EA010629B1 - Композиция для аэрозольной ингаляции, содержащая антихолинергическое средство - Google Patents

Композиция для аэрозольной ингаляции, содержащая антихолинергическое средство Download PDF

Info

Publication number
EA010629B1
EA010629B1 EA200600497A EA200600497A EA010629B1 EA 010629 B1 EA010629 B1 EA 010629B1 EA 200600497 A EA200600497 A EA 200600497A EA 200600497 A EA200600497 A EA 200600497A EA 010629 B1 EA010629 B1 EA 010629B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethanol
inhalation
formula
drug composition
composition according
Prior art date
Application number
EA200600497A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600497A1 (ru
Inventor
Георг Бёкк
Фридрих Шмидт
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200600497A1 publication Critical patent/EA200600497A1/ru
Publication of EA010629B1 publication Critical patent/EA010629B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Приведено описание лекарственных композиций для ингаляции, содержащих в качестве единственного действующего вещества соединение формулы (I)в которой Xобозначает анион, предпочтительно выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат, этанол или смеси этанола с водой в качестве растворителя, по меньшей мере одну фармакологически совместимую кислоту, а также необязательно другие фармакологически совместимые вспомогательные вещества и/или комплексообразователи.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственным композициям для ингаляции, содержащим в качестве единственного действующего вещества соединение формулы (I)
Ми + Ме -
в которой X- обозначает анион, предпочтительно выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат, этанол или смеси этанола с водой в качестве растворителя, по меньшей мере одну фармакологически совместимую кислоту, а также необязательно другие фармакологически совместимые вспомогательные вещества и/или комплексообразователи.
Соединения формулы (I) известны из \¥О 02/32899. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами и могут в качестве высокоэффективных антихолинергических средств оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении заболеваний дыхательных путей, прежде всего при лечении воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, главным образом при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Настоящее изобретение относится к вводимым в организм путем ингаляции жидким композициям, содержащим такие соединения в качестве действующего вещества, при этом предлагаемые в изобретении жидкие композиции должны удовлетворять высоким стандартам качества. Предлагаемые в изобретении композиции можно вводить в организм путем ингаляции через рот либо через нос. Действующие вещества для их оптимального распределения в легких целесообразно вводить в организм в виде жидкой, не содержащей пропеллентов композиции с помощью пригодных для этой цели ингаляторов. Подобную композицию можно при этом вводить в организм путем ингаляции через рот и через нос. Наиболее пригодны для применения в указанных целях такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкой композиции в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого в организм путем ингаляции в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном или двукратном приведении их в действие (за один или два хода поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм раствор действующего вещества порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно менее 20 мкл таким образом, чтобы ингалируемая, т. е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества. Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения в организм жидкого лекарственного препарата, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке \¥О 91/14468, озаглавленной Αίοιηίζίη§ Эеу1се апб Ме1йоб§, а также в заявке \¥О 97/12687, в частности представлено на фиг. 6а и 6Ь этой заявки и рассмотрено в относящейся к этим чертежам части описания. В таком аэрозольном ингаляторе лекарственный раствор за счет создания высокого давления, достигающего 600 бар, переводится в способный достаточно глубоко проникать в дыхательные пути аэрозоль и распыляется. Указанные выше публикации в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. В таких ингаляторах представленные в виде раствора композиции содержатся в соответствующей емкости. При этом используемые композиции с действующими веществами должны обладать достаточно высокой стабильностью при хранении и одновременно должны обладать такими свойствами, которые позволяли бы непосредственно применять их в соответствии с медицинским назначением по возможности без необходимости выполнять с ними какие-либо дополнительные действия. Помимо этого такие композиции не должны содержать никаких компонентов, взаимодействие которых с материалом, из которого изготовлены детали ингалятора, могло бы привести к его повреждению или к ухудшению фармацевтического качества раствора, соответственно образуемого из него аэрозоля.
Для распыления раствора, соответственно для его превращения в аэрозоль используется специальное сопло (распылительная головка), описанное, например, в заявке \¥О 94/07607 или \УО 99/16530. Обе эти заявки в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить композицию на основе соединения формулы (I), которая удовлетворяла бы высоким стандартам, соблюдение которых обеспечивает возможность оптимального распыления раствора с помощью описанных выше ингаляторов. При этом предлагаемые в изобретении композиции на основе подобного действующего вещества должны обладать также достаточно высоким фармацевтическим качеством, т. е. они должны оставаться фармацевтически стабильными в течение длительного срока хранения, составляющего несколько лет, предпочтительно по
- 1 010629 меньшей мере один год, наиболее предпочтительно два года. Еще одним требованием, предъявляемым к таким представленным в виде раствора и не содержащим пропеллент композициям, является возможность их распыления под давлением с помощью ингалятора, при этом количество действующего вещества, выдаваемого с одной порцией получаемого с помощью ингалятора аэрозоля, должно лежать в определенных, постоянно воспроизводимых пределах.
Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать те соединения формулы (I), в которых анион X выбран из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат.
Предпочтительно далее использовать соли формулы (I), в которых X' представляет собой анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат.
Согласно изобретению наиболее предпочтительны те предлагаемые в нем композиции, которые содержат соединение формулы (I), где X представляет собой бромид.
Под соединением формулы (I) согласно настоящему изобретению во всех случаях подразумеваются все возможные аморфные и кристаллические модификации этого соединения. Помимо этого под соединением формулы (I), согласно настоящему изобретению подразумеваются также все возможные сольваты и гидраты, которые способно образовывать это соединение.
Под упоминаемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения соединением формулы (Г) подразумевается содержащийся в солях формулы (I) фармакологически активный катион следующей формулы
В предлагаемой в изобретении композиции соединение формулы (I) присутствует в растворенном в этаноле или смесях этанола с водой виде.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит только одну единственную соль формулы (I). Очевидно, однако, что в состав предлагаемой в изобретении композиции можно включать и смесь из различных солей формулы (I). Композиции, которые содержат иные действующие вещества, отличные от таковых формулы (I), не являются объектом настоящего изобретения.
Концентрация соединения формулы (I) в пересчете на долю фармакологически активного катиона формулы (Г) в предлагаемых в изобретении лекарственных композициях составляет согласно изобретению примерно от 4 до 2000 мг на 100 мл, предпочтительно примерно от 8 до 1600 мг на 100 мл. В наиболее предпочтительном варианте концентрация катиона формулы (Г) в предлагаемых в изобретении композициях составляет примерно от 80 до примерно 1360 мг на 100 мл композиции.
При использовании в качестве соединения формулы (I) наиболее предпочтительного согласно изобретению соединения, в котором X' представляет собой бромид, на долю такого соединения формулы (I) согласно изобретению должно приходиться примерно от 5 до 2500 мг на 100 мл, предпочтительно примерно от 10 до 2000 мг на 100 мл лекарственной композиции. В наиболее предпочтительном варианте концентрация соединения формулы (I) в предлагаемых в изобретении композициях составляет примерно от 100 до 1700 мг на 100 мл композиции.
Предлагаемые в изобретении композиции содержат в качестве растворителя чистый этанол или смеси этанола с водой. При использовании смесей этанола с водой процентное содержание в них этанола предпочтительно должно составлять от 5 до 99%, наиболее предпочтительно от 10 до 96%. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения в используемых в качестве растворителя смесях этанола с водой на долю этанола должно приходиться от 50 до 92%, наиболее предпочтительно от 69 до 91%.
При необходимости наряду с этанолом и водой можно также использовать дополнительные сорастворители. Однако согласно изобретению в предлагаемых в нем композициях предпочтительно не использовать никакой иной растворитель, кроме этанола или его смесей с водой.
Предлагаемые в изобретении композиции для регулирования их значения рН содержат фармакологически совместимые неорганические или органические кислоты. Значение рН предлагаемых в изобретении композиций составляет согласно изобретению предпочтительно от 2,5 до 6,5, более предпочтительно от 3,0 до 5,0, наиболее предпочтительно примерно от 3,5 до 4,5.
В качестве примера предпочтительными для включения в состав предлагаемых в изобретении композиций неорганических кислот можно назвать кислоты из группы, включающей соляную, бромистоводородную, азотную, серную и фосфорную кислоты. В качестве примера наиболее пригодных для при
-2010629 менения в указанных целях органических кислот можно назвать кислоты из группы, включающей аскорбиновую, лимонную, яблочную, винную, малеиновую, янтарную, фумаровую, уксусную, муравьиную и пропионовую кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота, при этом особое значение придается согласно изобретению соляной кислоте. Среди органических кислот предпочтительны согласно изобретению аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота, из числа которых наиболее предпочтительной согласно изобретению является лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ или антиоксидантов, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота.
В некоторых случаях для точного оттитровывания значения рН можно также использовать фармакологически приемлемые основания. В качестве примера пригодными для применения в этих целях оснований можно назвать гидроксиды и карбонаты щелочных металлов. Предпочтительным ионом щелочного металла является натрий. При применении подобных оснований их следует выбирать с таким расчетом, чтобы и образуемые из них соли, которые в этом случае будут присутствовать в готовом лекарственном препарате, были фармакологически совместимы с соответствующей кислотой из числа указанных выше.
Предлагаемые в изобретении композиции могут содержать в качестве других компонентов комплексообразователи. Под комплексообразователями согласно настоящему изобретению подразумеваются молекулы, способные образовывать комплексные (координационные) связи. В предпочтительном варианте такие соединения должны образовывать комплексы с катионами, наиболее предпочтительно с катионами металлов. Предлагаемые в изобретении композиции предпочтительно содержат в качестве комплексообразователя эдитиновую кислоту (ЭДТК) или одну из ее известных солей, например натриевую соль ЭДТК, соответственно динатриевую соль ЭДТК. Предпочтительно использовать эдетат натрия, необязательно в виде его гидратов, наиболее предпочтительно в виде его дигидрата. При применении в составе предлагаемых в изобретении композиций комплексообразователей их содержание в пересчете на 100 мл предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно должно составлять от 1 до 100 мг, более предпочтительно от 5 до 50 мг. В одном из предпочтительных вариантов содержание комплексообразователя в предлагаемых в изобретении композициях составляет примерно от 6 до 30 мг на 100 мл композиции, наиболее предпочтительно примерно от 7 до 20 мг на 100 мл композиции.
Сказанное выше в отношении эдетата натрия справедливо и в отношении иных возможных, сопоставимых с ЭДТК или ее солями добавок, которые обладают комплексообразующими свойствами и которые можно использовать вместо него, как, например, нитрилотриуксусная кислота и ее соли.
К предлагаемой в изобретении композиции можно добавлять и другие фармакологически приемлемые вспомогательные вещества. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, применение которого целесообразно с терапевтической точки зрения и которое не является действующим веществом, но которое совместно с действующим веществом в фармакологически приемлемом растворителе можно включать в состав композиции для улучшения ее качественных характеристик. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколь-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, стабилизаторы, антиоксиданты и/или консерванты, позволяющие продлить срок годности готового лекарственного препарата, а также вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты композиции от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. В состав предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно включать бензалконийхлорид. В этом случае концентрация бензалконийхлорида должна в пересчете на 100 мл предлагаемой в изобретении композиции составлять от 1 до 50 мг, предпочтительно примерно от 7 до 15 мг, наиболее предпочтительно примерно от 9 до 12 мг. Однако особенно предпочтительны согласно изобретению композиции, которые не содержат консервантов.
Предпочтительные композиции помимо растворителя, которым является вода или смесь этанола с водой, и соединений формулы (I) содержат также только бензалконийхлорид, эдетат натрия и необходимую для регулирования значения рН кислоту.
Для применения предлагаемых в изобретении лекарственных композиций или препаратов на основе соединений формулы (I) предпочтительно использовать ингалятор указанного в начале описания типа,
- 3 010629 позволяющий без использования пропеллента получать из таких композиций предлагаемые в изобретении аэрозоли. В этом отношении следует еще раз сослаться на указанные в начале описания патентные документы, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Как уже указывалось в начале описания, в заявке XVО 97/12687 (см. прежде всего прилагаемые к ней фиг. 6а и 6Ь и относящийся к этим чертежам раздел описания) рассмотрена усовершенствованная конструкция ингалятора, применение которого является предпочтительным согласно настоящему изобретению. Именно подобный ингалятор (Еекрипа!®) наиболее целесообразно использовать для получения предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие распылительные отверстия строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.
В предпочтительном варианте такой ингалятор состоит в основном из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел;
полого поршня с клапанным элементом;
ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали;
стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали;
корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали; и нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.
Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке νθ 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует прежде всего сослаться на фиг. 1-4 указанной заявки, в частности на фиг. 3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной порции лекарственного препарата, выдаваемой за один ход поршня, предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно от 10 до 15 мкл.
Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.
Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке νθ 99/16530, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится прежде всего к фиг. 1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг. 1. Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластинок из стекла и/или кремния, по меньшей мере в одной из которых имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать на расстоянии от 10 до 200 мкм друг от друга, более предпочтительно на расстоянии от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.
Как уже указывалось выше, жидкий лекарственный состав нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, предпочтительно от 3 до 10 мкм.
- 4 010629
Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например упорно-винтовым механизмом, обеспечивающим поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.
Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси ингалятора. После сжатия или взведения пружины запорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжатию пружины. Стопор выключается с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца и, в частности, сместив ее предпочтительно внутрь распылителя, что сопровождается деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке \¥О 97/20590.
Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод ходового винта и расходную емкость с жидкостью.
При приведении ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится упорно-винтовым механизмом, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед распылительной головкой, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.
В ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемым в изобретении составом для аэрозольной ингаляции.
Для распыления лекарственного препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из распылительной головки ингалятора в распыленном виде.
Другие конструктивные особенности такого устройства более подробно описаны в заявках XVО 97/12683 и XVО 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Детали и элементы ингалятора (аэрозольного распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнены из пластмассы, например, литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.
Для ингаляции предлагаемых в изобретении аэрозольных составов на водной основе предпочтительно использовать ингалятор (ΕοφίιηαΙ®). который показан на фиг. 6а и 6Ь приложенных к заявке νθ 97/12687 чертежей. На фиг. 6а такой ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг. 6Ь ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.
В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительной головки. В держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60), которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).
- 5 010629
Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из его концов в жидкость (в раствор действующего вещества или действующих веществ).
В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен ходовой винт (74) механического счетчика. На том конце этого ходового винта, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На ходовом винте установлен бегунок (76).
Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении аэрозольных составов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.
В другом предпочтительном варианте для применения предлагаемой в изобретении лекарственной композиции используется описанный выше ингалятор с размещаемой в нем сменной расходной емкостью в виде герметичной, содержащей предлагаемую в изобретении лекарственную композицию емкости, описанной в νθ 99/43571. Конструктивные особенности такой емкости более подробно рассмотрены в последующем описании, указанные в котором ссылочные обозначения или позиции соответствуют таковым, которые используются в публикации νθ 99/43571. Содержание этой публикации νθ 99/43571 в полном объеме включено в последующее описание в качестве ссылки.
В соответствии с этим для применения предлагаемых в изобретении композиций наиболее предпочтительно использовать герметичную (газо- и влагонепроницаемую) емкость, применяемую в качестве заполняемого медицинской жидкостью сменного баллончика в работающем без использования пропеллентов распылителе, который, как описано в νθ 99/43571, снабжен предназначенным для отбора жидкости патрубком в виде полого поршня, и имеющую закрытый с обоих концов упаковочный пакет (11, 21, 31), запечатанный по меньшей мере на одном его конце сварным швом (13, 23, 32), проходящим в основном перпендикулярно оси упаковочного пакета, и деформируемый под действием приложенного к нему внешнего давления, когда перепад давления между его внутренним пространством и окружающим его пространством составляет менее 300 ГПа (300 мбар);
недеформируемый фланец (15, 25, 34), который герметично присоединен к упаковочному пакету и выполнен в виде разъемного соединительного элемента, служащего для насаживания емкости на патрубок (67) для отбора жидкости;
направляющий канал (42, 54) во фланце;
выполненный в направляющем канале уплотнительный участок (56, 64, 74) и/или предусмотренный в направляющем канале участок (55, 66, 77) для посадки с натягом, охватывающий патрубок для отбора жидкости; и место отбора жидкости в зоне направляющего канала, прокалываемое при использовании емкости полым поршнем, который в результате оказывается погружен в медицинскую жидкость.
При использовании для распыления предлагаемой в изобретении композиции описанного выше устройства (Рс5рипа1®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция композиции, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.
Для распыления предлагаемой в изобретении композиции можно, однако, использовать не только описанный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы или ультразвуковые ингаляторы.
В настоящем изобретении предлагается далее набор для ингаляции, состоящий из одной из описанных выше предлагаемых в изобретении лекарственных композиций и пригодного для ее распыления ингалятора. В предпочтительном варианте в изобретении предлагается набор для ингаляции, состоящий из одной из описанных выше предлагаемых в изобретении лекарственных композиций и описанного выше ингалятора ΡοφίιηαΙ®.
Ниже в качестве иллюстрирующих, но не ограничивающих объем изобретения примеров представлены конкретные составы предлагаемых в изобретении композиций или препаратов.
Примеры композиций.
В приведенной таблице содержание компонентов указано в пересчете на 100 мл лекарственной композиции.
- 6 010629
Пример Соединение формулы (I) (Е-бромид; (мг) Бензалконийхлорид (мг) Дигидрат динатрийэдетата (мг) Лимонная кислота (мг) Смесь этанол/вода в пересчете на 100 мл (мас.%)
1 2000 10 10 3 50/50
2 1000 5 - 3 70/30
3 1500 10 5 70/30
4 500 20 г 70/30
5 150 10 3 90/10
6 250 10 2 90/10
7 750 - 4 90/10
8 150 - 3 90/10
9 250 - 4 95/5
10 500 3 95/5
11 100 5 - 3 95/5
Предлагаемые в изобретении композиции приготавливают аналогично известным из уровня техники методам, например растворением соответствующих компонентов композиции в этаноле, соответственно смеси этанола с водой в качестве растворителя.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная композиция для ингаляции, содержащая в качестве единственного действующего вещества соединение формулы (I) в которой X' обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат, этанол или смеси этанола с водой в качестве растворителя, по меньшей мере одну фармакологически совместимую кислоту, а также необязательно другие фармакологически совместимые вспомогательные вещества и/или комплексообразователи.
  2. 2. Лекарственная композиция по π. 1, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I), в которой X' выбран из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат.
  3. 3. Лекарственная композиция по π. 1 или 2, содержащая в качестве растворителя смеси этанола с водой, в которых на массовую долю этанола приходится от 5 до 99%.
  4. 4. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-3, содержащая в качестве растворителя смеси этанола с водой, в которых на массовую долю этанола приходится от 10 до 96%.
  5. 5. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-4, в которой фармакологически приемлемая кислота выбрана из группы неорганических кислот, включающей соляную, бромисто-водородную, азотную, серную и фосфорную кислоты, или из группы органических кислот, включающей аскорбиновую, лимонную, яблочную, винную, малеиновую, янтарную, фумаровую, уксусную, муравьиную и пропионовую кислоты.
  6. 6. Лекарственная композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что обладает значением рН от 2,5 до 6,5.
  7. 7. Лекарственная композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что содержание в ней соединения формулы (Г) составляет примерно от 4 до 2000 мг на 100 мл раствора.
  8. 8. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-7, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного компонента она содержит комплексообразователь.
  9. 9. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-8, отличающаяся тем, что содержание в ней комплексообразователя составляет от 1 до 100 мг на 100 мл раствора.
  10. 10. Лекарственная композиция по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества она содержит бензалконийхлорид.
  11. 11. Лекарственная композиция по и. 10, отличающаяся тем, что содержание в ней бензалконийхлорида составляет от 1 до 50 мг на 100 мл раствора.
  12. 12. Применение лекарственной композиции по одному из пи. 1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.
  13. 13. Способ ингаляционного применения лекарственной композиции по одному из пи. 1-11 путем ее введения в организм через рот или через нос.
  14. 14. Набор для ингаляции, состоящий из лекарственной композиции по одному из пп.1-11 и пригодного для ее распыления ингалятора.
  15. 15. Набор для ингаляции по п.14, в котором ингалятор представляет собой ингалятор Векрша!®.
EA200600497A 2003-09-26 2004-09-21 Композиция для аэрозольной ингаляции, содержащая антихолинергическое средство EA010629B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10345065A DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2003-09-26 Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
PCT/EP2004/010564 WO2005030211A1 (de) 2003-09-26 2004-09-21 Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein anticholinergikum

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600497A1 EA200600497A1 (ru) 2006-10-27
EA010629B1 true EA010629B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34306135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600497A EA010629B1 (ru) 2003-09-26 2004-09-21 Композиция для аэрозольной ингаляции, содержащая антихолинергическое средство

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7579358B2 (ru)
EP (2) EP1670472B8 (ru)
JP (1) JP5314243B2 (ru)
KR (1) KR101228405B1 (ru)
CN (1) CN1856306A (ru)
AR (1) AR046533A1 (ru)
AT (1) ATE389407T1 (ru)
AU (1) AU2004275490B2 (ru)
BR (1) BRPI0414815A (ru)
CA (1) CA2540174C (ru)
CO (1) CO5680401A2 (ru)
CY (1) CY1108135T1 (ru)
DE (2) DE10345065A1 (ru)
DK (1) DK1670472T3 (ru)
EA (1) EA010629B1 (ru)
EC (1) ECSP066460A (ru)
ES (1) ES2303952T3 (ru)
HR (1) HRP20080140T3 (ru)
IL (1) IL174496A (ru)
ME (1) MEP51008A (ru)
MX (1) MXPA06003411A (ru)
MY (1) MY139361A (ru)
NO (1) NO20061833L (ru)
NZ (1) NZ546667A (ru)
PE (1) PE20050472A1 (ru)
PL (1) PL1670472T3 (ru)
PT (1) PT1670472E (ru)
RS (2) RS51585B (ru)
SI (1) SI1670472T1 (ru)
TW (1) TW200516078A (ru)
UA (1) UA83506C2 (ru)
UY (1) UY28527A1 (ru)
WO (1) WO2005030211A1 (ru)
ZA (1) ZA200601045B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7332175B2 (en) * 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
BRPI0614410A2 (pt) * 2005-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int processo para preparação de betamiméticos
DE102005055963A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055961A1 (de) * 2005-11-24 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055960A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055957A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055958A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2504052B1 (en) 2009-11-25 2022-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
DK3139984T3 (da) 2014-05-07 2021-07-19 Boehringer Ingelheim Int Forstøver
EP3139979B1 (en) 2014-05-07 2023-07-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Unit, nebulizer and method
HUE058904T2 (hu) 2014-05-07 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztókészülék

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540633A1 (de) * 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) * 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) * 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US5636346A (en) * 1994-05-09 1997-06-03 The Electronic Address, Inc. Method and system for selectively targeting advertisements and programming
US5724521A (en) * 1994-11-03 1998-03-03 Intel Corporation Method and apparatus for providing electronic advertisements to end users in a consumer best-fit pricing manner
US5845265A (en) * 1995-04-26 1998-12-01 Mercexchange, L.L.C. Consignment nodes
DE19515625C2 (de) * 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
RU2223750C2 (ru) 1995-06-27 2004-02-20 Берингер Ингельхайм КГ Лекарственная композиция в виде раствора, предназначенная для получения способного к ингаляции аэрозоля
US6026368A (en) * 1995-07-17 2000-02-15 24/7 Media, Inc. On-line interactive system and method for providing content and advertising information to a targeted set of viewers
US5920854A (en) * 1996-08-14 1999-07-06 Infoseek Corporation Real-time document collection search engine with phrase indexing
US5931901A (en) * 1996-12-09 1999-08-03 Robert L. Wolfe Programmed music on demand from the internet
US6285987B1 (en) * 1997-01-22 2001-09-04 Engage, Inc. Internet advertising system
WO1998037473A2 (en) * 1997-02-07 1998-08-27 General Internet, Inc. Collaborative internet data mining system
US6247009B1 (en) * 1997-03-10 2001-06-12 Canon Kabushiki Kaisha Image processing with searching of image data
US6223163B1 (en) * 1997-03-21 2001-04-24 Walker Digital, Llc Method and apparatus for controlling offers that are provided at a point-of-sale terminal
US5974398A (en) * 1997-04-11 1999-10-26 At&T Corp. Method and apparatus enabling valuation of user access of advertising carried by interactive information and entertainment services
US6061659A (en) * 1997-06-03 2000-05-09 Digital Marketing Communications, Inc. System and method for integrating a message into a graphical environment
US6253189B1 (en) * 1997-09-15 2001-06-26 At&T Corp. System and method for completing advertising time slot transactions
US6067570A (en) * 1997-10-20 2000-05-23 The Delfin Project, Inc. Method and system for displaying and interacting with an informational message based on an information processing system event
US6421675B1 (en) * 1998-03-16 2002-07-16 S. L. I. Systems, Inc. Search engine
US6044375A (en) * 1998-04-30 2000-03-28 Hewlett-Packard Company Automatic extraction of metadata using a neural network
US6230170B1 (en) * 1998-06-17 2001-05-08 Xerox Corporation Spatial morphing of text to accommodate annotations
US6078866A (en) * 1998-09-14 2000-06-20 Searchup, Inc. Internet site searching and listing service based on monetary ranking of site listings
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6324519B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-27 Expanse Networks, Inc. Advertisement auction system
US6298348B1 (en) * 1998-12-03 2001-10-02 Expanse Networks, Inc. Consumer profiling system
US11109114B2 (en) * 2001-04-18 2021-08-31 Grass Valley Canada Advertisement management method, system, and computer program product
WO2000038074A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Flycast Communications Corp Optimized internet advertising using history to select sites
US6985882B1 (en) 1999-02-05 2006-01-10 Directrep, Llc Method and system for selling and purchasing media advertising over a distributed communication network
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US6269361B1 (en) * 1999-05-28 2001-07-31 Goto.Com System and method for influencing a position on a search result list generated by a computer network search engine
US6434747B1 (en) * 2000-01-19 2002-08-13 Individual Network, Inc. Method and system for providing a customized media list
US8813123B2 (en) * 2000-01-19 2014-08-19 Interad Technologies, Llc Content with customized advertisement
US20010047297A1 (en) * 2000-02-16 2001-11-29 Albert Wen Advertisement brokering with remote ad generation system and method in a distributed computer network
US20020026359A1 (en) * 2000-02-22 2002-02-28 Long Kenneth W. Targeted advertising method and system
US20010051911A1 (en) * 2000-05-09 2001-12-13 Marks Michael B. Bidding method for internet/wireless advertising and priority ranking in search results
US20020046104A1 (en) * 2000-05-09 2002-04-18 Geomicro, Inc. Method and apparatus for generating targeted impressions to internet clients
KR20050065683A (ko) 2000-05-31 2005-06-29 엔티티 도꼬모 인코퍼레이티드 네트웍을 통해 광고를 전달하기 위한 방법 및 시스템
US20020002509A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-03 Wagorn Paul E. Custom advertising and trade facilitation system for internet or e-mail implementation
JP2002015217A (ja) * 2000-06-30 2002-01-18 Fujitsu Ltd オークションを用いたデジタルコンテンツ広告表示システム
US7599851B2 (en) * 2000-09-05 2009-10-06 Renee Frengut Method for providing customized user interface and targeted marketing forum
WO2002025538A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-28 Icon One, Inc. Method and system for forming a list-based value discovery network
US7461024B2 (en) * 2000-09-27 2008-12-02 Montgomery Rob R Bidder-side auction dynamic pricing agent, system, method and computer program product
US20020099605A1 (en) * 2000-10-06 2002-07-25 Searchcactus, Llc Search engine with demographic-based advertising
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
AU2002251680A1 (en) * 2000-11-01 2002-08-19 Real Media, Inc. System and method for delivering plural advertisement information on a data network
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020077891A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Castle Daniel C. Method and apparatus to maximize advertising revenue
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
JP2002216017A (ja) * 2001-01-22 2002-08-02 Sony Corp 広告枠のオークション方法および装置、ならびに、記録媒体
US6506900B1 (en) * 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US8001118B2 (en) * 2001-03-02 2011-08-16 Google Inc. Methods and apparatus for employing usage statistics in document retrieval
US20020194062A1 (en) * 2001-04-19 2002-12-19 Leif Linde Method and system for simulating the distribution of targeted advertising
US6507228B2 (en) * 2001-05-03 2003-01-14 International Business Machines Corporation Method and apparatus for latching a clocked data signal
JP2002358455A (ja) * 2001-05-31 2002-12-13 Matsushita Electric Ind Co Ltd 広告情報配信装置及び課金装置
CN1465021A (zh) * 2001-06-06 2003-12-31 索尼公司 广告选择装置、广告选择方法及存储介质
US20040054589A1 (en) * 2001-06-14 2004-03-18 Nicholas Frank C. Method and system for providing network based target advertising and encapsulation
JP2003006085A (ja) 2001-06-20 2003-01-10 Nec Corp コンテンツ配信システムとそのコンテンツ配信方法、及びコンテンツ配信プログラム
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030083937A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Masayuki Hasegawa Advertisement delivery systems, advertising content and advertisement delivery apparatus, and advertisement delivery methods
GB0129273D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
AU2002364148A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Sofcast, Inc. Delivering content and advertisement
US20030149618A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Microsoft Corporation Flexible dynamic advertising
US20040093620A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-13 Daisuke Iino Advertisement program providing system
US9235849B2 (en) * 2003-12-31 2016-01-12 Google Inc. Generating user information for use in targeted advertising
US7136875B2 (en) * 2002-09-24 2006-11-14 Google, Inc. Serving advertisements based on content
US7716161B2 (en) * 2002-09-24 2010-05-11 Google, Inc, Methods and apparatus for serving relevant advertisements
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
JP4007060B2 (ja) * 2002-05-20 2007-11-14 日産自動車株式会社 広告配信処理システム、広告配信処理装置及び方法、通信端末及び広告提示方法
US7752072B2 (en) * 2002-07-16 2010-07-06 Google Inc. Method and system for providing advertising through content specific nodes over the internet
US8050970B2 (en) * 2002-07-25 2011-11-01 Google Inc. Method and system for providing filtered and/or masked advertisements over the internet
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US20040044571A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-04 Bronnimann Eric Robert Method and system for providing advertising listing variance in distribution feeds over the internet to maximize revenue to the advertising distributor
US8086559B2 (en) * 2002-09-24 2011-12-27 Google, Inc. Serving content-relevant advertisements with client-side device support
US20040059712A1 (en) * 2002-09-24 2004-03-25 Dean Jeffrey A. Serving advertisements using information associated with e-mail
US8311890B2 (en) 2002-11-01 2012-11-13 Google Inc. Method and system for dynamic textual ad distribution via email
US20040119740A1 (en) * 2002-12-24 2004-06-24 Google, Inc., A Corporation Of The State Of California Methods and apparatus for displaying and replying to electronic messages
US8438154B2 (en) * 2003-06-30 2013-05-07 Google Inc. Generating information for online advertisements from internet data and traditional media data
US8041601B2 (en) * 2003-09-30 2011-10-18 Google, Inc. System and method for automatically targeting web-based advertisements
US20050222989A1 (en) * 2003-09-30 2005-10-06 Taher Haveliwala Results based personalization of advertisements in a search engine
US7930206B2 (en) * 2003-11-03 2011-04-19 Google Inc. System and method for enabling an advertisement to follow the user to additional web pages
US7873536B2 (en) * 2003-12-11 2011-01-18 Google Inc. Systems and methods for providing advertisements in a communications network
US20050144069A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-30 Wiseman Leora R. Method and system for providing targeted graphical advertisements
US20050216335A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Andrew Fikes System and method for providing on-line user-assisted Web-based advertising
US7533090B2 (en) * 2004-03-30 2009-05-12 Google Inc. System and method for rating electronic documents
US20050222900A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Prashant Fuloria Selectively delivering advertisements based at least in part on trademark issues
US20050222903A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Paul Buchheit Rendering content-targeted ads with e-mail

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
UA83506C2 (ru) 2008-07-25
SI1670472T1 (sl) 2008-06-30
JP5314243B2 (ja) 2013-10-16
IL174496A0 (en) 2006-08-01
CA2540174A1 (en) 2005-04-07
TW200516078A (en) 2005-05-16
BRPI0414815A (pt) 2006-11-14
IL174496A (en) 2010-05-31
US7579358B2 (en) 2009-08-25
JP2007506693A (ja) 2007-03-22
MY139361A (en) 2009-09-30
PL1670472T3 (pl) 2008-08-29
RS20060208A (en) 2008-06-05
WO2005030211A8 (de) 2008-05-08
ES2303952T3 (es) 2008-09-01
CO5680401A2 (es) 2006-09-29
KR20060096148A (ko) 2006-09-07
RS51585B (en) 2011-08-31
EP1670472B1 (de) 2008-03-19
KR101228405B1 (ko) 2013-02-01
ATE389407T1 (de) 2008-04-15
AR046533A1 (es) 2005-12-14
AU2004275490A1 (en) 2005-04-07
MXPA06003411A (es) 2006-06-20
WO2005030211A1 (de) 2005-04-07
EP1870101A1 (de) 2007-12-26
PT1670472E (pt) 2008-04-11
DE502004006606D1 (de) 2008-04-30
UY28527A1 (es) 2005-04-29
US20050101625A1 (en) 2005-05-12
EP1670472A1 (de) 2006-06-21
DE10345065A1 (de) 2005-04-14
CY1108135T1 (el) 2014-02-12
CN1856306A (zh) 2006-11-01
EA200600497A1 (ru) 2006-10-27
ZA200601045B (en) 2007-04-25
MEP51008A (en) 2011-02-10
CA2540174C (en) 2011-12-20
NO20061833L (no) 2006-04-25
NZ546667A (en) 2009-08-28
HRP20080140T3 (en) 2008-04-30
ECSP066460A (es) 2006-09-18
PE20050472A1 (es) 2005-09-29
DK1670472T3 (da) 2008-04-21
EP1670472B8 (de) 2008-08-27
AU2004275490B2 (en) 2010-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010629B1 (ru) Композиция для аэрозольной ингаляции, содержащая антихолинергическое средство
US7611694B2 (en) Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US20090075990A1 (en) Aerosol Formulation for Inhalation Containing an Anticholinergic Agent
US20090170839A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
US20090306065A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
US20090317337A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
US20060034775A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic
UA81775C2 (ru) Водная аэрозольная композиция антихолинергического средства для ингаляции
US20090221626A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
EA007904B1 (ru) Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента
EA007228B1 (ru) Аэрозольная композиция для ингаляции, содержащая соль тиотропия
EA007604B1 (ru) Ингаляционная композиция в виде раствора с солью тиотропия
US20060153777A1 (en) Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU