JP2023550033A - ペリリルアルコールでの再発性神経膠芽腫の治療 - Google Patents
ペリリルアルコールでの再発性神経膠芽腫の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023550033A JP2023550033A JP2023528136A JP2023528136A JP2023550033A JP 2023550033 A JP2023550033 A JP 2023550033A JP 2023528136 A JP2023528136 A JP 2023528136A JP 2023528136 A JP2023528136 A JP 2023528136A JP 2023550033 A JP2023550033 A JP 2023550033A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- perillyl alcohol
- cancer
- patients
- monoterpenes
- sesquiterpenes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 266
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 title claims abstract description 143
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 title claims abstract description 143
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- -1 carbamate (3-methyl 4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3, 5] Tetrazine-8-carbonyl)-carbamic acid-4-isopropenylcyclohex-1-enylmethyl ester Chemical compound 0.000 claims description 93
- NDTYTMIUWGWIMO-SNVBAGLBSA-N (-)-perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)[C@H]1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 29
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 29
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 27
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 25
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 21
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 14
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 12
- NTFOSUUWGCDXEF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(2,5-dimethylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical group CC1=CC=C(C)C(C=2N(N=C(C=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 NTFOSUUWGCDXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 5
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 5
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 3
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 3
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002075 perillyl alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 45
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000020372 Infective dermatitis associated with HTLV-1 Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 146
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 143
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 142
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 120
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 66
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002977 perillyl alcohol derivatives Chemical class 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- CDSMSBUVCWHORP-UHFFFAOYSA-N perillic acid Chemical compound CC(=C)C1CCC(C(O)=O)=CC1 CDSMSBUVCWHORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 8
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 8
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 6
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 6
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 4-terpineol Chemical compound CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N Terpinolene Chemical compound CC(C)=C1CCC(C)=CC1 MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N citronellal Chemical compound O=CCC(C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 4
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 4
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 4
- 229930006978 terpinene Natural products 0.000 description 4
- 150000003507 terpinene derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- VDAJXGMGSKEAGQ-CYBMUJFWSA-N [(4s)-4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl]methyl 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound C1[C@@H](C(=C)C)CCC(COC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 VDAJXGMGSKEAGQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 3
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 3
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025625 vocimagene amiretrorepvec Proteins 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-JTQLQIEISA-N (+)-perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N (+)-β-pinene Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 2
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 2
- JDWAOYHBJSFPSD-UHFFFAOYSA-N (4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl)methyl 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)N(C(=O)OCC=3CCC(CC=3)C(C)=C)C2)C=C1OC1CCCC1 JDWAOYHBJSFPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl)methanol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001169 1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexa-1,4-diene Substances 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dodecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCO AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 101000796998 Bacillus subtilis (strain 168) Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase, inducible Proteins 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N Eudesmic acid Natural products COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000686246 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000686934 Mus musculus Prolactin-7D1 Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024683 Ras-related protein R-Ras Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010051496 Rhinalgia Diseases 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQAZVFVOEIRWHN-UHFFFAOYSA-N alpha-thujene Natural products CC1=CCC2(C(C)C)C1C2 KQAZVFVOEIRWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N camphene Chemical compound C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N citral B Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- 229930003633 citronellal Natural products 0.000 description 2
- 235000000983 citronellal Nutrition 0.000 description 2
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N dodecyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940100491 laureth-2 Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N para-methoxy benzoic acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 150000007875 phellandrene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 2
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 241000897111 recombinant polioviruses Species 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- NDVASEGYNIMXJL-UHFFFAOYSA-N sabinene Chemical compound C=C1CCC2(C(C)C)C1C2 NDVASEGYNIMXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N saintopin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C=C(C=3)O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 229950011422 vocimagene amiretrorepvec Drugs 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NDVASEGYNIMXJL-NXEZZACHSA-N (+)-sabinene Natural products C=C1CC[C@@]2(C(C)C)[C@@H]1C2 NDVASEGYNIMXJL-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesal Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=O YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N (2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-al Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=O YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- WJHFZYAELPOJIV-IJFRVEDASA-N (2E,6E)-farnesoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C(O)=O WJHFZYAELPOJIV-IJFRVEDASA-N 0.000 description 1
- IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- VDAJXGMGSKEAGQ-UHFFFAOYSA-N (4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl)methyl 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound C1C(C(=C)C)CCC(COC(=O)C=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 VDAJXGMGSKEAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTLGARADRIKNV-UHFFFAOYSA-N (4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl)methyl n-(3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carbonyl)carbamate Chemical compound C1C(C(=C)C)CCC(COC(=O)NC(=O)C2=C3N(C(N(C)N=N3)=O)C=N2)=C1 MGTLGARADRIKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000134 (4S)-limonene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIFRGYQELQKDN-NTMALXAHSA-N (E)-Ocimene Natural products CC(C)CC\C=C(\C)C=C WUIFRGYQELQKDN-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N (E)-beta-ocimene Chemical compound CC(C)=CC\C=C(/C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HYYDHUILGLWOOP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(pyridin-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)CNC1=CC=CC=N1 HYYDHUILGLWOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- AQRBGHFSBWVHRO-UHFFFAOYSA-N 14-azatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(16),2,4,6,9(17),10,12,14-octaen-8-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=CC=NC2=C1 AQRBGHFSBWVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-a]acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C(NC=C4)C4=CC=C3N=C21 BVTVLEZDVMAWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZPJRNVELUELY-GDVGLLTNSA-N 2,3-dihydroxypropyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OCC(O)COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 XWZPJRNVELUELY-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- QKGNSWNKNMFYRE-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-4-one Chemical compound CC1CC(=O)C2C(C)(C)C1C2 QKGNSWNKNMFYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRCPJZJWJTNCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dodecoxyethoxy)ethyl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOC(C)=O QXRCPJZJWJTNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKIYOTXOCPNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dodecoxyethoxy)ethyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 OAHKIYOTXOCPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCGAFPTLRWSEB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCC(O)=O VUCGAFPTLRWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCO MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NGOZDSMNMIRDFP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(tetradecanoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O NGOZDSMNMIRDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)(O)C(O)=O IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEPUJCLNRDIEQ-UHFFFAOYSA-N 3,8,9-trimethoxy-5-methylbenzo[c]phenanthridin-5-ium-2-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC2=C[N+](C)=C3C(C=C(C(=C4)O)OC)=C4C=CC3=C21 VVEPUJCLNRDIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 4-Terpineol Natural products CC(C)[C@]1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene-4-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUWEPZBTXEUMU-LDXVYITESA-N 7-bromo-6-chloro-3-[3-[(2s,3r)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]quinazolin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 SJUWEPZBTXEUMU-LDXVYITESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100396617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) IHD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102400000730 Canstatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000626 Canstatin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000004528 Catalpa ovata Species 0.000 description 1
- 235000010005 Catalpa ovata Nutrition 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 230000002112 DNA intercalation Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N E,E-Farnesal Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/C=O YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037941 GTP-binding protein Di-Ras1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037949 GTP-binding protein Di-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037948 GTP-binding protein Di-Ras3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033962 GTP-binding protein RAD Human genes 0.000 description 1
- 102100037880 GTP-binding protein REM 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027362 GTP-binding protein REM 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027988 GTP-binding protein Rhes Human genes 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000134874 Geraniales Species 0.000 description 1
- GVVPGTZRZFNKDS-YFHOEESVSA-N Geranyl diphosphate Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/COP(O)(=O)OP(O)(O)=O GVVPGTZRZFNKDS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000951240 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras1 Proteins 0.000 description 1
- 101000951231 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101000951235 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras3 Proteins 0.000 description 1
- 101001132495 Homo sapiens GTP-binding protein RAD Proteins 0.000 description 1
- 101001095995 Homo sapiens GTP-binding protein REM 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581787 Homo sapiens GTP-binding protein REM 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578396 Homo sapiens GTP-binding protein Rhes Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000997257 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997252 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000677111 Homo sapiens Ras-like protein family member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000677113 Homo sapiens Ras-like protein family member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000677110 Homo sapiens Ras-like protein family member 11A Proteins 0.000 description 1
- 101000700393 Homo sapiens Ras-like protein family member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101001061889 Homo sapiens Ras-like protein family member 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001061661 Homo sapiens Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000744515 Homo sapiens Ras-related protein M-Ras Proteins 0.000 description 1
- 101001130465 Homo sapiens Ras-related protein Ral-A Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N Myrtenal Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N Myrtenol Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100034306 NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034325 NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010072360 Peritumoural oedema Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710163354 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000019337 Prenyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108050006837 Prenyltransferases Proteins 0.000 description 1
- PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N Primaeres Camphenhydrat Natural products C1CC2C(O)(C)C(C)(C)C1C2 PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100021577 Ras-like protein family member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100021578 Ras-like protein family member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100021586 Ras-like protein family member 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100029518 Ras-like protein family member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029559 Ras-like protein family member 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100028429 Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 102100028428 Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039789 Ras-related protein M-Ras Human genes 0.000 description 1
- 102100031424 Ras-related protein Ral-A Human genes 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102400001051 Restin Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L [(1r,2r)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalate;pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@@H]1CCCC[C@H]1[NH-].C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- XFIFJNCFTRZHNN-OAHLLOKOSA-N [(4s)-4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl]methyl 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCC=2CC[C@@H](CC=2)C(C)=C)=C1 XFIFJNCFTRZHNN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HJOYQUZJMQIEBV-CQSZACIVSA-N [(4s)-4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl]methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound C1[C@@H](C(=C)C)CCC(COC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 HJOYQUZJMQIEBV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RMROMOGGYLSSIF-CQSZACIVSA-N [(4s)-4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl]methyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C1[C@@H](C(=C)C)CCC(COC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RMROMOGGYLSSIF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N acridine-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=CC2=C1 KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229930003651 acyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002841 acyclic monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=NC2=C1 SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXLKPRGAXWHFO-UHFFFAOYSA-N benzo[e]perimidin-7-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=NC=NC2=C1 WWXLKPRGAXWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILBWDCEFBJDDS-UHFFFAOYSA-N benzo[i]phenanthridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 MILBWDCEFBJDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930003642 bicyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000001604 bicyclic monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229930006739 camphene Natural products 0.000 description 1
- ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N camphenilone Natural products C1CC2C(=O)C(C)(C)C1C2 ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229930006737 car-3-ene Natural products 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229930007796 carene Natural products 0.000 description 1
- BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N carene Chemical compound C1C(C)=CCC2C(C)(C)C12 BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 108010038764 cytoplasmic linker protein 170 Proteins 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- IOBZMMXOKDNXPQ-UHFFFAOYSA-N dodecanamide;2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCCO.CCCCCCCCCCCC(N)=O IOBZMMXOKDNXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000031083 ear cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N geranyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000052196 human PF4 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 101150046722 idh1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- UZFAGXNQUOXUBW-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-c]quinolin-7-one Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 UZFAGXNQUOXUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N lauric acid amide propyl betaine Natural products CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022924 malignant ear neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003234 medrox Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930003647 monocyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002767 monocyclic monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930008383 myrcenol Natural products 0.000 description 1
- DUNCVNHORHNONW-UHFFFAOYSA-N myrcenol Chemical compound CC(C)(O)CCCC(=C)C=C DUNCVNHORHNONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAXGYADTLFREX-CQSZACIVSA-N n-[(2r)-1-(dimethylamino)propan-2-yl]-4-methoxybenzo[a]phenazine-11-carboxamide Chemical compound C1=CC2=NC3=CC=CC(C(=O)N[C@H](C)CN(C)C)=C3N=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 ACAXGYADTLFREX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 210000000441 neoplastic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007823 ocimene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099570 oleth-2 Drugs 0.000 description 1
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- RUMOYJJNUMEFDD-UHFFFAOYSA-N perillyl aldehyde Chemical compound CC(=C)C1CCC(C=O)=CC1 RUMOYJJNUMEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000005041 phenanthrolines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NN=CC2=C1 WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229930006721 pinocarveol Natural products 0.000 description 1
- LCYXQUJDODZYIJ-UHFFFAOYSA-N pinocarveol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC(O)C2=C LCYXQUJDODZYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006696 sabinene Natural products 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 201000005722 skull base cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010345 skull base meningioma Diseases 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007440 spherical crystallization Methods 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 150000007873 thujene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPBRODHZKDRCB-UHFFFAOYSA-N trans-alpha-ocimene Natural products CC(=C)CCC=C(C)C=C XJPBRODHZKDRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007794 tricyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005102 tumor initiating cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N β-ocimene Natural products CC(C)=CCC=C(C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0006—Oxidoreductases (1.) acting on CH-OH groups as donors (1.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y101/00—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1)
- C12Y101/01—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.1.1)
- C12Y101/01041—Isocitrate dehydrogenase (NAD+) (1.1.1.41)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y101/00—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1)
- C12Y101/01—Oxidoreductases acting on the CH-OH group of donors (1.1) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.1.1)
- C12Y101/01042—Isocitrate dehydrogenase (NADP+) (1.1.1.42)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本発明は、精製されたペリリルアルコールを使用する鼻腔内神経膠芽腫療法を提供する。再発性神経膠芽腫を有する患者は、開示する方法によって精製されたペリリルアルコールで治療された場合、歴史的対照と比較して改善された生存率を示した。イソクエン酸デヒドロゲナーゼI(IDH1)突然変異を有する神経膠芽腫患者は、野生型IDH患者と比較して改善された生存率を示した。【選択図】図1
Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、2020年11月12日付出願の米国仮特許出願第63/112,799号に基づく優先権を主張するものであり、その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本出願は、2020年11月12日付出願の米国仮特許出願第63/112,799号に基づく優先権を主張するものであり、その開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
発明の分野
本発明はモノテルペンまたはセスキテルペン組成物に関する。特に、本発明は、神経系腫瘍を治療するための、約98.5%(w/w)を超える純度を有するモノテルペン(例えば、(S)-ペリリルアルコール)またはセスキテルペンの使用に関する。
本発明はモノテルペンまたはセスキテルペン組成物に関する。特に、本発明は、神経系腫瘍を治療するための、約98.5%(w/w)を超える純度を有するモノテルペン(例えば、(S)-ペリリルアルコール)またはセスキテルペンの使用に関する。
悪性神経膠腫は中枢神経系(CNS)がん(以下、「がん」は「癌」と表記される)の最も一般的な形態であり、現在、本質的に治療不能であると考えられている。種々の悪性神経膠腫のなかでも、未分化星状細胞腫(グレードIII)および多形神経膠芽腫(GBM;グレードIV)は、それらの侵襲的成長および現在利用可能な療法に対する耐性ゆえに、特に不良な予後を示す。悪性神経膠腫に対する現在の標準治療は手術、電離放射線および化学療法からなる。最近の医学の進歩にもかかわらず、過去50年間で悪性神経膠腫の予後の大幅な改善は見られなかった。Wenら,Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008;Stuppら,Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。
悪性神経膠腫の予後不良の主な理由は、十分な量の化学療法剤を脳に送達することが難しいことである。脳への薬物の接近は血液脳関門(BBB)によって制限される。最終的に脳に到達する薬物の濃度は肝臓初回通過代謝および尿中排泄によって更に減少する。したがって、腫瘍切除、抗腫瘍薬の定位的注入または医薬の対流促進送達のためのカテーテルの配置のような侵襲的手術がしばしば必要となる。
薬物の鼻腔内送達は、血液脳関門を回避する及び医薬物質をCNSに直接的に迅速に送達する新規非侵襲的療法をもたらす。鼻腔内投与された薬物は数分以内に脳の実質組織、脊髄および/または脳脊髄液(CSF)に到達する。嗅覚路および三叉神経を介した送達に加えて、動物での研究からは、治療薬は鼻血管系をも介して全身に送達されるようである。Hashizumeら,New therapeutic approach for brain tumors:intranasal delivery of telomerase inhibitor GRN163.Neuro-oncology 10:112-120,2008;Thorneら,Delivery of insulin-like growth factor-1 to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration.Neuroscience 127:481-496,2004。治療剤の鼻腔内送達は、他の種類の癌、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、造血癌および卵巣癌などを治療するための全身的方法をもたらしうる。
天然に存在するモノテルペンであるペリリルアルコール(POH)は、CNS癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む種々の癌に対する有効な物質であることが示唆されている。Gould,M.Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997 June;105(Suppl 4):977-979。経口ペリリルアルコールは、米国国立癌研究所(National Cancer Institute)により主催された最近の第I相試験において使用されている。経口ペリリルアルコールは重篤な副作用を誘発しなかったが、それは、主に胃腸への副作用により、一般に低忍容性であった。また、その抗癌効果は限定的であった。結果として、経口ペリリルアルコールの使用は中止された。Rippleら,Phase I clinical and pharmacokinetic study of perillyl alcohol administered four times a day.Clinical Cancer Res 6:390-6,2000。
経口POHの胃腸副作用を最小限に抑え、POHを中枢神経系に直接送達する手段を提供するために、悪性脳腫瘍へのPOHの直接鼻腔内送達のためのPOHの経鼻製剤(後記を参照されたい)がブラジルのフルミネーゼ大学(Fluminese University)のクロヴィス・フォンセカ(Clovis Fonseca)博士によって研究された。Da Fonsecaら,Anaplastic oligodendroglioma responding favorably to intranasal delivery of perillyl alcohol:a case report and literature review,Surgical Neurology(2006)66:611-615。溶媒カクテルと組合された商用グレードのPOHのこの製剤は、再発性悪性神経膠腫を有する150名の患者に既に投与されており、最小限の副作用および6か月で50%の無進行生存率を示している。Da Fonsecaら,Correlation of tumor topography and peritumoral edema of recurrent malignant gliomas with therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol.Invest New Drugs 2009,Jan.13。
85%~96%の範囲の純度を有する商用グレードのペリリルアルコールは、典型的には、天然物から精製され、あるいはベータ-ピネン(マツの木から抽出される)のような天然物を合成的に修飾することによって精製される。これらの経路で得られるペリリルアルコールには、その異性体および他の不純物が混入することが避けられず、そのような混入物は、類似した物理化学的性質を有し、したがって、分別蒸留またはクロマトグラフィーのような通常の精製方法によってペリリルアルコールから除去することは極めて困難である。ペリリルアルコールの異性体および他の不純物はペリリルアルコールの所望の治療特性を阻害する可能性がある。
したがって、高度に精製されたペリリルアルコールを製造し、この物質を、CNS癌、例えば悪性神経膠腫、および他の侵襲性脳腫瘍の治療に使用することが尚も必要とされている。精製されたペリリルアルコールは、単独で、または放射線療法、標準的な化学療法および手術を含む他の治療と組合せて投与されうる。投与はまた、鼻腔内経路、経口経路、肺送達用経口気管経路および経皮経路を含む種々の経路で行われうる。
発明の概括
本発明は、(a)(S)-ペリリルアルコールを含む混合物を誘導体化して、ペリリルアルコール誘導体を生じさせる工程(ここで、ペリリルアルコール誘導体は、それが該混合物から分離されることを可能にする少なくとも1つの特性を有する);(b)分離のための前記特性を利用して、該混合物からペリリルアルコール誘導体を分離する工程;(c)工程(b)からのペリリルアルコール誘導体から(S)-ペリリルアルコールを遊離させる工程;および(d)工程(c)からの(S)-ペリリルアルコールを単離する工程を含む、(S)-ペリリルアルコールの精製方法を提供する。(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有する。特定の実施形態においては、該混合物は天然物由来の不純物または他の不純物を更に含む。ペリリルアルコール誘導体の前記特性は、結晶を形成することであることが可能であり、したがって、工程(b)における分離は結晶化によるものでありうる。工程(b)における分離はクロマトグラフィーによるものでありうる。ペリリルアルコール誘導体はペリリルアルコールエステルでありうる。1つの実施形態においては、ペリリルアルコールエステルは安息香酸エステル、例えば3,5-ジニトロ安息香酸エステルである。
本発明は、(a)(S)-ペリリルアルコールを含む混合物を誘導体化して、ペリリルアルコール誘導体を生じさせる工程(ここで、ペリリルアルコール誘導体は、それが該混合物から分離されることを可能にする少なくとも1つの特性を有する);(b)分離のための前記特性を利用して、該混合物からペリリルアルコール誘導体を分離する工程;(c)工程(b)からのペリリルアルコール誘導体から(S)-ペリリルアルコールを遊離させる工程;および(d)工程(c)からの(S)-ペリリルアルコールを単離する工程を含む、(S)-ペリリルアルコールの精製方法を提供する。(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有する。特定の実施形態においては、該混合物は天然物由来の不純物または他の不純物を更に含む。ペリリルアルコール誘導体の前記特性は、結晶を形成することであることが可能であり、したがって、工程(b)における分離は結晶化によるものでありうる。工程(b)における分離はクロマトグラフィーによるものでありうる。ペリリルアルコール誘導体はペリリルアルコールエステルでありうる。1つの実施形態においては、ペリリルアルコールエステルは安息香酸エステル、例えば3,5-ジニトロ安息香酸エステルである。
本発明は(S)-ペリリルアルコールをも含み、ここで、(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有する。
本発明は更に、約98.5%(w/w)を超える純度を有する(S)-ペリリルアルコールを含む医薬組成物を提供する。(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度を有しうる。医薬組成物は約0.1%(w/w)~約100%(w/w)の(S)-ペリリルアルコールを含みうる。また、医薬組成物は化学療法剤および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含みうる。化学療法剤はDNAアルキル化剤、トポイソメラーゼインヒビター、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素インヒビター、受容体アンタゴニスト、治療用抗体またはワクチンでありうる。特定の実施形態においては、化学療法剤はジメチル-セレコキシブ(DMC)、イリノテカン(CPT-11)、テモゾロミドまたはロリプラムである。医薬組成物は単独で投与されることが可能であり、あるいは放射線照射の前、途中もしくは後、または化学療法剤の投与の前、途中もしくは後に投与されることが可能である。投与経路には、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下および筋肉内注射が含まれる。医薬組成物は、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、ドロッパ、スクイーズボトルまたは双方向装置によって鼻腔内に投与されうる。医薬組成物はゲル、軟膏、鼻用乳剤、ローション、クリーム、鼻用タンポンまたは生体接着性ストリップの形態で鼻腔内に投与されうる。
本発明は更に、約98.5%(w/w)を超える純度を有する(S)-ペリリルアルコールの治療的有効量を哺乳動物に送達する工程を含む、癌の治療方法を提供する。(S)-ペリリルアルコールは、治療用物質、例えば化学療法剤と混合または共配合されうる。癌は、神経系の腫瘍、例えば神経膠芽腫、または他の腫瘍でありうる。
本発明は、鼻腔内投与用に製剤化された(S)-ペリリルアルコールと(S)-ペリリルアルコールの鼻腔内投与のための装置とを含む製造品(例えば、キット)を提供し、ここで、(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度を有する。該装置は鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、ドロッパ、スクイーズボトルまたは双方向装置でありうる。該製造品は更に、(S)-ペリリルアルコールが例えば神経膠芽腫のような癌の治療に使用されることを示す印刷物を含みうる。印刷物は更に、(S)-ペリリルアルコールが単独で投与され、あるいは放射線、手術または化学療法剤と組合せて投与されることを示しうる。
また、約98.5%(w/w)を超える純度を有する(S)-ペリリルアルコールの有効量と細胞を接触させる工程を含む、細胞の増殖(成長)の抑制方法も提供する。接触はインビトロまたはインビボで生じうる。細胞は神経膠腫細胞、髄膜腫細胞、下垂体腺腫細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、造血癌細胞、黒色腫細胞または卵巣癌細胞でありうる。細胞はテモゾロミド耐性細胞または癌幹細胞でありうる。
本発明の組成物および方法は、血管新生を低減または抑制するために使用されうる。本発明の組成物および方法は、血管内皮増殖因子(VEGF)およびインターロイキン8(IL8)(これらに限定されるものではない)を含む血管新生促進性サイトカインの産生を低減または抑制しうる。
本発明の組成物および方法は、傍細胞透過性、例えば、内皮細胞または上皮細胞の傍細胞透過性を増加させるために使用されうる。本発明の組成物および方法は血液脳関門の透過性を増加させるために使用されうる。
該方法はまた、突然変異したイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)遺伝子を有する患者における神経系の腫瘍を治療することを含み、該方法は、本発明の方法に従い精製されたペリリルアルコール(POH)を含む医薬組成物を患者に投与すること、またはペリリルアルコールカルバマート(ここで、ペリリルアルコールカルバマートは、カルバマート連結基を介して例えばテモゾラミド、ロリプラムまたはジメチルセレコキシブのような治療用物質に共有結合しているペリリルアルコールである)を投与することを含む。中枢神経系の腫瘍は神経膠芽腫または再発性神経膠芽腫でありうる。この治療は化学療法剤のような別の治療用物質と組合されうる。
?発明の詳細な説明
略語:cGMP:現行適正製造基準;CNS:中枢神経系;GBM:神経膠芽腫(旧名:多形神経膠芽腫);IDH1:イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1;OS:全生存期間;MGMT:O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ;PFS:無増悪生存期間;WHO:世界保健機関;NEO100 - 本明細書ならびに米国特許第8,50,773号、第9,133,085号、第9,480,659号、第9,498,448号、第9,700,524号および第10,4757,618号(それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする)に記載されている方法および材料に従い精製されたペリリルアルコールであり、NEO100は、前記方法によって精製された(S)-ペリリルアルコールであり、約99.0%(w/w)を超える純度を有する;IDH1:イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1;POHはペリリルアルコールと称され、p-メタ1,7-ジエン-6-オールと称される;ペリリルアルコールコンジュゲートを記載している米国特許は第8,916,545号、第9,499,461号、第9,580,372号、第9,663,428号および第10,092,562号であり、それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする;IDH1;mut. - 突然変異体;WTまたはw.t.は野生型である。
略語:cGMP:現行適正製造基準;CNS:中枢神経系;GBM:神経膠芽腫(旧名:多形神経膠芽腫);IDH1:イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1;OS:全生存期間;MGMT:O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ;PFS:無増悪生存期間;WHO:世界保健機関;NEO100 - 本明細書ならびに米国特許第8,50,773号、第9,133,085号、第9,480,659号、第9,498,448号、第9,700,524号および第10,4757,618号(それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする)に記載されている方法および材料に従い精製されたペリリルアルコールであり、NEO100は、前記方法によって精製された(S)-ペリリルアルコールであり、約99.0%(w/w)を超える純度を有する;IDH1:イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1;POHはペリリルアルコールと称され、p-メタ1,7-ジエン-6-オールと称される;ペリリルアルコールコンジュゲートを記載している米国特許は第8,916,545号、第9,499,461号、第9,580,372号、第9,663,428号および第10,092,562号であり、それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする;IDH1;mut. - 突然変異体;WTまたはw.t.は野生型である。
本発明は、ペリリルアルコールをその異性体(エナンチオマーを含む)および他の不純物(ペリリルアルコールが天然物および/または合成起源から製造される場合にペリリルアルコールに典型的に付随するもの)から精製する方法を提供する。ペリリルアルコールの精製においては、ペリリルアルコールを誘導体化して、例えばその3,5-ジニトロ安息香酸エステルのような結晶性誘導体を生成させることが可能である。次いで、例えば通常の結晶化または分取クロマトグラフィーのような適切な技術によって、該ペリリルアルコール誘導体を、その付随混入物(該混入物も誘導体として存在するかどうかには無関係である)から分離することが可能である。次いで、精製されたペリリルアルコール誘導体を、約98.5%(w/w)を超える純度を有するペリリルアルコールに変換することが可能である。精製されたペリリルアルコールは単独で対象に投与されることが可能であり、または他の物質と一緒に共投与されうる。例えば、精製されたペリリルアルコールは、放射線または化学療法に対して癌患者を感作させるために使用されうる。商業的に入手可能な(S)-ペリリルアルコールと比較して、該精製(S)-ペリリルアルコールは、細胞アッセイおよび他の治療試験モデルにおいて、不相応に増強した活性を示す。
本発明はモノテルペンもしくはセスキテルペンまたはモノテルペン誘導体の精製形態の製造方法を提供する。モノテルペン(またはセスキテルペン)は以下の工程によって精製される:(a)モノテルペン(またはセスキテルペン)を含む混合物を誘導体化して、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体を生じさせる工程[ここで、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は、それが該混合物から分離されることを可能にする少なくとも1つの特性を有する];(b)分離のための該特性を利用して、該混合物からモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体を分離する工程;(c)工程(b)からのモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体からモノテルペン(またはセスキテルペン)を遊離させる工程;および(d)工程(c)からのモノテルペン(またはセスキテルペン)を単離する工程。精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)は、約98.5%(w/w)、約99.0%(w/w)または約99.5%(w/w)を超える純度を有しうる。特定の実施形態においては、該混合物は天然物由来の不純物または他の不純物を更に含む。(S)-ペリリルアルコールは、約98.5%(w/w)を超える純度、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有する。
モノテルペン(またはセスキテルペン)の前記特性は、結晶を形成することであることが可能であり、したがって、工程(b)における分離は結晶化によるものでありうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)は以下の工程によって精製される:(a)モノテルペン(またはセスキテルペン)を誘導体化して、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体を生じさせる工程;(b)モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体を結晶化する工程;(c)工程(b)のモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体結晶を分離する工程;(d)分離されたモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体をモノテルペン(またはセスキテルペン)に変換する工程;および(e)モノテルペン(またはセスキテルペン)を単離する工程。
混合物からのモノテルペン(またはセスキテルペン)の分離はまた、当技術分野で公知の他の適切な分離技術、例えばクロマトグラフィー、吸着、遠心分離、デカンテーション、蒸留、電気泳動、蒸発、抽出、浮選、濾過、沈殿、沈降(これらに限定されるものではない)によるものでありうる。URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Separation_of_mixturesから2010年2月11日付で検索されたWikipedia--Separation Process。混合物から誘導体を分離するのに有用な、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体の特性は、混合物中のその他の成分の物理化学的特性とは異なる、その物理化学的特性のいずれかでありうる。物理化学的特性には、溶解度、極性、分配係数、アフィニティ、サイズ、流体力学的直径および電荷が含まれるが、これらに限定されるものではない。モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体が調製されるのは、該誘導体が、その異性体、構造変異体または混入物(出発物質中に存在するもの)の特性とは異なる少なくとも1つの特性を有する場合でありうる。クロマトグラフィーは、ガスクロマトグラフィー(GC)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィー(これらに限定されるものではない)を含む任意の適切な分取クロマトグラフィーでありうる。
1つの実施形態においては、モノテルペンは(S)-ペリリルアルコールであることが可能であり、誘導体化反応はエステル化を含みうる。例えば、(S)-ペリリルアルコールは、3,5-ジニトロ安息香酸エステル誘導体を使用して製造されうる。
本発明は更に、約98.5%(w/w)を超える純度、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有するモノテルペン(またはセスキテルペン)組成物を提供する。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)は医薬組成物に製剤化されることが可能であり、ここで、モノテルペン(またはセスキテルペン)は、約0.01%(w/w)~約100%(w/w)、約0.1%(w/w)~約80%(w/w)、約1%(w/w)~約70%(w/w)、約10%(w/w)~約60%(w/w)、または約0.1%(w/w)~約20%(w/w)の範囲の量で存在する。また、医薬組成物は例えば化学療法剤のような治療用物質を含有しうる。治療用物質はペリリルアルコールに溶解されうる。本発明の組成物は、例えば癌のような疾患を治療するために、単独で投与されることが可能であり、あるいは放射線または別の物質(例えば、化学療法剤)と一緒に共投与されることが可能である。治療は連続的であることが可能であり、モノテルペン(またはセスキテルペン)は他の物質の投与の前または後に投与されうる。あるいは物質は同時に投与されうる。投与経路は様々であることが可能であり、吸入、鼻腔内、経口、経皮、静脈内、皮下または筋肉内注射を含みうる。
本発明はまた、本発明の方法によって製造された精製モノテルペン(またはセスキテルペン)の治療的有効量を患者に送達する工程を含む、例えば癌のような疾患の治療方法を提供する。
本発明の組成物は1以上のタイプのモノテルペン(またはセスキテルペン)を含有しうる。モノテルペンには、2つのイソプレン単位からなる、分子式C10H16を有するテルペンが含まれる。モノテルペンは直鎖状(非環式)であることが可能であり、または環を含有することが可能である。モノテルペンの酸化または転位のような生化学的修飾によって産生されるモノテルペノイド、およびモノテルペンまたはモノテルペノイドの薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例には、ペリリルアルコール(S(-))およびR(+))、ピロリン酸ゲラニル、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン-4-オール(またはチャノキ油)、ピネン、テルピネオール、テルピネン;メントール、チモールおよびカルボクロールのような単環式テルペンから誘導されるp-シメンのようなテルペノイド;樟脳、ボルネオールおよびユーカリプトールのような二環式モノテルペノイドが含まれる。
モノテルペンは炭素骨格の構造によって区別可能であり、非環式モノテルペン[例えば、ミルセン、(Z)-および(E)-オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールa、ネラール、シトラールb、シトロネラールなど]、単環式モノテルペン(例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど)、二環式モノテルペン(例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェンなど)および三環式モノテルペン(例えば、トリシクレン)に分類されうる。Encyclopedia of Chemical Technology,Fourth Edition,Volume 23,p.834-835を参照されたい。
本発明のセスキテルペンには、3つのイソプレン単位からなる、分子式C15H24を有するテルペンが含まれる。セスキテルペンは直鎖状(非環式)であることが可能であり、または環を含有しうる。セスキテルペンの酸化または転位のような生化学的修飾によって産生されるセスキテルペノイドも本発明に含まれる。セスキテルペンの例には、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが含まれる。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)は、誘導体化モノテルペン(またはセスキテルペン)を使用して製造可能であり、これは、その付随混入物(例えば、その異性体)から、結晶化によって分離されうる。結晶化および精製はモノテルペン(またはセスキテルペン)のキラル純度をも増加させうる。
モノテルペン(またはセスキテルペン)の誘導体には、モノテルペン(またはセスキテルペン)のエステル、アルコール、アルデヒドおよびケトンが含まれるが、これらに限定されるものではない。モノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールはエステル、アルデヒドまたは酸に誘導体化されうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)の誘導体は、当業者に公知の化学反応によりモノテルペン(またはセスキテルペン)を再生させるために使用されうる。例えば、モノテルペン(またはセスキテルペン)のエステルを加水分解して、モノテルペン(またはセスキテルペン)を得ることが可能である。
1つの実施形態においては、モノテルペン(またはセスキテルペン)は、モノテルペン(またはセスキテルペン)のエステルを使用して精製される。精製プロセスは以下の工程を含みうる:(a)モノテルペン(またはセスキテルペン)を誘導体化して、モノテルペン(またはセスキテルペン)のエステルを生じさせる工程;(b)モノテルペン(またはセスキテルペンのエステルを結晶化する工程;(c)工程(b)のモノテルペン(またはセスキテルペン)のエステルの結晶を分離する工程;(d)モノテルペン(またはセスキテルペン)のエステルをモノテルペン(またはセスキテルペン)に変換する工程;および(e)モノテルペン(またはセスキテルペン)を単離する工程。
本発明のモノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールのエステルは無機酸酸または有機酸から誘導されうる。無機酸には、リン酸、硫酸および硝酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。有機酸には、カルボン酸、例えば安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。モノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールのエステルの例には、カルボン酸エステル[例えば、安息香酸エステル、脂肪酸エステル(例えば、パルミチン酸エステルおよびリノール酸エステル)、酢酸エステル、プロピオン酸エステル(またはプロパン酸エステル)およびギ酸エステル]、ホスファート、スルファートおよびカルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)が含まれるが、これらに限定されるものではない。Wikipedia--Ester;URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Ester(11/11/2021)から検索。
1つの実施形態においては、誘導体は、安息香酸エステル、限定的なものではないが例えば3,5-ジニトロ安息香酸エステル、4-ニトロ安息香酸エステル、3-ニトロ安息香酸エステル、4-クロロ安息香酸エステル、3,4,5-トリメトキシ安息香酸エステルおよび4-メトキシ安息香酸エステル、ヒドロキシ安息香酸のエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル、ヘプチルおよびベンジルエステルである。(例えば、Wikipedia--Benzoate ester http://commons.wikimedia.org/wiki/Category:Benzoate_estersを参照されたい)。
本発明において使用されうるモノテルペンの具体例として、ペリリルアルコール(一般にPOHと略称されえる)が挙げられる。本発明のペリリルアルコール組成物は(S)-ペリリルアルコール、(R)-ペリリルアルコール、または(S)-ペリリルアルコールと(R)-ペリリルアルコールとの混合物を含有しうる。
ペリリルアルコールは以下の工程によって精製されうる:(a)ペリリルアルコールを含む混合物を誘導体化して、ペリリルアルコール誘導体を生じさせる工程(ここで、ペリリルアルコール誘導体は、それが該混合物から分離されることを可能にする少なくとも1つの特性を有する);(b)分離のための前記特性を利用して、該混合物からペリリルアルコール誘導体を分離する工程;(c)工程(b)からのペリリルアルコール誘導体からペリリルアルコールを遊離させる工程;および(d)工程(c)からのペリリルアルコールを単離する工程。特定の実施形態においては、該混合物は天然物由来の不純物または他の不純物を更に含む。
ペリリルアルコールは、ペリリルアルコール誘導体を使用する本発明の方法を用いて精製されうる。誘導体には、ペリリルアルコールエステル、ジヒドロペリル酸およびペリル酸(perillic acid;ペリリル酸)が含まれる。ペリリルアルコールの誘導体には、その酸化誘導体および求核/求電子付加誘導体も含まれうる。米国特許公開第20090031455号、米国特許第6,133,324号および第3,957,856号。ペリリルアルコールの誘導体の多数の例が化学文献に報告されている(CAS Scifinder検索出力ファイル;2010年1月25日付で取得)。
特定の例においては、ペリリルアルコールは、(a)ペリリルアルコールを誘導体化して、ペリリルアルコールエステルを生じさせる工程;(b)ペリリルアルコールエステルを結晶化する工程;(c)工程(b)のペリリルアルコールエステル結晶を(例えば、母液から)分離する工程;(d)分離されたペリリルアルコールエステルをペリリルアルコールに変換する工程;および(e)ペリリルアルコールを単離する工程によって精製される。ペリリルアルコールの誘導体は、当業者に公知の化学反応によって、ペリリルアルコールを再生させるために使用されうる。例えば、ペリリルアルコールのエステル、例えば3,5-ジニトロ安息香酸エステルを加水分解して、ペリリルアルコールを得ることが可能である。
エステル化反応のためには、ペリリルアルコールと酸塩化物(または塩化アルキル)とのモル比は、約1:1~約1:2、約1:1~約1:1.5の範囲、例えば、約1:1.05、約1:1.1、約1:1.2、約1:1.3、または約1:1.4でありうる。適切な反応溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびメチル-t-ブチルエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、約-5℃~約50℃、または約-5℃~25℃の範囲の温度で行われうる。反応に含まれうる適切な塩基には、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン、ブチルアミン、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドおよびカリウム-t-ブトキシドが含まれるが、これらに限定されるものではない。このようにして得られるエステルとしては、3,5-ジニトロ安息香酸エステル、4-ニトロ安息香酸エステル、3-ニトロ安息香酸エステル、4-クロロ安息香酸エステル、3,4,5-トリメトキシ安息香酸エステル、4-メトキシ安息香酸エステルおよびトリフェニルメチルエステルが挙げられる。化学反応の詳細は以下の実施例に記載されている。
結晶化可能なモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は結晶化または分取クロマトグラフィーによって精製されうる。結晶化は液体供給流から生成物を、しばしば、非常に純粋な形態で分離し、これは、供給流を冷却すること、または所望の生成物の溶解度を低下させて結晶を形成する沈殿剤を添加することにより行われる。結晶化が生じるためには、溶液が過飽和でなければならない。これは、溶液が、それが平衡状態(飽和溶液)で含有する溶解溶質よりも多くの溶解溶質を含有する必要があることを意味する。これは、例えば以下のもののような種々の方法によって達成されうる:1)溶液冷却;2)溶質の溶解度を低下させるための第2の溶媒の添加[逆溶媒またはドローンアウト(drown-out)として公知の技術];3)化学反応;および4)pHの変化。また、溶媒蒸発、球形晶析、分別結晶化、分別凍結法および他の適切な方法も使用されうる。Mersmann,A.Crystallization Technology Handbook.Edition 2(2001),CRC Press発行;Myersonら,Crystallization As a Separations Process(ACS Symposium Series)(1990),American Chemical Society発行。
特定の例においては、ペリリルアルコールの3,5-ジニトロ安息香酸エステルの結晶化は以下のとおりに行われる。3,5-ジニトロ安息香酸エステルを含有する水層をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄する。3,5-ジニトロ安息香酸エステルを含有する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで有機層を濾過し、濃縮する。得られた残渣を最終的にジイソプロピルエーテル母液から結晶化する。母液は、結晶固体の上にある液体部分であり、したがって、結晶から分離されうる。母液からの結晶の分離は、濾過(加圧および/または真空の補助の存在下または非存在下)、遠心分離およびデカンテーション(これらに限定されるものではない)を含むが任意の適切な技術を用いて行われうる。
ペリリルアルコールの安息香酸エステルの結晶化のための適切な溶媒には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ケトン溶媒(例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、n-ブタノンおよびt-ブチルケトン);ニトリル溶媒(例えば、アセトニトリルおよびプロピオニトリル);ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンおよびクロロホルム);エステル(例えば、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピルおよび酢酸t-ブチル);エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサン);炭化水素溶媒(例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンおよびキシレン);およびそれらの混合物。1つの実施形態においては、溶媒はメチル-t-ブチルエーテルを含有する。メチル-t-ブチルエーテル(7~10容量)への安息香酸エステルの溶解は、所望の濃度を得るために、必要に応じて高温で行われうる。更に、着色不純物を除去するために、または重金属が存在する場合にはその含有量を減少させるために、または安息香酸エステルを含有する溶液から異物を除去するために、活性炭処理が行われうる。得られた反応混合物からの結晶化は、反応混合物を約25℃~約0℃の低温に冷却することによって行われうる。結晶の分離は、溶媒を除去し、次いで反応混合物を冷却することによって行われうる。溶媒は、ブチ・ロタベイパー(Buchi rotavapor)のようなロータリーエバポレーターを真空下で使用する蒸発を含む適切な技術によって除去されうる。結晶は、重力濾過または吸引濾過のような任意の通常の技術によって反応混合物から単離されうる。1つの実施形態においては、安息香酸エステルは濾過によって単離可能であり、所望により、更に溶媒で洗浄されうる。安息香酸エステルは、箱型乾燥機、真空乾燥機または空気オーブンにおける乾燥のような通常の技術のいずれかによって乾燥されうる。乾燥は真空オーブン内で約30℃~約60℃の温度で行われうる。
結晶化可能なモノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体の純度、したがってモノテルペン(またはセスキテルペン)の純度は、再結晶によって更に改善されうる。単一溶媒再結晶、多溶媒再結晶、熱濾過再結晶および当技術分野で周知の他の適切な再結晶技術のような種々の技術が用いられうる。Wikipedia--Recrystallization;URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Recrystallization(chemistry)から検索。
例えば、米国特許第Re.32,241号は、成分を含有する材料が流下するにつれて冷却表面上で結晶化する成分を有する装置を記載している。米国特許第4,666,456号は、混合物が冷却セクションのカスケードを通して供給される、液体混合物からの化合物の連続的部分結晶化を記載している。米国特許第米国特許第5,127,921号は、結晶および母液還流材料の量を調節することによって還流比条件を制御することを含む多段階再結晶法を提供している。
前記のプロセスによって製造されるペリリルアルコールの純度は約98.5%(w/w)超[すなわち、約98.5%(w/w)を超える]、約99%(w/w)超、約99.5%(w/w)超または約99.9%(w/w)超でありうる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は1以上のキラル中心を含有しうる。「純度」なる語はキラル純度をも含みうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)の立体異性体の純度は立体異性体の化学純度および/またはキラル純度を意味する。例えば、(S)-ペリリルアルコールの純度は(S)-ペリリルアルコールの化学純度およびキラル純度の両方を含みうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)の立体異性体のキラル純度は約98.5%(w/w)超、約99%(w/w)超、約99.5%(w/w)超または約99.9%(w/w)超でありうる。
(S)-ペリリルアルコールのキラル純度は約98.5%(w/w)超、約99%(w/w)超、約99.5%(w/w)超または約99.9%(w/w)超でありうる。特定の実施形態においては、本発明の(S)-ペリリルアルコールの比旋光度は、MeOH中で1g/mlのサンプル濃度で22℃で比旋光度が測定された場合、-87.95度~-91.9度の範囲でありうる[(S)-ペリリルアルコールの比旋光度の例に関しては表1を参照されたい]。
モノテルペン(またはセスキテルペン)の純度はガスクロマトグラフィー(GC)または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析されうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)の純度をアッセイするための、および不純物の存在を確認するための他の技術には、核磁気共鳴(NMR)分光法、質量分析(MS)、GC-MS、赤外分光法(IR)および薄層クロマトグラフィー(TLC)が含まれるが、これらに限定されるものではない。WHO Specifications and Evaluations for Public Health Pesticides:Malathion,World Health Organization,2003。キラル純度はキラルGCまたは旋光度の測定によって評価されうる。
あるいは、モノテルペン(またはセスキテルペン)は、誘導体の結晶化以外の方法によって精製されうる。例えば、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体が調製されるのは、該誘導体が、その異性体、構造変異体または混入物(出発物質中に存在するもの)の特性とは異なる物理化学的特性(例えば、溶解度または極性)を有する場合でありうる。したがって、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は、当技術分野で公知の適切な分離技術、例えば分取クロマトグラフィーによって、モノテルペン(またはセスキテルペン)から分離されうる。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)は貯蔵後も安定でありうる。例えば、約5℃で少なくとも3か月間貯蔵した後、本組成物は約98.5%(w/w)超、約99%(w/w)超、約99.5%(w/w)超または約99.9%(w/w)超のモノテルペン(またはセスキテルペン)を含有しうる。25℃および相対湿度60%で少なくとも3か月間貯蔵した後、本組成物は約98.5%(w/w)超、約99%(w/w)超、約99.5%(w/w)超または約99.9%(w/w)超のモノテルペン(またはセスキテルペン)を含有しうる。
本発明はまた、疾患、例えば癌または他の神経系障害を治療するための、モノテルペン(またはセスキテルペン)の使用方法を提供する。モノテルペン(またはセスキテルペン)は、単独で、または放射線、手術もしくは化学療法剤と組合せて投与されうる。また、モノテルペンまたはセスキテルペンは抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗生物質と共投与されうる。該物質は同時または連続的に投与されうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)はその他の活性物質の投与の前、途中または後に投与されうる。
モノテルペン(またはセスキテルペン)は、治療用物質を病変部位に送達するための溶媒または浸透促進剤としても使用されうる。例えば、モノテルペン(またはセスキテルペン)は、化学療法剤を腫瘍細胞に送達するための溶媒または浸透促進剤として使用されうる。モノテルペンまたはセスキテルペンは、例えば鼻腔内のような任意の適切な経路で送達されうるワクチンのための溶媒としても使用されうる。
本発明はまた、モノテルペンまたはセスキテルペンの誘導体、例えばペリリルアルコールカルバマート誘導体の使用を提供する。例えば、ペリリルアルコール誘導体はペリリルアルコールカルバマートでありうる。ペリリルアルコール誘導体は、例えば化学療法剤のような治療用物質にコンジュゲート化(結合)されたペリリルアルコールでありうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は医薬組成物に製剤化されることが可能であり、ここで、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は約0.01%(w/w)~約100%(w/w)、0.1%(w/w)~約80%(w/w)、約1%(w/w)~約70%(w/w)、約10%(w/w)~約60%(w/w)、または約0.1%(w/w)~約20%(w/w)の範囲の量で存在する。本組成物は、例えば癌のような疾患を治療するために、単独で投与されることが可能であり、または放射線もしくは別の物質(例えば、化学療法剤)と一緒に共投与されうる。治療は連続的であることが可能であり、この場合、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体は他の物質の投与の前または後に投与される。例えば、ペリリルアルコールカルバマートは、放射線または化学療法に対して癌患者を感作するために使用されうる。あるいは、物質は同時に投与されうる。投与経路は様々であることが可能であり、吸入、鼻腔内、経口、経皮、静脈内、皮下または筋肉内注射を含みうる。本発明はまた、モノテルペン(またはセスキテルペン)誘導体の治療的有効量を患者に送達する工程を含む、例えば癌のような疾患の治療方法を提供する。
モノテルペン(またはセスキテルペン)の誘導体には、モノテルペン(またはセスキテルペン)のカルバマート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドが含まれるが、これらに限定されるものではない。モノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールはカルバマート、エステル、エーテル、アルデヒドまたは酸に誘導体化されうる。カルバマートは、酸素と窒素とに隣接するカルボニル基に基づく官能基
を共有する化合物のクラスを意味する。R1、R2およびR3は、置換されうる例えばアルキル、アリールなどのような基でありうる。窒素および酸素上のR基は環を形成していてもよい。R1-OHはモノテルペンでありうる(例えば、POH)。R2-N-R3部分は治療用物質でありうる。
カルバマートは、イソシアネートとアルコールとを反応させることによって、またはクロロホルマートをアミンと反応させることによって合成されうる。カルバマートは、ホスゲンまたはホスゲン等価体を利用する反応によって合成されうる。例えば、カルバマートは、ホスゲンガス、ジホスゲンまたは固体ホスゲン前駆体、例えばトリホスゲンを、2つのアミン、またはアミンおよびアルコールと反応させることによって合成されうる。カルバマート(ウレタンとしても公知である)は尿素中間体とアルコールとの反応からも製造されうる。炭酸ジメチルおよび炭酸ジフェニルもカルバマートの製造に使用される。あるいは、カルバマートは、アルコールおよび/またはアミン前駆体と、エステル置換ジアリールカーボナート、例えばビスメチルサリチルカーボナート(BMSC)との反応によって合成されうる。米国特許公開第20100113819号。カルバマートは以下のアプローチによって合成されうる。
適切な反応溶媒には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、約-70℃~約80℃、または約-65℃~約50℃の範囲の温度で行われうる。ペリリルクロロホルマートと基質R-NH2とのモル比は、約1:1~約2:1、約1:1~約1.5:1、約2:1~約1:1、または約1.05:1~約1.1:1の範囲でありうる。適切な塩基には、有機塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム-t-ブトキシドが含まれるが、これらに限定されるものではない。あるいは、カルバマートは以下のアプローチによって合成されうる。
適切な反応溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、約25℃~約110℃、もしくは約30℃~約80℃の範囲の温度、または約50℃の温度で行われうる。ペリリルアルコールと基質R-N=C=Oとのモル比は、約1:1~約2:1、約1:1~約1.5:1、約2:1~約1:1、または約1.05:1~約1.1:1の範囲でありうる。
本発明のモノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールのエステルは無機酸または有機酸から誘導されうる。無機酸には、リン酸、硫酸および硝酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。有機酸には、カルボン酸、例えば安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸、ならびに少なくとも1つのカルボン酸官能基を含有する任意の治療用物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。モノテルペン(またはセスキテルペン)アルコールのエステルの例には、カルボン酸エステル[例えば、安息香酸エステル、脂肪酸エステル(例えば、パルミチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、ブチリルエステルおよびオレイン酸エステル)、アセタート、プロピオナート(またはプロパノアート)およびホルマート]、ホスファート、スルファートおよびカルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)が含まれるが、これらに限定されるものではない。Wikipedia-Ester;URL:http://en.wikipedia.org/wiki/Esterから検索。
本発明において使用されうるモノテルペンの具体例として、ペリリルアルコール(一般にPOHと略称される)が挙げられる。ペリリルアルコールの誘導体には、ペリリルアルコールカルバマート、ペリリルアルコールエステル、ペリリルアルデヒド、ジヒドロペリル酸、ぺリル酸、ペリリルアルデヒド誘導体、ジヒドロペリル酸エステルおよびぺリル酸が含まれる。ペリリルアルコールの誘導体には、その酸化誘導体および求核/求電子付加誘導体も含まれうる。米国特許公開第20090031455号、米国特許第6,133,324号および第3,957,856号。ペリリルアルコールの誘導体の多数の例が化学文献に報告されている[Appendix A:CAS Scifinder検索出力ファイル(2010年1月25日付で取得)を参照されたい]。
特定の実施形態においては、POHカルバマートは、ペリリルクロロホルマートの第1反応物を、第2反応物、例えばジメチルセロコキシブ(DMC)、テモゾロミド(TMZ)およびロリプラムと反応させる工程を含むプロセスによって合成される。反応は、テトラヒドロフラン、および塩基、例えばn-ブチルリチウムの存在下で行われうる。ペリリルクロロホルマートは、POHをホスゲンと反応させることによって製造されうる。例えば、カルバマート結合によりテモゾロミドにコンジュゲート化されたPOHは、テモゾロミドを塩化オキサリルと反応させ、次いでペリリルアルコールと反応させることによって合成されうる。反応は1,2-ジクロロエタンの存在下で行われうる。
本発明に含まれるPOHカルバマートには、4-(ビス-N,N’-4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルオキシカルボニル[5-(2,5-ジメチルフェニル)-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル、および(3-メチル4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル)カルバミン酸-4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物を与える化学反応の詳細は後記の実施例に記載されている。
モノテルペン(またはセスキテルペン)またはそのペリリルアルコールカルバマートは、神経系癌、例えば悪性神経膠腫(例えば、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫)、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫(グレードI)、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底癌の治療に使用されうる。本明細書中で用いる「神経系腫瘍」なる語は、対象が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を意味する。
このモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマート組成物によって治療されうる癌には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:肺癌、耳鼻咽喉癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、乳房癌、造血癌、卵巣癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸および直腸癌、結合組織癌、消化器系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、線維腫、神経芽腫、口腔癌(例えば、唇、舌、口および咽頭)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫。米国特許第7,601,355号。
本発明はまた、原発性変性神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、精神病および鬱病(これらに限定されるものではない)を含むCNS障害の治療方法を提供する。治療は、精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンを、単独で、またはパーキンソン病、アルツハイマー病もしくは精神障害の治療に使用される現在の医薬と組合せて使用することからなりうる。例えば、精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンは、パーキンソン病、アルツハイマー病または精神障害の治療に使用される現在の医薬の吸入のための溶媒として使用されうる。
モノテルペン、セスキテルペンまたはペリリルアルコールカルバマートは、放射線療法と組合せて使用されうる。1つの実施形態において、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を放射線で処置(治療)する方法を提供し、ここで、細胞を、例えばペリリルアルコールのようなモノテルペンの有効量で処置し、次いで放射線に曝露する。モノテルペン処置は放射線照射の前、途中および/または後に行われうる。例えば、モノテルペンまたはセスキテルペンは放射線療法の開始の1週間前から連続的に投与可能であり、放射線療法の完了後の2週間にわたって継続して投与されうる。米国特許第5,587,402号および第5,602,184号。
このモノテルペン、セスキテルペンまたはペリリルアルコールカルバマートは、化学療法剤、免疫療法剤および抗体(例えば、モノクローナル抗体)(これらに限定されるものではない)を包含する少なくとも1つの治療用物質と組合せて使用されうる。精製されたモノテルペンまたはセスキテルペンと組合せて使用されうる抗癌剤は癌細胞または対象に対する以下の効果のうちの1以上を有しうる:細胞死、細胞増殖の低減、細胞数の減少、細胞成長の抑制、アポトーシス、壊死、分裂期細胞死、細胞周期停止、細胞サイズの減少、細胞分裂の減少、細胞生存の低下、細胞代謝の低下、細胞損傷または細胞毒性のマーカー、細胞損傷または細胞毒性の間接的指標、例えば腫瘍縮小、対象の生存率の改善、または、望ましくない、望まない又は異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失。米国特許公開第20080275057号。
また、本発明には、モノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートと、少なくとも1つの治療用物質、例えば化学療法剤(これに限定されるものではない)とを含む混合物および/または共製剤も含まれる。
化学療法剤には、DNAアルキル化剤、トポイソメラーゼインヒビター、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素インヒビター、受容体アンタゴニスト、治療用抗体、チロシンキナーゼインヒビター、ホウ素放射線増感剤(すなわち、ベルケイド)および化学療法併用療法が含まれるが、これらに限定されるものではない。
1つの実施形態において、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を化学療法で処置(治療)する方法を提供し、ここで、細胞を、例えばペリリルアルコールのようなモノテルペンの有効量で処置し、次いで化学療法に付す。モノテルペン処置は化学療法の前、途中および/または後に行われうる。
DNAアルキル化剤は当技術分野で周知であり、種々の腫瘍の治療に使用される。DNAアルキル化剤の非限定的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド(イホスファミド、トロホスファミド)、クロランブシル(メルファラン、プレドニムスチン)、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン(BCNU)、ロムスチン(セムスチン)、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシン;アルキルスルホナート、例えばブスルファン(マンノスルファン、トレオスルファン);アジリジン、例えばカルボクオン、チオTEPA、トリアジクオン、トリエチレンメラミン;ヒドラジン(プロカルバジン);トリアゼン、例えばダカルバジンおよびテモゾロミド;アルトレタミンおよびミトブロニトールが挙げられる。
トポイソメラーゼIインヒビターの非限定的な例には、以下のものが含まれる:カンプトテシン誘導体、例えばCPT-11(イリノテカン)、SN-38、APC、NPC、カンポテシン、トポテカン、メシル酸エキサテカン、9-ニトロカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エクスタテカン(extatecan)、BN-80927、DX-8951fおよびMAG-CPT[Pommier Y.(2006)Nat.Rev.Cancer 6(10):789-802および米国特許公開第200510250854号に記載されている];プロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体、例えばベルベルビンおよびコラリン[Liら,(2000)Biochemistry 39(24):7107-7116およびGattoら,(1996)Cancer Res.15(12):2795-2800に記載されている];フェナントロリン誘導体、例えばベンゾ[i]フェナントリジン、ニチジンおよびファガロニン[Makheyら,(2003)Bioorg.Med.Chem.11(8):1809-1820に記載されている];テルベンズイミダゾールおよびその誘導体[Xu(1998)Biochemistry 37(10):3558-3566に記載されている];ならびにアントラサイクリン誘導体、例えばドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロン[Foglesongら,(1992)Cancer Chemother.Pharmacol.30(2):123-25;Crowら,(1994)J.Med.Chem.37(19):31913194;およびCrespiら,(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.136(2):521-8に記載されている]。トポイソメラーゼIIインヒビターには、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されるものではない。二重(デュアル)トポイソメラーゼIおよびIIインヒビターには、サイントピン(Saintopin)および他のナフテセンジオン、DACAおよび他のアクリジン-4-カルボキサミンド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、TAS-I03および他の7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、ピラゾロアクリジン、XR11576および他のベンゾフェナジン、XR5944および他の二量体化合物、7-オキソ-7H-ジベンゾ[f,ij]イソキノリンおよび7-オキソ-7H-ベンゾ[e]ペリミジン、ならびにアントラセニル-アミノ酸コンジュゲート[DennyおよびBaguley(2003)Curr.Top.Med.Chem.3(3):339-353に記載されている]が含まれるが、これらに限定されるものではない。幾つかの物質はトポイソメラーゼIIを阻害し、DNAインターカレーション活性を有し、それらとしては、例えば、アントラサイクリン(アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン)およびアントラセネジオン(ミトキサントロンおよびピクサントロン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
小胞体ストレス誘発剤の例には、ジメチル-セレコキシブ(DMC)、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤[すなわち、ベルケイド(ボルテゾミブ)]が含まれるが、これらに限定されるものではない。
DNAアルキル化剤のサブクラスである白金系化合物。このような物質の非限定的な例には、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびJM-216が含まれる[McKeageら,(1997)J.Clin.Oncol.201:1232-1237および全般的にはCHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM,CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES,in the Series Basic and Clinical Oncology,Angioliら編,2004を参照されたい]。
「FOLFOX」は、結腸直腸癌の治療に使用される一種の併用療法の略語である。それは5-FU、オキサリプラチンおよびロイコボリンを含む。この治療法に関する情報は米国国立癌研究所(National Cancer Institute)のウェブサイトcancer.gov(最終アクセス:2008年1月16日)において入手可能である。
「FOLFOX/BV」は、結腸直腸癌の治療に使用される一種の併用療法の略語である。この療法は5-FU、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシズマブを含む。更に、「XELOX/BV」は、結腸直腸癌の治療に使用されるもう1つの併用療法であり、これは、カペシタビン(ゼローダ)として公知の5-FUのプロドラッグとオキサリプラチンおよびベバシズマブとの併用を含む。これらの治療に関する情報は米国国立癌研究所(National Cancer Institute)のウェブサイトcancer.govおよび全米総合癌センターネットワーク(National Comprehensive Cancer Network)のウェブサイトnccn.org(最終アクセス:2008年5月27日)において入手可能である。
代謝拮抗剤の非限定的な例には、以下のものが含まれる:葉酸に基づくもの、すなわち、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、例えばアミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド;チミジル酸シンターゼインヒビター、例えばラルチトレキセド、ペメトレキセド;プリンに基づくもの、すなわち、アデノシンデアミナーゼインヒビター、例えばペントスタチン、チオプリン、例えばチオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化/リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン/グアノシン:チオプリン、例えばチオグアニン;またはピリミジンに基づくもの、すなわち、シトシン/シチジン:低メチル化剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン、DNAポリメラーゼインヒビター、例えばシタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばゲムシタビン、チミン/チミジン:チミジル酸シンターゼインヒビター、例えばフルオロウラシル(5-FU)。5-FUの等価体には、そのプロドラッグ、類似体および誘導体、例えば5’-デオキシ-5-フルオロウリジン(ドキシフルロイジン)、1-テトラヒドロフラニル-5-フルオロウラシル(フトラフル)、カペシタビン(ゼローダ)、SI(テガフールと、2つのモジュレーターである5-クロロ-2,4ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなるMBMS-247616)、ラリトレキセド(トムデックス)、ノラトレキセド(Thymitaq、AG337)、LY231514およびZD9331(例えばPapamicheal(1999)The Oncologist 4:478-487に記載されている)が含まれる。
ビンカルカロイドの例には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
タキサンの例には、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが含まれるが、これらに限定されるものではない。エポチロンの一例として、イアベピロンが挙げられる。
酵素インヒビターの例には、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(チピファミブ);CDKインヒビター(アルボシディブ、セリシクリブ);プロテアソームインヒビター(ボルテゾミブ);ホスホジエステラーゼインヒビター(アナグレリド、ロリプラム);IMPデヒドロゲナーゼインヒビター(チアゾフリン);およびリポキシゲナーゼインヒビター(マソプロコール)が含まれるが、これらに限定されるものではない。受容体アンタゴニストの例には、ERA(アトラセンタン)、レチノイドX受容体(ベキサロテン)および性ステロイド(テストラクトン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
治療用抗体の例には、抗HER1/EGFR(セツキシマブ、パニツムマブ)、抗HER2/neu(erbB2)受容体(トラスツズマブ、抗EpCAM(カツマキソマブ、エドレコロマブ)、抗VEGF-A(ベバシズマブ)、抗CD20(リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ)、抗CD52(アレムツズマブ)、および抗CD33(ゲムツズマブ)が含まれるが、これらに限定されるものではない。米国特許第5,776,427号および第7,601,355号。
チロシンキナーゼインヒビターの例には、ErbBに対するインヒビター:HER1/EGFR(エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ);HER2/neu(ラパチニブ、ネラチニブ);RTKクラスIII:C-kit(アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ)、FLT3(レスタウルチニブ)、PDGFR(アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ);およびVEGFR(バンデタニブ、セマキサニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ);bcr-abl(イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ);Src(ボスチニブ)およびヤヌスキナーゼ2(レスタウルチニブ)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
セツキシマブは抗EGFR抗体の一例である。それは、上皮増殖因子受容体(EGFR)を標的とするキメラヒト/マウスモノクローナル抗体である。生物学的等価抗体は、本明細書においては、修飾された抗体、およびEGFR抗原の同じエピトープに結合し、実質的に等価(同等)な生物学的応答(例えば、EGFRのリガンド結合の阻害、EGFR受容体の活性化の阻害、およびEGFR経路の下流シグナル伝達の遮断による細胞増殖の妨害)を生じさせる抗体として特定される。
「ラパチニブ」(Tykerb(登録商標))はEGFRおよびerbB-2の二重インヒビターである。ラパチニブは、抗癌単独療法として、ならびにトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびFOLF1R1(イリノテカン、5-フルオロウラシルおよびロイコボリン)との併用療法として、多数の臨床試験において研究されている。それは、現在、転移性乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、腎臓癌、膀胱癌の経口治療に関する第III相試験中である。
ラパチニブの化学的等価体は、チロシンキナーゼインヒビター(TKI)である、あるいはHER-1インヒビターまたはHER-2インヒビターである小分子または化合物である。幾つかのTKIは有効な抗腫瘍活性を有することが判明しており、既に承認されており、または臨床試験中である。そのようなものの例には、ザクチマ(Zactima)(ZD6474)、イレッサ(ゲフィチニブ)およびタルセバ(エルロチニブ)、メシル酸イマチニブ(STI571;グリベック)、エルロチニブ(OSI-1774;タルセバ)、カネルチニブ(CI1033)、セマキシニブ(SU5416)、バタラニブ(PTK787/ZK222584)、ソラフェニブ(BAY 43-9006)、スーテント(SUI 1248)およびレフルトモミド(SU101)が含まれるが、これらに限定されるものではない。ラパチニブの生物学的等価体は、HER-1インヒビターおよび/またはHER-2インヒビターであるそのペプチド、抗体または抗体誘導体である。そのようなものの例には、ヒト化抗体トラスツズマブおよびハーセプチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
PTK/ZKは、全てのVEGF受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子(PDGF)受容体、c-KITおよびc-Fmsを標的とする広範な特異性を有する「小」分子チロシンキナーゼインヒビターである(Drevs(2003)Idrugs 6(8):787-794)。PTK/ZKは、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)およびVEGFR-3(Flt-4)を含む、VEGFに結合する全ての公知受容体の活性を抑制することによって血管新生およびリンパ管新生を遮断する標的化薬である。PTK/ZKの化学名は1-[4-クロロアニリノ]-4-[4-ピリジルメチル]フタラジンスクシナートまたは1-フタラジンアミン、N-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジニルメチル)-ブタンジオアート(1:1)である。PTK/TKの同義語および類似体はバタラニブ、CGP79787D、PTK787/ZK222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK787A、VEGFR-TKインヒビター、ZK222584およびZKとして公知である。
精製されたモノテルペン、セスキテルペンまたはペリリルアルコールカルバマートと組合せて使用されうる化学療法剤には、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド(アリトレチノイン、トレチノイン)、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇剤(アスパラギナーゼ/ペグアスパルガーゼ)、セレコキシブ、デメコルシン、エレクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノスタットも含まれうる。
本発明の組成物および方法は、Rasタンパク質のレベルを低下させるために使用されうる。Rasファミリーは、細胞シグナル伝達に関与する低分子GTPアーゼのタンパク質ファミリーである。Rasシグナル伝達の活性化は細胞の成長、分化および生存が引き起こす。ras遺伝子における突然変異はそれを永続的に活性化し、細胞外シグナルの非存在下であっても、細胞内で不適切な伝達を引き起こしうる。これらのシグナルは細胞の成長および分裂をもたらすため、Rasシグナル伝達の調節不全は最終的に発癌および癌を招きうる。Rasにおける活性化突然変異は全てのヒト腫瘍の20~25%および特定の腫瘍型における最大90%で見出される。Goodsell DS(1999).Downward J.,“The molecular perspective:the ras oncogene”.Oncologist 4(3):263-4.(January 2003).“Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy”.Nat.Rev.Cancer 3(1):11-22。Rasファミリーのメンバーには、HRAS;KRAS;NRAS;DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;およびRRASが含まれるが、これに限定されるものではない。Wennerberg K,Rossman K L,Der C J(March 2005).“The Ras superfamily at a glance”.J.Cell.Sci.118(Pt 5):843-6。
本発明の組成物および方法は、傍細胞透過性、例えば、内皮細胞または上皮細胞の傍細胞透過性を増加させるために使用されうる。本発明の組成物および方法は、血液脳関門の透過性を増加させるために使用されうる。
本発明の組成物および方法は、血管新生を低減または抑制するために使用されうる。本発明の組成物および方法は、血管内皮増殖因子(VEGF)およびインターロイキン8(IL8)(これらに限定されるものではない)を含む血管新生促進性サイトカインの産生を低減または抑制しうる。
精製されたモノテルペン、セスキテルペンまたはペリリルアルコールカルバマートは、血管新生インヒビターと組合せて使用されうる。血管新生インヒビターの例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:アンジオスタチン、アンジオザイム、アンチトロンビンIII、AG3340、VEGFインヒビター(例えば、抗VEGF抗体)、バチマスタット、ベバシズマブ(アバスチン)、BMS-275291、CAI、2C3、HuMV833 カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来インヒビター(CDI)、CC-5013、6-O-(クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、COL-3、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンA4ホスファート、ダルテパリン、EMD121974(シレンジタイド)、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ(イレッサ)、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Id1、Id3、IM862、メシル酸イマチニブ、IMC-IC11誘導性タンパク質10、インターフェロン-アルファ、インターロイキン12、ラベンダスチンA、LY317615またはAE-941、マリマスタット、mspin、酢酸メドロクスプレゲステロン、Meth-1、Meth-2、2-メトキシエストラジオール(2-ME)、ネオバスタット、オテオポンチン切断産物、PEX、色素上皮増殖因子(PEGF)、血小板因子4、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、PTK787/ZK222584、ZD6474、組換えヒト血小板因子4(rPF4)、レスチン、スクアラミン、SU5416、SU6668、SU11248スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、TNP-470、トロポニン-1、バソスタチン、VEG1、VEGF-トラップおよびZD6474。
血管新生インヒビターの非限定的な例にはまた、チロシンキナーゼインヒビター、例えばチロシンキナーゼ受容体Flt-1(VEGFR1)およびFlk-1/KDR(VEGFR2)のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子のインヒビター、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)インヒビター、インテグリンブロッカー、ペントサンポリスルファート、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼインヒビター[例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリンおよびイブプロフェン、ならびに選択的シクロオキシゲナーゼ2インヒビター、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ]、ならびにステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン)が含まれる。
血管新生を調節または抑制し、本発明の化合物と組合せて使用されうる他の治療用物質には、凝固系および線維素溶解系を調節または抑制する物質が含まれる。凝固および線維素溶解経路を調節または抑制するそのような物質の例には、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼUインヒビター(活性トロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター[TAFIa]のインヒビターとしても公知である)が含まれるが、これらに限定されるものではない。米国特許公開第20090328239号、米国特許第7,638,549号。
本発明はまた、免疫調節治療の前または途中にモノテルペンまたはシスキテルペン、例えばペリリルアルコールの有効量を細胞に曝露する工程を含む、免疫調節治療応答を改善する方法を提供する。好ましい免疫調節物質としては、サイトカイン、例えばインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインが挙げられる。
本発明は更に、精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)が溶媒または浸透促進剤として機能する組成物を提供する。1つの態様においては、モノテルペンはペリリルアルコールである。治療用物質の例は後記に記載されている。組成物は、1以上の薬学的に許容される担体、共溶媒または他の浸透促進剤を更に含みうる。
1つの実施形態においては、組成物は以下の成分を含有する:治療用物質;少なくとも約0.03%(v/v)のモノテルペン(またはセスキテルペン)、例えばペリリルアルコール;少なくとも約2.6%(v/v)の共溶媒であって、1.3%(v/v)のポリオール、例えばグリセロールまたはその等価体でありうるもの;および少なくとも約1.3%(v/v)のエタノールまたはその等価体。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)と共に使用されうる他の浸透促進剤には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:グリセリンの脂肪酸エステル、例えばカプリン酸、カプリル酸、ドデシル酸、オレイン酸のもの;イソソルビド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル;カプロイル乳酸;ラウレス(laureth)-2;ラウレス-2アセタート;ラウレス-2ベンゾアート;ラウレス-3カルボン酸;ラウレス-4;ラウレス-5カルボン酸;オレス(oleth)-2;グリセリルピログルタマートオレアート;グリセリルオレアート;N-ラウロイルサルコシン;N-ミリストイルサルコシン;ノクチル-2-ピロリドン;ラウラアミノプロピオン酸;ポリプロピレングリコール-4-ラウレス-2;ポリプロピレングリコール-4-ラウレス-5ジメチルラウラミド;ラウラミドジエタノールアミン(DEA)、ラウリルピログルタマート(LP)、グリセリルモノラウラート(GML)、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノカプラート、グリセリルモノオレアート(GMO)およびソルビタンモノラウラート。ポリオールまたはエタノールは浸透促進剤または共溶媒として機能しうる。追加的な浸透促進剤に関しては、米国特許第5,785,991号、第5,843,468号、第5,882,676号および第6,004,578号を参照されたい。
共溶媒は当技術分野で周知であり、グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG)、グリコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
本組成物は、鼻腔内、経口、眼、腹腔内、吸入、静脈内、ICV、槽内注射または注入、皮下、インプラント、膣、舌下、尿道(例えば、尿道坐薬)、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸、舌下、粘膜、眼、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支およびリンパ管投与(これらに限定されるものではない)を含む、当技術分野で公知の任意の方法によって投与されうる。局所製剤はゲル、軟膏、クリーム、エアゾールなどの形態でありうる。鼻腔内製剤はスプレーまたは点滴として送達されうる。経皮製剤は経皮パッチまたはイオン導入によって投与されうる。吸入製剤は、ネブライザーまたは同様の装置を使用して送達されうる。組成物はまた、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態をとりうる。
そのような医薬組成物を製造するためには、精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートの1以上を、通常の医薬配合技術に従い、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび/または賦形剤と混合することが可能である。本組成物において使用されうる薬学的に許容される担体には、いずれかの標準的な薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、およびエマルション、例えば油/水または水/油エマルション、ならびに種々のタイプの湿潤剤が含まれる。組成物は更に、固体医薬賦形剤、例えばデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含有しうる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および種々の油、例えば石油、動物、植物または合成由来の油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択されうる。液体担体、特に、注射溶液用の液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。担体、安定剤および補助剤(アジュバント)の例に関しては、Remington’s Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編(Mack Publishing Company,18th ed.,1990)を参照されたい。組成物は安定剤および保存剤をも含みうる。
本明細書中で用いる「治療的有効量」なる語は、特定された障害または疾患を治療するのに、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るのに十分な量である。最も有効な手段および投与量を決定する方法は、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞および治療される対象によって変動しうる。治療投与量は、一般に、安全性および有効性が最適化されるように決定されうる。単回または複数回の投与が、治療する医師によって選択された用量レベルおよびパターンで行われうる。適切な投与製剤および治療用物質の投与方法は当業者によって容易に決定されうる。例えば、組成物は、約0.01mg/kg~約200mg/kg、約0.1mg/kg~約100mg/kg、または約0.5mg/kg~約50mg/kgで投与される。本明細書に記載されている化合物が別の物質または療法と共投与される場合、有効量は、治療用物質が単独で使用される場合よりも少なくなりうる。
本発明はまた、鼻腔内投与用の前記組成物を提供する。したがって、組成物は浸透促進剤を更に含みうる。Southallら,Developments in Nasal Drug Delivery,2000。精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマート誘導体は、液体形態、例えば溶液、エマルション、懸濁液、点滴、または固体形態、例えば粉末、ゲルもしくは軟膏として鼻腔内投与されうる。鼻腔内医薬を送達するための装置は当技術分野で周知である。経鼻薬物送達は、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、ドロッパ、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、注入器および双方向装置(これらに限定されるものではない)を含む装置を使用して行われうる。経鼻送達装置は、正確な有効投与量が鼻腔に投与されるように計量されうる。経鼻送達装置は単一単位送達用または複数単位送達用でありうる。特定の例においては、Kurve Technology(Bethell,Wash.)(http://www.kurvetech.com)のViaNase Electronic Atomizerが本発明において使用されうる。本発明の化合物は、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテール、綿球、鼻タンポンを介して、または粘膜下注入によって送達されうる。米国特許公開第20090326275号、第20090291894号、第20090281522号および第20090317377号。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマート誘導体は、標準的な方法を用いて、エアロゾルとして製剤化されうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)は溶媒の存在下または非存在下で製剤化されることが可能であり、担体の存在下または非存在下で製剤化されることが可能である。製剤は溶液であることが可能であり、あるいは、1以上の界面活性剤を含有する水性エマルションでありうる。例えば、エアロゾルスプレーは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧容器から生成されうる。投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されうる。ポンプスプレーディスペンサーは、計量された用量、または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配しうる。本明細書中で用いる「エアロゾル」なる語は気体中の溶液液滴または微細固体粒子の懸濁状態を意味する。具体的には、エアロゾルには、モノテルペン(またはセスキテルペン)の液滴の、ガスに含有された懸濁状態が含まれ、これは、任意の適切な装置、例えばMDI、ネブライザーまたはミスト噴霧器において生成されうる。エアロゾルには、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物も含まれる。Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313;Raeburnら,(1992)Pharmacol.Toxicol.Methods 27:143-159。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートは、鼻吸入器によって送達されるミクロスフェアのような形態の粉末として、鼻腔に送達されうる。モノテルペン(またはセスキテルペン)は、固体表面、例えば担体に吸収されうる。粉末またはミクロスフェアは、乾燥した空気分配可能な形態で投与されうる。粉末またはミクロスフェアは、吸入器の容器内に貯蔵されうる。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、カプセル内、例えばゼラチンカプセル内、または経鼻投与に適した他の単一用量単位内に充填されうる。
医薬組成物は、例えばゲル、軟膏、鼻用エマルション、ローション、クリーム、鼻用タンポン、ドロッパまたは生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置することによって、鼻腔に送達されうる。特定の実施形態においては、例えば吸収を増強するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延長させることが望ましい場合がある。したがって、医薬組成物は、所望により、生体接着性ポリマー、ガム(例えば、キサンタンガム)、キトサン(例えば、高度に精製されたカチオン性多糖)、ペクチン(または鼻粘膜に適用されるとゲルのように濃厚化する又は乳化する任意の炭水化物)、ミクロスフェア(例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン)、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサンおよび/またはセルロース(例えば、メチルまたはプロピル;ヒドロキシルまたはカルボキシ;カルボキシメチルまたはヒドロキシプロピル)を使用して製剤化されうる。
精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートを含有する組成物は、経口吸入によって、気道内、すなわち肺内に投与されうる。
吸入可能な物質の典型的な送達系には、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器(DPI)および定量吸入器(MDI)が含まれる。
ネブライザー装置は、液体形態の治療用物質をミストとして噴霧させる高速空気流を生成する。治療用物質は、適切なサイズの粒子の溶液または懸濁液のような液体形態で製剤化される。1つの実施形態においては、粒子は微粉化される。「微粉化」なる語は、約90%以上の粒子が約10μm未満の直径を有することであると定義される。適切なネブライザー装置は、例えばPARI GmbH(Starnberg,Germany)によって商業的に提供されている。他のネブライザー装置には、Respimat(Boehringer Ingelheim)、ならびに例えば米国特許第7,568,480号および第6,123,068号、およびWO97/12687に開示されているものが含まれる。モノテルペン(またはセスキテルペン)は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置において使用されるように製剤化されうる。
DPI装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散されうる自由流動性粉末の形態で治療用物質を投与する。外部エネルギー源を用いるDPI装置も本発明において使用されうる。自由流動性粉末を得るために、治療用物質は適切な賦形剤(例えば、ラクトース)と共に製剤化されうる。乾燥粉末製剤は、例えば、約1μm~100μmの粒径を有する乾燥ラクトースをモノテルペン(またはセスキテルペン)の微粉化粒子と一緒にし、乾式混合することによって製造されうる。あるいは、モノテルペンは賦形剤の非存在下で製剤化されうる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー内に、または乾燥粉末送達装置用の吸入カートリッジもしくはカプセル内に充填される。商業的に提供されるDPI装置の例には、Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,N.C.)(例えば、米国特許第5,035,237号を参照されたい);Diskus(GlaxoSmithKline)(例えば、米国特許第6,378,519号を参照されたい);Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,Del.)(例えば、米国特許第4,524,769号を参照されたい);およびRotahaler(GlaxoSmithKline)(例えば、米国特許第4,353,365号を参照されたい)が含まれる。適切なDPI装置の他の例は、米国特許第5,415,162号、第5,239,993号および第5,715,810号ならびにそれらにおける参考文献に記載されている。
MDI装置は、典型的には、圧縮噴射ガスを使用して、計量された量の治療用物質を放出する。MDI投与用の製剤には、液化噴射剤中の有効成分の溶液または懸濁液が含まれる。噴射剤の例には、ヒドロフルオロアルクラン(HFA)、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(HFA227)、ならびにクロロフルオロカーボン、例えばCCl3Fが含まれる。MDI投与用のHFA製剤の追加的成分には、共溶媒、例えばエタノール、ペンタン、水;ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが含まれる(例えば、米国特許第5,225,183号、EP 0717987およびWO 92/22286を参照されたい)。製剤はエアロゾルキャニスター内に充填され、これはMDI装置の一部を構成する。HFA噴射剤の存在下での使用のために特別に開発されたMDI装置の例は米国特許第6,006,745号および第6,143,227号に記載されている。適切な製剤の製造方法および吸入投与に適した装置の例に関しては、米国特許第6,268,533号、第5,983,956号、第5,874,063号および第6,221,398号、ならびにWO 99/53901、WO 00/61108、WO 99/55319およびWO 00/30614を参照されたい。
モノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートは吸入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセル内にカプセル化されうる。リポソームは脂質二重膜と水性内部とから構成される小胞である。脂質膜はリン脂質から構成されることが可能であり、その例には、ホスファチジルコリン、例えばレシチンおよびリゾレシチン;酸性リン脂質、例えばホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール;ならびにスフィンゴリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンが含まれる。あるいはコレステロールが添加されうる。マイクロカプセルは、コーティング材でコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材はフィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、界面活性剤または/および潤滑剤窒素含有ポリマーの混合物からなりうる。米国特許第6,313,176号および第7,563,768号。
モノテルペンは真皮に容易に浸透しうるため、それは、局在化癌、例えば乳癌または黒色腫の治療のために、局所適用により、単独で、または他の化学療法剤と組合せて使用されうる。経皮送達剤として、モノテルペンは、鎮痛薬の経皮送達のために、麻薬または鎮痛剤と組合せて使用されうる。
本発明はまた、眼投与用の前記組成物を提供する。したがって、組成物は浸透促進剤を更に含みうる。眼投与の場合、本明細書に記載されている組成物は溶液、エマルション、懸濁液などとして製剤化されうる。化合物を眼に投与するのに適した種々のビヒクルが当技術分野で公知である。特定の非限定的な例は米国特許第6,261,547号、第6,197,934号、第6,056,950号、5,800,807号、第5,776,445号、第5,698,219号、第5,521,222号、第5,403,841号、第5,077,033号、第4,882,150号および第4,738,851号に記載されている。
モノテルペン(またはセスキテルペン)またはペリリルアルコールカルバマートは、前記疾患の治療のために、短期または長期にわたって、単独で、または他の薬物と組合せて投与されうる。本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されうる。哺乳動物には、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ用動物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる、これらに限定されるものではない。
本発明は更に、鼻腔内投与用に製剤化された精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)を含む製造品(例えば、キット)、および精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)の鼻腔内投与用装置を提供する。鼻腔内投与用装置は、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、注入器、鼻腔内吸入器、鼻用スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、ドロッパ、スクイーズボトルまたは双方向装置でありうる。製造品は、精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)が例えば癌または他の神経系障害のような疾患の治療に使用されることを示す印刷物を含みうる。印刷物は、モノテルペン(またはセスキテルペン)が単独で、または放射線、手術もしくは化学療法剤と組合せて投与されることを示しうる。モノテルペンまたはセスキテルペンは抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗生物質と共投与されうる。該物質は同時または連続的に投与されうる。
本発明はまた、インビトロ、エクスビボまたはインビボでの細胞の増殖を抑制する方法も提供し、ここで、癌細胞のような細胞を、本明細書に記載されている精製されたモノテルペン(またはセスキテルペン)の有効量と接触させる。本発明の組成物および方法は、化学療法剤に対して耐性である細胞の増殖を抑制するために使用されうる。例えば、本発明の組成物および方法は、テモゾロミド耐性細胞の増殖を抑制するために使用されうる。
病的な細胞または組織、例えば過剰増殖性細胞または組織は、細胞または組織を本発明の組成物の有効量と接触させることによって治療されうる。癌細胞のような細胞は原発性癌細胞であることが可能であり、American Type Culture Collection(ATCC)のような組織バンクから入手可能な培養細胞でありうる。病的細胞は、全身癌、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、または全身癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、造血癌もしくは卵巣癌からのCNS転移の細胞でありうる。細胞は、脊椎動物由来、好ましくは哺乳動物由来、より好ましくはヒト由来でありうる。米国特許公開第2004/0087651号;Balassianoら,(2002)Intern.J.Mol.Med.10:785-788;Thorneら,(2004)Neuroscience 127:481-496;Fernandesら,(2005)Oncology Reports 13:943-947;Da Fonsecaら,(2008)Surgical Neurology 70:259267;Da Fonsecaら,(2008)Arch.Immunol.Ther.Exp.56:267-276;Hashizumeら,(2008)Neuroncology 10:112-120。
癌幹細胞(CSC)または腫瘍開始細胞は、自己複製のような幹細胞の特徴を有する未熟細胞である。しかし、CSCにおいては、自己再生が悪化する。Reyaら,Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature.2001,414(6859):105-11。また、神経膠腫CSCは化学療法および放射線療法に対して耐性である。Baoら,Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response.Nature.2006,444(7120):756-60;Richら,Chemotherapy and cancer stem cells.Cell Stem Cell.2007;1(4):353-5。本組成物および方法は、神経膠芽腫癌幹細胞(これに限定されるものではない)を含む癌幹細胞の増殖を抑制するために使用されうる。
本組成物のインビトロ効力は、当技術分野で周知の方法を使用して決定されうる。例えば、このモノテルペン(またはセスキテルペン)および/または治療用物質の細胞毒性はMTT[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]細胞毒性アッセイによって試験されうる。MTTアッセイは、代謝的に活性な細胞による、テトラゾリウム塩であるMTTの取り込みの原理に基づいており、ここで、それは、分光分析で読み取られうる青色ホルマゾン生成物へと代謝される。J.of Immunological Methods 65:55 63,1983。このモノテルペン(またはセスキテルペン)および/または治療用物質の細胞毒性はコロニー形成アッセイによって試験されうる。VEGF分泌およびIL-8分泌の抑制に関する機能アッセイはELISAによって行われうる。このモノテルペン(またはセスキテルペン)および/または治療用物質による細胞周期遮断は標準的なヨウ化プロピジウム(PI)染色およびフローサイトメトリーによって試験されうる。浸潤抑制はボイデンチャンバーによって試験されうる。このアッセイにおいては、再構成された基底膜の層であるマトリゲルが走化性フィルター上にコーティングされ、ボイデンチャンバー内の細胞の移動に対する障壁として機能する。浸潤能力を有する細胞のみがマトリゲル障壁を通過しうる。他のアッセイには、細胞生存性アッセイ、アポトーシスアッセイおよび形態学的アッセイが含まれるが、これらに限定されるものではない。
以下の実施例は例示目的で記載されているに過ぎず、本発明を限定するものではない。
実施例1: 3,5-ジニトロ安息香酸エステルを経由する(S)-ペリリルアルコールの精製
(S)-ペリリルアルコールは天然物から直接精製されることが可能であり、または酸化および転位による、ベータ-ピネン(マツの木から抽出される)のような天然物の合成的修飾によって得られうる(スキーム1)。
(S)-ペリリルアルコールは天然物から直接精製されることが可能であり、または酸化および転位による、ベータ-ピネン(マツの木から抽出される)のような天然物の合成的修飾によって得られうる(スキーム1)。
そのような(S)-ペリリルアルコール源には目的化合物の異性体が不可避的に混入しており、該混入物は物理化学的特性において非常に類似しており、したがって、分別蒸留またはクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって除去することは困難である。
本実施例においては、(S)-ペリリルアルコールを、それに典型的に付随している、天然物および/または合成源からの混入物から精製するために、まず、ペリリルアルコールをその3,5-ジニトロ安息香酸エステルとして誘導体化し、これを通常の結晶化によって混入物から分離した。誘導体化された(S)-ペリリルアルコールが結晶化によって精製されたら、それを加水分解して、精製された(S)-ペリリルアルコールを回収することが可能である(スキーム2)。このようにして製造された精製された(S)-ペリリルアルコールは、約99%を超える純度を有する。
3,5-ジニトロ安息香酸 4-(S)-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物3)の合成
トリエチルアミン(12.2mL,87.5mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(70ml)中の(S)-ペリリルアルコール(1,89.5%,10.0g,58.7mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)に溶解した3,5-ジニトロベンゾイルクロリド(化合物2,14.23g,61.7mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(75mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(25g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル(200mL)から結晶化させて、純粋な化合物3(重量:14.45g)を得た。母液をその体積の半分まで濃縮し、2.1gを第2の回収物として得た(総収率:81.2%、純度:99.4%(HPLCによる))。
トリエチルアミン(12.2mL,87.5mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(70ml)中の(S)-ペリリルアルコール(1,89.5%,10.0g,58.7mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)に溶解した3,5-ジニトロベンゾイルクロリド(化合物2,14.23g,61.7mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(75mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(25g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル(200mL)から結晶化させて、純粋な化合物3(重量:14.45g)を得た。母液をその体積の半分まで濃縮し、2.1gを第2の回収物として得た(総収率:81.2%、純度:99.4%(HPLCによる))。
3,5-ジニトロ安息香酸 4-(S)-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物3)の加水分解
水酸化ナトリウム水溶液(3.23g,80.0mmol、28mLの水に溶解)を、3,5-ジニトロ安息香酸4-イソプロペニル-シクロヘキサ-1-エニルメチル エステル(14.0g,40.4mmol)の氷冷溶液に加えた。メタノール(140mL)中で0.25時間かけて混合した。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。メタノールを真空下で濃縮し、得られた残渣を水(60mL)に懸濁し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)、次いでブライン(15%,100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(30g)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、純粋な(S)-ペリリルアルコールを得た(重量:5.84g,収率:95%、純度:99.4%(GCによる))。
水酸化ナトリウム水溶液(3.23g,80.0mmol、28mLの水に溶解)を、3,5-ジニトロ安息香酸4-イソプロペニル-シクロヘキサ-1-エニルメチル エステル(14.0g,40.4mmol)の氷冷溶液に加えた。メタノール(140mL)中で0.25時間かけて混合した。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。メタノールを真空下で濃縮し、得られた残渣を水(60mL)に懸濁し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)、次いでブライン(15%,100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(30g)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、純粋な(S)-ペリリルアルコールを得た(重量:5.84g,収率:95%、純度:99.4%(GCによる))。
実施例2: 3,5-ジニトロ安息香酸 4(S)-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物3)の合成および分取クロマトグラフィーによる精製
トリエチルアミン(5.3mL,38.0mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(40ml)中の(S)-ペリリルアルコール(89.5%,5.0g,29.3mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(15mL)に溶解した3,5-ジニトロベンゾイルクロリド(7.43g,32.2mmol)の溶液を、温度を15~20℃に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20g)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムの寸法は以下のとおりであった:直径:2.5cm、高さ:30cm、シリカ:200メッシュ。カラムをヘキサン:酢酸エチル(98:2,200mL)、次いでヘキサン:酢酸エチル(95:5)で溶出した。画分のTLC分析(溶媒系;ヘキサン:酢酸エチル(90:10))に基づいて、ヘキサン:酢酸エチル(95:5)画分を合わせ、真空下で濃縮して固体を得た。(重量:7.9g,収率:78%)。
トリエチルアミン(5.3mL,38.0mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(40ml)中の(S)-ペリリルアルコール(89.5%,5.0g,29.3mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(15mL)に溶解した3,5-ジニトロベンゾイルクロリド(7.43g,32.2mmol)の溶液を、温度を15~20℃に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20g)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムの寸法は以下のとおりであった:直径:2.5cm、高さ:30cm、シリカ:200メッシュ。カラムをヘキサン:酢酸エチル(98:2,200mL)、次いでヘキサン:酢酸エチル(95:5)で溶出した。画分のTLC分析(溶媒系;ヘキサン:酢酸エチル(90:10))に基づいて、ヘキサン:酢酸エチル(95:5)画分を合わせ、真空下で濃縮して固体を得た。(重量:7.9g,収率:78%)。
トリエチルアミン(5.92mL,42.4mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(30ml)中の(S)-ペリリルアルコール(5.0g,32.8mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)に溶解した4-ニトロベンゾイルクロリド(6.39g,34.4mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油状物を得た(重量:8.9g,収率:90%)。
トリエチルアミン(2.85mL,20.5mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(25ml)中の(S)-ペリリルアルコール(2.5g,16.4mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解した4-クロロベンゾイルクロリド(3.01g,17.2mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(15g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油状物を得た(重量:3.8g,収率:81.7%)。
トリエチルアミン(2.85mL,20.5mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(25ml)中の(S)-ペリリルアルコール(2.5g,16.4mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解した3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド(3.97g,17.2mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(15g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油状物を得た(重量:4.8g,収率:84.6%)。
トリエチルアミン(2.97mL,21.3mmol)を、温度を15℃未満に維持しながら、ジクロロメタン(25ml)中の(S)-ペリリルアルコール(2.5g,16.4mmol)の混合物に0.25時間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解した4-メトキシベンゾイルクロリド(2.94g,17.2mmol)の溶液を、温度を15℃未満に維持しながら、0.5時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3.0時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(15g)で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油状物を得た(重量:4.1g,収率:87%)。
実施例6: ジメチルセレコキシブビスPOHカルバマート(4-(ビス-N,N’-4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルオキシカルボニル[5-(2,5-ジメチルフェニル)-3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド)の合成
反応スキームは次のとおりである。
反応スキームは次のとおりである。
ホスゲン(トルエン中の20%,13ml,26.2mmol)を、温度を10℃~15℃に維持しながら、乾燥トルエン(30mL)中のペリリルアルコール(2.0グラム,13.1mmol)および炭酸カリウム(5.4グラム,39.1mmol)の混合物に30時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、N2下で8.0時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をトルエン(20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL×2)、ブライン(15%,30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20グラム)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、ペリリルクロロホルマートを油状物として得た。重量:2.5グラム;収率:89%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.5(m,1H),1.7(s,3H),1.8(m,1H),2.0(m,1H),2.2(m,4H),4.7(dd,4H);5.87(m,1H)。
ペリリルクロロホルマート(0.11グラム,0.55mmol)を乾燥アセトン(10mL)中のジメチルセレコキシブ(0.2グラム,0.50mmol)および炭酸カリウム(0.13グラム,1.0mmol)の混合物にN2下で5分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を加熱還流し、3時間維持した。TLC分析がジメチルセレコキシブ(>60%)の存在を示したため、更に1.0当量のペリリルクロロホルマートを加え、更に5時間還流した。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で濃縮して残渣を得た。
得られた残渣を水(15mL)に懸濁し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、次いでブライン(15%,20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー[カラム寸法:直径:1.5cm、高さ:10cm、シリカ:230~400メッシュ]によって精製し、ヘキサン(100mL)で、ついでヘキサン/酢酸エチル(95:5,100mL)の混合物で溶出した。ヘキサン/酢酸エチル画分を合わせ、真空下で濃縮してガム状塊を得た。
生成物であるPOHカルバマートは120mgの重量および31%の収率を示した。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.9(m,2H),1.4(m,2H),1.7(m,7H*),1.95(m,8H*),2.1(m,4H),2.3(s,3H),4.4(d,2H),4.7(dd,2H),5.6(br d,2H),6.6(s,1H),7.0(br s,1H),7.12(d,1H),7.19(d,1H),7.4(d,2H),7.85(d,2H);MS,m/e:751.8(M+3%),574.3(100%),530.5(45%),396(6%)。*注記:推定不純物からの更なる2H重複がNMR積分においては無視されている。
実施例7: テモゾロミドPOHカルバマート(3-メチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル)-カルバミン酸-4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル)の合成
反応スキームは以下のとおりである。
反応スキームは以下のとおりである。
塩化オキサリル(0.13グラム,1.0mmol)を、温度をN2下で10℃に維持しながら、1,2-ジクロロエタン(10mL)中のテモゾロミド(OChem Incorporation,0.1グラム,0.5mmol)の混合物に2分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3時間加熱還流した。過剰の塩化オキサリルおよび1,2-ジクロロエタンを真空下の濃縮によって除去した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(15mL)に再溶解し、反応混合物をN2下で10℃に冷却した。1,2-ジクロロエタン(3mL)中のペリリルアルコール(0.086グラム,0.56mmol)の溶液を5分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、14時間撹拌した。1,2-ジクロロエタンを真空下で濃縮して残渣を得、これをヘキサンで粉砕した。得られた黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。重量:170mg;収率:89%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.4-2.2(m,10H),4.06(s,3H),4.6-4.8(m,4H),5.88(br s,1H),8.42(s,1H),9.31(br s,1H);MS,分子イオンピークは観察されなかった。m/e:314(100%),286.5(17%),136(12%)。
あるいは、テモゾロミドPOHカルバマートを以下の手順に従い合成した。温度をN2下で10℃に維持しながら、塩化オキサリル(0.13グラム,1.0mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)中のテモゾロミド(OChem Incorporation,0.1グラム,0.5mmol)の混合物に2分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで3時間加熱還流した。過剰の塩化オキサリルおよび1,2-ジクロロエタンを真空下の濃縮によって除去した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン(15mL)に再溶解し、反応混合物をN2下で10℃に冷却した。1,2-ジクロロエタン(3mL)中のペリリルアルコール(0.086グラム,0.56mmol)の溶液を5分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、14時間撹拌した。1,2-ジクロロエタンを真空下で濃縮して残渣を得、これをショートシリカプラグカラム(カラム寸法:直径:2cm、高さ:3cm、シリカ:230~400メッシュ)によって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1,100mL)の混合物で溶出した。ヘキサン/酢酸エチル画分を合わせ、真空下で濃縮して白色固体残渣を得、これをヘプタンで粉砕し、濾過して白色固体を得た。重量:170mg;収率:89%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.4-2.2(m,10H),4.06(s,3H),4.6-4.8(m,4H),5.88(br s,1H),8.42(s,1H),9.31(br s,1H);MS,分子イオンピークは観察されなかった;m/e:314(100%),286.5(17%),136(12%)。
実施例8: ロリプラムPOHカルバマート(4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル)の合成
ホスゲン(トルエン中の20%,13ml,26.2mmol)を、温度を10℃~15℃に維持しながら、乾燥トルエン(30mL)中のペリリルアルコール(2.0グラム,13.1mmol)および炭酸カリウム(5.4グラム,39.1mmol)の混合物に30時間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し、N2下で8.0時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離した。水層をトルエン(20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL×2)、ブライン(15%,30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(20グラム)で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、ペリリルクロロホルマートを油状物として得た。重量:2.5グラム;収率:89%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.5(m,1H),1.7(s,3H),1.8(m,1H),2.0(m,1H),2.2(m,4H),4.7(dd,4H);5.87(m,1H)。
ブチルリチウム(2.5M,0.18mL,0.45mmol)を-72℃の乾燥THF溶液中のロリプラム(GL synthesis,Inc.,0.1グラム,0.36mmol)に、N2下、5分間かけて加えた。反応混合物を-72℃で1.0時間撹拌した後、温度を-72℃に維持しながらペリリルクロロホルマート(4mLのTHFに溶解)を15分間かけて加えた。反応混合物を2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)、ブライン(15%,15mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー[カラム寸法:直径:1.5cm、高さ:10cm、シリカ:230~400メッシュ]によって精製し、8% 酢酸エチル/ヘキサン(100mL)の混合物、次いで12% 酢酸エチル/ヘキサン(100mL)で溶出した。12% 酢酸エチル/ヘキサン画分を合わせ、真空下で濃縮してガム状固体を得た。重量:142mg;収率:86%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.5(m,1H),1.6(m,2H),1.7(s,3H),1.9(m,6H),2.2(m,5H),2.7(m,1H),2.9(m,1H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.8(s,3H),4.2(m,1H),4.7(m,6H),5.8(br s,1H),6.8(m,3H);MS,m/e:452.1(M+1 53%),274.1(100%),206.0(55%)。
実施例9: ペリリルアルコールによる再発性神経膠芽腫の治療
神経膠芽腫(GBM)患者、特に再発患者に対する、より良好な治療が緊急に必要とされている。ブラジルで行われた臨床試験は、ペリリルアルコール(POH)の鼻腔内送達がこの患者群において有効でありうることを示した。米国での第1/2a相臨床試験においてこの新規アプローチの安全性および有効性を評価するために、POHの高精製形態であるNEO100をcGMPで製造した。
神経膠芽腫(GBM)患者、特に再発患者に対する、より良好な治療が緊急に必要とされている。ブラジルで行われた臨床試験は、ペリリルアルコール(POH)の鼻腔内送達がこの患者群において有効でありうることを示した。米国での第1/2a相臨床試験においてこの新規アプローチの安全性および有効性を評価するために、POHの高精製形態であるNEO100をcGMPで製造した。
この研究は、再発性神経膠芽腫(GBM)患者における、鼻腔内NEO100を使用する、完了した第1相研究からの結果を示している。NEO100は天然モノテルペンペリリルアルコールの高純度cGMP製造形態である。本発明者らの結果は、鼻腔内NEO100が安全であり、再発性神経膠芽腫の治療に使用されうることを示している。IDH1野生型の初回再発GBMの歴史的(historical)生存期間は9.8か月であり、一方、IDH1突然変異体の初回再発GBMの生存期間は19.32か月である。無増悪生存期間の増加は認められなかった(Mandel JJ,Cachia D,Liu D,Wilson C,Aldape K,Fuller G,DeGroot JF:Impact of IDH1 mutation status on outcome in clinical trials for recurrent glioblastoma.J Neurooncol 129:147-154,2016)。IDH1突然変異再発性GBMにおけるNEO100での治療は3名の患者において予想外の長さの無増悪生存期間(平均32か月)および生存期間(全員が尚も生存、平均32か月)をもたらした。
合計12名の再発性GBM患者をこの治験の第1相に登録した。ネブライザーおよび鼻マスクを使用する鼻腔内送達によってNEO100を投与した。投与は1日4回、毎日であった。3名の患者からなる4つのコホートは以下の用量の投与を受けた:96mg/回(384mg/日)、144mg/回(576mg/日)、192mg/回(768mg/日)および288mg/回(1152mg/日)。28日間の治療の完了を1サイクルとして記録した。有害事象を記録し、RANO基準による放射線撮影応答を2か月ごとに評価した。無増悪生存期間および全生存期間をそれぞれ6か月後および12か月後(PFS-6、OS-12)に測定した。
鼻腔内NEO100は全ての用量レベルにおいて十分に忍容され、重篤な有害事象は報告されなかった。PFS-6は33%であり、OS-12は55%であり、OS中央値は15か月であった。4名の患者(33%)は24か月以上生存した。
NEO100での鼻腔内神経膠腫治療は十分に忍容された。それは、歴史的対照と比較した場合、生存率の改善と相関しており、このことは、この新規鼻腔内アプローチが再発性GBMの治療に有用となりうる可能性を示している。
再発性神経膠芽腫患者の予後は依然として惨憺たるものであり、より良好な治療選択肢が緊急に必要とされている。本発明者らの第1相研究は、天然リモネン関連化合物であるペリリルアルコールの高精製形態であるNEO100の鼻腔内投与を、この患者群に対する潜在的な新規治療法として評価した。再発性神経膠芽腫の患者はNEO100をネブライザーで毎日1日4回自己投与した。NEO100の安全性プロファイルは優れており、活性の示唆的証拠が認められた。鼻腔内NEO100は脳腫瘍治療に対する新規アプローチであり、再発性神経膠芽腫患者の治療成績を改善するのに臨床的に有用となる可能性を有する。
序論
神経膠芽腫(GBM;WHOグレードIVの神経膠腫)は、成人の間で最も一般的な原発性悪性脳腫瘍である。治療レジメンに無関係に、大多数の患者は再発し、限られた治療選択肢に直面する。脳全体へのGBMの侵襲的浸潤は、典型的には、反復外科的切除の有効性を制限し、腫瘍細胞は、しばしば、更なる細胞毒性療法に対する耐性を獲得する。したがって、再発性GBMは反復手術、放射線再照射および追加的ラウンドの化学療法に十分には応答しない。これらの介入は全生存期間を程々に延長させうるが、これらの患者の予後は依然として極めて不良である。米国およびカナダにおいては、血管新生インヒビターであるベバシズマブが再発性GBMの治療に関して市場承認を受けている2。それはVEGF(血管内皮増殖因子)に対するヒト化モノクローナル抗体であり、したがって標的化療法に相当する。それは単独で、または細胞毒性化学療法と組合せて使用されうる。しかし、利益を受ける持続期間は短く、全生存期間へのその影響は依然として限られたものであり、感動的なものではない。これが、欧州当局によって承認されなかった主な理由である3。
神経膠芽腫(GBM;WHOグレードIVの神経膠腫)は、成人の間で最も一般的な原発性悪性脳腫瘍である。治療レジメンに無関係に、大多数の患者は再発し、限られた治療選択肢に直面する。脳全体へのGBMの侵襲的浸潤は、典型的には、反復外科的切除の有効性を制限し、腫瘍細胞は、しばしば、更なる細胞毒性療法に対する耐性を獲得する。したがって、再発性GBMは反復手術、放射線再照射および追加的ラウンドの化学療法に十分には応答しない。これらの介入は全生存期間を程々に延長させうるが、これらの患者の予後は依然として極めて不良である。米国およびカナダにおいては、血管新生インヒビターであるベバシズマブが再発性GBMの治療に関して市場承認を受けている2。それはVEGF(血管内皮増殖因子)に対するヒト化モノクローナル抗体であり、したがって標的化療法に相当する。それは単独で、または細胞毒性化学療法と組合せて使用されうる。しかし、利益を受ける持続期間は短く、全生存期間へのその影響は依然として限られたものであり、感動的なものではない。これが、欧州当局によって承認されなかった主な理由である3。
改善された治療に対する根強い医学的要請を考慮して、本発明者らは、再発性GBM患者に対するペリリルアルコール(NEO100)の鼻腔内送達という新規タイプの介入を研究している。POH(p-メタ 1,7-ジエン-6-オールとも称される)は、それをメバロン酸経路によって合成するラベンダー、柑橘類、ペパーミントおよび幾つかの他の植物の精油から単離されるモノテルペンである4。広範な前臨床研究はこの天然化合物の抗癌作用の強力な証拠をもたらした。POHの抗癌効果の厳密なメカニズムは不明であるが、おそらく、細胞周期停止、小胞体ストレスおよびアポトーシスの誘導を含む多面発現効果から生じるのであろう5。
POHはメバロン酸経路のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)の酵素活性を抑制することが示されているため、POHは、Rasタンパク質の発癌活性(これは原形質膜固定および細胞分裂促進活性に翻訳後ファルネシル化を要する6)の抑制を引き起こすのではないかという仮説が立てられた。しかし、これに関連した幾つかの研究は、決定的ではない曖昧な結果を示している。おそらく、Ras活性に対するいずれの影響も、POHが抗癌効果を発揮する幾つかのメカニズムの1つに過ぎないのであろう(詳細な参考文献5を参照されたい)。種々の前臨床モデルにおける一貫した抗癌活性にもかかわらず、種々の固形腫瘍を有する患者における1990年代後半の多数の第1相および第2相試験は、説得力のある治療活性を実証できなかった。これらの研究においては、POHはゼラチンカプセルにおいて製剤化され、数グラムというかなり大量の用量で1日3~4回経口投与された。胃腸毒性が用量を制限することが判明し、一部の患者は、酷い慢性倦怠感(疲労、吐き気、げっぷ、逆流、下痢または便秘)ゆえに、治験が中止された7,9。結果として、経口POHは断念され、臨床的実施に導入されなかった。
化学療法の経鼻送達は、全身毒性および初回通過代謝を最小限に抑えながら治療用物質を脳に送達するための新規パラダイムシフトプラットフォームとして想定されている10,12。片頭痛、脳卒中および他の神経学的症状のような種々の非癌状態においては、鼻から脳への有効な送達が実証されている9,13。例えば、鼻腔内インスリンは早期アルツハイマー病における認知を改善することが示されている14,15。まだ完全には特徴づけられていないが、脳内薬物取り込みの推定メカニズムは嗅神経および三叉神経ならびに鼻粘膜に関連していると考えられている。組合されたこれらの要因は薬物の直接的な接近および迅速な吸収を促進させ、それにより、より大きなバイオアベイラビリティ、および薬物応答の迅速な開始をもたらす13,16,17。しかし、これらの明確な利点にもかかわらず、癌治療用物質の経鼻送達は臨床実施においては確立されていない。
再発性悪性神経膠腫患者で実施されたブラジルにおける第2相研究は癌治療の新規パラダイムとしてPOHの鼻腔内送達の先駆けとなった。商用グレードのPOHが1日4回自己投与された。これらの研究から公開された幾つかの報告は、この代替的な薬物送達方式がこの患者群において活性をもたらす可能性を有することを示した18,20。そのうえ、長期的なCNSまたは全身性の重篤な有害事象を伴うことなく、良好な忍容性が認められ、患者のコンプライアンスも、報告によれば非常に高かった(>95%)20。放射線撮影に基づく退縮が報告された19,20。
本発明者らは、再発性GBMを有する患者において、現行適正製造基準(cGMP)条件下で製造されたPOHの高精製形態である鼻腔内NEO100の臨床的安全性および活性を調べることに着手した。第1/2a相試験が現在進行中であり、ここでは、完了した第1相部分からの結果を報告する。
2.患者および方法
第1相治験
「再発性グレードIV神経膠腫におけるNEO100の安全性および有効性の非盲検第1/2A相用量漸増研究(An Open-Label,Phase 1/2A Dose Escalation Study of Safety and Efficacy of NEO100 in Recurrent Grade IV Glioma)」なる題名の現在進行中の介入臨床試験[ClinicalTrials.gov識別子:NCT02704858]は多施設試験である。参加施設はクリーブランドクリニック(Cleveland Clinic)、ワシントン大学(University of Washington/Seattle)、ウィスコンシン大学(University of Wisconsin)および南カリフォルニア大学(University of Southern California)である。それは、臨床データ管理(Clinical Data Management)CROとして、ClinDatrix,Inc.(Irvine,CA)と共に、NeOnc Technologies,Inc.(Los Angeles,CA)によって後援されている。治験審査委員会(institutional review board)(IRB)によって承認されたプロトコールに従い、かつ、IRSによって承認された適切なインフォームドコンセントフォームへの署名の後、患者が登録された。この治験の第1相部分では、最初の患者は2017年4月に登録され、12人目の患者が2019年6月に登録された。第1相の主要目的は以下のとおりであった:(i)NEO100の鼻腔内投与の安全性および忍容性を判断すること、ならびに(ii)NEO100の最大耐用量を特定すること。
第1相治験
「再発性グレードIV神経膠腫におけるNEO100の安全性および有効性の非盲検第1/2A相用量漸増研究(An Open-Label,Phase 1/2A Dose Escalation Study of Safety and Efficacy of NEO100 in Recurrent Grade IV Glioma)」なる題名の現在進行中の介入臨床試験[ClinicalTrials.gov識別子:NCT02704858]は多施設試験である。参加施設はクリーブランドクリニック(Cleveland Clinic)、ワシントン大学(University of Washington/Seattle)、ウィスコンシン大学(University of Wisconsin)および南カリフォルニア大学(University of Southern California)である。それは、臨床データ管理(Clinical Data Management)CROとして、ClinDatrix,Inc.(Irvine,CA)と共に、NeOnc Technologies,Inc.(Los Angeles,CA)によって後援されている。治験審査委員会(institutional review board)(IRB)によって承認されたプロトコールに従い、かつ、IRSによって承認された適切なインフォームドコンセントフォームへの署名の後、患者が登録された。この治験の第1相部分では、最初の患者は2017年4月に登録され、12人目の患者が2019年6月に登録された。第1相の主要目的は以下のとおりであった:(i)NEO100の鼻腔内投与の安全性および忍容性を判断すること、ならびに(ii)NEO100の最大耐用量を特定すること。
NEO100の投与 - NEO100は、Norac Pharma(Azusa,CA)においてcGMP条件下で製造された高精製ペリリルアルコールである。それは、ネブライザーおよび鼻マスクを使用する鼻腔内投与により、1日4回送達される。診療所の看護師による最初の実地練習および説明の後、患者は各用量を自己投与する。NEO100は、エタノール:グリセロール(50:50,v/v)中の10%ストック溶液として製剤化されたものとして、各患者に提供される。各使用前に、該ストック溶液は水で希釈され、ネブライザー内に充填される。
主要包含基準 - 包含基準として、以下のものが挙げられる:(i)放射線撮影に基づいて確認された進行性または再発性グレードIV神経膠腫;および安定用量のステロイドが少なくとも5日間投与されている。(ii)患者は以前の放射線治療およびテモゾロミド治療が奏功しなかった可能性が高い。(iii)18歳。(iv)KPS600、または0~2のECOG活動指標。(v)少なくとも3か月の予想生存期間。(vi)治験に入る2週間以内のガドリニウムを用いたベースラインMRI。(vii)登録前の2週間にわたって安定用量の抗てんかん薬で発作が抑制されている。
応答評価 - 患者は標準治療の一部としてガドリニウム増強脳MRIを受ける。ベースライン腫瘍測定を登録後2週間以内に行い、RANO基準(神経腫瘍学における応答評価)によって評価する。MRIを、28日間の各偶数サイクル(すなわち、サイクル2、4、6)の後、および臨床症状に基づいて疾患進行が疑われるたびに反復する。腫瘍応答を、高悪性度神経膠腫に関するマクドナルド(MacDonald)応答基準およびRANO応答基準の両方を用いて評価し、これは放射線イメージング、神経学的状態およびステロイド投与を考慮している。有害事象(AE)の発生、身体検査所見、バイタルサインおよび臨床検査結果によって、試験全体を通じて、安全性を評価する。NCI有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)v.4.021を用いて、重症度に関してAEを等級付けする。
結果
ここに示すのは、テモゾロミドでの標準的化学放射線療法が奏功しなかった後に再発性GBMを有する患者における鼻腔内投与NEO100の現在進行中の第1/2a相試験の完了した第1相部分の結果である。12名の患者が登録された(人口統計およびベースライン特性を表1に示す)。3名の患者の連続的コホートのそれぞれは384mg/日、576mg/日、768mg/日および1152mg/日の漸増用量で鼻腔内NEO100の投与を受けた。患者は、4つの等しい用量に分割されたこれらの量を、約5~6時間の間隔で毎日、自己投与した。
ここに示すのは、テモゾロミドでの標準的化学放射線療法が奏功しなかった後に再発性GBMを有する患者における鼻腔内投与NEO100の現在進行中の第1/2a相試験の完了した第1相部分の結果である。12名の患者が登録された(人口統計およびベースライン特性を表1に示す)。3名の患者の連続的コホートのそれぞれは384mg/日、576mg/日、768mg/日および1152mg/日の漸増用量で鼻腔内NEO100の投与を受けた。患者は、4つの等しい用量に分割されたこれらの量を、約5~6時間の間隔で毎日、自己投与した。
毎月のサイクルのいずれにおいても、コホートのいずれにおいても、重度(グレード3または4)の副作用は認められなかった。他の副作用(グレード1)は鼻の痛みまたはかゆみ、鼻水、鼻周囲の皮膚炎症または頭痛からなるものであった。コホート2の1名の患者においてグレード2の白血球減少症の反復が認められたが、NEO100治療との因果関係は不明であった(表2)。
当初、NEO100治療は、継続的な6か月間の治療として計画されていた。6か月の時点で安定な疾患を有する患者は延長使用プロトコルでの治療の継続が可能であったが、早期に進行した患者は治療を中止した。最初の6か月間の無増悪生存率を図1および表3に要約する。示されているとおり、コホート1(最低用量)の患者はNEO100治療を2サイクル(すなわち、2か月)しか完了しなかった。なぜなら、これらのサイクルの終わりに、進行性疾患が認められたからである。コホート2においても、2名の患者が早期(1サイクル後および2サイクル後)に進行性疾患を経験したが、3人目の患者(識別番号202)は6か月の時点で安定な疾患を有し、それ以降、現時点で合計33サイクルにわたってNEO100の投与を続けている。MRIで測定したところ、彼女の腫瘍は75%以上縮小した。コホート3では、1名の患者のみが進行性疾患ゆえに治療を早期に終了したが、その他の2名の患者は6か月の時点で安定しており、したがって治療を継続した。これら2名の患者のうちの1名(識別番号302)は11サイクルを完了し、その後、NEO100治療を受けずに更に16か月間経過したが、尚も生存している。もう1名(識別番号301)は合計24サイクルの治療を続けており、尚も生存している。この患者も放射線検査に基づく完全な寛解を示し、これは現在まで続いている。コホート4では、2名の患者が、それぞれ2か月および4か月における進行ゆえに、全6か月の治療を完了しなかった。これらの患者のうちの1名(識別番号402)はNEO100の中止後に更に13か月間生存した。別の患者(識別番号401)は4サイクルの完了の直後に追跡調査から外されたため、彼の現在の状態は不明である。このコホートの3人目の患者(識別番号403)は6か月の時点では安定な疾患を示したが、その後急速に悪化し、3か月後に死亡した。全体として、この第1相に登録された患者(n=12)の群全体のPFS-6は33%であり、コホート1が最低PFS-6(0%)を示し、コホート3が最高PFS-6(67%)を示した(図1)。
放射線撮影応答の例を図2に示す。この図は、10か月間のNEO100治療の後の部分応答、および12か月間のNEO100治療の後の完全応答を示している。12か月の時点の全生存率(OS-12)は55%であり、24か月の時点のそれ(OS-24)は37%であり、OS中央値は15か月であった。
(図3A)。全体として、顕著に長い生存期間を示した患者が数名いた。4名の患者は少なくとも24か月生存し、そのうち3名は尚も生存している(表3)。したがって、PFS-6がわずか33%であるにもかかわらず、OS中央値が15か月という有望な結果が得られた。更に分析するために、全ての患者を2つの群に分けた。すなわち、少なくとも6サイクルのNEO100を完了した患者(n=4)の群、および完了しなかった患者(n=?)の群である。後者の群は1サイクルの患者1名、2サイクルの患者6名および4サイクルの患者1名(この患者は4サイクル完了の直後に追跡調査から外されたため、比較から除外された)を含んでいた。
興味深いことに、これら2つの群の間には、長期生存率において、統計的有意性には達しなかったものの顕著な差が認められた。図3Bに示されているとおり、少なくとも6サイクルを完了した4名の患者では、OS-24は75%であった。比較すると、1サイクルまたは2サイクルのみを完了した評価可能な6名の患者では、OS-24は14%であった。しかし、この第2の群の治療成績は第1の群と比べて不良であったにもかかわらず、OS中央値は注目に値する11か月であり、このことは再び、早期進行にもかかわらず、長期生存が非常に有望であることを示している。
また、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)遺伝子の状態に基づいて全生存期間を分析した。IDH1のアミノ酸132の突然変異はグレードIIおよびIIIの星状細胞腫および乏突起神経膠腫ならびにこれらの病変から発生する神経膠芽腫の70%以上に存在する。N.England J.Med.2009;360:765-773を参照されたい。IDH1/IDH2突然変異分析は、SNaPshot Multiplex PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)を使用する標準的な臨床検査プロトコルの一部として行われうる。例えば、https://www.labcorp.com/tests/481484/i-idh1-idh2-i-mutation-analysis(11/11/2021付検索)、https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/92361(11/11/2021付検索)、https://www.mdanderson.org/research/research-resources/core-facilities/molecular-diagnostics-lab/services/idh1-mutation-analysis.html(11/11/2021付検索)を参照されたい。この遺伝子における突然変異は、新たに診断された神経膠腫患者における生存上の利点をもたらすことが公知である22。図3Cに示されているとおり、IDH1突然変異腫瘍を有する患者に関して、有意に長い(p=0.018)全生存期間が認められ、5名中4名(80%)の患者が少なくとも24か月生存している。比較すると、野生型IDH1を有する患者はいずれも、18か月を超えては生存しなかったが、OS中央値は尚も、注目に値する11か月であった。鼻腔内NEO100の最初の1日量の投与後の種々の時点で全ての患者から得られた血漿において、ペリル酸(PA)の存在が測定された。これらの採血は最初の28日サイクルの第1日および第8日に行われ、第2サイクルの初日にも反復された。PAはペリリルアルコールの主要代謝産物であり、より安定であり、したがって、簡便で容易に検出できる、POH曝露のマーカーとなる。図4に示されているとおり、PAの血漿中濃度は容易に定量可能であり、NEO100投与後5分で最大濃度で存在し、最初の半減期は約20分であった。最大血漿PA濃度の平均は、より高い用量を投与した患者において、より高かった。また、各コホート内で、これらの濃度は、最初の用量投与(サイクル1の第1日)の測定値と比較して、後の2日間で顕著に高かった。絶対値における顕著な患者間変動にもかかわらず、Cmaxは鼻腔内送達後2時間以内にほとんどの患者で>90%減少した。全体として、これらのデータは、全身循環内への薬物の迅速な進入、ならびにそれに続く、排泄の一次速度論および蓄積の欠如を示した。
考察
本研究は、鼻腔内NEO100が、1日4回投与された場合、安全であり、再発性GBM患者において潜在的に有効であるという証拠を提供する。この治療は全ての用量レベルで非常に忍容性が高く、重篤な有害事象は報告されなかった。使用した最高用量(288mgの4つの等量に分割された1152mg/日)において、MTDには達しなかった。これらの結果は、再発性GBM、グレードIIIの未分化星状細胞腫および未分化希突起膠腫を有する患者において、133mg qid(534mg/日)のより低い投与量であったものの、市販グレードのPOHを使用したブラジルにおける第1/2相試験で得られた結果と一致している18,20。それらの研究においては、プロトコールの順守率は高く(>95%)、鼻の痛みが時折引き起こされたが、数年間の継続的適用の後でさえも、重篤な副作用は認められなかった。
本研究は、鼻腔内NEO100が、1日4回投与された場合、安全であり、再発性GBM患者において潜在的に有効であるという証拠を提供する。この治療は全ての用量レベルで非常に忍容性が高く、重篤な有害事象は報告されなかった。使用した最高用量(288mgの4つの等量に分割された1152mg/日)において、MTDには達しなかった。これらの結果は、再発性GBM、グレードIIIの未分化星状細胞腫および未分化希突起膠腫を有する患者において、133mg qid(534mg/日)のより低い投与量であったものの、市販グレードのPOHを使用したブラジルにおける第1/2相試験で得られた結果と一致している18,20。それらの研究においては、プロトコールの順守率は高く(>95%)、鼻の痛みが時折引き起こされたが、数年間の継続的適用の後でさえも、重篤な副作用は認められなかった。
本発明者らの現在の研究では患者数が少ないにもかかわらず、再発性GBM患者に対する鼻腔内NEO100の有効性の初期分析は有望であると思われる。PFS-6は33%であり、OS-6は92%であり、OS-12は58%であり、4名の患者(33%)は24か月間以上生存した。これは再発GBM患者での以前の単剤研究と非常に良好に比肩され、その幾つかを補足表1に要約する。Wongらは、テモゾロミド以前の時代に実施された種々の治療による8つの第2相研究をレビューしており、それは平均21%のOS-12および5.7か月のOS中央値を示した23。テモゾロミドでの標準的な化学放射線療法(別名Stuppプロトコル4)が奏功しなかった患者を主に対象とした過去8年間で完了した幾つかのより新しい研究はまちまちの結果を示しており、生存率における増加の改善を達成したに過ぎなかった。例えば、交番電場(腫瘍治療場、TTF、NovoTTF-100A)は、概念的に新規なアプローチとして10年前に登場したが、それは、歴史的対照または通常の化学療法、例えばロムスチン26またはフォテムスチン27と比較して、再発状況における結果の改善を示さなかった25。ベバシズマブは再発性GBMの治療に関して米国で早期承認されたが、OS-12およびOS中央値に対するその影響には依然として言及されていない28,30。
プログラム死1(PD-1)免疫チェックポイント受容体を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体であるニボルマブを使用したごく最近の治験も実質的な改善を示しておらず、生存率の結果は通常の化学療法またはベバシズマブで達成されたものと同等であった31。
ごく最近の2つの治験は、OS中央値が、1年という目標水準を超える結果を報告した(補足表1)。1つの研究は、別個に投与されるToca FC(徐放性5-フルオロシトシン)を代謝拮抗物質5-フルオロウラシルへと変換する酵母シトシンデアミナーゼを運搬する非溶解性レトロウイルス複製ベクターであるToca-511(vocimagene amiretrorepvec)を使用した32。この治験は55%の12%および13.6か月のOS中央値を達成した。腫瘍細胞の表面上で一般的に発現されるポリオウイルス受容体CD155を認識する組換えポリオライノウイルスキメラであるPVSRIPOの直接腫瘍内送達でも、同様の結果が得られた33。この治験は54%のOS-12および12.5か月のOS中央値を達成した。鼻腔内NEO100に関する本発明者らの本研究の結果は、これらの改善された結果と非常に良好に比肩される。なぜなら、本発明者らは55%のOS-12および15か月のOS中央値を達成したからである。
本発明者らの研究の重要な利点はその非常に低い毒性、非侵襲性および重篤な有害事象の欠如にあり、このことは、この治療アプローチが患者の生活の質の低下を招かないことを強調するものである。比較すると、前記の多数の他の治療は、最適とは言えない安全性プロファイルを有する。例えば、ニトロソウレアはその骨髄抑制、肝臓/腎臓毒性または間質性肺疾患に関して公知であり、ベバシズマブは出血および高血圧を引き起こしうる。PVSRIPOの場合に行われている対流促進送達による直接投与は侵襲的であり、外科用カテーテルの留置および抜去に関連するあらゆるリスクを含む。一般に、併用レジメンは、優れた活性に関する証拠をもたらさず、一般に、より著しい毒性を生じさせる34。
本発明者らは更に、NEO100による計画された6か月間の治療の完了の前に進行した患者でさえも、予想よりも長生きしたという興味深い観察を行った。進行に際して、これらの患者は、その神経腫瘍医の判断に基づいて、最適な標準治療の組合せに切り替えられた。更に、NEO100の早期停止につながる、MRIスキャンにおける偽進行があった可能性がある。本研究の第IIa部分においては、これらの未解決の問題に特に注意を払うことが重要である。もう1つの興味深い結果は、IDH1突然変異を有する患者が生存上の利点を有するらしいという本発明者らの観察であった。IDH1遺伝子の突然変異は、悪性神経膠腫における、より良好な全生存期間の公知予測因子である22。しかし、この関連性は、新たに診断された患者の場合には、堅固に確立されているが、それが再発状況にも当てはまるかどうかは不明である。なぜなら、一貫性のない結果(少数の患者に関するもの)が報告されているからである。例えば、Mandelら35は、IHD1突然変異が、初回再発時のみではあるものの、生存率に対して正の影響を及ぼしうると報告した。しかし、Tabeiら36による別の報告はIDH1突然変異と最初の進行の後の生存との正の相関を確認できなかった。NEO100治療患者に関する本発明者らの結果は、IDH1突然変異状態を有する患者が、この治験における登録時から、有意に長く生存したことを示している。
結論として、NEO100による鼻腔内神経膠腫治療は十分に忍容された。それは、歴史的対照と比較した場合の生存率の改善と相関しており、このことは、この新規概念アプローチが再発性GBMの治療に有用となりうる可能性を示している。それは、その非常に低い毒性プロファイルゆえに、有害事象を増加させることなく、このレジメンを他のより負担のかかるアプローチと組合せる可能性をもたらしうる。また、簡便な投与プロセスおよび継続的な生活の質に基づいて、鼻腔内NEO100に際して進行した患者は、更なる治療法を追求する傾向がより強いかもしれない。NEO100に対する耐性メカニズムは未だ特定も特徴付けもされていないが、補足表1に示されている、進行後の標準的な治療およびアプローチは、重要な活動および利益をそのような患者に尚ももたらしうると推測されうる。
本発明の範囲は、前記に具体的に示され記載されているものによって限定されるものではない。当業者は、材料、構成、構造および寸法の、示されている例に対する適切な代替物が存在することを認識するであろう。本明細書においては、特許および種々の刊行物を含む多数の参考文献が引用され、考察されている。そのような参考文献の引用および考察は本発明の説明を明瞭化するために提供されているに過ぎず、いずれの参考文献も、本明細書に記載されている本発明の先行技術であると認めるものではない。本明細書において引用され考察されている全ての参考文献の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されているものの変形、修飾よび他の実施が当業者に見出されるであろう。本発明の特定の実施形態が示され記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および修飾が施されうることが当業者に明らかであろう。前記の説明および添付図面に記載されている事柄は、限定的なものとしてではなく単なる例示目的で記載されているに過ぎない。
参考文献
1. Mehta M,Wen P,Nishikawa R,Reardon D,Peters K.Critical review of the addition of tumor treating fields(TTFields)to the existing standard of care for newly diagnosed glioblastoma patients.Crit Rev Oncol Hematol.2017;111:60-65.
2. Ghiaseddin A,Peters KB.Use of bevacizumab in recurrent glioblastoma.CNS Oncol.2015;4(3):157-169.
3. de Lemos ML,Markarian A,Chan E,Schaff K,Walisser S.Clinical ef- fectiveness of bevacizumab in patients with recurrent brain tumours:a population-based evaluation.J Oncol Pharm Pract.2018;24(1):33-36.
4. Crowell PL,Elson CE.Isoprenoids,health and disease.In:Wildman REC,ed.Nutraceuticals and Functional Foods.Boca Raton,FL:CRC Press;2001:31-54.
5. Chen TC,Fonseca CO,Schonthal AH.Preclinical development and clinical use of perillyl alcohol for chemoprevention and cancer therapy.Am J Cancer Res.2015;5(5):1580-1593.
6. Gelb MH,Tamanoi F,Yokoyama K,Ghomashchi F,Esson K,Gould MN.The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol.Cancer Lett.1995;91(2):169-175.
7. Bailey HH,Levy D,Harris LSら,A phase II trial of daily perillyl alcohol in patients with advanced ovarian cancer:Eastern Cooperative Oncology Group Study E2E96.Gynecol Oncol.2002;85(3):464-468.
8. Liu G,Oettel K,Bailey Hら,Phase II trial of perillyl alcohol(NSC 641066)administered daily in patients with meta- static androgen independent prostate cancer.Invest New Drugs.2003;21(3):367-372.
9. Meadows SM,Mulkerin D,Berlin Jら,Phase II trial of perillyl alcohol in patients with metastatic colorectal cancer.Int J Gastrointest Cancer.2002;32(2-3):125-128.
10. Bitter C,Suter-Zimmermann K,Surber C.Nasal drug delivery in humans. Curr Probl Dermatol.2011;40:20-35.
11. Dhuria SV,Hanson LR,Frey WH II.Intranasal delivery to the central nervous system:mechanisms and experimental considerations.J Pharm Sci.2010;99(4):1654-1673.
12. Peterson A,Bansal A,Hofman F,Chen TC,Zada G.A systematic review of inhaled intranasal therapy for central nervous system neoplasms:an emerging therapeutic option.J Neurooncol.2014;116(3):437-446.
13. Gizurarson S.Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery.Curr Drug Deliv.2012;9(6):566-582.
14. Chapman CD,Schioth HB,Grillo CA,Benedict C.Intranasal insulin in Alzheimer‘s disease:food for thought.Neuropharmacology.2018;136(Pt B):196-201.
15. Reger MA,Watson GS,Green PSら,Intranasal insulin improves cognition and modulates beta-amyloid in early AD.Neurology.2008;70(6):440-448.
16. Illum L.Nasal drug delivery - recent developments and future prospects. J Control Release.2012;161(2):254-263.
17. Ugwoke MI,Agu RU,Verbeke N,Kinget R.Nasal mucoadhesive drug delivery:background,applications,trends and future perspectives.Adv Drug Deliv Rev.2005;57(11):1640-1665.
18. da Fonseca CO,Schwartsmann G,Fischer Jら,Preliminary re- sults from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal admin- istration in adults with recurrent malignant gliomas.Surg Neurol.2008;70(3):259-266.
19. da Fonseca CO,Simao M,Lins IR,Caetano RO,Futuro D,Quirico- Santos T.Efficacy of monoterpene perillyl alcohol upon survival rate of patients with recurrent glioblastoma.J Cancer Res Clin Oncol.2011;137(2):287-293.
20. da Fonseca CO,Teixeira RM,Silva JCら,Long-term outcome in pa- tients with recurrent malignant glioma treated with perillyl alcohol inhalation.Anticancer Res.2013;33(12):5625-5631.
21. National Cancer Institute.Common terminology criteria for adverse events(CTCAE)Version 4.0.2009.Accessed August 30,2017.
22. Huang LE.Friend or foe-IDH1 mutations in glioma 10 years on.Carcinogenesis.2019;40(11):1299-1307.
23. Wong ET,Hess KR,Gleason MJら,Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials.J Clin Oncol.1999;17(8):2572-2578.
24. Stupp R,Mason WP,van den Bent MJら;Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblas- toma.N Engl J Med.2005;352(10):987-996.
25. Stupp R,Wong ET,Kanner AAら,NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma:a randomised phase III trial of a novel treatment modality.Eur J Cancer.2012;48(14):2192-2202.
26. Batchelor TT,Mulholland P,Neyns Bら,Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy,and in combination with lomustine,versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma.J Clin Oncol.2013;31(26):3212-3218.
27. Brandes AA,Finocchiaro G,Zagonel Vら,AVAREG:a phase II,randomized,noncomparative study of fotemustine or bevacizumab for patients with recurrent glioblastoma.Neuro Oncol.2016;18(9):1304-1312.
28. Field KM,Simes J,Nowak AKら;CABARET/COGNO investigators.Randomized phase 2 study of carboplatin and bevacizumab in recurrent glioblastoma.Neuro Oncol.2015;17(11):1504-1513.
29. Heiland DH,Masalha W,Franco P,Machein MR,Weyerbrock A.Progression-free and overall survival in patients with recurrent glioblastoma multiforme treated with last-line bevacizumab versus bevacizumab/lomustine.J Neurooncol.2016;126(3):567-575.
30. Taal W,Oosterkamp HM,Walenkamp AMら,Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma(BELOB trial):a randomised controlled phase 2 trial.Lancet Oncol.2014;15(9):943-953.
31. Reardon DA,Brandes AA,Omuro Aら,Effect of Nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma:The CheckMate 143 Phase 3 randomized clinical trial.JAMA Oncol.2020.
32. Cloughesy TF,Landolfi J,Hogan DJら,Phase 1 trial of vocimagene amiretrorepvec and 5-fluorocytosine for recurrent high-grade glioma.Sci Transl Med.2016;8(341):341ra375.
33. Desjardins A,Gromeier M,Herndon JE IIら,Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus.N Engl J Med.2018;379(2):150-161.
34. Weller M,Cloughesy T,Perry JR,Wick W.Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma-are we there yet? Neuro Oncol.2013;15(1):4-27.
35. Mandel JJ,Cachia D,Liu Dら,Impact of IDH1 mutation status on outcome in clinical trials for recurrent glioblastoma.J Neurooncol.2016;129(1):147-154.
36. Tabei Y,Kobayashi K,Saito Kら,Survival in patients with glioblastoma at a first progression does not correlate with isocitrate dehydrogenase(IDH)1 gene mutation status.Jpn J Clin Oncol.2020 Sep 5;doi:10.1093/jjco/hyaa162;online ahead of print.
1. Mehta M,Wen P,Nishikawa R,Reardon D,Peters K.Critical review of the addition of tumor treating fields(TTFields)to the existing standard of care for newly diagnosed glioblastoma patients.Crit Rev Oncol Hematol.2017;111:60-65.
2. Ghiaseddin A,Peters KB.Use of bevacizumab in recurrent glioblastoma.CNS Oncol.2015;4(3):157-169.
3. de Lemos ML,Markarian A,Chan E,Schaff K,Walisser S.Clinical ef- fectiveness of bevacizumab in patients with recurrent brain tumours:a population-based evaluation.J Oncol Pharm Pract.2018;24(1):33-36.
4. Crowell PL,Elson CE.Isoprenoids,health and disease.In:Wildman REC,ed.Nutraceuticals and Functional Foods.Boca Raton,FL:CRC Press;2001:31-54.
5. Chen TC,Fonseca CO,Schonthal AH.Preclinical development and clinical use of perillyl alcohol for chemoprevention and cancer therapy.Am J Cancer Res.2015;5(5):1580-1593.
6. Gelb MH,Tamanoi F,Yokoyama K,Ghomashchi F,Esson K,Gould MN.The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol.Cancer Lett.1995;91(2):169-175.
7. Bailey HH,Levy D,Harris LSら,A phase II trial of daily perillyl alcohol in patients with advanced ovarian cancer:Eastern Cooperative Oncology Group Study E2E96.Gynecol Oncol.2002;85(3):464-468.
8. Liu G,Oettel K,Bailey Hら,Phase II trial of perillyl alcohol(NSC 641066)administered daily in patients with meta- static androgen independent prostate cancer.Invest New Drugs.2003;21(3):367-372.
9. Meadows SM,Mulkerin D,Berlin Jら,Phase II trial of perillyl alcohol in patients with metastatic colorectal cancer.Int J Gastrointest Cancer.2002;32(2-3):125-128.
10. Bitter C,Suter-Zimmermann K,Surber C.Nasal drug delivery in humans. Curr Probl Dermatol.2011;40:20-35.
11. Dhuria SV,Hanson LR,Frey WH II.Intranasal delivery to the central nervous system:mechanisms and experimental considerations.J Pharm Sci.2010;99(4):1654-1673.
12. Peterson A,Bansal A,Hofman F,Chen TC,Zada G.A systematic review of inhaled intranasal therapy for central nervous system neoplasms:an emerging therapeutic option.J Neurooncol.2014;116(3):437-446.
13. Gizurarson S.Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery.Curr Drug Deliv.2012;9(6):566-582.
14. Chapman CD,Schioth HB,Grillo CA,Benedict C.Intranasal insulin in Alzheimer‘s disease:food for thought.Neuropharmacology.2018;136(Pt B):196-201.
15. Reger MA,Watson GS,Green PSら,Intranasal insulin improves cognition and modulates beta-amyloid in early AD.Neurology.2008;70(6):440-448.
16. Illum L.Nasal drug delivery - recent developments and future prospects. J Control Release.2012;161(2):254-263.
17. Ugwoke MI,Agu RU,Verbeke N,Kinget R.Nasal mucoadhesive drug delivery:background,applications,trends and future perspectives.Adv Drug Deliv Rev.2005;57(11):1640-1665.
18. da Fonseca CO,Schwartsmann G,Fischer Jら,Preliminary re- sults from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal admin- istration in adults with recurrent malignant gliomas.Surg Neurol.2008;70(3):259-266.
19. da Fonseca CO,Simao M,Lins IR,Caetano RO,Futuro D,Quirico- Santos T.Efficacy of monoterpene perillyl alcohol upon survival rate of patients with recurrent glioblastoma.J Cancer Res Clin Oncol.2011;137(2):287-293.
20. da Fonseca CO,Teixeira RM,Silva JCら,Long-term outcome in pa- tients with recurrent malignant glioma treated with perillyl alcohol inhalation.Anticancer Res.2013;33(12):5625-5631.
21. National Cancer Institute.Common terminology criteria for adverse events(CTCAE)Version 4.0.2009.Accessed August 30,2017.
22. Huang LE.Friend or foe-IDH1 mutations in glioma 10 years on.Carcinogenesis.2019;40(11):1299-1307.
23. Wong ET,Hess KR,Gleason MJら,Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials.J Clin Oncol.1999;17(8):2572-2578.
24. Stupp R,Mason WP,van den Bent MJら;Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblas- toma.N Engl J Med.2005;352(10):987-996.
25. Stupp R,Wong ET,Kanner AAら,NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma:a randomised phase III trial of a novel treatment modality.Eur J Cancer.2012;48(14):2192-2202.
26. Batchelor TT,Mulholland P,Neyns Bら,Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy,and in combination with lomustine,versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma.J Clin Oncol.2013;31(26):3212-3218.
27. Brandes AA,Finocchiaro G,Zagonel Vら,AVAREG:a phase II,randomized,noncomparative study of fotemustine or bevacizumab for patients with recurrent glioblastoma.Neuro Oncol.2016;18(9):1304-1312.
28. Field KM,Simes J,Nowak AKら;CABARET/COGNO investigators.Randomized phase 2 study of carboplatin and bevacizumab in recurrent glioblastoma.Neuro Oncol.2015;17(11):1504-1513.
29. Heiland DH,Masalha W,Franco P,Machein MR,Weyerbrock A.Progression-free and overall survival in patients with recurrent glioblastoma multiforme treated with last-line bevacizumab versus bevacizumab/lomustine.J Neurooncol.2016;126(3):567-575.
30. Taal W,Oosterkamp HM,Walenkamp AMら,Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma(BELOB trial):a randomised controlled phase 2 trial.Lancet Oncol.2014;15(9):943-953.
31. Reardon DA,Brandes AA,Omuro Aら,Effect of Nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma:The CheckMate 143 Phase 3 randomized clinical trial.JAMA Oncol.2020.
32. Cloughesy TF,Landolfi J,Hogan DJら,Phase 1 trial of vocimagene amiretrorepvec and 5-fluorocytosine for recurrent high-grade glioma.Sci Transl Med.2016;8(341):341ra375.
33. Desjardins A,Gromeier M,Herndon JE IIら,Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus.N Engl J Med.2018;379(2):150-161.
34. Weller M,Cloughesy T,Perry JR,Wick W.Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma-are we there yet? Neuro Oncol.2013;15(1):4-27.
35. Mandel JJ,Cachia D,Liu Dら,Impact of IDH1 mutation status on outcome in clinical trials for recurrent glioblastoma.J Neurooncol.2016;129(1):147-154.
36. Tabei Y,Kobayashi K,Saito Kら,Survival in patients with glioblastoma at a first progression does not correlate with isocitrate dehydrogenase(IDH)1 gene mutation status.Jpn J Clin Oncol.2020 Sep 5;doi:10.1093/jjco/hyaa162;online ahead of print.
Claims (15)
- 患者における神経系の腫瘍の治療方法であって、患者が、突然変異したイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)遺伝子を有し、該方法が、ペリリルアルコール(POH)またはペリリルアルコールカルバマートを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、ペリリルアルコールカルバマートが、カルバマート連結基を介して治療用物質に共有結合しているペリリルアルコールである、前記方法。
- 中枢神経系の腫瘍が神経膠芽腫である、請求項1記載の方法。
- 神経膠芽腫が再発性神経膠芽腫である、請求項2記載の方法。
- 治療用物質が化学療法剤である、請求項1記載の方法。
- 化学療法剤が、DNAアルキル化剤、トポイソメラーゼインヒビター、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素インヒビター、受容体アンタゴニスト、治療用抗体およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項4記載の方法。
- 化学療法剤がジメチル-セレコキシブ(DMC)、イリノテカン(CPT-11)、テモゾロミドまたはロリプラムである、請求項4記載の方法。
- 医薬組成物を吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下または筋肉内投与する、請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を、経鼻送達装置を使用して投与する、請求項1記載の方法。
- 経鼻送達装置が、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量吸入器(MDI)、加圧用量吸入器、注入器、単位用量容器、ポンプ、ドロッパ、スクイーズボトルまたは双方向装置からなる群から選択される、請求項8記載の方法。
- 放射線で患者を治療することを更に含む、請求項1記載の方法。
- 化学療法剤を患者に投与することを更に含む、請求項1記載の方法。
- ペリリルアルコールカルバマートが、ジメチルセレコキシブにコンジュゲート化されたペリリルアルコール、テモゾロミドPOHカルバマート(3-メチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル)-カルバミン酸-4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル)およびロリプラムPOHカルバマート(4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ)-ピロリジン-1-カルボン酸 4-イソプロペニルシクロヘキサ-1-エニルメチルエステル)またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- (S)-ペリリルアルコールが、約99.0%(w/w)を超える純度または約99.5%(w/w)を超える純度を有する、請求項1記載の方法。
- (S)-ペリリルアルコールが、約99.0%(w/w)を超える純度を有する、請求項13記載の方法。
- (S)-ペリリルアルコールが、約99.5%(w/w)を超える純度を有する、請求項13記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063112799P | 2020-11-12 | 2020-11-12 | |
US63/112,799 | 2020-11-12 | ||
PCT/US2021/059117 WO2022104041A1 (en) | 2020-11-12 | 2021-11-12 | Treatment of recurrent gioblastoma with perillyl alcohol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023550033A true JP2023550033A (ja) | 2023-11-30 |
Family
ID=81601704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023528136A Pending JP2023550033A (ja) | 2020-11-12 | 2021-11-12 | ペリリルアルコールでの再発性神経膠芽腫の治療 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230405125A1 (ja) |
EP (1) | EP4243794A1 (ja) |
JP (1) | JP2023550033A (ja) |
CN (1) | CN116615197A (ja) |
WO (1) | WO2022104041A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160038600A1 (en) * | 2012-08-03 | 2016-02-11 | Neonc Technologies Inc. | Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2610425T3 (es) * | 2010-08-27 | 2017-04-27 | Neonc Technologies Inc. | Composiciones farmacéuticas que comprenden carbamatos de alcohol perilílico |
-
2021
- 2021-11-12 EP EP21892861.2A patent/EP4243794A1/en active Pending
- 2021-11-12 US US18/251,839 patent/US20230405125A1/en active Pending
- 2021-11-12 JP JP2023528136A patent/JP2023550033A/ja active Pending
- 2021-11-12 WO PCT/US2021/059117 patent/WO2022104041A1/en active Application Filing
- 2021-11-12 CN CN202180076117.6A patent/CN116615197A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022104041A1 (en) | 2022-05-19 |
CN116615197A (zh) | 2023-08-18 |
EP4243794A1 (en) | 2023-09-20 |
US20230405125A1 (en) | 2023-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6431009B2 (ja) | Poh誘導体を含む医薬組成物 | |
US11970436B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising monoterpenes | |
CN105616391B (zh) | 使用异紫苏醇的方法和装置 | |
JP6674957B2 (ja) | ペリリルアルコール誘導体を含む医薬組成物 | |
US20230145207A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives and methods of use | |
US11013804B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising POH derivatives | |
JP2023550033A (ja) | ペリリルアルコールでの再発性神経膠芽腫の治療 | |
US11147809B2 (en) | Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol | |
US20240239730A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising monoterpenes | |
CN112469401A (zh) | 包含poh衍生物的药物组合物 | |
US20240016800A1 (en) | Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol | |
US20170297985A1 (en) | Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol |