TW202404571A - 藥物組成物及化療劑用於製備治療癌症之藥物的用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種藉由向有需要的個體投予藥物組成物來治療癌症的方法，該藥物組成物包括苯磺醯胺衍生物及至少一種不同抗癌劑分類中的其它治療劑。

Description

治療癌症的組合療法
本揭露係關於治療增殖性疾病的方法，尤係關於藉由組合療法治療癌症的方法。
相關領域之說明
在2020年，全世界估計有1810萬癌症病例。到2040年，預期全球負擔將增長至2750萬例新癌症病例及1630萬例癌症死亡。
有大約超過700種腫瘤學藥物，且更多的藥物仍在開發中。化療為常見癌症治療之一，其涉及細胞代謝的中斷並且可能比其它治療選擇更有效，但由於個體的基因差異，尤其在腫瘤體細胞中，可能發生抗性。而且，一旦獲得癌症藥物抗性，該藥物抗性可能藉由不同的機制發生，例如，細胞死亡抑制及基因擴增。例如，順鉑為一種廣效抗癌化療劑。惟，順鉑抗性代表一種治療問題，其包括DNA結合不足、解毒增加、DNA修復增加、轉運蛋白的表現失調以及參與細胞死亡途徑中的基因諸如p53、Bcl-2及Akt/mTOR的表現及活性改變。吉西他濱(gemcitabine)為用於治療不同類型的癌症的其它化療藥物。惟，大多數接受吉西他濱化療的癌症患者最終也發展出對吉西他濱的抗性，該抗性包括吉西他濱代謝改變、細胞內藥物累積減少、對凋亡途徑的抑制以及在調節細胞週期及 凋亡的訊號傳導途徑中的異常活性。培美曲塞(Pemetrexed)為另一種化療藥物，其改善癌症患者的總生存；惟，培美曲塞抗性也經常在療法期間出現。
其它形式的療法諸如放射、激素療法及手術經常具有挑戰性限制，諸如對週圍組織的損傷、放射到靶點的穿透受限、疲倦、疾病、凝血風險增加、出血、感染、腸梗阻等。
隨著標靶抗癌藥物庫的增加，儘管在臨床前實驗中觀察到了希望並且具有最初的高反應率，但大量標靶藥物在作為單一藥劑使用時未能成功地為癌症患者的生存提供可再現的改善。而且，認識到治療所致的毒性及很多標靶治療無法使用連續的藥物動力學有效劑量，需要創造性的間歇性安排。
由於對癌症的治療仍未得到滿足，存在對於癌症患者的額外癌症治療劑的明確迫切醫學需求。
鑒於該技術領域的上述問題，本揭露提供治療增殖性疾病諸如癌症的有效方法。
本揭露提供一種治療癌症的方法，其包括向有需要的個體投予治療有效量的藥物組成物及化療劑，其中，該藥物組成物包含苯磺醯胺衍生物及其藥學上可接受的載劑，並且該化療劑包括選自由烷化劑、抗代謝劑及皮質類固醇所組成之群組的至少一者。
於本揭露之至少一個態樣中，該苯磺醯胺衍生物由下式(I)表示：
Figure 112110075-A0202-12-0003-2
 或其藥學上可接受之鹽，
其中R1至R7獨立地選自由H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基、胺基及鹵基所組成之群組，或者R6及R7彼此連結以形成環，並且
其中R1至R7中之烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基及環獨立地為未經取代或經一個或多個取代基取代。
於本揭露之至少一個態樣中，該取代基選自由苯基、鹵基、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基團所組成之群組。
於本揭露之至少一個態樣中，該苯磺醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽為選自由下列所組成之群組的至少一者：對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰甲苯磺醯胺、N-乙基-對甲苯磺醯胺、N-環己基-對甲苯磺醯胺、
Figure 112110075-A0202-12-0003-3
Figure 112110075-A0202-12-0004-4
Figure 112110075-A0202-12-0005-5
於本揭露之至少一個態樣中，該烷化劑為順鉑。
於本揭露之至少一個態樣中，該抗代謝劑為吉西他濱或培美曲塞。
於本揭露之至少一個態樣中，該癌症為黑色素瘤或肺癌。
於本揭露之至少一個態樣中，該癌症為黑色素瘤，且該化療劑包括順鉑。於一些態樣中，該苯磺醯胺衍生物與順鉑之比率在25：1至2000：1之範圍內。於一些態樣中，該苯磺醯胺衍生物以約100mg/kg之劑量投予至個體，並且順鉑以約2mg/kg之劑量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該癌症為肺鱗狀細胞癌，且該化療 劑包括吉西他濱及順鉑。於一些態樣中，苯磺醯胺衍生物與吉西他濱之比率在1.5：1至100：1之範圍內，並且該苯磺醯胺衍生物與順鉑之比率在25：1至2000：1之範圍內。於一些態樣中，該苯磺醯胺衍生物以約330mg/kg之劑量投予至個體，吉西他濱以約160mg/kg之劑量投予至個體，並且順鉑以約3mg/kg之劑量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該癌症為肺腺癌，且該化療劑包括培美曲塞及順鉑。於一些態樣中，苯磺醯胺衍生物與培美曲塞之比率在1.5：1至100：1之範圍內，並且該苯磺醯胺衍生物與順鉑之比率在25：1至2000：1之範圍內。於一些態樣中，該苯磺醯胺衍生物以約330mg/kg之劑量投予至個體，培美曲塞以約100mg/kg之劑量投予至個體，並且順鉑以約2mg/kg之劑量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該苯磺醯胺衍生物以約330mg/kg之劑量投予至個體，培美曲塞以約100mg/kg之劑量投予至個體，並且順鉑以約2mg/kg之劑量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥物組成物中的苯磺醯胺衍生物以約3,300mg至約26,400mg之有效量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥物組成物中的苯磺醯胺衍生物以每天約165mg至約6,600mg之有效量投予至個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥物組成物或化療劑一週向個體投予一次至三次。於一些態樣中，該藥物組成物一週向個體投予兩次，並且該化療劑一週向個體投予一次。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥學上可接受的載劑選自由下列 所組成之群組：填料、接著劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、芳香劑、增稠劑、酸、生物相容溶劑、表面活性劑、絡合劑及其任何組合。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥學上可接受的載劑選自由下列所組成之群組：聚乙二醇、伸烷基二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亞碸、乙醇及其任何組合。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥物組成物呈選自由下列所組成之群組的形式：注射製劑、乾粉、片劑、口服液、圓片、膜、錠劑、膠囊、顆粒、丸劑、凝膠、洗劑、油膏、乳化劑、糊劑、霜劑、滴眼液及軟膏。
於本揭露之至少一個態樣中，該藥物組成物或化療劑經腫瘤內、靜脈內、皮下、皮內、口服、鞘內、腹膜內、鼻內、肌肉內、肺內、外用或藉由霧化投予至該個體。
於本揭露之至少一個態樣中，該個體為人、狗、貓或小鼠。
本專利或申請檔含有至少一個彩色附圖。應要求並支付必要費用後，專利局將提供本專利或專利申請出版物的彩色附圖副本。
藉由參考下述說明結合附圖，本揭露將變得更容易理解。
圖1A至1B顯示用順鉑、PTS及兩者組合在BALB/c裸鼠中對於M5黑色素瘤腫瘤生長的效應。圖1A為顯示在腫瘤細胞移植28天後從小鼠切除的腫瘤之圖像。圖1B為顯示腫瘤體積隨時間變化的圖。治療從第7天(當檢測到腫瘤時)開始每週投予三次(對照除外，其每天投予)，如下所述：鹽水(對照)；2mg/kg順鉑(順鉑)；100mg/kg PTS(PTS)；及100mg/kg PTS與2mg/kg 順鉑組合(順鉑+PTS)。呈現數據為平均值±標準差(SD)，每組n=7。***p<0.05，與對照相比；# p<0.05，與順鉑相比；+ p<0.05，與PTS相比。
圖2A至2B顯示對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤的凋亡的TUNEL/DAPI檢定。圖2A為一組具有DAPI、TUNEL及兩者的合併的彩色染色。圖2B為對照小鼠及那些在第7天(當檢測到腫瘤時)開始用下述治療中之一者每週投予三次(對照除外，其每天投予)的小鼠的腫瘤中呈TUNEL陽性的細胞之百分比：鹽水(對照)；2mg/kg順鉑(順鉑)；100mg/kg PTS(PTS)；或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。**p<0.01，*** p<0.001，與對照相比；### p<0.001，與順鉑相比；+++ p<0.001，與PTS相比。比例尺：50μm；放大率：200x。
圖3A至3D顯示對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤中凋亡相關蛋白的西方墨點分析結果。圖3A為代表性西方墨點圖。圖3B為對於裂解之凋亡蛋白酶3的表現之定量比較。圖3C為對於磷酸化之Erk的表現之定量比較。圖3D為對於Bcl-2的表現之定量比較。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。*p<0.05，** p<0.01，以及*** p<0.001，與對照相比；# p<0.05且## p<0.01，與順鉑相比；++ p<0.01，與PTS相比。
圖4A至4E為對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素腫瘤中三種炎症細胞激素的表現的免疫組織化學(IHC)分析。圖4A為一組顯示IL-1表現的彩色代表性圖像。圖4B為一組顯示TNF-α表現的彩色代表性圖像。圖4C為對IHC表現IL-1β的定量分析。圖4D為對IHC表現TNF-α的定量分析。圖4E 為對IHC表現血清IL-6的定量分析。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。** p<0.01，以及*** p<0.001，與對照相比；## p<0.01，與順鉑相比；以及++ p<0.01，與PTS相比。比例尺；50μm。
圖5A至5D顯示對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素腫瘤中與炎症相關的因子的分析。圖5A顯示COX-2的代表性西方墨點圖。圖5B顯示對四個治療組(對照、順鉑、PTS、及順鉑+PTS)中的COX-2表現的定量比較。執行定量聚合酶鏈反應(PCR)以評定圖5C中NF-κB的相對mRNA表現水準及lκBα的表現水準。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。** p<0.01且*** p<0.001，與對照相比；# p<0.05且## p<0.01，與順鉑相比；+ p<0.05且++ p<0.01，與PTS相比。
圖6A至6G顯示對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤中與轉移有關的因子的分析。來自對CD44(圖6A及6B)及TGF-β(圖6C及6D)的IHC分析的一組彩色代表性圖像(圖6A及6C)以及定量比較(圖6B及6D)。圖6E至6G顯示來自對EGFR(圖6F)及VEGF(圖6G)的相對表現的分析的代表性西方墨點圖(圖6E)。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。* p<0.05，** p<0.01，且** p<0.001，與對照相比；## p<0.01，與順鉑相比； ++ p<0.01，與PTS相比。比例尺；50μm。
圖7A至7C為對BALB/C裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤中的mTOR(哺乳動物TOR)訊號傳導途徑的多個方面的西方墨點分析。圖7A為mTOR及S6K1表現的代表性西方墨點圖。圖7B及7C顯示對mTOR磷酸化(圖7B)及S6K1磷酸化(圖7C)的相對表現水準的定量。具體地，本揭露顯示，相對於對照組，順鉑組、PTS組、及順鉑+PTS組中磷酸化mTOR/mTOR的相對含量降低至少於對照組(圖7B)。本揭露顯示，組合治療組中的水準顯著低於兩個單獨治療組。相對於對照組，順鉑組、PTS組、及順鉑+PTS組中p-S6K1/S6K1的相對含量降低至少於對照組(圖7C)。本揭露顯示，組合治療組中的水準顯著低於兩個單獨治療組。
每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。* p<0.05，** p<0.01，且*** p<0.001，與對照相比；# p<0.05，與順鉑相比；+ p<0.05，與PTS相比。
圖8為柱狀圖，顯示移植有犬黑色素瘤腫瘤細胞的BALB/cByJNarl小鼠中C反應蛋白(CRP)的血清水準，其中CRP是在炎症過程期間響應於促炎性細胞激素而合成的急性期蛋白。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。*** p<0.001，與對照相比；# p<0.05，與順鉑相比；+ p<0.05，與PTS相比。
圖9A至9B顯示對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫 瘤中的Ki67表現的IHC分析。圖9A為一組指示Ki67蛋白(關於增殖的細胞標誌物)表現的彩色代表性IHC圖像，該蛋白在細胞週期的全部活性期內存在。圖9B為對Ki67的表現水準之定量比較。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。* p<0.05且*** p<0.001，與對照相比；## p<0.01，與順鉑相比；++ p<0.01，與PTS相比。比例尺；50μm。
圖10為柱狀圖，顯示BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑素瘤腫瘤中鋅指E盒結合同源盒1(Zinc-finger E-box-binding homeobox 1，ZEB1)mRNA的相對表現水準的定量PCR分析，其中ZEB1作為轉錄抑制劑發揮作用，其抑制白介素-2(IL-2)基因表現並誘導/加速/促進細胞侵襲及遷移。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。*** p<0.001，與對照相比；## p<0.01，與順鉑相比；++ p<0.01，與PTS相比。
圖11A至11B為對BALB/c裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤中的CD45表現的IHC分析。圖11A為一組指示Ki67表現的彩色代表性IHC圖像。圖11B為對Ki67的表現水準的定量比較。每週三次(對照除外，其每天投予)向小鼠投予下列治療：鹽水(對照)、2mg/kg順鉑(順鉑)、100mg/kg PTS(PTS)、或100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑(順鉑+PTS)。數據為平均值±SD，每組n=7。* p<0.05且** p<0.01，與對照相比；# p<0.05，與順鉑相比；+ p<0.05，與PTS相比。圖11A的比例尺為50μm。
圖12A至12C顯示在第一實驗中，用PTS組合化療進行治療在BALB/c裸鼠中的肺鱗狀細胞癌中的效應。圖12A顯示在4個組中腫瘤體積隨時間的變化：對照、PTS、吉西他濱+順鉑(G+C)、及吉西他濱+順鉑+PTS(G+C+P)。圖12B顯示4個組中的腫瘤重量：對照、PTS、GEM+CDDP、及GEM+CDDP+PTS。圖12C顯示組合指數(CI)圖，並且組合值係作為第一實驗中一組3種藥物組合(G+C+P)的Fa函數繪製。
圖13A至13C顯示在重複(第二)實驗中，用PTS組合化療進行治療在BALB/c裸鼠中的肺鱗狀細胞癌中的效應。圖13A顯示在4個組中腫瘤體積隨時間的變化：對照、PTS、吉西他濱+順鉑(GEM+CDDP)、及吉西他濱+順鉑+PTS(GEM+CDDP+PTS)。圖13B顯示4個組中的腫瘤重量：對照、PTS、GEM+CDDP、及GEM+CDDP+PTS。圖13C顯示組合指數(CI)圖，並且組合值係作為第一實驗中一組3種藥物組合(G+C+P)的Fa函數繪製。
圖14A至14C顯示用PTS組合化療進行治療在BALB/c裸鼠中的肺腺癌中的效應。圖14A顯示在4個組中腫瘤體積隨時間的變化：對照、PTS(330mg/kg)、順鉑(2mg/kg)+培美曲塞(100mg/kg)、及組合(PTS+順鉑+培美曲塞)。圖14B顯示在對照、PTS、CDDP+培美曲塞、及全部(PTS+CDDP+培美曲塞)中腫瘤重量隨時間的變化。圖14C顯示組合指數(CI)圖，並且組合值係作為一組3種藥物組合(PTS+順鉑+培美曲塞)的Fa函數繪製。
提供下列態樣以詳細地說明本揭露。本領域中具通常知識者可在閱讀本說明書的揭露內容後輕易地瞭解本揭露的優點及效應，並且也可以在其 它不同態樣中實現或應用。因此，可能對下列態樣進行修改及/或改變以進行本揭露而不抵觸其用於不同方面及應用的範疇，並且本文所揭露的本揭露範疇內的任何元素或方法可與本揭露的任何態樣中揭露的任何其它元素或方法合用。
如本文中所用，單數形式「一」及「該」包括多個所指物件，除非清楚且明確地限制為一個所指物件。術語「或」與術語「及/或」可互換使用，除非上下文中明確另做指示。
如本文所用，術語「腫瘤」指代由黑色素細胞引起的任何惡性形式的癌症。例如，黑色素瘤可包括但不限於，黏膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤、眼部黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、息肉樣黑色素瘤、雀斑樣惡性黑色素瘤、促結締組織增生性黑色素瘤、軟組織黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、青少年黑色素瘤、Harding-Passey黑色素瘤、甲下黑色素瘤、Spitz痣樣黑色素瘤、藍色痣樣黑色素瘤或它們的任意組合，黑色素瘤也可包括但不限於轉移性黑色素瘤。紫外線(UV)輻射狀態、流行病學、組織病理學特徵、遺傳學、預後及結果在此等黑色素瘤的亞型之間可能是不同的。
如本文所用，術語「組合」意為PTS與其它化療劑的任意組合，該其它化療劑包括但不限於，順鉑(縮寫為C或CDDP)、吉西他濱(縮寫為G或GEM)、培美曲塞、或任何類型之烷化劑(例如，苯達莫司汀、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、依弗醯胺、甲基二氯乙基胺、美法侖、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、白消安、達卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺或噻替派)、或任何類型的抗代謝劑(例如，6-巰基嘌呤、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷(cytarabine)、培美曲塞、胺甲喋呤)、或任何類型之皮質類固醇。
本文所用之數字範圍係包含性的及可組合的，落入本文數字範疇 內的任何數字值將取作最大值或最小值以自其推導出子範圍。例如，應理解數字範圍「1%至60%」包括在1%的最小值到60%的最大值之間的任何子範圍，諸如從1%到50%的子範圍、從10%到60%的子範圍及從20.5%到40.5%的子範圍。
如本文所用，術語「約」在參照數字值使用時意為涵蓋從該數字值的±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%或±0.1%的變動。數字值中的此類變動可藉由下列發生：例如，實驗誤差；用於製備化合物、組成物、濃縮物或製劑的測量或處理過程中的典型誤差；本揭露中所用的起始材料或成分的來源、製造或純度的差異；或類似的考量。
如本文所用，「個體」可涵蓋任何脊椎動物，包括但不限於，人、哺乳動物、爬行動物、兩棲動物及/或魚。惟，有利的是，個體為哺乳動物諸如人，或動物哺乳動物諸如馴養哺乳動物，例如，狗、貓、馬等，或生產用哺乳動物，例如，牛、綿羊、豬等。
如本文所用，術語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」及其任何其它變體旨在覆蓋非排他性的包含。例如，當描述物件「包含」限制時，除非另做指定，否則它可額外地包括其他成分、元素、組分、結構、區域、零件、裝置、系統、步驟或連接等，且不應排除其它限制。
如本文所用，「黑色素瘤」指由黑色素細胞引起的任何惡性形式的癌症。例如，黑色素瘤可包括但不限於，黏膜黑素瘤、肢端黑色素瘤、眼部黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、息肉樣黑色素瘤、雀斑樣惡性黑色素瘤、促結締組織增生性黑色素瘤、軟組織黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、青少年黑色素瘤、Harding-Passey黑色素瘤、甲下黑色素瘤、 Spitz痣樣黑色素瘤、藍色痣樣黑色素瘤或它們的任意組合，黑色素瘤也可包括但不限於轉移性黑色素瘤。紫外線(UV)輻射狀態、流行病學、組織病理學特徵、遺傳學、預後及結果在此等黑色素瘤的亞型之間可能是不同的。
實施例
本揭露的示例性態樣在下列實施例中進一步描述，此等實施例不應視為限制本揭露的範疇。
製備實施例
苯磺醯胺類(PTS)之藥物組成物：
Figure 112110075-A0202-12-0015-6
對甲苯磺醯胺為一種有機小分子，用作直接注射到腫瘤內的局部治療性藥物，並且已經顯示其在肝細胞癌、非小細胞肺癌及舌鱗狀細胞癌中藉由啟動凋亡及壞死而誘導癌細胞死亡。本揭露還提供PTS組成物作為藥物用於治療癌症的用途。
本揭露之PTS組成物的製備包括以下過程：以給定比率添加並混合溶劑及佐劑；在攪拌下將混合物加熱至80℃至110℃以形成澄清的油狀液體； 在攪拌下逐步添加磺胺類藥物，直至完全溶解；過濾並冷卻混合物以獲得本揭露的組成物，為油狀液體形式。
PTS組成物注射劑的製備可藉由本領域中已知的一些技術執行，例如，添加佐劑及/或溶劑以將混合物調節至等張狀態，或使用微孔篩過濾混合物。
在以下實驗設計中，組合使用藥物以引起可測量的腫瘤消退，當此等藥物單獨地採用時各自可能顯示或可能不顯示不同的作用機制以使得抗性的發展最小化，各化合物的臨床毒性不重疊以容許其以有效劑量使用，並且對於增強對腫瘤的去除，密集的間歇性治療優於連續的低劑量療法。
實驗設計I
PTS與順鉑用於治療犬黑色素瘤的協同效應
材料及方法
動物及細胞株
六週齡的雄性BALB/cByJNarl小鼠從臺灣臺北市的國立實驗動物育種研究中心獲得。每個籠子中圈養兩隻小鼠並向它們提供無菌食物及水。將小鼠維持在恒溫(22±2℃)及相對濕度(55±5%)下，進行12：12小時光暗迴圈。國立嘉義大學的實驗動物照護及使用委員會(IACUC)審查並批准研究方案(IACUC核准編號ll0003)，其中程序係根據臺灣衛生福利部發行的《實驗動物照護及使用指南》進行。
M5犬黑色素細胞株從國立臺灣大學獸醫學院獲得。將細胞在37℃加濕氣氛(95%空氣，5% CO2)下在以5%胎牛血清、50IU/ml的青黴素及50mg/ml的鏈黴素補充的90%高葡萄糖杜爾貝科改良伊戈爾培養基(Gibco Laboratories,Grand Island,NY,USA)中培養。藉由去除培養基並用0.25%胰蛋白酶及0.1%乙二胺四乙酸覆蓋細胞單層使細胞進行常規傳代。
腫瘤的接種及治療
實驗治療在植入的M5細胞已形成可檢測的腫瘤塊之後開始，腫瘤塊在移植後第7天進行評定。簡而言之，經由腹膜內注射舒泰(Zoletil)(Virbac Taiwan,Taipei,Taiwan)來麻醉小鼠，然後將含有107個活M5細胞的100μl細胞懸浮液皮下注射至後腿內。在第7天評定腫瘤病灶的發展，並將顯示直徑為4至5mm的不同腫瘤的動物隨機分為四組(每組7隻小鼠)。全部治療均經由腹膜內注射投予。對照組每天接受鹽水，而三個治療組每週三次接受其相應的治療。順鉑組接受2mg/kg順鉑(Sigma；St.Louis,MO,USA)。PTS組以100mg/kg PTS(台灣臺北的Gongwin Biopharm Holding)投予。順鉑+PTS組接受100mg/kg PTS及2mg/kg順鉑。選擇順鉑之劑量，使得該藥物影響小鼠中所移植的犬黑色素瘤中的凋亡、侵襲、轉移、血管生成及生長訊號機制。PTS劑量係基於一般用於治療肺癌之劑量，例如，220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、400、500、600、700、800mg/kg。藉由測量腫瘤的最大及最小直徑並根據下式計算其體積，每七天評定腫瘤的生長：V=0.5×a×b2，其中a及b分別為最大及最小直徑。
臨床觀察及組織病理學分析
每天觀察小鼠的臨床體徵，每三天將小鼠稱重，並且在腫瘤細胞移植後一個月時用過量的麻醉劑及二氧化碳將小鼠安樂死。在麻醉下收集小鼠的血液進行血液學評定，然後立即犧牲小鼠。在安樂死小鼠後，立即切除腫瘤。將腫瘤標本分為兩組。一組用10%福馬林處理並將標本包埋在石蠟中。藉由下 列對此等標本進行研究：蘇木精及伊紅染色；末端去氧核糖核苷基轉移酶(TdT)介導的生物素-16-dUTP切口端標記(TUNEL檢定；APO-BrdU TUNEL檢定試劑盒，BD Pharmingen,San Diego,CA,USA)；以及針對IL-1β、TNF-α、TGF-β及CD44的IHC，使用針對此等因子的一抗(Merck,Billerica,MA,USA)進行。使用由臺灣高雄的BioTnA生產的TAlink小鼠/兔聚合物檢測系統經由IHC來評定蛋白質表現。使用配備Motic Images Plus(2.0版)的高解析度數位顯微鏡(Moticam 2300,Motic Instruments,Richmond,Canada)捕捉並分析圖像。將其它組的腫瘤標本首先粗略地剁碎並均質化，然後儲存在-80℃的冰箱中。對此等組的腫瘤標本進行西方墨點，以分析裂解的凋亡蛋白酶3、ERK、Bcl-2、COX-2、VEGF及EGFR的表現。
IL-6血清水準的測量
血液樣品中IL-6的血清水準使用商用小鼠試劑盒(ab213749及ab100697；Abcam,Cambridge,MA,USA)根據製造商的方案進行測量。將50μl樣品添加至抗體塗佈的96孔板中的各孔，然後在室溫孵育2小時。將50μl檢測抗體溶液載入至各孔，並將板在室溫再孵育1小時。之後，將50μl的HRP-卵白素溶液(ab210901，Abcam)添加至各孔，並且將板再一次在室溫孵育1小時。最後，將100μl四甲基聯苯胺受質添加至各孔，並將板再次在室溫在黑暗中再孵育10分鐘。藉由添加100μl的終止溶液終止反應。吸收波長為450nm，且結果以pg/ml表現。
RNA提取及即時定量聚合酶鏈反應(PCR)
TRI試劑(Sigma)係用於從腫瘤組織提取總RNA。使用Qubit螢光計(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)，基於在260至280nm及230至260nm的 吸收對RNA的濃度進行定量。使用iScript cDNA合成試劑盒(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)根據製造商的使用說明將1μg的RNA逆轉錄為cDNA。使用該cDNA及iTaq通用SYBR Green supermix(Bio-Rad)根據製造商的方案進行即時PCR。使用CFX連接即時PCR檢測系統(Bio-Rad)將NF-κB及IκBα的mRNA表現水準定量。下列設定用於該PCR：40個下述週期：在95℃達30s；在95℃達15s且在60℃達30s；並且最終在72℃達5分鐘。我們使用下列用於NF-κB、IκBα及β-肌動蛋白的引子：NF-κB正向：5'-ATGGCTTCTATGAGGCTGAG-3'，及反向：5'-GTTGTTGTTGGTCTGGATGC-3'；IκBα正向：5'-GCCCTTGTCCCTGTCCCTA-3'，及反向：5'-GCAGAG-TATTTCCCTTTGGTTTGA-3'；以及β-肌動蛋白正向：5'-ACTGGAAC-GGTGAAGGTGACA-3'，及反向：5'-ATGGCAAGGGACTTCCTGTAAC-3'。相對於所研究ß-肌動蛋白水準計算兩個靶基因的表現水準，並使用2-△△Ct方法表示它們。
西方墨點法
根據標準方案對第二組腫瘤標本進行西方墨點分析(Wu et al 2020)。使用針對ß-肌動蛋白、Bcl-2、COX-2、VEGF及EGFR的抗體(Sigma)及針對裂解的凋亡蛋白酶3、磷酸化ERK(蘇胺酸202/酪胺酸204)及ERK的抗體(Cell Signaling Technology,Beverly,MA,USA)。使用增強的化學放光試劑(Thermo Scientific,Rockford,MA,USA)來評定免疫反應性，並且使用UVP ChemStudio(Analytik Jena,Upland,CA,USA)來檢測訊號。用ImageJ(National Institutes of Health,Bethesda,MA,USA)對蛋白質表現及磷酸化進行定量。
統計學分析
全部資料均表示為平均值±標準差。使用T檢驗來評定多對組之間的顯著差異。當對超過兩個組進行比較時，進行事後Bonferroni校正的變異數分析(ANOVA)。P值低於0.05、0.01及0.001分別視為顯著、非常顯著及極顯著。
藉由PTS限制腫瘤生長
用順鉑及PTS(無論單獨或組合使用)進行治療導致相對於對照組較小的腫瘤尺寸及體積(圖1A)。再者，時間進程分析顯示，相對於對照組，腫瘤生長被全部三種治療顯著地阻滯(p<0.001)(圖1B)。當PTS與順鉑一起使用時，此等效應最強烈：相對於對照，單獨的順鉑降低48.7%的腫瘤質量，單獨的PTS將其降低44.2%，而順鉑與PTS組合降低至少72.8%的腫瘤質量(表1)。因此，藉由用PTS及順鉑兩者進行治療強烈抑制了犬黑色素瘤生長。
表1.從犧牲的BALB/cByJNarl小鼠切除後的腫瘤質量
Figure 112110075-A0202-12-0020-12
 數據為平均值±SD。***P<0.001，與對照相比；#p<0.05，與順鉑相比；+p<0.05，與PTS相比
TUNEL陽性細胞的豐度回應於PTS而增加
於本揭露之至少一個態樣中，所有生物體的生長及生存的一個重要方面是凋亡，也就是程式性細胞死亡。在凋亡之晚期，瀕死細胞的DNA變為 實質上經降解的，並且具有該經降解的DNA的細胞可以使用TUNEL檢定進行檢測。TUNEL檢定表明，全部三種治療均導致較大豐度的凋亡細胞：在順鉑組中，TUNEL陽性計數為對照的3.9倍(p<0.01)；在PTS組中，該比率為3.5(p<0.01)；並且在順鉑+PTS組中為8.6(p<0.001；圖2A及2B)。PTS組與順鉑組之間的差異不顯著，但組合療法組與其它兩個治療組之間的差異是實質性的及顯著的(p<0.001)。因此，全部三種治療均增強細胞凋亡。重要的是，組合療法在該模型中增強PTS的抗腫瘤活性。該效應在除使用順鉑外還使用PTS的組中最明顯，遠比單獨的PTS或順鉑更有效。
凋亡相關蛋白的表現受到PTS治療的影響
於本揭露中，在凋亡過程期間，特定的酶被啟動，其溶解凋亡細胞的細胞核組分，包括細胞核及細胞質兩者的蛋白質組分。為了進一步評定治療對於凋亡的效應，如圖3A中所示對具有相關功能的數種蛋白質進行分析：抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)、胞外訊號調節激酶(ERK)、磷酸化ERK、及裂解的凋亡蛋白酶3。根據西方墨點分析，圖3B及3C顯示對表現的定量比較，其中順鉑組及PTS組(全部為p<0.01)以及順鉑+PTS組(兩者均為p<0.001)中的裂解的凋亡蛋白酶3及磷酸化ERK表現均顯著高於對照組。組合治療組也具有比兩個單獨治療組更高的此等蛋白質的表現(對於除順鉑組的磷酸化ERK之外的全部，p<0.01；對於順鉑組的磷酸化ERK，p<0.05)。如圖3D中所示，被認為阻遏凋亡的Bcl-2的表現在單獨治療組(p<0.05)及組合治療組(p<0.01)中比在對照組中有所下降。Bcl-2表現在PTS組與順鉑組之間沒有顯著差異，但在順鉑+PTS組中的表現顯著低於兩個單獨治療組(p<0.05，與PTS相比；p<0.01，與順鉑相比)。因此，PTS治療及順鉑+PTS治療兩者均增強了與促進凋 亡相關聯的蛋白的表現，並且均降低了抑制凋亡的蛋白的表現，其中組合治療顯示最強的效應。
藉由PTS投予來限制細胞激素的產生
於本揭露中，在炎症與癌症之間存在密切關聯，並且抗炎可改善癌症預防及療法的功效。本揭露實現這一點的一種方法是阻遏炎性細胞激素的表現。對來自小鼠的腫瘤的組織病理學執行免疫組織化學(IHC)分析，聚焦於炎性細胞激素IL-1β(圖4A)及TNF-α(圖4B)。相對於對照組，兩者的活性在順鉑組中分別降低29.7%及77.4%；在PTS組中分別降低26.5%及73.0%；而在順鉑+PTS組中分別降低75.0%及92.2%(圖4C及4D)。對於任一細胞激素，在PTS組與順鉑組之間不存在顯著差異，並且該效應也是在組合治療組中最強烈。在順鉑+PTS組中相對於PTS組的降低，對於IL-1β為65.9%，而對於TNF-α為71.3%；並且相對於順鉑組的降低，對於IL-1β為64.4%，而對於TNF-α為65.8%(全部p<0.01)。該結果表明，組合治療能夠強烈地阻遏此等炎性細胞激素在犬黑色素瘤中的表現。
執行酶聯免疫吸附檢定(ELISA)以評定IL-6(另一種炎性細胞激素)的血清表現。觀察到了與IL-1β及TNF-α類似的模式。相對於對照組，順鉑組、PTS組、及順鉑+PTS組中IL-6的表現分別降低62.8%、57.5%及76.8%(圖4E)。本揭露表明，順鉑組與PTS組之間的差異並不顯著，但在組合治療組中的水準顯著低於兩個單獨治療組(分別低37.6%及45.4%；兩者均為p<0.01)。此等發現表明，PTS及順鉑的組合投予強烈地抑制炎性細胞激素IL-1β、TNF-α及IL-6在癌症中的表現，該癌症不限於非小細胞肺癌、肺腺癌，且尤其是犬黑色素瘤。
炎症相關因子的表現回應於PTS投予而降低
對與炎症相關的因子執行西方墨點分析。在順鉑組及PTS組(p<0.01)以及組合治療組(p<0.001)中的環氧合酶-2(COX-2)的表現低於在對照組中的表現(圖5A)。於本揭露之至少一個態樣中，順鉑組與PTS組之間的差異並不顯著，但組合治療組與順鉑組或PTS組之間的差異顯著(p<0.05；圖5B)。
於本揭露之至少一個態樣中，當用炎性細胞激素刺激細胞時，IκB激酶(IκBα)降解，導致對核因子κB(NF-κB)的抑制，進而累積並調節特定基因的表現。於本揭露之至少一個態樣中對NF-κB及IκBα mRNA表現的分析中，如圖5C中所示，發現NF-κB的表現在全部三個治療組中(全部為p<0.001)均顯著低於對照組。如預期的，IκBα表現則相反(與對照相比對於全部三個實驗組p<0.001；圖5D)。對於兩種基因，在兩個單獨治療組之間均沒有顯著差異，而它們中的每一個在組合治療組與順鉑組或PTS組之間差異顯著(p<0.01；圖5C及5D)。此等發現指示，PTS抑制炎症相關因子的表現及應答，儘管該效應與順鉑的效應並無差異。當將兩種抗腫瘤劑(例如，順鉑+PTS)組合時，對動物炎性應答的抑制強於當兩者沒有組合時。
藉由PTS投予降低了與轉移相關的因子
於本揭露之至少一個態樣中，與癌症相關聯的高發病率及死亡率主要是由於轉移。因此，於本揭露中所分析的TGF-β、CD44、EGFR及VEGF的表現，它們全部與轉移有關。如圖6A及6C中所示，TGF-β及CD44表現經由IHC進行分析，而EGFR及VEGF經由西方墨點進行檢測，如圖6E中所示。如圖6B及6D中所示，相對於對照組，TGF-β及CD44兩者的表現在順鉑組及PTS組(全部為p<0.01)中以及在順鉑+PTS組(兩者均為p<0.001)中均降低。 如圖6D中所示，相對於對照組，順鉑組、PTS組、及順鉑+PTS組中的TGF-β表現分別降低約26.6%、23.3%及62.6%。相似地，如圖6B中所示，CD44表現分別降低約40.9%、34.4%及61.6%。順鉑組與PTS組之間的差異並不顯著，但組合治療組與順鉑組或PTS組之間存在顯著差異(全部為p<0.01)：相對於順鉑組及PTS組，順鉑+PTS組中的表現分別降低49.0%及51.2%(TGF-ß)以及35.1%及41.5%(CD44)。
如圖6E中的來自對EGFR的相對表現的分析的代表性西方墨點圖所示，關於VEGF及EGFR的模式是類似的。如圖6F及6G中所示，兩種因子的表現在單獨治療組(全部為p<0.05)及組合治療組(兩者均為p<0.001)中均顯著低於對照組。雖然EGFR及VEGF的相對含量在PTS組及順鉑組中是類似的，但EGFR及VEGF表現的相對含量在順鉑+PTS組合組中顯著低於在其它兩個治療組中(全部為p<0.01)。這表明，PTS治療能夠抑制此等與轉移有關的因子的表現，並且將PTS與順鉑組合或將順鉑添加至PTS或將PTS添加至順鉑放大了該效應。
於本揭露之至少一個態樣中，用單獨使用的及與順鉑組合使用的PTS進行治療對裸鼠中所移植的M5犬黑色素瘤腫瘤的效應。例如，小鼠已經作為有效的模型用於評定治療對於經異位異種移植的人類癌細胞的功效。因為胸腺的缺失或缺陷，其繼而導致T細胞的完全或部分地缺乏，腫瘤生長在此類小鼠中可能尤其有利。在使用順鉑治療腫瘤時觀察到類似的效應，恰好類似於PTS治療，順鉑及PTS兩者均表現出在降低腫瘤尺寸及重量方面的效應。即便當PTS及順鉑在治療腫瘤時的效應是類似的，例如，在降低腫瘤尺寸及重量方面，但當PTS及順鉑組合使用時，例如，將PTS添加至順鉑或將順鉑添加至PTS作為組 合療法時，它們實現了實質上更強的抗腫瘤效應。換言之，於本揭露之至少一個態樣中，組合治療藉由提高裂解的凋亡蛋白酶3及磷酸化ERK的表現並阻遏Bcl-2的表現來促進凋亡。再者，組合治療藉由限制IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2及NF-κB的產生來降低炎症。最終，組合治療藉由阻遏TGF-ß、CD44、VEGF及EGFR使得轉移更不可能進行。
於本揭露之至少一個態樣中，mTOR途徑對於調節細胞週期而言至關重要：mTOR途徑是一種重要的下游訊號傳導途徑，其被多種生物功能活化，並且mTOR途徑在調節自噬方面發揮重要作用。當該mTOR途徑被異常活化時，其產生訊號，此等訊號既促進腫瘤細胞生長及轉移也使得此等細胞能夠侵襲健康組織。於本揭露之至少一個態樣中，AKT及mTOR以及它們的下游產物p70S6K存在於犬黑色素瘤細胞中並且是活性的。於本揭露之至少一個態樣中，mTOR途徑的活化可被雷帕黴素抑制；用雷帕黴素進行黑色素瘤細胞的治療降低了腫瘤細胞級分的生存。於本揭露之至少一個態樣中，抑制mTOR途徑是治療癌症的有效方法。於本揭露之至少一個態樣中，M5犬黑色素瘤的增殖係受限於PTS，其可能可用於臨床設置中。
於本揭露之至少一個態樣中，使用抗癌藥物及細胞訊號抑制劑的組合的化療比單一抗癌劑或抗腫瘤劑更有效。例如，本揭露的兩種活性成分或藥物可與用於治療癌症的其它藥物諸如雷帕黴素及索拉菲尼(一種多激酶抑制劑，其抑制Raf-1及B-RAF)組合使用，其中該藥物的組合協同地降低黑色素瘤細胞增殖，並且這兩種類型的訊號傳導途徑同時可以比單獨使用任一藥劑更有效地用於治療黑色素瘤。進行犬黑色素瘤治療中的藥物組合。MEK抑制劑曲美替尼(trametinib)及雙重PI3K/mTOR抑制劑達克利司(dactolisib)的組合協同地減少與 凋亡蛋白酶3/7活化相關聯的細胞生存，並且改變細胞週期調節蛋白及Bcl-2家族蛋白的表現。評定了將順鉑與PTS組合來治療移植有M5犬黑色素瘤細胞的小鼠的抑制及協同效應。如預期的，雖然單獨的PTS表現出抑制效應，但該組合強烈且協同地抑制腫瘤細胞生長。
檢查了與凋亡有關的因子。這是腫瘤的重要方面，因為儘管有異常，癌細胞仍能夠逃避凋亡並不斷自我複製。為了進一步探索化療方法藉由引起細胞窘迫或DNA損傷(其觸發細胞死亡訊號)來強迫腫瘤細胞經歷凋亡，執行TUNEL及DAPI檢定以研究小鼠中的腫瘤細胞中發生何種程度的凋亡。與腫瘤生長一樣，PTS本身在增強腫瘤細胞凋亡方面是有益的。然而，與順鉑組合，治療強烈地促進細胞凋亡。因此，後一種治療降低了腫瘤細胞逃避凋亡的能力，從而限制腫瘤生長。在投予該組合治療的小鼠中，觀察到了裂解的凋亡蛋白酶3及磷酸化ERK(兩者對於凋亡而言均為關鍵)的上調。出乎意料地，抗凋亡Bcl-2藉由促進經改變細胞的生存而有貢獻於癌症形成及進展。在根據本揭露的一個態樣中，針對犬Bcl-2基因的siRNA降低了犬惡性口腔黑色素瘤細胞株(MCM-N1)中的Bcl-2 mRNA表現及蛋白質表現，並既導致活細胞數的降低也導致凋亡細胞率的增加。此等發現指出了在抑制犬黑色素瘤細胞中的凋亡方面Bcl-2活性的重要角色，並且強化對於Bcl-2作為假定的腫瘤中治療標靶的關注。在根據本揭露的另一態樣中，PTS觸發S6Kl及mTOR的下調(圖7A)。在一個態樣中，順鉑組、PTS組、及順鉑與PTS組合組中磷酸化mTOR/mTOR的相對含量被降低至低於對照組。在另一態樣中，順鉑與PTS組合組中磷酸化mTOR/mTOR的相對含量被降低至低於單獨的順鉑組或PTS組或對照組。在一個態樣中，順鉑組、PTS組、及順鉑與PTS組合組中磷酸化S6K1/S6K1的相對含量被降低至低 於對照組。(圖7C)。在另一態樣中，順鉑與PTS組合組中磷酸化S6K1/S6K1的相對含量被降低至低於單獨的順鉑組或PTS組或對照組。於本揭露之至少一個態樣中，PTS必須能夠阻遏mTOR的表現，否則，mTOR訊號傳導途徑調節自噬並且腫瘤細胞凋亡可以促進腫瘤出現及進展。因此，單獨的及與順鉑合用的PTS引起裂解的凋亡蛋白酶3及磷酸化ERK的表現相對於對照組顯著地增加。這可能是由對mTOR途徑的抑制所引起的。如預期的，凋亡與腫瘤尺寸的模式相一致。
在根據本揭露的另一態樣中，PST治療對於各種與炎症有關的因子(IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2、NF-κB及IκBα)的效應。PTS的投予降低、部分或完全地阻遏IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2及NF-κB的表現以及IκBα的表現。再者，CRP主要作為被促炎細胞激素刺激的結果而合成，並且較高肺癌風險及腫瘤進展與升高的CRP水準相關聯。因此，如圖8中所示，當將PTS與順鉑組合使用時，小鼠血清中的CRP水準最低。
於本揭露之至少一個態樣中，組合療法藉由阻遏炎性細胞激素並促進抗炎媒介因子而降低炎症。這是另一種方法，其中PTS有貢獻於阻滯腫瘤生長。在本發明中，核蛋白Ki67可以是在發炎部位處之增殖的標誌物，並且可能與腫瘤生長密切相關聯，以犬黑色素瘤為例，Ki67陽性腫瘤細胞的相對豐度係用作預後因子。Ki67指數可作為差異評估，其在狗中的惡性與良性黑色素細胞瘤形成之間顯著，並且與生存呈負相關。如圖9A及9B中所示，數據已經表明，當PTS單獨使用或與順鉑組合使用時阻遏Ki67表現。本發明的數據已經證明，PTS可藉由阻遏炎症及腫瘤進展而至少在犬黑色素瘤細胞中基於抗凋亡因子來有效地抑制腫瘤生長。
於本揭露之至少一個態樣中，PTS可用於治療癌症，包括用於降低轉移的方式。於本揭露的實施例中，發明人在癌症預後中評估了轉移。在本揭露的一個實施例中，重度轉化腫瘤細胞的增殖及遷移受到TGF-β的刺激，從而導致轉移及腫瘤進展。CD44是一種細胞表面分子，其介導細胞黏附以及與細胞外基質的通訊。於本揭露的黑色素瘤的情況下，CD44已經在體外參與細胞遷移及增殖。再者，CD44被識別為犬乳腫瘤中的癌症幹細胞標誌物，並且其表現也在包括但不限於犬白血病、黑色素瘤及骨肉瘤等的各種類型的癌症中增加。於本揭露中，PTS，單獨使用或與順鉑組合使用，實質性地阻遏TGF-ß及CD44表現，從而降低腫瘤細胞的轉移潛力。阻遏TGF-ß表現也可能藉由輔助抑制轉移而增強藥物療法的效能。再者，VEGF是本揭露中的的另一種因子，其強烈促進血管生成，並且其過表現與腫瘤進展及轉移有關。血管生成代表腫瘤惡性生長及轉移的基本步驟。許多促血管生成因子及抗血管生成因子影響新血管的形成，但這一過程中的核心生長因子是VEGF。此外，於一些惡性腫瘤中，VEGF表現似乎與腫瘤級別及預後有關。VEGF在人黑色素瘤中的過表現導致一種表型，當與具有低VEGF表現的黑色素瘤相比時，該表型具有增加的惡性潛力。EGFR也已經顯示作為人類癌症中的重要治療標靶的潛力，因為它可能牽涉到皮膚黑色素瘤的進展中，具體地並且更通常地在mTOR之上游作為有絲分裂促進劑(mitogen)的訊號轉導因子而發揮作用，其在癌症致病性及發展中發揮重要作用。此外，鋅指E盒結合同源盒(ZEB1)(一種加速遷移及侵襲的轉錄因子)的表現指示犬黑色素瘤細胞中的上皮-間質轉化(EMT)。於本揭露之至少一個態樣中，如圖10中所示，數據已經表明，PTS在單獨使用或與順鉑組合使用時已基於ZEB1 mRNA的下調而降低了M5犬黑色素瘤細胞轉移的潛力。本發明的數據已 經證明，PTS可以藉由阻遏VEGF及EGFR表現來發揮抗腫瘤效應，尤其是當與順鉑組合投予時。
於本揭露之至少一個態樣中，犬及人黑色素瘤的腫瘤通常對化療及放療有抗性。目前，在獸醫腫瘤學領域中，尚未建立針對黑色素瘤的標準護理。於本揭露中，針對患有黑色素瘤的狗的治療可包括手術，與可選擇的低分次(hypofractionated)放療或決定性(definitive)放療及鉑化療。其它治療方法可包括藉由將卡鉑、順鉑及美法侖合併進行，但觀察到不佳的反應率並且在生存時間方面沒有改善。在當化療藥物作為唯一治療或作為手術或放療後的輔助療法進行測試時尤其如此。於本揭露的態樣中，腫瘤的發展及轉移與腫瘤微環境密切相關，該腫瘤微環境在結構與功能方面改變。腫瘤微環境可影響腫瘤進展、預後及免疫療法的功效，並且據報導，腫瘤浸潤性淋巴細胞是此等效應的核心。較佳的IHC染色使用CD45(此等淋巴細胞的一種標誌物)進行。如圖11A及11B中所示，順鉑組、PTS組、及順鉑+PTS組的CD45活性分別比對照組高1.4倍、1.3倍及1.8倍。本發明的數據已經證明，PTS可抑制癌症，例如，犬黑色素瘤。當PTS與順鉑組合使用時，該抑制效應最強烈。該組合療法被確定為藉由促進凋亡、阻遏炎症、以及降低轉移的潛力而強烈地抑制M5細胞的生長。
實驗設計II
在治療肺鱗狀癌方面對「將PTS添加至吉西他濱及順鉑」相比「吉西他濱及順鉑」進行評估
材料及方法
六週齡的雄性裸BALB/c小鼠從臺灣臺北市的國立實驗動物育種研究中心獲得。小鼠在各籠子中圈養並向它們提供無菌食物及水。將小鼠維持在 恒溫(22±2℃)及相對濕度(55±5%)下，進行12：12小時光暗迴圈。在國立嘉義大學的機構動物照護及使用委員會(IACUC)(IACUC核准編號ll0003)審查並批准研究方案，其中程序係根據臺灣衛生福利部發行的《實驗動物照護及使用指南》進行。
腫瘤的接種及治療
人類非小細胞肺癌細胞株(H520)購自ATCC細胞庫。將H520細胞在以10%胎牛血清補充的RPMI 1640培養基(目錄號61870044；Gibco；Thermo Fisher,Inc)中在含有5% CO2的環境中在37℃孵育。實驗治療在植入的H520細胞已形成可檢測的腫瘤塊之後開始，腫瘤塊在移植後第7天進行評定。簡而言之，經由腹膜內注射舒泰(Zoletil)(Virbac Taiwan,Taipei,Taiwan)來麻醉小鼠，然後將含有5*106個活H520細胞的100μl細胞懸浮液皮下注射至右後腿內。在第7天評定腫瘤病灶的發展，並將顯示初始劑量腫瘤體積為100mm3的動物隨機分為四組(每組10隻小鼠)。全部治療均經由腹膜內注射(IP)或腫瘤內注射(IT)投予。對照組(第1組)每天接受生理鹽水，而其它三個治療組B.I.W(每週兩次)或Q.W(每週一次)接受其對應治療。PTS100組(第2組)接受330mg/kg的PTS100(Gongwin Biopharm Holding,Taipei,Taiwan)。吉西他濱+順鉑組(第3組)接受160mg/kg的吉西他濱及3mg/kg的順鉑。吉西他濱+順鉑+PTS100(第4組)接受160mg/kg的吉西他濱、3mg/kg的順鉑及300mg/kg的PTS 100。
在第4組中，當組合投予時，吉西他濱+順鉑及PTS在不同日給予，例如，PTS在週一及週四給予，而吉西他濱+順鉑在週三給予。關於對應治療、劑量、注射部位、濃度、體積、個體數目及投藥頻率的實驗設計，參見表2。選擇順鉑、吉西他濱及PTS100之劑量，使得此等藥物影響小鼠中所移植的犬黑色素瘤的凋 亡、侵襲、轉移、血管生成及生長訊號機制。藉由測量腫瘤的最大及最小直徑並根據下式計算其體積，每七天評定腫瘤的生長：V=0.5×a×b2，其中a及b分別為最大及最小直徑。
表2
Figure 112110075-A0202-12-0031-10
a：基於20g的小鼠BW來計算體積，例如20g x 10μL/g=200μL
b：B.I.W.代表每週兩次的投藥頻率
c：I.T=腫瘤內注射。總體積分隔至3個不同注射部位。
d：PTS100具有330mg/ml的濃度。例如，當劑量為300mg/kg時，體積為20g(小鼠BW) x 1μL/g=20μL
e：QW代表每週一次的投藥頻率
f：當組合投予時，吉西他濱+順鉑及PTS在不同日給予。
與對照相比，用PTS作為單一藥劑進行治療誘導腫瘤體積的輕微 減少，而將吉西他濱+順鉑添加至PTS導致腫瘤負荷的強烈減少，如圖12A中所示。重要的是，添加吉西他濱+順鉑增強了PTS在該模型中的抗腫瘤活性。
該效應在首先接受PTS然後諸如在第13天接受吉西他濱及順鉑的組中最為明顯(圖12A)。此外，該藥物組合在降低大腫瘤中的腫瘤負荷方面比單一藥劑PTS更有效。在抗腫瘤療法的第13天，對照組中的腫瘤體積得到顯著增加，而第2、3及4組的腫瘤體積以低腫瘤體積保持恒定。在約32天的治療後，對照的腫瘤體積超過2500cm3，而第3組及第4組顯示顯著增強的抗腫瘤活性。如表3中所示，對照組中的腫瘤生長抑制為0%，在PTS組中為39.2%，在G+C組中為60.1%，而在G+C+P組中為80%。與對照相比，G+C+P顯示針對肺鱗狀肺癌的顯著增強抗腫瘤活性。
表3
Figure 112110075-A0202-12-0032-13
如圖12B中所見，與對照的腫瘤重量相比，G+C+P的腫瘤重量也最低。表4顯示組合指數的參考及其說明，其中組合指數方法係基於Chou及Talahay等人(1984)所描述的那些方法及Chou及Martin(2005)的電腦軟體。CI的範圍從早前由Chou(1991)所述的那些範圍中改良。於本揭露中，CI<1、=1及>1分別指示協同效應、累加及拮抗效應。圖12C突顯出約0.80的影響分數(Fraction affected,Fa)及約0.63的組合指數(CI)，其分別指明了此類組合G+C+P的協同效應以及能夠增加針對肺鱗狀肺癌的治療效應的G+C+P協同效應結果。
表4
Figure 112110075-A0202-12-0033-14
在重複實驗中，如圖13A中所示，與對照相比，接受用PTS作為單一藥劑進行治療的小鼠誘導了腫瘤體積的輕微減少，而將吉西他濱+順鉑添加至PTS導致腫瘤負荷的強烈減少，如圖13B中所示。在第3組(G+C)及第4組(G+C+P)中觀察到類似的結果，其中，對照組中的腫瘤體積得到顯著增加，而第2、3及4組的腫瘤體積以低腫瘤體積保持恒定。圖13C突顯出約0.77的影響分數(Fa)及約0.47的組合指數(CI)，其分別指明了此類組合G+C+P的協同效應以及能夠增加針對肺鱗狀肺癌的治療效應的G+C+P的協同效應結果。
將吉西他濱+順鉑添加至PTS可減少肺鱗狀肺癌的腫瘤生長率，這一新發現是出乎意料的。
實驗設計III
在治療肺腺癌方面對組合療法進行的評估
腫瘤的接種及治療
A549細胞株購自ATCC細胞庫，並且在F-12K培養基(目錄號：ATCC 30-2004)加10%胎牛血清中在37℃、5% CO2下培養。對於實驗，使細胞生長至90%融合。實驗治療在植入的A549細胞已形成可檢測的腫瘤塊之後開始，腫瘤塊在移植後第7天進行評定。簡而言之，經由腹膜內注射舒泰(Virbac Taiwan,Taipei,Taiwan)來麻醉小鼠，然後將含有6*106個活A549細胞的100μl細胞懸浮液皮下注射至右後腿內。在第7天評定腫瘤病灶的發展，並將顯示初始劑量腫瘤體積為100mm3的動物隨機分為四組(每組10隻小鼠)。全部治療均經由腹膜內注射(IP)或腫瘤內注射(IT)投予。對照組(第1組)每天接受生理鹽水，而其它三個治療組B.I.W(每週兩次)或Q.W(每週一次)接受其對應治療。PTS100組(第2組)接受330mg/kg的PTS100(Gongwin Biopharm Holding,Taipei,Taiwan)。生理鹽水+培美曲塞+順鉑(第3組)接受100mg/kg的培美曲塞及2mg/kg的順鉑。培美曲塞+順鉑+PTS100(第4組，也稱為「組合」)接受100mg/kg的培美曲塞、2mg/kg的順鉑及330mg/kg的PTS 100。在第4組中，當組合投予時，培美曲塞、順鉑及PTS100在不同日給予，例如，PTS在週一及週四給予，而培美曲塞+順鉑在週三給予。關於對應治療、劑量、注射部位、濃度、體積、個體數目及投藥頻率的實驗設計，參見表4。選擇培美曲塞、順鉑及PTS100之劑量，使得此等藥物影響小鼠中所移植的犬黑色素瘤中的凋亡、侵襲、轉移、 血管生成及生長訊號機制。藉由測量腫瘤的最大及最小直徑並根據下式計算其體積，每七天評定腫瘤的生長：V=0.5×a×b2，其中a及b分別為最大及最小直徑。
表4.
Figure 112110075-A0202-12-0035-15
a：基於20g的小鼠BW來計算體積，例如20g x 10μL/g=200μL
b：B.I.W.代表每週兩次的投藥頻率
c：I.T=腫瘤內注射。總體積分隔至3個不同注射部位。
d：PTS100具有330mg/ml的濃度。例如，當劑量為330mg/kg時，體積為20g(小鼠BW) x 1μL/g=20μL
e：QW代表每週一次的投藥頻率
f：當組合投予時，培美曲塞+順鉑及PTS在不同日給予。
與對照相比，用PTS作為單一藥劑進行治療誘導腫瘤體積輕微減 少，而將培美曲塞+順鉑添加至PTS導致腫瘤負荷的強烈減少，如圖14A中所示。重要的是，將培美曲塞+順鉑添加至PTS大大增強了PTS在該模型中的抗腫瘤活性，其中腫瘤抑制為89.31%。
該效應在接受組合(培美曲塞+順鉑及PTS)的第4組中最為明顯(圖14A)。此外，第4組比第2組(換言之，此組含有順鉑及培美曲塞而不含PTS)在降低大腫瘤中的腫瘤負荷方面更有效。在35天的抗腫瘤療法後，對照組中的腫瘤體積得到顯著增加，而第2、3及4組的腫瘤體積以低腫瘤體積保持恒定。此外，在約40天的治療後，對照組及第2組的腫瘤體積分別完全超過1000及700cm3，而第3組及第4組顯示顯著增強的抗腫瘤活性。如表5中所示，對照組中的腫瘤生長抑制為0%，在PTS組中為84.13%，在C+P組中為32.60%，而在G+C+P組中為95.20%。與對照相比，含有PTS100的組顯示針對肺鱗狀肺癌的顯著增強抗腫瘤活性。
表5
Figure 112110075-A0202-12-0036-16
如圖14B中所見，與對照的腫瘤重量相比，G+C+P的腫瘤重量最低。而且，PTS組的腫瘤重量也顯示腫瘤重量的顯著減少。於本揭露中，CI<1、=1及>1分別指示協同效應、累加及拮抗效應。圖14C突顯出了約0.952的影 響分數(Fa)及約0.31的組合指數(CI)，其分別指明了在第4組中的此等組合的協同效應、以及能夠增加針對肺鱗狀肺腺癌的治療效應的功效的G+C+P協同效應結果。
上述詳細態樣的說明旨在說明根據本揭露的較佳實施方式，並且其不旨在限制本揭露的範疇。因此，由本領域中具通常知識者完成的全部修改及變更應落入由所附申請專利範圍所限定的本揭露的範疇內。
Figure 112110075-A0202-11-0001-1

Claims (26)

  1. 一種治療癌症的方法，其包括向有需要的個體投予治療有效量的藥物組成物及化療劑，其中，該藥物組成物包含苯磺醯胺衍生物及其藥學上可接受的載劑，並且該化療劑包括選自由烷化劑、抗代謝劑及皮質類固醇所組成之群組的至少一者。
  2. 如請求項1之方法，其中該苯磺醯胺衍生物由下式(I)表示：
    Figure 112110075-A0202-13-0001-17
    或其藥學上可接受之鹽，
    其中，R1至R7獨立地選自由H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基、胺基及鹵基所組成之群組，或者R6及R7彼此連結以形成環，並且
    其中，R1至R7中的該烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基及環獨立地為未經取代或經一個或多個取代基取代。
  3. 如請求項2之方法，其中，該取代基選自由苯基、鹵基、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基團所組成之群組。
  4. 如請求項3之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物或該其藥學上可接受之鹽為選自由下列所組成之群組的至少一者：對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基-鄰甲苯磺醯胺、N-乙基-對甲苯磺醯胺、N-環己基-對甲苯磺醯胺、
    Figure 112110075-A0202-13-0002-18
    Figure 112110075-A0202-13-0003-19
  5. 如請求項1之方法，其中，該烷化劑為順鉑。
  6. 如請求項1之方法，其中，該抗代謝劑為吉西他濱或培美曲塞。
  7. 如請求項1之方法，其中，該癌症為黑色素瘤或肺癌。
  8. 如請求項7之方法，其中，該癌症為黑色素瘤，並且該化療劑包括順鉑。
  9. 如請求項8之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物與該順鉑之比率在25：1至2000：1的範圍內。
  10. 如請求項9之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物以約100mg/kg之劑量投予至該個體，並且該順鉑以約2mg/kg之劑量投予至該個體。
  11. 如請求項7之方法，其中，該癌症為肺鱗狀細胞癌，並且該化療劑包括吉西他濱及順鉑。
  12. 如請求項11之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物與該吉西他濱之比率在1.5：1至100：1的範圍內，並且該苯磺醯胺衍生物與該順鉑之比率在25：1至2000：1的範圍內。
  13. 如請求項12之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物以約330mg/kg之劑量投予至該個體，該吉西他濱以約160mg/kg之劑量投予至該個體，並且該順鉑以約3mg/kg之劑量投予至該個體。
  14. 如請求項7之方法，其中，該癌症為肺腺癌，並且該化療劑包括培美曲塞及順鉑。
  15. 如請求項14之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物與該培美曲塞之比率在1.5：1至100：1的範圍內，並且該苯磺醯胺衍生物與該順鉑之比率在25：1至2000：1的範圍內。
  16. 如請求項15之方法，其中，該苯磺醯胺衍生物以約330mg/kg 之劑量投予至該個體，該培美曲塞以約100mg/kg之劑量投予至該個體，並且該順鉑以約2mg/kg之劑量投予至該個體。
  17. 如請求項1之方法，其中，該藥物組成物中的該苯磺醯胺衍生物以約3,300mg至約26,400mg之有效量投予至該個體。
  18. 如請求項1之方法，其中，該藥物組成物中的該苯磺醯胺衍生物以每天約165mg至約6,600mg之有效量投予至該個體。
  19. 如請求項1之方法，其中，該藥物組成物或該化療劑一週向該個體投予一次至三次。
  20. 如請求項19之方法，其中，該藥物組成物一週向該個體投予兩次，並且該化療劑一週向該個體投予一次。
  21. 如請求項1之方法，其中，該藥學上可接受的載劑選自由下列所組成之群組：填料、接著劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、芳香劑、增稠劑、酸、生物相容溶劑、表面活性劑、絡合劑及其任何組合。
  22. 如請求項1之方法，其中，該藥學上可接受的載劑選自由下列所組成之群組：聚乙二醇、伸烷基二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亞碸、乙醇及其任何組合。
  23. 如請求項1之方法，其中，該藥物組成物呈選自由下列所組成之群組的形式：注射製劑、乾粉、片劑、口服液、圓片、膜、錠劑、膠囊、顆粒、丸劑、凝膠、洗劑、油膏、乳化劑、糊劑、霜劑、滴眼液及軟膏。
  24. 如請求項1之方法，其中，該藥物組成物或該化療劑經腫瘤內、靜脈內、皮下、皮內、口服、鞘內、腹膜內、鼻內、肌肉內、肺內、外用或藉由霧化投予至該個體。
  25. 如請求項1之方法，其中，該個體為人。
  26. 如請求項1之方法，其中，該個體為狗、貓或小鼠。
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