PL205330B1 - Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworu - Google Patents
Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworuInfo
- Publication number
- PL205330B1 PL205330B1 PL365989A PL36598901A PL205330B1 PL 205330 B1 PL205330 B1 PL 205330B1 PL 365989 A PL365989 A PL 365989A PL 36598901 A PL36598901 A PL 36598901A PL 205330 B1 PL205330 B1 PL 205330B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- inhalation
- salmeterol
- salts
- solution according
- Prior art date
Links
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical class C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 17
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 claims description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 38
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 37
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, jako preparat sporządzony na bazie soli tiotropium, oraz zastosowanie roztworu.
Z europejskiego zgł oszenia Patentowego EP 418 716 A1 znana jest sól tiotropium, zwią zek bromek tiotropium, który posiada następującą strukturę chemiczną:
Związek ten może też być określony nazwą chemiczną jako bromek (1α, 2β, 4β, 5α, 7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo [3.3.1.02,4]nonanu. Posiada on cenne właściwości farmakologiczne. Określenie tiotropium, w ramach niniejszego wynalazku, należy rozumieć jako nazwę określającą wolny kation.
Bromek tiotropium, podobnie jak inne sole tiotropium, stanowi wysoce skuteczny lek antycholinergiczny i jest stosowany do terapii astmy lub COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease przewlekła niedrożność płucna).
Sole tiotropium podaje się korzystnie na drodze inhalacji. W tym celu mogą być stosowane odpowiednie proszki do inhalacji, które są dawkowane w odpowiednich kapsułkach (inhaletki) za pomocą inhalatorów proszkowych. Alternatywnie można przeprowadzić dawkowanie inhalacyjne także przez użycie odpowiednich aerozoli do inhalacji. Zaliczają się do nich proszkowe aerozole do inhalacji, które na przykład zawierają, jako propelent aerozolowy, takie substancje jak HFA134a, HFA227 lub ich mieszaninę. Zastosowanie inhalacyjne można także przeprowadzić za pomocą odpowiednich roztworów soli tiotropium, które oprócz substancji aktywnej zawierają jako rozpuszczalnik wodę, lub etanol, lub mieszaninę wody i etanolu.
Niespodziewanie stwierdzono, że nieoczekiwany korzystny efekt terapeutyczny, w szczególności efekt synergistyczny przy leczeniu zapalnych lub obstrukcyjnych chorób dróg oddechowych uzyskuje się wtedy, gdy stosuje się jedną lub więcej soli tiotropium (1) w kombinacji z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), najkorzystniej w formie wolnych od propelentów aerozolowych roztworów do inhalacji.
Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, zawierający jako substancję aktywną sól tiotropium, a jako rozpuszczalnik wodę, etanol lub mieszaninę wody i etanolu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera jedną lub więcej soli tiotropoium (1) w połączeniu z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), korzystnie w postaci ich enancjomerów, ich mieszanin, lub ich racematów, korzystnie w formie solwatów lub hydratów, korzystnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, przy czym sól lub sole salmeterolu (2) są wybrane z grupy złożonej z jego chlorowodorku, bromowodorku, siarczanu, fosforanu i metanosulfonianu.
Substancje aktywne (1) i (2), według wynalazku mogą występować albo razem w pojedynczym preparacie, albo jako dwa oddzielne preparaty.
Dla roztworu według wynalazku korzystne jest, gdy sól tiotropium jako aktywna substancja (1) jest w postaci chlorku, bromku, metanosulfonianu, p-toluenosulfonianu, lub metylosiarczanu, najkorzystniej w postaci bromku, a sól salmeterolu jako aktywna substancja (2) jest wybrana z soli chlorowodorkowej lub siarczanowej, najkorzystniej gdy substancja (2) oznacza salmeterol x H2SO4.
W roztworach do inhalacji według wynalazku korzystne jest, gdy stosunek wagowy tiotropoium (1) do salmeterolu (2) wynosi od 1:300 do 30:1, a najkorzystniej gdy wynosi on od 1:230 do 20:1, przy czym jednorazowe podawanie odpowiada dawce kombinacji związków czynnych 1' i 2' w ilości od 0,01 do 1000 μg, korzystnie od 0,1 do 200 μg.
PL 205 330 B1
Wartość pH roztworu do inhalacji, według wynalazku wynosi korzystnie od 2 do 7, najkorzystniej od 2 do 5. Korzystne pH jest ustawiane za pomocą kwasu wybranego z grupy złożonej z kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu askorbinowego, kwasu cytrynowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu fumarowego, kwasu octowego, kwasu mrówkowego i kwasu propionowego, lub ich mieszanin.
Roztwór do inhalacji według wynalazku może zawierać dalsze współrozpuszczalniki i/lub substancje pomocnicze. Jako korzystne współrozpuszczalniki są substancje, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole - w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe, oraz estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych. Jako korzystne substancje pomocnicze są związki powierzchniowo czynne, stabilizatory, związki tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub witaminy. Jako związek tworzący kompleksy korzystny jest kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, najkorzystniej korzystnie wersenian sodu. Jako przeciwutleniacze korzystne są związki wybrane spośród kwasu askorbinowego, witaminy A, witaminy E i tokoferoli. Jako korzystne środki konserwujące są związki wybrane spośród chlorku cetylopirydyny, chlorku benzalkonium, kwasu benzoesowego i benzoesanów.
Korzystny skład roztworu do inhalacji według wynalazku jest wtedy, gdy oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawiera tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu, a najkorzystniej, gdy oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawiera tylko chlorek benzalkonium.
Roztwory do inhalacji według wynalazku mogą być w postaci koncentratów lub roztworów sterylnych gotowych do inhalacji.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie roztworu. Zastosowanie roztworu do inhalacji według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych, a zwłaszcza astmy lub przewlekłej niedrożności płucnej (COPD).
Przez zastosowanie aerozolu według wynalazku udaje się zmniejszyć na przykład niepożądane działania uboczne, które często były obserwowane u ludzi przy zastosowaniu β-mimetyków, takich jak salmeterol. Jako główne działania uboczne β-mimetyków wymienia się na przykład ogólny niepokój, wzburzenie, bezsenność, strach, drżenie palców, napady pocenia się i bóle głowy.
Określenie tiotropium, w ramach niniejszego wynalazku, ma być rozumiane jako nazwa określająca wolny kation (1'). Określenie salmeterol w ramach tego wynalazku ma być rozumiane jako odniesienie do wolnej zasady (2').
Kombinacje substancji czynnych według wynalazku okazały się niespodziewanie skuteczne i korzystne przez szybki początek działania, jak i przez długi czas trwania. Ma to duże znaczenie dla dobrego samopoczucia pacjenta, z jednej strony jako że czuje on szybką poprawę swego stanu po zastosowaniu kombinacji, a z drugiej strony ze względu na długi czas działania, który wystarcza do stosowania leku tylko jeden raz dziennie.
Te wymienione efekty są obserwowane zarówno przy równoczesnym stosowaniu pojedynczej formuły z substancjami czynnymi jak i przy stosowaniu kolejnym obu substancji czynnych w oddzielnych formułach. Według wynalazku korzystne jest zastosowanie obu substancji czynnych w jednym pojedynczym preparacie.
W kombinacjach składających się z substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku, części składowe 1 i 2 mogą występować w postaci swoich enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub w formie racematów.
Proporcje, w których obie substancje czynne 1 i 2 można stosować w kombinacjach substancji czynnych według wynalazku, są zmienne. Substancje czynne 1 i 2 mogą być ewentualnie obecne w formie swoich solwatów lub hydratów. Zależnie od wyboru sole 1 lub 2 zmieniają się w zakresie możliwych do stosowania w ramach tego wynalazku proporcji wagowych na podstawie różnych mas cząsteczkowych różnych form soli. Podane dalej proporcje wagowe są podane zarówno dla kationu tiotropium 1' jak i wolnej zasady salmeterolu 2'. Kombinacje substancji czynnych według wynalazku mogą zawierać 1' i 2' w proporcjach wagowych, które są w zakresie 1:300, do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1, szczególnie korzystnie od 1:150 do 10:1, dalej korzystnie od 1:50 do 5:1, szczególnie korzystne od 1:35 do 2:1. Według wynalazku szczególnie korzystne są leki zawierające kombinację z 1 i 2 w stosunku wagowych w zakresie 1:25 do 1:1, korzystnie w zakresie 1:10 do 1:2, szczególnie korzystnie w zakresie od 1:5 do 1:2,5.
PL 205 330 B1
Na przykład, bez ograniczania zakresu wynalazku, korzystne kombinacje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać tiotropium 1' i salmeterolem 2' w następujących proporcjach wagowych: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4;, 1:1,25, 1,44:1, 1,6:1.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające kombinacje 1 i 2 stosuje się zazwyczaj tak, że tiotropium 1 i salmeterol 2 podaje się razem w dawkach od 0,01 do 10000 μg, korzystnie od 0,1 do 2000 μg, szczególnie korzystnie od 1 do 1000 μg, dalej korzystnie od 5 do 500 μg, korzystnie według wynalazku od 10 do 200 μg, korzystnie od 10 od 200 μg, korzystnie od 20 do 100 μg, najbardziej korzystnie od 30 do 70 μg na dawkę jednostkową.
Na przykład, kombinacje 1 i 2 według wynalazku zawierają taką ilość tiotropium 1 i salmeterolu 2, że łączna dawka na dawkę jednostkową wynosi 30 μg, 35 μg, 45 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 90 μg, 105 μg, 110 μg, 110 μg, 140 μg lub podobnie. Przy tych zakresach dawek związki czynne 1 i 2 są zawarte w opisanych powyżej proporcjach wagowych.
Na przykład, bez ograniczania zakresu wynalazku, kombinacje według wynalazku z 1 i 2 mogą zawierać taką ilość tiotropium 1' i salmeterolu 2', że na jednostkową dawkę stosowane są 5 μg 1' i 25 μg 2', 5 μg 1' i 50 μg 2', 5 μg 1' i 100 μg 2', 5 μg 1' i 200 μg 2', 10 μg 1' i 25 μg 2', 10 μg 1' i 50 μg 2', 10 μg 1' i 100 μg 2', 10 μg 1' i 200 μg 2', 18 μg 1' i 25 μg 2', 18 μg 1' i 50 μg 2', 18 μg 1' i 100 μg 2', 18 μg 1' i 200 μg 2', 20 μg 1' i 25 μg 2', 20 μg 1' i 50 μg 2', 20 μg 1' i 100 μg 2', 20 μg 1' i 200 μg 2', 36 μg 1' i 25 μg 2', 36 μg 1' i 50 μg 2', 36 μg 1' i 100 μg 2', 36 μg 1' i 200 μg 2', 40 μg 1' i 25 μg 2', 40 μg 1' i 50 μg 2', 40 μg 1' i 100 μg 2' lub 40 μg 1' i 200 μg 2'.
Jeśli jako korzystna kombinacja 1 i 2 według wynalazku jest stosowana kombinacja związków czynnych, w której 1 oznacza bromek tiotropium i w której 2 oznacza salmeterol x ½ H2SO4 podane powyżej przykładowo ilości stosowanych do dawki jednorazowej ilości substancji czynnych 1' i 2' następującym stosowanym do jednej dawki ilościom 1 i 2: 6 μg 1 i 27^g 2, 6 μg 1 i 55,9 μg 2, 6 μg 1 i 111,8 μg 2, 6 μg 1 i 223,6 μg 2, 12 μg 1 i 27,9 μg 2, 12pg 1 i 55,9 μg 2, 12 μg 1 i 111,8 μg 2, 12 μg 1 i 223,6 μg 2, 21,7 μg 1 i 27,9 μg 2, 21,7 μg 1 i 55,9 μg 2, 21,7 μg 1 i 111,8 μg 2, 21,7 μg 1 i 223,6 μg 2, 24,1 μg 1 i 27,9 μg 2, 24,1 μg 1 i 55,9 μg 2, 24,1 μg 1 i 111,8 μg 2, 24,1 μg 1 i 223,6 μg 2, 43,3 μg 1 i 27,9 μg 2, 43,3 μg 1 i 55,9 μg 2, 43,3 μg 1 i 111,8 μg 2, 43,3 μg 1 i 223,6 μg 2, 48,1 μg 1 i 27,9 μg 2, 48,1 μg 1 i 55,9 μg 2, 48,1 μg 1 i 111,8 μg 2 lub 48,1 μg 1 i 223,6 μg 2.
Jeśli jako korzystna kombinacja według wynalazku z 1 i 2 jest stosowana kombinacja związków czynnych, w której 2 oznacza salmeterol x ½ H2SO4 przykładowo jako 1 jest użyty jednowodzian bromku tiotropium, podane powyżej przykładowo ilości stosowanych do dawki jednorazowej ilości substancji czynnych 1' i 2' odpowiadają następującym stosowanym do jednej dawki ilościom 1 i 2: 6,2 μg 1 i 27,9 μg 2, 6,2 μg 1 i 55,9 μg 2, 6,2 μg 1 i 111,8 μg 2, 6,2 μg 1 i 223,6 μg 2, 12,5 μg 1 i 27,9 μg 2, 12,5 μg 1 i 55,9 μg 2, 12,5 μg 1 i 111,8 μg 2, 12,5 μg 1 i 223,6 μg 2, 22,5 μg 1 i 27,9 μg 2, 22,5 μg 1 i 55,9 μg 2, 22,5 μg 1 i 111,8 μg 2, 22,5 μg 1 i 223,6 μg 2, 25 μg 1 i 27,9 μg 2, 25 μg 1 i 55,9 μg 2, 25 μq 1 i 111,8 μg 2, 25 μg 1 i 223, 6 μg 2, 45 μg 1 i 27,9 μg 2, 45 μg 1 i 55,9 μg 2, 45 μg 1 i 111,8 μg 2, 45 μg 1 i 223, 6 μg 2, 50 μg 1 i 27,9 μg 2, 50 μg 1 i 55,9 μg 2, 50 μg 1 i 111,8 μg 2 lub 50 μg 1 i 223,6 μg 2.
Kombinacje związków czynnych 1 i 2 według wynalazku podaje się korzystnie w drodze inhalacji. W tym celu części składowe 1 i 2 muszą być przygotowane w formie podania do inhalacji.
Jako formy podania według wynalazku bierze się pod uwagę wolne od propelentu aerozolowego roztwory do inhalacji. W ramach wynalazku pojęciem „wolne od propelentów aerozolowych roztwory do inhalacji są objęte także koncentraty lub sterylne, gotowe do użycia roztwory do inhalacji. Formy podania według wynalazku mogą zawierać kombinację związków czynnych z 1 i 2 albo razem w jednej lub w dwóch oddzielnych formach podania. Te formy podania do stosowania według wynalazku zostaną szczegółowo opisane w dalszej części opisu.
Szczególnie korzystna aplikacja kombinacji związków czynnych według wynalazku zachodzi w formie wolnych od propelentów aerozolowych roztworów do inhalacji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tego celu są wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe roztwory. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda lub mieszanina wody i etanolu. Względna zawartość etanolu względem wody nie jest ograniczona, korzystnie jednak maksymalna granica leży przy 70 procentach objętościowych, szczególnie przy do 60 procentach objętościowych i szczególnie korzystnie do przy 30 procentach objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe są wypełnione wodą. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda bez dodatku etanolu. Roztwory zawierające 1 i 2, razem lub osobno, są doprowadzane odpowiednimi kwasami do wartości pH 2 do 7, korzystnie 2 do 5, szczególnie korzystnie od 2,5 do 3,5. Najbardziej korzystnie roztwory do inhalacji, które zawierają 1 i 2 razem, mają wartość pH około 2,9. Do doprowadzenia tego pH mogą być użyte kwasy wybrane spośród kwasów nieorganicznych lub
PL 205 330 B1 organicznych. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów nieorganicznych są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów organicznych są kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Można też stosować kwasy, które tworzą kwasową sól addycyjną z substancją czynną lub w przypadku preparatów kombinowanych, z jedną z substancji czynnych. Wśród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Ewentualnie mogą być też stosowane mieszaniny wymienionych kwasów, w szczególności w przypadku kwasów, które poza swoimi właściwościami zakwaszania mają także inne właściwości, np. jako substancje smakowe, antyoksydanty lub związki wytwarzające kompleksy, jak na przykład kwas cytrynowy lub askorbinowy. Według wynalazku szczególnie korzystny do doprowadzania wartości pH jest kwas solny.
Według wynalazku w przedłożonej formule można pominąć dodatek kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej z jego znanych soli, wersenianu sodu, jako stabilizatora lub związku wytwarzającego kompleks.
Inne formy wykonania zawierają te związki.
W takiej korzystnej formie wykonania zawartość w stosunku do wersenianu sodu leż y poniżej 100 mg/100 ml, korzystnie poniżej 50 mg/100 ml, szczególnie korzystnie poniżej 20 mg/100 ml.
Na ogół korzystne są takie roztwory do inhalacji, w których zawartość wersenianu sodu wynosi 0 do 10 mg/100 ml.
Wolne od propelentu aerozolowego roztwory do inhalacji według wynalazku mogą mieć dodane współrozpuszczalniki i/lub inne substancje pomocnicze.
Korzystnymi współrozpuszczalnikami są takie, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole - w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - w szczególności glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych. Jako substancje pomocnicze i dodatkowe pod tym wzglę dem rozumie się każdy dopuszczalny farmakologicznie materia ł, który nie jest substancją czynną ale razem z substancją (substancjami) czynnymi może być formułowany w odpowiednim farmakologicznie rozpuszczalniku aby poprawić jakościowe właściwości formuły substancji czynnej. Korzystnie, te substancje nie wywierają żadnych, lub w kontekście pożądanej terapii żadnych istotnych, lub przynajmniej żadnych niepożądanych działań farmakologicznych. Do materiałów pomocniczych i dodatkowych należą np. związki powierzchniowo czynne takie jak lecytyna sojowa, kwas olejowy, ester sorbitanu, jak polisorbat, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, związki tworzące kompleksy, antyoksydanty i/lub konserwanty, które umożliwiają lub przedłużają czas stosowania gotowej formuły leczniczej, związki smakowe, witaminy i/lub inne znane ze stanu techniki substancje dodatkowe. Do substancji dodatkowych zaliczają się też nieszkodliwie farmakologicznie sole takie jak na przykład chlorek sodu jako związki izotonizujące.
Do korzystnych materiałów pomocniczych zaliczają się antyoksydanty, jak na przykład kwas askorbinowy, o ile nie były już stosowane do ustawienia pH, witamina A, witamina E, tokoferole lub podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy.
Mogą być stosowane konserwanty by chronić preparat przez skażeniem przez mikroorganizmy. Odpowiednimi konserwantami są znane w stanie techniki, w szczególności chlorek cetylopirydyny, chlorek benzalkonium lub kwas benzoesowy lub benzoesany jak benzoesan sodu w stężeniu znanym ze stanu techniki. Wymienione uprzednio konserwanty są korzystnie zawarte w stężeniu do 50 mg/100 ml, szczególnie korzystnie między 5 i 20 mg/100 ml.
Korzystne preparaty zawierają, poza rozpuszczalnikiem wodą i kombinacją 1 i 2, tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu. W innym korzystnym wykonaniu pomija się wersenian sodu.
Do stosowania roztworów do inhalacji według wynalazku, wolnych od propelentu aerozolowego, odpowiednie są szczególnie inhalatory, które mogą przeprowadzić małą ilość płynnej formuły w potrzebnej terapeutycznie dawce w ciągu kilku sekund w terapeutycznie-inhalacyjnie odpowiedni aerozol w formie mgły. W ramach tego wynalazku korzystne są takie rozpylacze, w których już ilość mniejsza od 100 μL, korzystnie mniejsza od 50 μL, szczególnie korzystnie między 20 i 30 μL substancji czynnej korzystnie za pomocą jednego naciśnięcia staje się aerozolem ze średnią wielkością cząsteczek mniejszą od 20 μm, korzystnie mniejszą od 10 μ^ι, mogą być tak rozpylone, że możliwa do inhalacji część aerozolu już odpowiada terapeutycznie skutecznej ilości.
PL 205 330 B1
Takie urządzenie do podania wolnej od propelentu aerozolowego dawkowanej ilości płynnego leku w celu zastosowania inhalacyjnego, zostało opisane szczegółowo w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 91/14468 jak i w WO 97/12687 (szczególnie figury 6a i 6b). Tam opisane rozpylacze (urządzenia) są też określane pojęciem Respimat®.
Rozpylacze (Respimat®) mogą być korzystnie użyte do uzyskania aerozoli do inhalacji według wynalazku zawierających kombinację substancji czynnych 1 i 2. Ze względu na swoją cylindryczną formę i wygodną wielkość mniej niż 9 do 15 cm długości i 2 do 4 cm szerokości to urządzenie może być zawsze noszone przez pacjenta. Rozpylacz rozpyla określoną objętość formuły leku przy zastosowaniu wysokiego ciśnienia przez małe otwory, tak że powstają aerozole do inhalacji.
Korzystny rozpylacz złożony jest zasadniczo z górnej części obudowy, obudowy pompy, dyszy, zacisku zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika magazynowego i charakteryzuje się tym, że
- ma obudowę pompy, która jest zamocowana w górnej części obudowy i wspiera przy jednym końcu człon dyszowy z dyszą lub układem dysz,
- ma wydrążony tł ok z czł onem zaworowym,
- ma koł nierz odbioru mocy, w którym zamocowany jest wydrążony tł ok i który jest usytuowany w górnej części obudowy,
- ma zacisk blokują cy, który jest usytuowany w górnej części obudowy,
- ma obudowę sprężyny z umieszczoną w niej sprężyną , która jest obrotowo osadzona na górnej części obudowy za pomocą obrotowego łożyska,
- ma dolną część obudowy, która jest wpasowana na obudowę sprężyny w kierunku osiowym.
Wydrążony tłok z członem zaworowym odpowiada urządzeniu opisanemu w WO 97/12687. Wchodzi on częściowo w cylinder obudowy pompy i jest zamontowany tak, aby był osiowo ruchomy w cylindrze. W szczególności należy zwrócić uwagę na fig. 1-4, a zwłaszcza na fig. 3 i związane części opisu. W chwili uruchamiania sprężyny wydrążony tłok z członem zaworowym wywiera przy swym wysokociśnieniowym końcu ciśnienie 5-60 MPa (około 50-600 bar), korzystnie 10-60 MPa (około 100600 bar) na płyn, czyli odmierzoną ilość roztworu substancji aktywnej. Korzystne są ilości 10-50 μ|, zwłaszcza 10-20 μ!, natomiast najkorzystniejsza jest ilość 15 μl w jednym rozpylaniu. Człon zaworowy jest korzystnie zamocowany na końcu wydrążonego tłoka zwróconym do członu dyszowego.
Dysza w członie dyszowym jest korzystnie mikrostrukturowana, to znaczy wytwarzana sposobami mikrotechnologii. Mikrostrukturowane człony dyszowe są opisane przykładowo w WO-94/07607. Należy zwrócić uwagę na ten opis, a zwłaszcza na fig. 1 i odpowiedni fragment opisu.
Człon dyszowy złożony jest np. z dwóch arkuszy szkła i/lub krzemu sztywno połączonych ze sobą, przy czym co najmniej jeden z nich ma jeden lub więcej mikrostrukturowanych kanałów, które łączą wlotowy koniec dyszy z wylotowym końcem dyszy. Przy wylotowym końcu dyszy usytuowany jest co najmniej jeden okrągły lub nieokrągły otwór o głębokości 2-10 μm i szerokości 5-15 μm, głębokości korzystnie 4,5-6,5 μm i długości 7-9 μυι. W przypadku wielu otworów dyszowych, przy czym korzystna liczba wynosi dwa, kierunki strumieni z dysz w członie dyszowym biegną równolegle lub z pochyleniem względem siebie w kierunku otworu dyszy. W przypadku członu dyszowego z co najmniej dwoma otworami dyszowymi przy końcu wlotowym kierunki strumieni mogą być pochylone względem siebie pod kątem 20-160 stopni, korzystnie 6-150 stopni, najkorzystniej 80-100°.
Otwory dyszowe są korzystnie rozmieszczone w odstępie 10-200 μm, korzystniej 10-100 μm, najkorzystniej 30-70 μυι. Najkorzystniejszy jest odstęp 50 μm. Kierunki strumieni spotykają się odpowiednio w sąsiedztwie otworów dyszowych.
Ciekły preparat farmaceutyczny dochodzi do członu dyszowego z ciśnieniem wejściowym do 600 bar, korzystnie 200-300 bar i jest rozpylany za pomocą otworów dyszowych, by utworzyć aerozol nadający się do wdychania. Korzystnie rozmiary cząstek lub kropelek aerozolu wynoszą do 20 μm, korzystnie 3-10 μm.
Zacisk blokujący zawiera sprężynę, korzystnie cylindryczną śrubową sprężynę ściskaną, jako magazyn energii mechanicznej. Sprężyna ta działa na kołnierz odbioru mocy jako człon sprężynowy, którego ruch jest określony przez położenie członu blokującego. Skok tego kołnierza przejmującego moc jest dokładnie ograniczony przez górny i dolny zderzak. Sprężyna jest korzystnie naprężana przez przenoszące siłę koło zębate, np. śrubowe koło zębate, za pomocą zewnętrznego momentu obrotowego, który jest wytwarzany przez obracanie górnej części obudowy względem obudowy sprężyny w dolnej części obudowy. W takim przypadku górna część obudowy i kołnierz przekazywania mocy zawierają pojedyncze lub wielokrotne koło zębate wielowypustowe.
PL 205 330 B1
Człon blokujący z powierzchniami blokującymi jest umieszczony pierścieniowo wokół kołnierza przekazywania mocy. Jest on złożony przykładowo z promieniowo odkształcanego sprężyście pierścienia z tworzywa sztucznego lub metalu.
Pierścień ten jest usytuowany w płaszczyźnie przebiegającej pod kątem prostym do osi rozpylacza. Po naprężeniu sprężyny powierzchnie blokujące członu blokującego wchodzą w drogę kołnierza przenoszenia mocy i zapobiegają zwolnieniu sprężyny. Człon blokujący jest uruchamiany przyciskiem. Przycisk uruchamiający jest dołączony do lub sprzężony z członem blokującym. Aby uruchomić zacisk blokujący, popycha się przycisk uruchamiający równolegle do płaszczyzny pierścienia, korzystnie do wnętrza rozpylacza. Równocześnie odkształcalny pierścień jest odkształcany w płaszczyźnie pierścienia. Szczegóły konstrukcji zacisku blokującego opisano w WO 97/20590.
Dolna część obudowy jest wciskana osiowo na obudowę sprężyny i zakrywa montaż, napęd wrzeciona i pojemnik na płyn. Przy uruchomieniu rozpylacza górna część obudowy jest obracana względem dolnej części obudowy, która wspiera obudowę sprężyny. Sprężyna ta jest ściskana i naprężana za pomocą śrubowego koła zębatego i mechanizm blokujący włącza się samoczynnie. Kąt obrotu jest korzystnie częścią kąta pełnego wyrażaną liczbą całkowitą, np. 180 stopni. Równocześnie z naprężaniem sprężyny człon przenoszenia mocy jest wciskany na pewien wymiar w górną część obudowy, wydrążony tłok jest odciągany w cylindrze w obudowie pompy, na skutek czego część płynu jest wysysana z pojemnika w komorę wysokiego ciśnienia przed dyszą.
Według potrzeby w rozpylacz można wciskać wiele wymiennych pojemników zawierających płyn do rozpylania i potem używać. Pojemnik taki zawiera wodny preparat aerozolowy według wynalazku.
Proces rozpylania jest inicjowany przez łagodne naciśnięcie przycisku uruchamiającego. Następnie mechanizm blokujący otwiera drogę dla członu przenoszenia mocy. Naprężona sprężyna popycha tłok w cylinder obudowy pompy. Płyn opuszcza dyszę rozpylacza w postaci rozpylonej.
Inne szczegóły konstrukcji są przedstawione w zgłoszeniach PCT WO 97/12683 i WO 97/20590.
Części składowe rozpylacza (nebulizatora) wykonane są z materiału nadającego się do tego celu. Obudowa rozpylacza i inne części również, jeżeli działanie na to pozwala, są korzystnie wykonane z tworzywa sztucznego, np. przez formowanie wtryskowe. Do celów medycznych stosuje się materiał y nieszkodliwe fizjologicznie.
Fig. 1 a/b, które są takie same jak fig. 6 a/b publikacji WO 97/12687, przedstawiają nebulizator (Respimat®), za pomocą którego mogą być korzystnie wdychane wodne preparaty aerozolowe według wynalazku.
Fig. 1 przedstawia przekrój wzdłużny poprzez rozpylacz z naprężoną sprężyną, fig. 2b przedstawia przekrój wzdłużny poprzez rozpylacz ze zwolnioną sprężyną.
Górna część 51 obudowy zawiera obudowę 52 pompy, przy której końcu zamocowana jest obsada 53 dyszy rozpylacza. W obsadzie tej umieszczony jest człon dyszowy 54 i filtr 55. Wydrążony tłok 57 zamocowany w kołnierzu 56 przenoszenia mocy zacisku blokującego wystaje częściowo w cylinder obudowy pompy. Na swym końcu ten wydrążony tłok wspiera człon zaworowy 58. Wydrążony tłok jest uszczelniony za pomocą uszczelki 59. Wewnątrz górnej części obudowy umieszczony jest zderzak 60, o który opiera się kołnierz przenoszenia mocy, gdy sprężyna jest zwolniona. Na kołnierzu przenoszenia mocy usytuowany jest zderzak 61, na którym opiera się kołnierz przenoszenia mocy, kiedy sprężyna jest naprężona. Po naprężeniu sprężyny człon blokujący 62 porusza się pomiędzy zderzakiem 61 a podporą 63 w górnej części obudowy. Przycisk uruchamiający 64 jest dołączony do członu blokującego. Górna część obudowy jest zakończona ustnikiem 65 i szczelnie zamknięta za pomocą przykrywki ochronnej, nałożonej na nią.
Obudowa 67 sprężyny wraz ze ściskaną sprężyną 68 jest osadzona obrotowo na górnej części obudowy za pomocą zatrzaskowych występów 69 i obrotowego łożyska. Dolna część 70 obudowy jest wciśnięta na obudowę sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny usytuowany jest wymienny pojemnik 71 na płyn 72, który ma być rozpylany. Pojemnik ten jest szczelnie zamknięty korkiem 73, przez który wydrążony tłok wchodzi w pojemnik i zanurza swój koniec w płynie (zapasie roztworu substancji aktywnej).
W powierzchni obudowy sprężyny zamontowane jest wrzeciono 74 licznika mechanicznego. Na końcu tego wrzeciona zwróconym do górnej części obudowy usytuowany jest napędzający zębnik 75. Na wrzecionie umieszczony jest suwak 76.
Opisany powyżej rozpylacz jest odpowiedni do rozpylania preparatów aerozolowych według wynalazku w celu wytworzenia aerozolu odpowiedniego do inhalacji.
Jeśli preparat według wynalazku ulega rozpyleniu za pomocą opisanej uprzednio techniki (Respimat®) wyprowadzana masa powinna stanowić przynajmniej 97%, korzystnie przynajmniej 98%
PL 205 330 B1 inhalatora (naciśnięcie) zdefiniowanej ilości z zakresem tolerancji maksymalnie 25%, korzystnie 20% tej ilości. Korzystnie na jedno naciśnięcie przypada między 5 i 30 mg formuły jako zdefiniowana masa, szczególnie korzystnie miedzy 5 i 20 mg.
Preparat według wynalazku może jednak być rozpylany za pomocą innego niż opisany inhalatora, na przykład inhalatorów strumieniowych.
Odpowiedni dalszy aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych w formie jak opisano uprzednio, wolnych od propelentu aerozolowego roztworów do inhalacji, w połączeniu z podaniem tych roztworów odpowiednim urządzeniem, korzystnie w połączeniu z Respimat®. Korzystnie wynalazek jest ukierunkowany na roztwory do inhalacji wolne od propelentu aerozolowego, scharakteryzowane przez kombinacje substancji 1 i 2 według wynalazku w połączeniu ze znanym jako Respimat® urządzeniem, charakteryzującym się tym, że zawiera opisane uprzednio roztwory do inhalacji wolne od propelentu aerozolowego.
Roztwory do inhalacji wolne od propelentów aerozolowych mogą oprócz uprzednich przewidzianych do stosowania w Respimat roztworach być podane także jako koncentraty lub sterylne roztwory gotowe do inhalacji. Z koncentratów można, na przykład przez dodanie izotonicznych roztworów soli kuchennej, generować gotowe do stosowania roztwory do inhalacji. Sterylne gotowe do stosowania roztwory do inhalacji mogą być rozpylane za pomocą stałych lub przenośnych rozpylaczy, które wytwarzają aerozole do inhalacji za pomocą ultradźwięków lub ciśnienia powietrza według zasady Venturiego lub innych praw.
Odpowiednio, dalszy aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych w formie wolnych od propelentu aerozolowego roztworów do inhalacji uprzednio opisanych, które są podane jako koncentraty lub sterylne roztwory gotowe do użycia w połączeniu z odpowiednim do podania tych roztworów urządzeniem charakteryzującym się tym, że urządzenie jest napędzanym energią stałym lub przenośnym rozpylaczem, który za pomocą ultradźwięków lub ciśnienia powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad wytwarza aerozole do inhalacji.
Niżej podane przykłady służą dalszemu wyjaśnieniu wynalazku, jednak bez ograniczania zakresu wynalazku tylko do tych przykładów.
Opisany w przykładach sporządzania formulacji bromek tiotropium można otrzymać jak opisano w europejskim zgł oszeniu patentowym EP 418 716 A1.
Do przygotowania roztworu do inhalacji według wynalazku można stosować krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium. Ten krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium można uzyskać następującym sposobem.
W odpowiednim naczyniu reakcyjnym wprowadzano 15,0 kg bromku tiotropium w 25,7 kg wody. Mieszaninę podgrzewano do 80-90°C i w tej temperaturze mieszano tak długo, aż powstał klarowny roztwór. Węgiel aktywny (0,8 kg) zwilżony wodą zawieszono w 4,4 kg wody, tę mieszaninę dodano do roztworu bromku tiotropium i przepłukano 4,3 kg wody. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 min przy 80-90°C i następnie przepuszczano przez ogrzewany filtr w aparacie do filtrowania z pł aszczem ogrzanym uprzednio do 70°C. Filtr przepł ukano 8,6 kg wody.
Zawartość aparatu chłodzono o 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Za pomocą chłodzenia zimną wodą aparat dalej chłodzono do 10-15°C i przeprowadzono krystalizację przez dalsze mieszanie przez przynajmniej godzinę. Kryształy izolowano stosując suszarkę nuczową, masę kryształów płukano 9 l zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Uzyskane kryształy suszono w 25°C przez 2 godziny pod strumieniem azotu, Wydajność: 13,4 kg jednowodzianu bromku tiotropium (86% wyd. teor.).
Tak otrzymany krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium mikronizowano za pomocą znanych sposobów aby substancję czynną doprowadzić do średniej wielkości cząsteczki, która odpowiada specyfikacji według wynalazku.
Stosowany w przykładach wykonania salmeterol x ½ H2SO4 został otrzymany w sposób następujący:
Zawiesinę 2,5 g (4,15 mmola) salmeteroloksynofianu rozpuszczono w 6 ml etanolu. Mieszając, do zawiesiny powoli dodano roztwór 0,14 ml 98% kwasu siarkowego. W celu całkowitego rozpuszczenia podgrzano do 35-40°C. Następnie rozcieńczono 10 ml eteru dietylowego i roztwór zaszczepiono siarczanem salmeterolu. Po 1,5 godziny odessano siarczan salmeterolu i przepłukano 20 ml zimnego etanolu, acetonu i eteru dietylowego. Uzyskano 1,5 g (78%) salmeterolu-1/2-siarczanu.
W poniż szych tabelach przedstawiono przykł ady sporzą dzenia roztworów do inhalacji wolnych od propelentu aerozolowego
PL 205 330 B1
1) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 148,5 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 276,7 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Wersenian sodu | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,9 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 μg na dawkę 1 i 25 μg/dawkę 2. 2) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 148,5 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 276,7 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,9 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 μg na dawkę 1 i 25 μg/dawkę 2. 3) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 297,1 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 276,7 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Wersenian sodu | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,9 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 20 μg na dawkę 1 i 25 μg/dawkę 2. 4) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 297,1 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 276,7 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,9 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 20 μg na dawkę 1 i 25 μg/dawkę 2.
PL 205 330 B1
5) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 148,5 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 1106,3 |
Chlorek benzalkonium | 8 |
Wersenian sodu | 50 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,5 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 μg na dawkę 1 i 100 μg/dawkę 2.
6) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 1,5 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 276,7 |
Chlorek benzalkonium | 8 |
Wersenian sodu | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 2,5 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 0,1 μg na dawkę 1 i 25 μg/dawkę 2.
7) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 14,9 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 1106,32 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Wersenian sodu | 50 |
Kwas solny (aq) | do pH 3,5 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 1 μg na dawkę 1 i 100 μg/dawkę 2.
8) Roztwór do stosowania w Respimat®
Składniki | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 1486,1 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 1106,32 |
Chlorek benzalkonium | 10 |
Wersenian sodu | 10 |
Kwas solny (aq) | do pH 3,5 |
Woda | do 100 mL |
Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 100 μg na dawkę 1 i 100 μg/dawkę 2.
PL 205 330 B1
9) Stężony roztwór
Części składowe | mg/100 ml |
Bromek tiotropium | 1486,1 |
Salmeterol x 1Z H2SO4 | 11063,2 |
Chlorek benzalkonium | 20 |
Wersenian sodu | 100 |
Kwas solny (aq) | do pH 3,5 |
Woda | do 100 mL |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, zawierający jako substancję aktywną sól tiotropium, a jako rozpuszczalnik wodę, etanol lub mieszaninę wody i etanolu, znamienny tym, że zawiera jedną lub więcej soli tiotropoium (1) w połączeniu z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), korzystnie w postaci ich enancjomerów, ich mieszanin, lub ich racematów, korzystnie w formie solwatów lub hydratów, korzystnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, przy czym sól lub sole salmeterolu (2) są wybrane z grupy złożonej z jego chlorowodorku, bromowodorku, siarczanu, fosforanu i metanosulfonianu.
- 2. Roztwór do inhalacji według zastrz. 1, znamienny tym, że substancje aktywne (1) lub (2) występują albo razem w pojedynczym preparacie, albo jako dwa oddzielne preparaty.
- 3. Roztwór do inhalacji według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że substancja (1) jest w postaci chlorku, bromku, metanosulfonianu, p-toluenosulfonianu, lub metylosiarczanu, korzystnie w postaci bromku.
- 4. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że substancja (2) jest wybrana z soli chlorowodorkowej lub siarczanowej.
- 5. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że substancja (2) oznacza salmeterol x 1/? H2SO4.
- 6. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że stosunek wagowy tiotropoium (1) do salmeterolu (2) wynosi od 1:300 do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1.
- 7. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że jednorazowe podawanie odpowiada dawce kombinacji związków czynnych 1 i 2] w ilości od 0,01 do 1000 μg, korzystnie od 0,1 do 200 μg.
- 8. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-7, znamienny tym, że pH roztworu wynosi 2-7, korzystnie 2-5.
- 9. Roztwór do inhalacji według zastrz. 8, znamienny tym, że pH jest ustawiane za pomocą kwasu wybranego z grupy złożonej z kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu askorbinowego, kwasu cytrynowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu fumarowego, kwasu octowego, kwasu mrówkowego i kwasu propionowego, lub ich mieszanin.
- 10. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że korzystnie zawiera dalsze współrozposzczalniki i/lub substancje pomocnicze.
- 11. Roztwór do inhalacji według zastrz. 10, znamienny tym, że jako współrozposzczalniki zawiera substancje, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe, oraz estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych.
- 12. Roztwór do inhalacji według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze zawiera związki powierzchniowo czynne, stabilizatory, związki tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub witaminy.PL 205 330 B1
- 13. Roztwory do inhalacji według zastrz. 12, znamienne tym, że jako związek tworzący kompleksy zawierają kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, korzystnie wersenian sodu.
- 14. Roztwory do inhalacji według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że jako przeciwutleniacze zawierają związki wybrane spośród kwasu askorbinowego, witaminy A, witaminy E i tokoferoli.
- 15. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 12-14, znamienne tym, że jako środki konserwujące zawierają związki wybrane spośród chlorku cetylopirydyny, chlorku benzalkonium, kwasu benzoesowego i benzoesanów.
- 16. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawierają tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu.
- 17. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawierają tylko chlorek benzalkonium.
- 18. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że są koncentratami lub roztworami sterylnymi gotowymi do inhalacji.
- 19. Zastosowanie roztworu do inhalacji określonego w jednym z zastrz. 1-18, do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że chorobą dróg oddechowych jest astma lub COPD.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10056104A DE10056104A1 (de) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
PCT/EP2001/012962 WO2002038154A1 (de) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL365989A1 PL365989A1 (pl) | 2005-01-24 |
PL205330B1 true PL205330B1 (pl) | 2010-04-30 |
Family
ID=7663071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL365989A PL205330B1 (pl) | 2000-11-13 | 2001-11-09 | Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1514546B1 (pl) |
JP (2) | JP4282322B2 (pl) |
KR (2) | KR100940752B1 (pl) |
CN (1) | CN1678318A (pl) |
AT (2) | ATE291428T1 (pl) |
AU (3) | AU2002227910B2 (pl) |
BG (1) | BG107781A (pl) |
BR (1) | BR0115226A (pl) |
CA (1) | CA2429012A1 (pl) |
CY (1) | CY1106774T1 (pl) |
CZ (1) | CZ20031444A3 (pl) |
DE (3) | DE10056104A1 (pl) |
DK (2) | DK1514546T3 (pl) |
EA (1) | EA007904B1 (pl) |
EC (1) | ECSP034571A (pl) |
EE (1) | EE200300228A (pl) |
ES (2) | ES2287629T3 (pl) |
HR (1) | HRP20030378A2 (pl) |
HU (1) | HUP0301447A3 (pl) |
IL (2) | IL155718A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03004164A (pl) |
NO (1) | NO20032111L (pl) |
NZ (1) | NZ526400A (pl) |
PL (1) | PL205330B1 (pl) |
PT (2) | PT1514546E (pl) |
RS (2) | RS50286B (pl) |
SG (1) | SG167657A1 (pl) |
SI (2) | SI1335728T1 (pl) |
SK (2) | SK286939B6 (pl) |
UA (1) | UA74853C2 (pl) |
WO (1) | WO2002038154A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200302921B (pl) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
EP1231894B1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations of salmeterol |
JP2005504076A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-02-10 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な吸入用医薬組成物 |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
US7250426B2 (en) | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
DE10256080A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation |
KR20050085650A (ko) * | 2002-12-16 | 2005-08-29 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 타이오트로피움 함유 hfc 용액 제형 |
DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
ATE478071T1 (de) * | 2003-11-03 | 2010-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur herstellung neuer tiotropiumsalze |
PT1682541E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
ES2317245T3 (es) * | 2004-05-31 | 2009-04-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
CN101166738B (zh) | 2005-05-02 | 2011-06-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的新晶型 |
WO2007017437A1 (en) * | 2005-08-06 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol |
ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US20120220557A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
JP6335798B2 (ja) * | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
TW201835041A (zh) | 2017-02-17 | 2018-10-01 | 印度商托仁特生技有限公司 | 具β-腎上腺素促效劑及抗蕈毒活性化合物 |
WO2019142214A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation |
CN116173025A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-05-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
CN116196298A (zh) * | 2018-07-26 | 2023-06-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用 |
US11642372B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-05-09 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
US11826382B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-11-28 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
WO2022119661A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Tygrus, LLC | THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE283033T1 (de) * | 1998-07-24 | 2004-12-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
DE19847970A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung |
DE19847971A1 (de) * | 1998-10-17 | 1999-09-02 | Schiering | Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter) |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
DE19961300A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
-
2000
- 2000-11-13 DE DE10056104A patent/DE10056104A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-11 UA UA2003065486A patent/UA74853C2/uk unknown
- 2001-11-09 SK SK741-2003A patent/SK286939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 PL PL365989A patent/PL205330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 WO PCT/EP2001/012962 patent/WO2002038154A1/de active Application Filing
- 2001-11-09 EP EP04028508A patent/EP1514546B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 RS YUP-355/03A patent/RS50286B/sr unknown
- 2001-11-09 SG SG200505149-5A patent/SG167657A1/en unknown
- 2001-11-09 KR KR1020087020177A patent/KR100940752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EA EA200300503A patent/EA007904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 EP EP01989446A patent/EP1335728B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 SK SK50015-2009A patent/SK286950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 PT PT04028508T patent/PT1514546E/pt unknown
- 2001-11-09 ES ES04028508T patent/ES2287629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 BR BR0115226-2A patent/BR0115226A/pt active Pending
- 2001-11-09 AU AU2002227910A patent/AU2002227910B2/en not_active Ceased
- 2001-11-09 SI SI200130347T patent/SI1335728T1/xx unknown
- 2001-11-09 AU AU2791002A patent/AU2791002A/xx active Pending
- 2001-11-09 IL IL15571801A patent/IL155718A0/xx unknown
- 2001-11-09 ES ES01989446T patent/ES2240549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 NZ NZ526400A patent/NZ526400A/en unknown
- 2001-11-09 AT AT01989446T patent/ATE291428T1/de active
- 2001-11-09 AT AT04028508T patent/ATE362761T1/de active
- 2001-11-09 CA CA002429012A patent/CA2429012A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-09 HU HU0301447A patent/HUP0301447A3/hu unknown
- 2001-11-09 CZ CZ20031444A patent/CZ20031444A3/cs unknown
- 2001-11-09 DK DK04028508T patent/DK1514546T3/da active
- 2001-11-09 DK DK01989446T patent/DK1335728T3/da active
- 2001-11-09 DE DE50105729T patent/DE50105729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 MX MXPA03004164A patent/MXPA03004164A/es active IP Right Grant
- 2001-11-09 SI SI200130751T patent/SI1514546T1/sl unknown
- 2001-11-09 EP EP07104722A patent/EP1808174A1/de not_active Withdrawn
- 2001-11-09 CN CNA018187773A patent/CN1678318A/zh active Pending
- 2001-11-09 RS RSP-2009/0105A patent/RS20090105A/sr unknown
- 2001-11-09 KR KR1020037006434A patent/KR100886094B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 JP JP2002540737A patent/JP4282322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 PT PT01989446T patent/PT1335728E/pt unknown
- 2001-11-09 DE DE50112535T patent/DE50112535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EE EEP200300228A patent/EE200300228A/xx unknown
-
2003
- 2003-04-14 ZA ZA200302921A patent/ZA200302921B/en unknown
- 2003-04-28 EC EC2003004571A patent/ECSP034571A/es unknown
- 2003-05-01 IL IL155718A patent/IL155718A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 BG BG107781A patent/BG107781A/bg active Pending
- 2003-05-12 NO NO20032111A patent/NO20032111L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-12 HR HR20030378A patent/HRP20030378A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-08 JP JP2004355226A patent/JP4282594B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-22 AU AU2007202303A patent/AU2007202303B2/en not_active Ceased
- 2007-07-30 CY CY20071101011T patent/CY1106774T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL205330B1 (pl) | Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworu | |
US7851483B2 (en) | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic | |
US20040176338A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
AU2004275490B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergic agent | |
US20020193392A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol | |
US20020111363A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
US20040266869A1 (en) | Novel medicament compositions based on anticholinesterase drugs and on ciclesonides | |
CA2436540C (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids | |
US20040192675A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use | |
CA2629074A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
PL213489B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne zawierajace betamimetyk i nowy lek antycholinergiczny oraz zastosowanie kompozycji | |
JP2007523119A (ja) | ベンジル酸エステル及び可溶性tnf受容体融合タンパク質を基にした新規な医薬組成物 | |
CA2629073A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
US20060110329A1 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, salmeterol, and a steroid | |
PL211227B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek przeciwcholinergiczny i steroid oraz zastosowanie kompozycji | |
US7507745B2 (en) | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins | |
US20060110330A1 (en) | Inhalable pharmaceutical compositions containing an anticholinergic, formoterol, and a steroid | |
BG66315B1 (bg) | Препарат във вид на инхалационен разтвор, съдържащ тиотропиева сол | |
JP2007523116A (ja) | 抗コリン作用薬及びpegsunerceptを基にした新規な医薬組成物 | |
US20050187157A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept | |
JP2006517215A (ja) | 抗コリン薬と可溶性tnf受容体融合タンパク質とを基にした新規な医薬組成物 | |
CA2553369A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 387828 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |
|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101109 |