MXPA06003411A - Formulacion de aerosol para inhalacion, que contiene un agente anticolinergico. - Google Patents
Formulacion de aerosol para inhalacion, que contiene un agente anticolinergico.Info
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Abstract
La invencion se refiere a una preparacion de medicamento para la inhalacion, que contiene un compuesto de la Formula (I) como un ingrediente activo exclusivo, en la que X representa un anion que se selecciona de modo preferido entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluen-sulfonato, que como disolvente contienen etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un acido farmacologicamente compatible del mismo, asi como eventualmente otras sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos, farmacologicamente compatibles.
Description
FORMULACIÓN DE AEROSOL PARA INHALACIÓN, QUE CONTIENE UN AGENTE ANTICOLINÉRGICO
La presente invención se refiere a formulaciones de medicamentos para la inhalación, que como única sustancia activa contienen un compuesto de la Fórmula 1
en el que X- significa un anión que está seleccionado de modo preferente entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluen-sulfonato, que como disolvente contienen etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un ácido farmacológicamente compatible, asi como eventualmente otras sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos farmacológicamente compatibles. Los compuestos de la Fórmula 1 se conocen a partir del documento de solicitud de patente internacional O 02/32899. Éstos poseen valiosas propiedades f rmacológicas y pueden desarrollar una ¦ utilidad terapéutica como agentes anticolinérgicos muy eficaces en el caso de la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en particular en el caso de la terapia de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vias respiratorias, más en particular en el caso de la terapia de un asma o una COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . La presente invención se ocupa de formulaciones de sustancias activas liquidas aplicables por inhalación de estos compuestos, teniendo las formulaciones líquidas conformes a la invención que cumplir altos patrones de calidad. Las formulaciones conformes a la invención se pueden inhalar en este caso por via peroral o pernasal. Con el fin de obtener una distribución óptima de las sustancias activas en los pulmones, se recomienda la aplicación de una formulación líquida, que prescinde de gases propulsores, mediante inhaladores apropiados para ello. La aplicación por inhalación de una formulación de este tipo puede efectuarse tanto por vía oral como también por vía nasal. Son especialmente apropiados los inhaladores, que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación necesaria terapéuticamente, en el transcurso de unos pocos segundos en un aerosol apropiado para la inhalación terapéutica. Dentro del marco de la presente invención, son preferidos los compuestos, en los que ya una cantidad de menos que 100 microlitros, preferiblemente de menos que 50 microlitros, de modo muy preferido de menos que '20 microlitros, de una solución de sustancia activa, se puede nebulizar preferiblemente con una embolada o con dos emboladas, para formar un aerosol con un tamaño medio de partículas de menos que 20 micrometros, de modo preferido de menos que 10 micrometros, de manera tal que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo destinado a la administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido destinado a la aplicación por inhalación, se describe por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 por "Dispositivo de atomización y métodos", así como también en el documento WO 97/12687, allí en las Figuras 6a y 6b y en la descripción pertinente. En un, nebulizador de este tipo, una solución de medicamento se transforma mediante una alta presión de hasta 600 bar en un aerosol que pasa por los pulmones, y se atomiza. A las referencias mencionadas se hace referencia expresa en su totalidad dentro del marco de la presente descripción de la invención. En tales inhaladores, las formulaciones en forma de soluciones se almacenan dentro de un depósito. En tal caso es necesario que las formulaciones de sustancias activas utilizadas presenten una suficiente estabilidad en almacenamiento y al mismo tiempo estén constituidas de tal manera que se puedan aplicar directamente de modo correspondiente a la finalidad medicinal, en lo posible sin ninguna manipulación adicional. Además, no deben tener ingredientes de ningún tipo, que puedan interactuar con el inhalador de tal manera que pudiera recibir daños el inhalador o la calidad farmacéutica de la solución y respectivamente del aerosol producido. Para la nebulización de la solución, se utiliza una boquilla especial tal como se describe por ejemplo en los documentos O 94/07607 o WO 99/16530. ? ambos se hace aquí una referencia expresa. Es misión de la presente invención poner a disposición un a formulación del compuesto de la Fórmula 1, que cumpla los altos patrones que son necesarios para poder nebulizar de manera óptima una solución mediante los inhaladores mencionados al comienzo. Las formulaciones de sustancias activas conformes a la invención deben presentar también en tal caso una suficiente calidad farmacéutica, es decir que deberían ser estables farmacéuticamente a lo largo de un período de tiempo de almacenamiento de algunos años, de modo preferido de por lo menos un año, de modo más preferido de dos años .' Estas formulaciones en forma de soluciones exentas de gases propulsores deben además poder ser nebulizadas bajo presión mediante un inhalador, realizándose que la masa esparcida en el aerosol generado está situada reproduciblemente dentro de un intervalo definido. Dentro del marco de la presente invención pasan a utilizarse de manera preferida los compuestos de la Fórmula 1 en los que el anión X~ se selecciona entre él conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluen-sulfonato. De modo preferido pasan a utilizarse las sales de la Fórmula 1_¿_ en las que X~~ significa un anión seleccionado entre el conjunto' formado por cloruro, bromuro, 4-toluen-sulfonato y metano-sulfonato . Son especialmente preferidas de acuerdo con la invención, dentro del marco de la presente invención, las formulaciones que contienen el compuesto de la Fórmula en el que X~~ representa bromuro. Las referencias al compuesto de la Fórmula 1 incluyen dentro del marco de la presente invención siempre todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles de este compuesto. Las referencias al compuesto de la Fórmula 1 incluyen dentro del marco de la presente invención además todos los posibles solvatos e hidratos, que pueden ser formados por este compuesto. Una referencia al compuesto que se efectúe eventualmente dentro del marco de la presente invención, ha de considerarse como referencia al catión farmacológicamente activo, contenido en las sales 1, con la siguiente fórmula
En la formulación conforme a la invención, el compuesto 1 se presenta disuelto en etanol o en mezclas de etanol y agua. Conforme a la invención, la formulación contiene de modo preferido solamente una única sal de la Fórmula 1. No obstante, la formulación puede contener también una mezcla de diferentes sales de la Fórmula 1. Las formulaciones, que contienen otras sustancias activas distintas de las de la Fórmula 1, no son objeto de la invención. La concentración del compuesto de la Fórmula 1, referida a la proporción de un catión 1J_ farmacológicamente eficaz en la formulación de medicamento de acuerdo con la invención, está situada conforme a la invención en aproximadamente 4 a 2.000 mg por 100 mi, de modo preferido en aproximadamente 8 a 1.600 mg por 100 mi. De modo especialmente preferido, 100 mi de las formulaciones conformes a la invención contienen de aproximadamente 80 a aproximadamente 1.360 mg de 1 ' . Si como compuesto de la Fórmula 1 se emplea el compuesto especialmente preferido de acuerdo con la invención, en el que X— representa el bromuro, la proporción de 1 está situada conforme a la invención en aproximadamente 5 a 2.500 mg por 100 mi, de modo preferido en aproximadamente 10 a 2.000 mg por 100 mi de formulación de medicamento. De modo especialmente preferido, 100 mi de las formulaciones conformes a la invención contienen aproximadamente de 100 a 1.700 mg de 1. Las formulaciones conformes a la invención contienen como disolvente etanol puro o mezclas de etanol y agua. Si se utilizan mezclas de etanol y agua, la proporción en masa porcentual de etanol en estas mezclas está situada de modo preferido en el intervalo comprendido entre 5 y 99 % de etanol, de modo especialmente preferido en el intervalo de 10 a 96 % de etanol. De modo muy especialmente preferido en el sentido de la invención, las mezclas de etanol y agua utilizadas como disolvente contienen entre 50 y 92 %, de modo especialmente preferido entre 69 y 91 % de etanol. Eventualmente, junto a etanol y agua se pueden emplear otros co-disolventes (disolventes concomitantes) . De modo preferido conforme a la invención, sin embargo, no pasa a emplearse ningún disolvente adicional. Las formulaciones conformes a la invención contienen ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente compatibles, destinados a ajusfar el valor del pH. El valor del pH de las formulaciones conformes a la invención está situado de modo preferido, conforme a la invención, en un intervalo de 2,5 a 6,5, de modo preferido comprendido entre 3,0 y 5,0, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 3,5 y 4,5. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos están seleccionados entre el conjunto que consta de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados se seleccionan entre el conjunto que consta de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido •tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, correspondiéndole una importancia especial conforme a la invención al ácido clorhídrico. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico, siendo especialmente preferido conforme a la invención el ácido cítrico. Eventualmente se pueden emplear también mezclas de los ácidos mencionados, en particular en el caso de ácidos, que junto a sus propiedades de acidificación poseen también otras propiedades, p.ej. como sustancias saborizantes o antioxidantes, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Eventualmente, se pueden emplear también bases farmacológicamente compatibles para la valoración exacta del valor del pH. Como bases se adecúan, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos. El preferido ion de metal alcalino es el de sodio. Si se utilizan tales bases, hay que prestar atención a que también las sales resultantes a partir de ellas, que entonces están contenidas en la formulación acabada de medicamento, sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes mencionado. Las formulaciones conformes a la invención pueden contener, como otros ingredientes, compuestos que forman complejos. Como compuestos que forman complejos se entienden, dentro del marco de la presente invención, las moléculas que están en situación de pasar a tomar parte en enlaces complejos. De modo preferido, mediante estos compuestos se deben convertir en complejos ciertos cationes, de modo especialmente preferido cationes metálicos. Las formulaciones conformes a la invención contienen como compuestos que forman complejos, de modo preferido ácido edético (EDTA) o una sal conocida de éste, p.ej. EDTA sódico o bien EDTA disódico. De modo preferido, se emplea el edetato de sodio eventualmente en forma de sus hidratos, de modo especialmente preferido en forma de su dihidrato. Si dentro del marco de las formulaciones conformes a la invención se utilizan compuestos que forman complejos, el contenido de éstos está situado de modo preferido en un intervalo de 1 a 100 mg por 100 mi, de modo especialmente preferido en un intervalo de 5 a 50 mg por 100 mi de la formulación conforme a la invención. De modo preferido, las ' formulaciones conformes a la invención contienen un compuesto que forma complejos en una cantidad de aproximadamente 6 a 30 mg por 100 mi, de modo especialmente preferido de aproximadamente 7 a 20 mg por 100 mi de la formulación conforme a la invención. Lo análogo a lo que ya se ha señalado para el edetato de sodio, resulta válido también para posibles sustancias aditivas comparables con EDTA o sus sales, que tienen propiedades de formación de complejos y se pueden utilizar en lugar de aquéllas, tales como por ejemplo el ácido nitrilo-triacético y sus sales. A la formulación conforme a la invención se le pueden añadir otras sustancias coadyuvantes farmacológicamente compatibles. Por el concepto de sustancias coadyuvantes y aditivas se entiende en este contexto cualquier sustancia farmacológicamente compatible y terapéuticamente conveniente, que no sea ninguna sustancia activa, pero que se pueda formular juntamente con la sustancia activa en el disolvente farmacológicamente apropiado, con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. De modo preferido, esta sustancia no desarrolla ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o por lo menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre las sustancias coadyuvantes y aditivas se cuentan p.ej. estabilizadores, antioxidantes y/o agentes de conservación, que prolongan la duración de utilización de la formulación acabada de medicamento, así como sustancias saborizantes, vitaminas y/o demás sustancias activas conocidas por el estado de la técnica. Entre las sustancias aditivas se cuentan también sales farmacológicamente inocuas, tales como por ejemplo cloruro de sodio. Entre las sustancias coadyuvantes preferidas se cuentan agentes antioxidantes, tales como por ejemplo ácido ascórbico, siempre y cuando que ya no se haya utilizado para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóles y vitaminas o provitaminas similares, que se presentan en un organismo humano. Las sustancias de conservación se pueden emplear con el fin de proteger a la formulación con respecto de la contaminación con gérmenes patógenos. Como sustancias de conservación son apropiadas las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de benzalconio o ácido benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. De modo preferido, a la formulación conforme a la invención se le añade cloruro de benzalconio. La cantidad del cloruro de benzalconio está situada en tal caso entre 1 y 50 mg por 100 mi de formulación, de modo preferido en aproximadamente 7 a 15 mg por 100 mi, de modo especialmente preferido en aproximadamente 9 a 12 mg por 100 mi de la formulación conforme a la invención. Sin embargo, son especialmente preferidas conforme a la invención las formulaciones gue no contienen ninguna sustancia de conservación. Las formulaciones preferidas contienen, junto a etanol o mezclas de etanol y agua como disolvente, y los compuestos de la Fórmula _¡_ solamente además cloruro de benzalconio, edetato de sodio y el ácido que es necesario para el ajuste del valor del pH. Las formulaciones de medicamentos conformes a la invención con compuestos de la Fórmula 1 se utilizan de modo preferido en un inhalador del tipo precedentemente descrito, con el fin de producir a partir de ellas los aerosoles exentos de gas propulsor, conformes a la invención. En este punto se ha de remitir por lo tanto todavía de nuevo expresamente a los documentos de patente descritos al comienzo, a los que se hace referencia en su pleno contenido por la presente. Como ya se ha explicado al comienzo, una forma de realización más desarrollada del inhalador preferido se divulga en el documento WO 97/12687 (véanse allí en particular las Figuras 6a y 6b y las partes de la memoria descriptiva referidas a éstas) . Este nebulizador (Respimat®) se puede emplear ventajosamente para la generación de los aerosoles inhalables conformes a la invención. Por causa de su forma similar a la cilindrica y de un tamaño manejable, este dispositivo lo puede llevar consigo el paciente en cualquier momento. El nebulizador proyecta un volumen definido de la formulación de medicamento mediando aplicación de elevadas presiones a través de pequeñas boquillas, de manera tal que resultan aerosoles inhalables . En lo esencial, el atomizador preferido consta de una parte superior de alojamiento, un alojamiento de bomba, una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento de resorte, un resorte y un recipiente de reserva, caracterizado por un alojamiento de bomba, que está fijado a la parte superior del alojamiento, y que en uno de sus extremos lleva un cuerpo de boquilla con la boquilla o la disposición de boquilla, un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, - una brida de toma de fuerza, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra situada en la parte superior del alojamiento, un mecanismo tensor, que se encuentra situado en la parte superior del alojamiento, un alo amiento de resorte con el resorte que se encuentra dentro de él, que está apoyado en la parte superior del alojamiento de modo capaz de girar mediante un apoyo de rotación, una parte inferior de alojamiento, que está encajada sobre el alojamiento del resorte en dirección axial. El émbolo hueco con cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo divulgado en el documento WO 97/12687. Éste penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba y está dispuesto de modo axialmente desplazable en el cilindro. Particularmente se hace referencia a las Figuras 1-4 - en particular a la Figura 3 - y a las partes correspondientes de la memoria descriptiva. El émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce sobre su lado de alta presión, en el momento de la suelta del resorte, una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente de 50 a 600 bar) , de modo preferido de 10 a 60 Mpa (aproximadamente de 100 a 600 bar) sobre el fluido, que es la solución medida de sustancia activa. En tal caso se prefieren unos volúmenes de 10 a 50 microlitros, son especialmente preferidos unos volúmenes de 10 a 20 microlitros; es muy especialmente preferido un volumen de 10 a 15 microlitros por embolada. El cuerpo de válvula está colocado preferentemente junto al extremo- del émbolo hueco, que está orientado hacia el cuerpo de boquilla. La boquilla en el cuerpo de boquilla está preferentemente microestructurada, es decir que se produce por una técnica micrométrica. Cuerpos de boquillas microestructuradas se divulgan por ejemplo en el documento WO-99/16530 ; a este documento se hace referencia por la presente en su contenido, particularmente se hace referencia a la Fiqura 1 alli divulgada y a su descripción. El cuerpo de boquilla consta p.ej. de dos placas firmemente unidas entre si a base de vidrio y/o silicio, de las que por lo menos una placa tiene uno o varios canales microestructurados, que unen el lado de entrada en la boquilla con el lado de salida desde la boquilla. Por el lado de salida desde la boquilla está situado por lo menos un orificio circular o no circular con una profundidad de 2 a 10 micrómetros y una anchura de 5 a 15 micrómetros, siendo preferiblemente la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros. En el caso de existir varios orificios de boquillas, prefiriéndose dos de ellos, las direcciones de los chorros de las boquillas en el cuerpo de boquillas pueden discurrir paralelamente entre si o están inclinadas una con respecto a la otra en dirección al respectivo orificio de boquilla. En el caso de un cuerpo de boquilla con por lo menos dos orificios de boquillas en el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas una con respecto a otra con un ángulo de 20 grados a 160 grados, se prefiere un ángulo de 60 a 150 grados, y se prefiere particularmente uno de 80 a 100°. Los orificios de boquillas están dispuestos preferentemente en una distancia de 10 a 200 micrometros, de modo más preferido en una distancia de 10 a 100 micrometros, de modo especialmente preferido de 30 a 70 micrometros. Son sumamente preferidos los 50 micrometros. Las direcciones de los chorros se encuentran entre ellas correspondientemente en el entorno de los orificios de boquillas. La formulación liquida de medicamento incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferentemente de 200 a 300 bar, sobre el cuerpo de boquillas y se atomiza a través de los orificios de boquillas para formar un aerosol inhalable. Los preferidos tamaños de partículas del aerosol están situados en hasta 20 micrometros, de modo preferido entre 3 y 10 micrometros. El mecanismo tensor contiene un resorte, de modo preferido un resorte de compresión cilindrico de forma helicoidal, como almacén acumulador para la energía mecánica. El resorte actúa sobre la brida de toma de fuerza como pieza de salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El camino de la brida de toma de fuerza es limitado exactamente por un tope superior y otro inferior. El resorte es tensado de modo preferido por una transmisión que multiplica la fuerza, p.ej. un engranaje desplazable helicoidal, a través de un momento de torsión exterior, que al girar la parte superior del alojamiento se genera contra el alojamiento del resorte en la parte inferior del alojamiento. En este caso, la parte superior del alojamiento y la brida de toma de fuerza contienen una transmisión de cuñas de uno o múltiples pasos. El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo intercalables está dispuesto en forma anular en torno a la brida de toma de fuerza. Éste consta, p.ej. de un anillo en si deformable elásticamente en sentido radial, a base de un material sintético o de un metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicularmente al eje del atomizador. Después de haber tensado el resorte, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan en el camino de la brida de toma de fuerza e impiden que el resorte se destense. El miembro de bloqueo se suelta mediante una tecla. La tecla de suelta está unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para soltar el mecanismo tensor de bloqueo, la tecla de suelta se desplaza paralelamente al plano del anillo, y concretamente de modo preferible hacia dentro del atomizador; en tal caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo se describen en el documento WO 97/20590. La parte inferior del alojamiento se desplaza en dirección axial a través del alojamiento del resorte y cubre al apoyo, a la propulsión del husillo y al recipiente de reserva para el fluido. Al accionar el atomizador, la parte superior del alojamiento se hace girar con respecto a la parte inferior del alojamiento, realizándose que la parte inferior del alojamiento arrastra consigo al' alojamiento del resorte. En tal caso, el' resorte es con untamente comprimido y tensado a través del engranaje desplazable helicoidal, y el mecanismo de bloqueo se engatilla automáticamente. El ángulo de rotación es de modo preferido una fracción de número entero de 360 grados, p.ej. de 180 grados. Al mismo tiempo que se tensa el resorte, la parte de toma de fuerza en la parte superior del alojamiento es desplazada por un camino previamente establecido, el émbolo hueco se hace retroceder dentro del cilindro en el alojamiento de bomba, con lo que una cantidad parcial del fluido es aspirada desde el recipiente de reserva hacia el espacio a alta presión delante de la boquilla. En el atomizador se pueden introducir y usar eventualmente unos tras de otros varios recipientes de reserva intercambiables, que contienen el fluido que se ha de atomizar. El recipiente de reserva contiene la formulación acuosa de aerosol conforme a la invención. El proceso de atomización es iniciado por un ligero apriete de la tecla de suelta. En tal caso el mecanismo de bloqueo deja libre el camino para la parte de toma de fuerza. El resorte tensado desplaza al émbolo hacia el interior del cilindro del alojamiento de bomba. El fluido sale desde la boquilla del atomizador en una forma atomizada. Detalles constructivos adicionales se divulgan en las solicitudes de patente PCT O 97/12683 y WO 97/20590, a las que' se hace referencia por la presente en su contenido. Las piezas componentes del atomizador (nebulizador) están hechas de un material apropiado de modo correspondiente a su función. El alojamiento del atomizador, y - siempre que lo permita la función - también otras piezas, se fabrican preferentemente de un material sintético, p.ej. por el procedimiento de moldeo por inyección. Para finalidades medicinales se utilizan materiales fisiológicamente inocuos. En las Figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador (Respimat©) , con el que se pueden inhalar ventajosamente las composiciones acuosas de 'aerosoles conformes a la invención. La Figura 6 a muestra una sección longitudinal a través del atomizador cuando está tensado el resorte, y la Figura 6 b muestra una sección longitudinal a través del atomizador cuando está destensado el resorte. La parte superior (51) del alojamiento contiene el alojamiento (52) de la bomba, junto a cuyo extremo se coloca la montura (53) para la boquilla del atomizador. En la montura se encuentran el cuerpo (54) de boquilla y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) , fijado en la brida de toma de fuerza (56) del mecanismo tensor de bloqueo, penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco soporta al cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta hermética (59) . Dentro de la parte superior del alojamiento se encuentra situado el tope (60), en el que se apoya la brida de toma de fuerza cuando está destensado el resorte. Junto a la brida de toma de fuerza se encuentra el tope (61) , en el que se apoya la brida de toma de fuerza cuando está tensado el resorte. Después de haber tensado el resorte, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo de sustentación (63) situado en la parte superior del alojamiento. La tecla de suelta (64) está en comunicación con el miembro de bloqueo. La parte superior del alojamiento termina en la embocadura (65) y está cerrada con la caperuza protectora (66) encajable encima de ella. El alojamiento (67) de resorte, provisto de un resorte' de compresión (68), está apoyado de modo capaz de girar en la parte superior del alojamiento mediante los apéndices de salto elástico (69) y el apoyo de rotación. A través del alojamiento del resorte se desplaza la parte inferior (70) del alojamiento. Dentro del alojamiento del resorte se encuentra el recipiente de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) que se ha de atomizar. El recipiente de reserva es cerrado con el tapón (73) , a través del que el émbolo hueco penetra dentro del recipiente de reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de sustancias activas) . En la superficie de envoltura del alojamiento de resorte está colocado el husillo (74) para el mecanismo contador mecánico. Junto al extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior del alojamiento, se encuentra el piñón de accionamiento (75) . Sobre el husillo se asienta la corredera (76) . El nebulizador que antes se ha descrito es apropiado para nebulizar las composiciones de aerosol conformes a la invención para dar un aerosol apropiado para la inhalación. En una forma de realización adicional preferida pasa a utilizarse para la aplicación de la formulación de .medicamento conforme a la invención el nebulizador precedentemente descrito, en el que encuentra utilización un recipiente de reserva intercambiable, que contiene la formulación de medicamento conforme a la invención dentro de un recipiente estanco a los gases y a los líquidos, como se describe en el documento WO 99/43571. Seguidamente se describen con mayor particularidad detalles constructivos de este recipiente, correspondiendo los signos de referencia indicados en la siguiente descripción a los que se divulgan en el documento WO 99/43571. Con la siguiente descripción se hace referencia por consiguiente en su pleno contenido a la divulgación del documento WO 99/43571. De modo correspondiente, para la aplicación de las •formulaciones conformes a la invención se utiliza de manera especialmente preferida un recipiente estanco a los gases y a los líquidos como cartucho intercambiable para un líquido medicinal dentro de un atomizador exento de gas propulsor, que, como se divulga en el documento WO 99/43571, tiene una boca de extracción en forma de un émbolo hueco, abarcando el recipiente una bolsa de lámina (11, 21, 31) , que está cerrada por ambos extremos, estando cerrado por lo menos uno de los extremos mediante una costura de soldadura (13, 23, 32), que transcurre en lo esencial transversalmente con respecto al eje de la bolsa, y la bolsa de lámina, en el caso de una diferencia de presiones entre el espacio interno del recipiente y su entorno situada por debajo de 300 hPa (300 mbar) , es deformable por la presión externa, una brida estable en cuanto a su forma (15, 25, 34) , que está colocada herméticamente junto a la bolsa de lámina y que como elemento de unión soltable está estructurado para el encaje del recipiente sobre una boca de extracción (67), un canal de guia (42, 54) en la brida, estando estructurado en el canal de guia un sitio de hermetización (56, 64, 74) y/o un dispositivo de ajuste a presión (55, 66, 77), que rodea a la boca de extracción, y un sitio para la extracción del liquido en la zona del canal de guia, en el que pincha el émbolo hueco en el caso de su uso, de manera tal que se sumerge en el liquido medicinal. Si la formulación conforme a la invención se nebuliza mediante la tecnología precedentemente descrita (Respimat®) la masa esparcida debería corresponder, en por lo menos el 97 %, preferiblemente por lo menos el 98 % de todos los accionamientos del inhalador (embolada o emboladas) , a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25 %, de modo preferido 20 % de esta cantidad. De modo preferido, por cada embolada se esparcen entre 5 y 30 mg, de modo especialmente preferido entre 5 y 20 mg, de una formulación como una masa definida. La formulación conforme a la invención se puede nebulizar también mediante otros inhaladores distintos del precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de corriente y chorro (Jet-Stream) o nebulizadores por ultrasonidos . La presente invención se refiere además a un estuche de inhalación, que consta de una de las formulaciones de medicamento conformes a la invención, precedentemente descritas, y de un inhalador que es apropiado para la nebulización de esta formulación de medicamento. La presente invención se refiere de modo preferido a un estuche de inhalación que consta de una de las formulaciones de medicamento conforme a la invención precedentemente descritas y el inhalador Respimat® precedentemente descrito. Los Ejemplos de formulación seguidamente expuestos sirven para la explicación más detallada, sin limitar el objeto de la presente invención a las composiciones representadas a modo de ejemplo.
I . Ejemplos de formulación
100 mi de una formulación de medicamento contienen:
La preparación de las formulaciones conformes a la invención se efectúa, por analogía a los procedimientos conocidos en el estado de la técnica, mediante disolución de los respectivos ingredientes de la formulación en el disolvente etanol o una mezcla de etanol y agua.
Claims (16)
1. Formulación de medicamento para la inhalación, que como única sustancia activa contiene un compuesto de la Fórmula 1 en el que X~" significa un anión que está seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluen-sulfonato, que como disolvente contienen etanol o mezclas de etanol y agua, por lo menos un ácido farmacológicamente compatible, asi como eventualmente otras sustancias coadyuvantes y/o compuestos que forman complejos, farmacológicamente compatibles .
2. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con la reivindicación 1, que contienen por lo menos un compuesto de la Fórmula 1 en el que X- está seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato .
3. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que como disolvente contienen mezclas de etanol y agua, estando situada la proporción en masa de etanol en estas mezclas en el intervalo de 5 a 99 %.
4. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con una de las ¿reivindicaciones 1 a 3, que contienen mezclas de etanol y agua como disolventes, estando situada la proporción, en masa de etanol en estas mezclas en el intervalo de 10 a 96%.
5. Formulaciones' de medicamentos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en las que el ácido farmacológicamente compatible está seleccionado entre los ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o entre los ácidos orgánicos ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico.
6. Formulaciones de medicamentos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas por un pH de 2,5 a 6,5.
7. Formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el contenido del compuesto " . es de aproximadamente 4 a 2.000 mg por 100 mi de solución.
8. Formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque como otro ingrediente adicional contiene un compuesto que forma complejos.
9. · Formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el contenido de compuesto que forma complejos es de 1 a 100 mg por 100 mi de solución.
10. ¦ Formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque como sustancia coadyuvante contiene cloruro de benzalconio.
11. Formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el contenido de cloruro de benzalconio es de 1 a 50 mg por 100 mi de solu- ción.
12. Utilización de una formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
13. Procedimiento para la aplicación por inhalación de una formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 por via oral o nasal.
14. Utilización de una formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, para la nebulización en un inhalador de acuerdo con el documento WO 91/14468 o en un inhalador tal como se describe en las Figuras 6a y 6b del documento WO 97/12687.
15. Estuche para inhalación que consta de una formulación de medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, y un inhalador apropiado para la nebulización de esta formulación de medicamento.
16. Estuche para inhalación de acuerdo con la reivindicación 15, realizándose que el inhalador es el Respimat®.
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