KR20060096148A - 항콜린제를 함유하는 흡입용 에어로졸 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유일한 활성 물질로서 화학식 1의 화합물, 용매로서 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물, 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 이의 산 및 추가로 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제를 함유하는 흡입용 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
X-는 바람직하게 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함하는 그룹중에서 선택되는 음이온이다.
흡입용 에어로졸 제제, 항콜린제, 호흡기 질환, 분무기
Description
본 발명은 유일한 활성 물질로서 화학식 1의 화합물, 용매로서 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물, 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 산 및 임의로 기타 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 착화제를 함유하는 흡입용 약제학적 제제에 관한 것이다.
상기식에서,
X-는 바람직하게 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 p-톨루엔설포네이트중에서 선택되는 음이온이다.
화학식 1의 화합물은 문헌[참조: WO 02/32899]에 공지되어 있다. 이들은 유용한 약리학적 성질을 갖고 있고 고도로 효과적인 항콜린 작용 때문에 호흡기 질환의 치료, 특히, 염증 및/또는 폐색성 호흡기 질환의 치료, 특히, 천식 또는 COPD(만성 폐색성 폐 질환)의 치료에서 치료학적 이득을 제공할 수 있다.
본 발명은 흡입에 의해 투여될 수 있는 당해 화합물의 액체 활성 물질 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 액체 제제는 고품질 기준을 충족시켜야만 한다. 본 발명에 따른 제제는 경구적으로 또는 비강으로 흡입될 수 있다. 폐내에 활성 물질이 최적으로 분포하도록 하기 위해, 적합한 흡입기를 사용하여 추진 가스가 없는 액체 제제를 사용하는 것이 적당하다. 이러한 종류의 제제는 또한 경구적으로 또는 비강으로 흡입될 수 있다. 치료 목적으로 요구되는 용량으로 소량의 액체 제제를, 몇초 이내에 치료 흡입용으로 적합한 에어로졸로 분무할 수 있는 흡입기가 특히 적합하다. 본 발명의 범위내에서, 100㎕ 미만, 바람직하게는 50㎕ 미만, 가장 바람직하게는 20㎕ 미만의 활성 물질 용액의 양이 바람직하게 1회 또는 2회의 퍼프(puff)로 분무되어 평균 입자 크기가 20㎛ 미만, 바람직하게는 10㎛ 미만인 에어로졸을 형성할 수 있는 분무기가 바람직하고 이에 따라 에어로졸의 흡입 가능한 부분은 치료학적 유효량과 상응하게 된다.
계량된 양의 흡입용 액체 약제학적 조성물을 추진제 부재하에 투여하기 위한 당해 종류의 장치는 예를 들어, 문헌[참조: 국제 공개 공보 WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" 및 국제 공개 공보 WO 97/12687, 도 6a 및 6b 및 첨부된 설명]에 상세하게 기재되어 있다. 당해 종류의 분무기에서, 약제학적 용액은 600bar 이하의 고압을 통해 에어로졸로 전환되고 예정된 폐로 분무된다. 본 명 세서의 범위내에서, 상기 언급된 문헌의 전반적인 내용이 특별히 인용된다.
이러한 종류의 흡입기에서, 용액은 저장소에 저장된다. 사용되는 활성 물질 제제가 저장되는 경우 필수적으로 충분한 안정성이 있어야만 하는 동시에 이들의 의학적 목적에 따라 임의의 추가의 조작 없이 가능한한 바로 투여될 수 있어야만 한다. 더욱이, 이들은, 흡입기 또는 용액 또는 생성된 에어로졸의 약제학적 품질을 손상시키는 방식으로 흡입기와 반응할 수 있는 임의의 성분들을 함유하지 말아야한다.
용액을 분무시키기 위해, 예를 들어, 문헌[참조: WO 94/07607 또는 WO 99/16530]에 기재된 바와 같은 특별한 노즐이 사용된다. 당해 2개의 문헌이 특별히 인용된다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 흡입기를 사용하여 용액이 최적으로 분무되도록 하기 위해 요구되는 높은 기준을 충족시키는 화학식 1의 화합물의 제제를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 활성 물질 제제는 약제학적 품질이 상당히 높아야한 한다. 즉, 이들은 몇년, 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 2년 이상의 저장 기간동안 약제학적으로 안정해야만 한다.
이들 추진제 부재 용액 제제는 또한 흡입기를 사용하여 가압하에 분무될 수 있어야만 하고 당해 조성물은 특정 범위내에서 재생적으로 생성되는 에어로졸에 의해 전달되어야만 한다.
본 발명의 범위내에서, 음이온 X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시 트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트중에서 선택되는 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게, X-이 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온인 화학식 1의 화합물의 염이 사용된다.
본 발명의 범위내에서, X-가 브로마이드인 화학식 1의 화합물을 함유하는 제제가 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 당연히 본 발명의 범위내에서, 당해 화합물의 모든 가능한 무정형 및 결정 변형체를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 본 발명의 범위내에서 당해 화합물로부터 형성될 수 있는 모든 가능한 용매화물 및 수화물을 포함한다.
본 발명의 범위내에서 하기 화학식 1'의 화합물은 화학식 1의 화합물의 염에 포함되는 약리학적 활성 양이온을 언급하는 것으로 간주되어야만 한다.
본 발명에 따른 제제에서, 화학식 1의 화합물은 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물에 용해된 상태로 존재한다.
본 발명에 따라 당해 제제는 바람직하게 화학식 1의 화합물의 단일 염만을 함유한다. 그러나, 당해 제제는 또한 화학식 1의 화합물의 상이한 염의 혼합물을 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물 이외의 활성 물질을 함유하는 제제는 본 발명의 과제가 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제제내에 화학식 1'의 화합물의 약리학적 활성 양이온의 비율을 기준으로 화학식 1의 화합물의 농도는 본 발명에 따라 100ml당 약 4 내지 2000mg, 바람직하게는 100ml당 약 8 내지 1600mg이다. 특히 바람직하게, 본 발명에 따른 제제 100ml은 약 80 내지 약 1360mg의 화학식 1'의 화합물을 함유한다.
특히, 사용되는 화학식 1의 화합물이 X-가 브로마이드인 바람직한 화합물인 경우, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 비율은 약제학적 제제 100ml당 약 5 내지 2500mg, 바람직하게는 약 10 내지 2000mg이다. 가장 바람직하게, 본 발명에 따른 제제 100ml은 화학식 1의 화합물 약 100 내지 1700mg을 함유한다.
본 발명에 따른 제제는 용매로서 순수한 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물을 함유한다. 에탄올-물 혼합물이 사용되는 경우, 이들 혼합물중에 존재하는 에탄올의 질량 %는 바람직하게 에탄올 5 내지 99% 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 96% 에탄올 범위이다. 가장 특히 바람직하게, 본 발명에 따라 용매로서 사용되는 에탄올-물 혼합물은 에탄올 50 내지 92%, 가장 바람직하게는 에탄올 69 내지 91%를 함유한다.
에탄올 및 물 이외에 기타 보조 용매가 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게, 이외의 어떠한 다른 용매도 본 발명에 따라 사용되지 않는다.
본 발명에 따른 제제는 pH를 조정하기 위해 약리학적으로 허용되는 유기 또는 무기산을 함유한다. 본 발명에 따른 당해 제제의 pH는 바람직하게 2.5 내지 6.5, 보다 바람직하게는 3.0 내지 5.0, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 4.5이다.
바람직한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이고 이중에서 염산이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 유기산중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하고 시트르산이 특히 바람직하다. 경우에 따라, 특히, 이들의 산성화 성질에 추가로 다른 성질을 갖는 산, 예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산과 같은 방향제 또는 산화방지제로서 작용하는 산의 경우에 상기 언급된 산의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
경우에 따라, 약리학적으로 허용되는 염기를 사용하여 pH를 정확하게 적정할 수 있다. 적합한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 카보네이트를 포함한다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 종류의 염기를 사용하는 경우, 가공된 약제내에 함유되는 수득한 염이 상기 언급된 산과 약리학적으로 확실히 양립가능한 것이도록 주의해야만 한다.
본 발명에 따른 제제는 기타 성분으로서 착화제를 함유할 수 있다. 착화제란, 본 발명의 범위내에서, 착물 결합에 관여할 수 있는 분자를 의미한다. 바람직하게, 당해 화합물은 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온을 착화시키는 효과를 가져야만 한다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게, 착화제로서 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염중 하나, 예를 들어, 나트륨 EDTA 또는 이나트륨 EDTA 이수화물을 함유한다. 바람직하게, 나트륨 에데테이트는 임의로 이의 수화물 형태, 보다 바람직하게는 이의 이수화물 형태로 사용된다. 착화제가 본 발명에 따른 제제내에 사용되는 경우, 이들의 함량은 바람직하게 본 발명에 따른 제제 100ml당 1 내지 100mg 범위, 보다 바람직하게는 100ml당 5 내지 50mg 범위이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 제제는 본 발명에 따른 제제 100ml당 약 6 내지 30mg, 보다 바람직하게는 약 7 내지 20mg의 양으로 착화제를 함유한다.
나트륨 에데테이트에 대한 진술은 또한 EDTA 또는 이의 염에 필적하고, 착화 성질을 가지며 이들 대신 사용될 수 있는 다른 가능한 첨가제, 예를 들어, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염에 유사하게 적용된다.
기타 약리학적으로 허용되는 부형제는 또한 본 발명에 따른 제제에 첨가될 수 있다. 보조제 및 첨가제는 본원에서 활성 물질이 아니지만 약리학적으로 적합한 용매내에서 활성 물질과 함께 제형화하여 활성 물질 제제의 품질을 개선시킬 수 있는 약리학적으로 허용되고 치료학적으로 유용한 물질을 의미한다. 바람직하게, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련하여 어떠한 약리학적 효과를 갖지 않거나 어떠한 감지할만하거나 조금이라도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 보 조제 및 첨가제는 예를 들어, 방향제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 기타 첨가제 뿐만 아니라 가공된 약제의 저장 수명을 연장하는 안정화제, 산화방지제 및/또는 방부제를 포함한다. 첨가제는 또한 예를 들어, 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는 예를 들어, pH를 조정하기 위해 이미 사용되지 않는 경우, 사람 체내에 존재하는 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 프로비타민과 같은 산화방지제를 포함한다.
방부제를 첨가하여 병원성 세균의 오염으로부터 당해 제제를 보호할 수 있다. 적합한 방부제는 당업계에 공지된 것들이고, 특히, 당업계에 공지된 농도의 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트(예를 들어, 나트륨 벤조에이트)이다. 바람직하게, 벤즈알코늄 클로라이드를 본 발명에 따른 제제에 첨가한다. 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 본 발명에 따른 제제 100ml당 1mg 내지 50mg, 바람직하게는 100ml당 약 7 내지 15mg, 보다 바람직하게는 100ml당 약 9 내지 12mg이다. 그러나, 본 발명에 따라 임의의 방부제를 함유하지 않는 제제가 특히 바람직하다.
바람직한 제제는 용매로서 에탄올 또는 에탄올/물의 혼합물 및 화학식 1의 화합물에 추가로, 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 에데테이트 및 pH를 조정하기 위해 요구되는 산만을 함유한다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 제제는 바람직하게, 이전에 기재된 종류의 흡입기에 사용되어 본 발명에 따른 추진제 부재 에어로졸을 생성한다. 이 시점에서, 본 발명자는 일단 다시 본원에 참조로서 인용되는, 이전에 기재된 특허 문헌을 언급해야한다.
서두에서 기재한 바와 같이, 추가로 개발된 바람직한 흡입기 양태는 문헌[참조: WO 97/12687](특히, 도 6a 및 도 6b 및 관련 설명 부분)에 기재되어 있다. 당해 분무기(RespimatR)는 유리하게 사용되어 본 발명에 따른 흡입 가능한 에어로졸을 생성할 수 있다. 이의 실린더 형태 및 취급이 간편한 크기 때문에 당해 장치는 환자가 어떠한 장소에서든지 소지할 수 있다.
분무기는 고압에서 작은 노즐을 통해 한정된 용량의 약제학적 제제를 분무하여 흡입 가능한 에어로졸을 생성시킨다.
바람직한 분무기는 필수적으로 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 잠금 클램프, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 컨테이너로 구성되고,
- 상부 하우징 부분에 고정되고 한쪽 말단에서 노즐 또는 노즐 배열체를 갖는 노즐 몸체를 포함하는 펌프 하우징,
- 밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤,
- 중공 몸체가 고정되고 상부 하우징 부분에 위치하는 힘 차단 플랜지,
- 상부 하우징 부분에 위치하는 잠금 클램프 장치,
- 회전 베어링을 수단으로 상부 하우징 부분상에 회전가능하게 탑재되도록 스프링이 존재하는 스프링 하우징,
- 축 방향의 스프링 하우징 상으로 조립되는 하부 하우징 부분을 특징으로 한다.
밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤은 문헌[참조: WO 97/12687]에 기재된 장치에 상응한다. 이것은 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 들어가고 실린더내에서 축 방향으로 이동할 수 있도록 배치되어 있다. 상기 언급된 국제 공개 공보에서 특히, 도 1 내지 4, 특히 도 3 및 관련 설명 부분을 참조한다. 스프링의 해제 순간에, 밸브 몸체를 갖는 중공 피스톤은 이의 고압 정점에서 유체(측정된 양의 활성 물질 용액)에 대한 압력이 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600 bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)가 되게한다. 작동시, 10 내지 50㎕ 용량이 바람직하고 10 내지 20 ㎕ 용량이 보다 바람직하며 10 내지 15㎕의 용량이 특히 바람직하다.
밸브 몸체는 바람직하게 노즐 몸체에 접해있는 중공 피스톤 말단에 탑재된다.
노즐 몸체내 노즐은 바람직하게 미세 구조를 갖고 있고 즉, 마이크로 가공 기술에 의해 제조된다. 미세 구조를 갖는 노즐 몸체는 예를 들어, WO 99/16530에 기재되어 있고 당해 명세서의 내용, 특히, 도 1 및 관련 설명 부분이 참조로서 인용된다.
노즐 몸체는 예를 들어, 확실하게 서로 고정된 2겹의 유리 및/또는 실리콘으로 이루어져 있고 이중 적어도 하나는 노즐 주입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결시키는 하나 이상의 미세 구조화된 채널을 갖고 있다. 노즐 출구 말단에는 깊이가 2 내지 10㎛이고 폭이 5 내지 15㎛이고 바람직하게 깊이가 4.5 내지 6.5㎛이고 길이가 7 내지 9 ㎛인 하나 이상의 원형 또는 비원형의 개구부가 있다. 다수의 노즐 개구부가 존재하는 경우, 노즐 몸체내 노즐의 분무 방향은 서로간에 평행할 수 있거나 서로간에 상대적으로 노즐 개구부 방향으로 경사질 수 있다. 노즐 몸체가 출구 말단에서 2개 이상의 노즐 개구부를 갖고 있는 경우, 분무 방향은 서로에 대해 20°내지 160°의 각도, 바람직하게는 60 내지 150°의 각도, 가장 바람직하게는 80°내지 100°의 각도로 경사질 수 있다. 노즐 개구부는 바람직하게 10 내지 200㎛로, 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛로, 여전히 보다 바람직하게는 30 내지 70㎛로 격리되어 배열되어 있다. 50㎛의 격리가 가장 바람직하다. 따라서 분무 방향은 노즐 개구부의 영역에서 접하게 된다.
이미 언급된 바와 같이, 액체 약제학적 제제는 600bar 이하의 입수 압력, 바람직하게는 200 내지 300bar의 입수 압력에서 노즐 몸체와 충돌하여 노즐 개구부를 통해 흡입 가능한 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 크기는 200㎛ 이하, 바람직하게는 3 내지 10㎛이다.
잠금 클램프 장치는 기계적 에너지를 위한 저장소로서 스프링, 바람직하게는 실린더 나선형 압착 스프링을 포함한다. 당해 스프링은 스프링 구성체으로서 힘 차단 플랜지에 작용하고 이의 이동은 잠금 구성체의 위치에 의해 결정된다. 힘 차단 플랜지의 이동은 상부 중단 및 하부 중단에 의해 정확하게 제한된다. 스프링은 바람직하게, 상단 기어, 예를 들어, 나선형 슬라이딩 기어를 통해, 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분에서 스프링 하우징에 상대적으로 회전하는 경우 발생되는 외부 토크에 의해 인장된다. 이 경우에, 상부 하우징 부분 및 힘 차단 플랜지는 단일- 또는 다중-속도 스플라인 기어를 함유한다.
맞물리는 잠금 표면을 갖는 잠금 구성체는 힘 차단 플랜지 주변에 고리 형태로 배열되어 있다. 예를 들어, 이것은 본래 탄성적으로 방사형으로 변형될 수 있는 플라스틱 고리 또는 금속 고리로 이루어진다. 당해 고리는 분무기의 축에 수직인 평면에 배열되어 있다. 스프링 인장 후, 잠금 구성체의 잠금 표면은 힘 차단 플랜지 통로로 슬라이딩하여 스프링이 해제되는 것을 차단한다. 잠금 구성체는 버튼을 수단으로 작동한다. 작동 버튼은 잠금 구성체과 연결되어 있거나 커플링되어 있다. 잠금 클램프 장치를 작동시키기 위해, 작동 버튼은 고리형 평면과 평행하게, 바람직하게 분무기내로 이동하고 이에 의해 변형가능한 고리는 고리형 평면내에서 변형된다. 잠금 클램프 장치의 구성에 관한 세부 사항은 문헌[참조: WO 97/20590]에 기재되어 있다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징 위에서 축방향으로 강제 이동하게 되어 베어링을 덮고 스핀들 및 유체 저장 컨테이너를 구동시킨다.
분무기가 작동되는 경우, 하우징의 상부는 하부와 상대적으로 회전하게되고 하부는 스프링 하우징을 수용한다. 한편, 스프링은 나선형 슬라이딩 기어에 의해 압착되고 한쪽으로 치우치게 되고 클램프 장치는 자동적으로 맞물린다. 회전 각도는 바람직하게 360˚의 정수의 분수, 예를 들어, 180˚이다. 스프링이 인장됨과 동시에, 상부 하우징 부분에서 힘 차단 성분이 특정 정도로 이동하게 되고 중공 피스톤이 펌프 하우징에서 실린더 내부로 후퇴하게 되고 이의 결과로서 저장 컨테이너로부터 유체 일부가 노즐 전면의 고압 챔버내로 흡수된다.
경우에 따라, 분무될 유체를 함유하는 대체 가능한 다수의 저장 컨테이너는 차례대로 분무기에 삽입하여 사용할 수 있다. 저장 컨테이너는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 작동 버튼을 약하게 눌러서 개시된다. 클램프 장치는 이어서 힘 차단 성분 통로를 개방한다. 한쪽에 있는 스프링이 피스톤을 펌프 하우징에서 실린더로 밀어낸다. 유체는 분무 형태로 분무기 노즐로부터 나온다.
당해 구성에 대한 추가의 상세한 내용은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: PCT 출원 WO 97/12683 및 WO 97/20590]에 기재되어 있다.
분무기 성분들은 이의 기능에 적합한 재질로 이루어져 있다. 분무기의 하우징 및 작용 가능한 경우, 기타 부품들은 바람직하게, 예를 들어, 사출 성형에 의해 플라스틱으로부터 제조된다. 의학용으로, 생리학적으로 허용되는 물질이 사용된다.
WO 97/12687의 도 6a/b는 본 발명에 다른 수성 에어로졸 제제가 유리하게 흡입될 수 있는 RespimatR 분무기를 도시하고 있다.
도 6a는 스프링이 인장되어 있는 분무기의 종축 횡단면을 도시하고 있고 도 6b는 스프링이 해제되어 있는 분무기 종축 횡단면을 도시하고 있다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)을 포함하고 이의 말단에는 분무기 노즐에 대한 홀더(53)가 탑재되어 있다. 홀더에는 노즐 몸체(54)와 필터(55)가 있다. 잠금 클램프 장치의 힘 차단 플랜지(56)에 고정된 중공 피스톤(57)은 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 들어가 있다. 이의 말단에는 중공 피스톤이 밸브 몸체(58)를 갖고 있다. 중공 피스톤은 개스킷(59)에 의해 밀봉되어 있다. 상부 하 우징 부분 안에는 스톱(60)이 있고 스프링이 해제되어 있는 경우 힘 차단 플랜지가 이의 위에 위치하게 된다. 힘 차단 플랜지위에 스톱(61)이 위치하고 스프링이 인장되어 있는 경우 힘 차단 플랜지가 이의 위에 위치하게 된다. 스프링의 인장 후, 잠금 구성체(62)는 상부 하우징 부분에서 스톱(61)과 지지체(63) 사이로 슬라이딩한다. 작동 버튼(64)은 잠금 구성체에 연결되어 있다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 종점에 있고 제거가능한 보호 캡(66)에 의해 차폐된다.
압착 스프링(68)을 갖는 스프링 하우징(67)은 스냅 피트 러그(snap-fit lug)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분상에 탑재되고 회전 가능하다. 하부 하우징 부분(70)은 스프링 하우징 상부로 강제 이동된다. 스프링 하우징 내부에는 분무되어야만 하는 유체(72)에 대한 대체 가능한 컨테이너(71)가 있다. 저장 컨테이너는 마개(73)에 의해 차폐되어 있고 이를 통해 중공 피스톤이 저장 컨테이너로 들어가게 되고 이의 말단이 유체내로 침지된다(활성 물질 용제의 공급).
기계적 카운터에 대한 스핀들(74)은 스프링 하우징의 외부상에 탑재된다. 구동 피니언(75)은 상부 하우징 부분에 직면해 있는 스핀들 말단에 위치한다. 스핀들상에는 슬라이더(76)가 있다.
상기된 분무기는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하여 흡입에 적합한 에어로졸을 형성시키는데 적합하다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 문헌[참조: WO 99/43571]에 기재된 바와 같은 기체 및 유체 밀봉 컨테이너 내부에 본 발명에 따른 약제학적 제제를 함유하는 대체 가능한 저장 컨테이너가 사용되는 상기된 분무기를 사용하여 투여된다. 컨테이너 구조에 대한 몇몇 세부 사항이 현재 기재되어 있다. 하기에 기재에 제시된 참조 번호는 문헌[참조: WO 99/43571]에 기재된 번호에 상응한다. 후속 기재는 참조 문헌[WO 99/43571]에 기재된 내용을 인용한다. 따라서, 본 발명에 따른 제제를 투여하기 위해서는 특히, 문헌[참조: WO 99/43571]에 기재된 바와 같이 중공 피스톤 형태로 분배 출구를 포함하는, 추진제 부재 분무기내 의학용 유체에 대한 대체가능한 카트리지로서, 기체 및 유체 밀봉 컨테이너를 사용하는 것이 바람직하고, 당해 컨테이너는,
- 적어도 하나의 말단이 실질적으로 백의 축에 대해 오른쪽 각도로 진행하는 용접 이음매(13, 23, 32)에 의해 차폐되어 있고 컨테이너의 내부와 이의 주변 사이의 차등 압력이 300hPa(300mbar) 미만인 외부 압력에 의해 변형될 수 있는, 양 말단이 밀봉된 박편 백(11, 21, 31),
- 박편 백에 단단히 부착되어 있고 컨테이너를 분배 출구(67)위로 조립하기 위한 제거 가능한 연결 구성체로서 제조된, 본질적으로 단단한 플랜지(15, 25, 34),
- 플랜지내 안내 채널(42, 54),
- 안내 채널내에 있는 동안 형성된 밀봉점(56, 64, 74) 및/또는 분배 출구를 둘러싸는 프레스 피트(55, 56, 77) 및
- 사용중에 중공 피스톤이 안내 채널로 들어가서 의학용 유체내로 침지되도록 하는 안내 채널의 영역에서 유체에 대한 제거 지점을 포함한다.
상기된 방법(RespimatR)을 사용하여 본 발명에 따른 제제가 분무되는 경우, 전달되는 양은 흡입기의 모든 작동(스프레이 작동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상에서 당해 양의 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하의 허용치를 갖는 한정된 양에 상응해야만 한다. 바람직하게, 제제 5 내지 30mg, 가장 바람직하게 5 내지 20mg이 각 작동시 한정된 질량으로서 전달된다.
그러나, 본 발명에 따른 제제는 또한 상기된 것들과 다른 흡입기, 예를 들어, 제트 스트림 흡입기 또는 초음파 분무기에 의해 분무될 수 있다.
본 발명은 또한 상기된 본 발명에 따른 약제학적 제제중 하나 및 이러한 약제학적 제제를 분무시키는데 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게 상기된 본 발명에 따른 약제학적 제제중 하나 및 상기된 RespimatR 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
하기에 주어진 제제의 예는 설명을 위해 제공되는 것이고 본 발명의 주요 과제가 예시된 조성물로 제한되지 않는다.
I. 제제의 예
100ml의 약제학적 제제는 다음을 함유한다:
실시예 | 화학식 1(1'-브로마이드)(mg) | 벤즈알코늄 클로라이드(mg) | 이나트륨 에데테이트 이수화물(mg) | 시트르산(mg) | 에탄올/물 혼합물을 사용하여 100ml로 채움(% m/m) |
1 | 2000 | 10 | 10 | 3 | 50/50 |
2 | 1000 | 5 | - | 3 | 70/30 |
3 | 1500 | - | 10 | 5 | 70/30 |
4 | 500 | - | 20 | 2 | 70/30 |
5 | 150 | - | 10 | 3 | 90/10 |
6 | 250 | - | 10 | 2 | 90/10 |
7 | 750 | - | - | 4 | 90/10 |
8 | 150 | - | - | 3 | 90/10 |
9 | 250 | - | - | 4 | 95/5 |
10 | 500 | - | - | 3 | 95/5 |
11 | 100 | 5 | - | 3 | 95/5 |
본 발명에 따른 제제는 예를 들어, 용매 에탄올 또는 에탄올/물중에 제제 성분을 용해시킴에 의해 당업계에 공지된 방법과 유사하게 제조한다.
Claims (16)
- 제1항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매로서 에탄올 및 물의 혼합물을 함유하고 이들 혼합물중의 에탄올 질량 비율이 5 내지 99% 범위에 있는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매로서 에탄올 및 물의 혼합물을 함유하고 이들 혼합물중의 에탄올 질량 비율이 10 내지 96% 범위에 있는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산이 무기산인 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산으로부터 선택되거나 유기산인 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로부터 선택되는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 2.5 내지 6.5임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1'의 화합물의 약리학적 활성 양이온 함량이 용액 100ml당 약 4 내지 2000mg임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 성분으로서 착화제를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 착화제의 함량이 용액 100ml당 1 내지 100mg임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제로서 벤즈알코늄 클로라이드를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제10항에 있어서, 벤즈알코늄 클로라이드 함량이 용액 100ml당 1 내지 50mg임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 호흡기도 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제의 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제를 흡입에 의해 경구 또는 비강 경로를 통해 투여하는 방법.
- WO 91/14468에 따른 흡입기 또는 WO 97/12687의 도 6a 및 6b에 기재된 바와 같은 흡입기로 분무시키기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학 적 제제의 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제 및 이러한 약제학적 제제를 분무시키는데 적합한 흡입기로 이루어진 흡입 키트.
- 제15항에 있어서, 흡입기가 RespimatR인 흡입 키트.
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