臂和或上身的完整、清洁和干燥的皮肤，并且在其上保持足以使单萜(或倍半萜)衍生物递送至患者血清中的一段时间。呈凝胶形式的本发明组合物可装在管、小袋或计量泵中。此类管或小袋可容纳一个单位剂量，或一个以上单位剂量的组合物。计量泵能够分散一个计量剂量的组合物。
本发明还提供了如上所述用于鼻内施用的组合物。同样，该组合物还可包含渗透促进剂。Southall等人Developments in Nasal Drug Delivery,2000。单萜(或倍半萜)衍生物可呈液体形式如溶液、乳液、混悬液、滴剂，或呈固体形式如粉末、凝胶或软膏鼻内施用。递送鼻内药物的装置是本领域中公知的。鼻部药物递送可以使用装置进行，包括但不限于鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、鼻喷雾瓶、单位剂量容器、泵、点滴器、挤压瓶、喷雾器、定剂量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹药器和双向装置。经鼻递送装置可以定量以向鼻腔施用精确有效剂量。经鼻递送装置可用于单一单位递送或多个单位递送。在具体实例中，来自Kurve Technology(Bethell,Washington)的ViaNase电子雾化器可用于本发明中(http://www.kurvetech.com)。本发明的组合物也可通过管、导管、注射器、包装尾(packtail)、小拭子、鼻塞或通过粘膜下输注来递送。美国专利公布第20090326275、20090291894、20090281522和20090317377号。
可以使用标准程序将单萜(或倍半萜)衍生物配制成气溶胶。单萜(或倍半萜)衍生物可以用或不用溶剂配制，并且可以用或不用载体配制。制剂可为溶液，或者可为具有一种或多种表面活性剂的水性乳液。例如，可由具有合适推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、烃、压缩空气、氮气、二氧化碳或其它合适其它的加压容器产生气溶胶喷雾。可通过提供阀来确定剂量单位以递送定量的量。泵喷雾分配器可分配定量的剂量或具有特定粒度或液滴尺寸的剂量。如本文中所用，术语“气溶胶”是指于气体中的细小固体颗粒或液体溶液液滴的悬浮液。具体地，气溶胶包括单萜(或倍半萜)液滴的气载悬浮液，正如可以在任何合适的装置，如MDI、喷雾器或弥雾机中产生一样。气溶胶还包括本发明组合物悬浮于空气或其它载气中的干粉组合物。Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems6:273-313。Raeburn等人,(1992)Pharmacol.Toxicol.Methods27:143-159。
单萜(或倍半萜)衍生物可以以如通过鼻吹药器递送的微球形式的粉末递送至鼻腔。单萜(或倍半萜)衍生物可被吸到固体表面例如载体上。粉末或微球可呈干燥的、空气可分散的形式施用。粉剂或微球可储存在吹药器的容器中。可选地粉末或微球可填充到胶囊如明胶胶囊中，或适于鼻部施用的其它单剂量单位中。
可通过将组合物直接置于鼻腔内，例如呈凝胶、软膏、鼻用乳液、洗剂、乳膏剂、鼻塞、点滴器或生物粘附带的形式，将药物组合物递送至鼻腔。在某些实施方案中，可能需要延长药物组合物在鼻腔内的停留时间，例如以增强吸收。因此，可任选地用生物粘附聚合物、树胶(例如，黄原胶)、壳聚糖(例如，高度纯化的阳离子多糖)、果胶(或施用至鼻粘膜时，变稠如凝胶或乳化的任何碳水化合物)、微球(例如，淀粉、白蛋白、葡聚糖、环糊精)、明胶、脂质体、卡波姆(carbamer)、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖和/或纤维素(例如，甲基或丙基；羟基或羧基；羧甲基或羟丙基纤维素)配制药物组合物。
可通过口服吸入到呼吸道(即肺部)来施用含纯化单萜(或倍半萜)的组合物。
用于可吸入剂的典型递送系统包括喷雾器吸入器、干粉吸入器(DPI)、定剂量吸入器(MDI)。
喷雾器装置产生高速气流，致使呈液体形式的治疗剂以雾的形式喷出。将治疗剂配制成液体形式如合适尺寸的颗粒的溶液或悬浮液。在一个实施方案中，使颗粒微粉化。术语“微粉化”定义为有约90％或更多的直径小于约10μm的颗粒。合适的喷雾器装置经商业提供，例如由PARI GmbH(Starnberg,Germany)提供。其它喷雾器装置包括Respimat(Boehringer Ingelheim)和例如美国专利第7,568,480和6,123,068号及WO 97/12687中描述的那些。单萜(或倍半萜)可配制成水性溶液或液体悬浮液于喷雾器装置中使用。
DPI装置通常以自由流动的粉末形式施用治疗剂，该粉末可以在患者吸气期间分散在气流中。使用外部能源的DPI装置也可用于本发明。为了获得自由流动的粉末，可用合适的赋形剂(例如，乳糖)配制治疗剂。例如，通过混合粒度介于约1μm和100μm之间的干乳糖与单萜(或倍半萜)的微粉化颗粒并且干混，可以制成干粉制剂。可选地，可以不用赋形剂配制单萜。将制剂装入干粉分配器，或吸入药筒或胶囊中，随干粉递送装置一起使用。商业上提供的DPI装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,N.C.)(参见，例如，美国专利第5,035,237号)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见，例如，美国专利第6,378,519号；Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,Del.)(参见，例如，美国专利第4,524,769号)和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见，例如，美国专利第4,353,365号)。合适的DPI装置的其它实例在美国专利第5,415,162、5,239,993和5,715,810号及其中的参考文献中有描述。
MDI装置通常使用压缩推进气体放出测定量的治疗剂。用于MDI施用的制剂包括活性成分于液化推进剂中的溶液或悬浮液。推进剂的实例包括氢氟烷烃(HFA)，如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA 227)，和氯氟烃如CCl3F。用于MDI施用的HFA制剂的附加组分包括共溶剂，如乙醇、戊烷、水和表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和丙三醇。(参见，例如，美国专利第5,225,183号、EP 0717987和WO92/22286)。将制剂装入气溶胶罐中，气溶胶罐形成了MDI装置的一部分。在美国专利第6,006,745和6,143,227号中提供了明确公开与HFA推进剂一起使用的MDI装置的实例。制备合适制剂的方法及适于吸入给药的装置的实例，参见美国专利第6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398号及WO 99/53901、WO 00/61108、WO 99/55319和WO 00/30614。
可将单萜(或倍半萜)衍生物封装在脂质体或微胶囊中以通过吸入递送。脂质体是由脂质双层膜和含水内部组成的囊泡。脂质膜可由磷脂构成，其实例包括磷脂酰胆碱如卵磷脂和溶血卵磷脂；酸性磷脂如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油；和神经鞘氨醇磷脂如磷脂酰乙醇胺和神经鞘磷脂。可选地，可添加胆固醇。微胶囊是经包衣材料包被的颗粒。例如，包衣材料可由成膜聚合物、疏水性增塑剂、表面活性剂和/或润滑含氮聚合物的混合物组成。美国专利第6,313,176和7,563,768号。
单萜(或倍半萜)衍生物也可单独地或与其它化学治疗剂组合通过局部施用用以治疗局部癌如乳腺癌或黑素瘤。单萜(或倍半萜)衍生物也可与麻醉剂或止痛剂组合使用以经皮递送疼痛药物治疗。
本发明还提供了如上所述用于眼部施用的组合物。同样，该组合物还可包含渗透促进剂。对于眼部施用，本文描述的组合物可配制成溶液、乳液、混悬液等。适于向眼部施用化合物的各种媒介物是本领域已知的。美国专利第6,261,547、6,197,934、6,056,950、5,800,807、5,776,445、5,698,219、5,521,222、5,403,841、5,077,033、4,882,150和4,738,851号中描述了具体的非限制性实例。
单萜(或倍半萜)衍生物可以单独给予或与其它药物组合以短时间或长时间治疗上述疾病。本组合物可向哺乳动物，优选向人施用。哺乳动物包括但不限于鼠类、大鼠、兔、猿、牛、绵羊、猪、狗、猫、家畜、运动用动物、宠物、马和灵长类动物。
本发明还提供了抑制体外、活体外或体内的细胞生长的方法，其中使细胞，如癌细胞，与有效量的如本文所述的单萜(或倍半萜)衍生物接触。
病理性细胞或组织如过度增生性细胞或组织可以通过使细胞或组织与有效量的本发明组合物接触来治疗。所述细胞，如癌细胞，可以是原代癌细胞或者可以是可从组织库如美国模式培养物保藏所(ATCC)获得的培养细胞。病理性细胞可以是系统性癌症、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤，或系统性癌症的CNS转移癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、造血系统癌或卵巢癌的细胞。所述细胞可来自脊椎动物，优选为哺乳动物，更优选为人。美国专利公布第2004/0087651号。Balassiano等人(2002)Intern.J.Mol.Med.10:785-788。Thorne等人(2004)Neuroscience 127:481-496。Fernandes等人(2005)Oncology Reports 13:943-947。Da Fonseca等人(2008)Surgical Neurology70:259267。Da Fonseca等人(2008)Arch.Immunol.Ther.Exp.56:267-276。Hashizume等人(2008)Neuroncology 10:112-120。
可以使用本领域公知的方法测定本组合物的体外功效。例如，可通过MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓]细胞毒性测定来研究本单萜(或倍半萜)和/或治疗剂的细胞毒性。MTT测定是基于代谢活性细胞对MTT即四唑鎓盐的摄取原理，其中四唑鎓盐代谢为蓝色甲臜(formazon)产物，其可以通过光谱法读取。J.of Immunological Methods 65:5563,1983。可以通过集落形成测定来研究本单萜(或倍半萜)衍生物和/或治疗剂的细胞毒性。可以通过ELISA进行VEGF分泌和IL-8分泌抑制的功能测定。可通过标准碘化丙啶(PI)染色和流式细胞术研究本单萜(或倍半萜)衍生物和/或治疗剂的细胞周期阻滞。可通过博伊登室(Boyden chamber)研究侵袭抑制。在这项测定中将一层重组基底膜即Matrigel涂布到趋化性滤波器上并且在博伊登室内充当细胞迁移的屏障。仅具有侵袭能力的细胞可以穿过Matrigel屏障。其它测定包括但不限于细胞活力测定、细胞凋亡测定和形态学测定。
以下是本发明的实施例并且不得解释为限制性的。
实施例
实施例1：POH-TMZ-亚油酸酯(或TMZ-POH-亚油酸酯，TPL)三缀合物((3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-十八碳-9,12-二烯酰基-氨基甲酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯)的制备
反应方案如下：
Figure BDA0001420769200000371
在N2下经2min的时间将草酰氯(0.64g,5.15mmol)缓慢加入替莫唑胺(来源：OChemIncorporation，批号9110918A；0.5g，2.57mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物，同时将温度维持在10℃。使反应混合物升至室温，然后加热至回流保持3h。通过真空浓缩除去多余的草酰氯和1,2-二氯乙烷。将所得的残余物再次溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，并将反应混合物在N2下冷却至10℃。经5min的时间添加紫苏醇(0.086g,0.56mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液。使反应混合物升至室温，并搅拌14h。将1,2-二氯乙烷真空浓缩，得到残余物，用己烷磨碎。过滤所得的浅黄色固体(TMZ-POH或POH-TMZ)，并用己烷洗涤。重量：0.85g；产率：89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.4-2.2(m,10H),4.06(s,3H),4.6-4.8(m,4H),5.88(br s,1H),8.42(s,1H),9.31(br s,1H)；MS(APCI):未观察到分子离子峰。m/e:314(100％),286.5(17％),136(12％)。
在0-5℃下将于无水THF(5.0mL)中的上文得到的POH-TMZ(300mg,0.80mmol)加到于无水THF(4.0mL)中的氢化钠(60％,48mg,1.2mmol)。使混合物升温至20-25℃，并搅拌1.0h。经15min的时间缓慢添加于无水THF中的亚油酰氯(或者可以使用任何脂肪酸或羧酸的酰氯，R-COCl)溶液(264mg,0.88mmol)，同时将温度维持在10℃以下。将混合物缓慢加热到35-40℃，并搅拌1.0h。在通过TLC(20％EtOAc/己烷)确认反应完成后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。用水(25mL)、盐水(10％,25mL)洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。浓缩经过滤的有机层得到油状物，将油状物通过柱色谱法[柱尺寸：直径：1.5cm，高度：10cm，二氧化硅：230-400目]纯化，并用5％乙酸乙酯/己烷(100mL)然后用10％乙酸乙酯/己烷(100mL)洗脱。合并10％乙酸乙酯/己烷级分并真空浓缩得到胶状固体。重量：260mg；产率：50％。
实施例2.POH-TMZ-亚油酸酯(TPL)的细胞毒性
通过A2058和A375黑素瘤细胞的集落形成测定法研究了TMZ、POH-TMZ和POH-TMZ-亚油酸酯的细胞毒性。收获A2058和A375细胞，在培养基(含10％FBS、1％青霉素/链霉素的DMEM)中制成单细胞悬液。在37℃下将500个细胞/孔接种到12孔板(经处理的组织培养板，得自Olympus Plastics)的经预热的培养基中。将细胞培养过夜以贴附到板上。然后移除培养基，更换为含有变化浓度的药物(或无药物作为对照)的新鲜培养基再温育48小时。48小时的处理后，抽出培养基，更换为正常培养基。7-10天后，抽出培养基，用冷PBS洗涤孔内形成的集落一次。然后，将集落用0.1％亚甲基蓝(于甲醇中)染色4-6小时。然后对板进行洗涤，并对形成的集落计数(形成有20个或更多个细胞的集落可以计数)。图1和图2中所示的集落计数结果表明在相似的浓度下，POH-TMZ-亚油酸酯比POH-TMZ更有效地杀灭黑素瘤细胞，POH-TMZ又比TMZ有效。
实施例3：POH-TMZ-亚油酸酯(TPL)的体内肿瘤生长抑制
在裸小鼠中研究了POH-TMZ-亚油酸酯的肿瘤生长抑制。向裸小鼠皮下注射2×106个人黑素瘤肿瘤细胞A2058。使黑素瘤细胞在小鼠中形成可触摸的结节。当肿瘤大小在任何维度上达到1.0-1.5cm的直径时，将对照小鼠用媒介物(10％DMSO于45％甘油+45％乙醇中)局部处理，并将试验小鼠用TPL局部处理(将50mM TPL工作溶液在45％甘油+45％乙醇中复原，并将100μl(25mg/kg)局部施加在覆盖整个肿瘤的皮肤上)。对照小鼠和试验小鼠均一天处理两次持续14天。据观察，试验小鼠的肿瘤在14天的处理后产生了硬质表面(图3B)，与处理前的肿瘤相比血管化减少(图3A)。
在14天的处理后，将小鼠处死，摘取肿瘤，以8μm切片，用丙酮固定，并储存在-20℃下。对于组织学分析，将组织用sea block封闭，并用大鼠抗小鼠一抗(1:50)染色过夜，然后添加生物素化山羊抗大鼠二抗(1:200)保持45分钟，洗涤，并添加亲和素-生物素复合物(ABC elite)保持30分钟，洗涤，然后用AEC染色，并用苏木精复染。将这种染色用于评价内皮标志物CD31表达，其代表肿瘤中的血管的量。在40倍光学显微镜下捕获染色图像。染色组织的目测表明肿瘤血管生成在经TPL处理的小鼠中(图4D-4F)比在经媒介物处理的小鼠(图4A-4C)中低得多。使用ImageJ软件通过测量TPL处理后的试验小鼠和对照小鼠肿瘤中的平均染色面积对组织学分析结构进一步量化，其中平均染色面积基于红色染料沉淀来计算，以μm2计。从图5中可以看出，试验小鼠肿瘤中的平均染色面积远小于对照小鼠肿瘤中的平均染色面积。这些比较证实了TPL在治疗黑素瘤中的疗效。
本发明的范围不受上文具体示出和描述的内容的限制。本文所述的内容的变化、修改和其它实现方式在不脱离本发明的精神和范围的情况下将是本领域的普通技术人员显而易见的。

Claims (29)

1.一种式I的化合物；
Figure FDA0002570876040000011
其中R选自由以下组成的组：C4至C28直链或支链烷基、直链或支链C4至C28烯基和直链或支链C4至C28炔基；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为含有1、2、3、4或5个双键的C4至C28直链或支链烯基，或者含有1、2、3、4或5个三键的直链或支链C4至C28炔基。
3.一种式II的化合物；
Figure FDA0002570876040000012
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物中的疾病的药物中的用途，所述疾病是癌症。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症是神经系统肿瘤。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述肿瘤是成胶质细胞瘤。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述癌症是选自黑素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌的组的皮肤癌。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病是皮肤癌前病变。
10.根据权利要求4所述的用途，其中所述化合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、局部、经皮、皮下或肌内施用。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述组合物局部施用。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、2或3所述的化合物。
13.一种式III的化合物；
Figure FDA0002570876040000021
其中R1选自C4至C28直链或支链烷基、直链或支链C4至C28烯基或者直链或支链C4至C28炔基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为含有1、2、3、4或5个双键的C4至C28直链或支链烯基，或者含有1、2、3、4或5个三键的直链或支链C4至C28炔基。
15.一种式IV的化合物；或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002570876040000031
16.根据权利要求13、14或15所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物中的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是癌症。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述癌症是神经系统肿瘤。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述肿瘤是成胶质细胞瘤。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述癌症是选自黑素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌的组的皮肤癌。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病是皮肤癌前病变。
22.根据权利要求16所述的用途，其中所述化合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、局部、经皮、皮下或肌内施用。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物局部施用。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求13、14或15所述的化合物。
25.一种用于制备式I的化合物的方法
Figure FDA0002570876040000041
其包括以下步骤
a)使替莫唑胺与草酰氯在卤化溶剂中反应，得到替莫唑胺的异氰酸盐式A
Figure FDA0002570876040000042
b)使所述替莫唑胺的异氰酸盐与紫苏醇在卤化溶剂中反应得到式B的化合物
Figure FDA0002570876040000051
c)在存在碱的情况下在醚溶剂中使所述式B的化合物与式C的酰氯反应
Figure FDA0002570876040000052
其中R选自由以下组成的组：C4至C28直链或支链烷基、含有1、2、3、4或5个双键的直链或支链C4至C28烯基、或者含有1、2、3、4或5个三键的直链或支链C4至C28炔基，得到式I的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述卤化溶剂是1,2-二氯乙烷。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述酰氯是亚油酰氯。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述碱是NaH。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述醚溶剂是THF。
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