PL213489B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierajace betamimetyk i nowy lek antycholinergiczny oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych opartych na formoterolu i solach nowego leku antycholinergicznego, oraz zastosowania tych kompozycji w leczeniu dolegliwości ze strony układu oddechowego.

W zakresie niniejszego wynalazku stosowane czynniki antycholinergiczne są solami o wzorze 1

w którym

X oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfonianu.

Korzystnie, stosuje się sole o wzorze I, w którym

X ^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany spośród chlorku, bromku, 4-toluenosulfomanu i metanosulfonianu, korzystnie bromek.

Najkorzystniej, stosuje się sole o wzorze I, w którym

X ^- oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym wybrany spośród chlorku, bromku i metanosulfonianu, korzystnie bromek.

Szczególnie korzystna według wynalazku jest sól o wzorze 1, w którym

X ^- oznacza bromek.

Leki antycholinergiczne można odpowiednio stosować do leczenia wielu chorób. W szczególności należy wymienić, na przykład, leczenie astmy czy COPD (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc). Do leczenia tych chorób międzynarodowy opis patentowy numer WO 92/16528 proponuje, na przykład, leki antycholinergiczne o strukturze podstawowej skopiny, tropenolu lub tropiny.

Problemem, który stanowi podstawę międzynarodowego opisu patentowego numer WO 92/16528 jest przygotowywanie związków o aktywności antycholinergicznej, które charakteryzują się długo trwającą aktywnością. Rozwiązując ten problem międzynarodowy opis patentowy numer WO 92/16528 ujawnia, między innymi, estry kwasu benzilowego skopiny, tropenolu lub tropiny.

Dla leczenia chorób przewlekłych, często pożądane jest przygotowywanie długo działających kompozycji farmaceutycznych. Ogólnie rzecz biorąc, zapewnia to, że stężenie substancji aktywnej potrzebne do osiągnięcia efektu terapeutycznego występuje w organizmie przez dłuższy okres czasu bez konieczności podawania kompozycji farmaceutycznej wielokrotnie i zbyt często. Ponadto, podawanie substancji aktywnej w dłuższych odstępach czasu przyczynia się w znaczącym stopniu do dobrego samopoczucia pacjenta. Szczególnie pożądane jest zapewnienie kompozycji farmaceutycznej, którą można stosować z terapeutycznie dobrym skutkiem przy podawaniu raz dziennie (pojedyncza dawka). Jedno podawanie dziennie ma tę zaletę, że pacjent może się stosunkowo szybko przyzwyczaić do regularnego przyjmowania leku o określonej porze dnia.

Jeśli substancja aktywna przeznaczona jest do stosowania jako lek do podawania raz dziennie, to musi ona spełniać określone wymagania. Przede wszystkim, pożądany początek aktywności po podaniu kompozycji farmaceutycznej powinien pojawiać się stosunkowo szybko i, optymalnie, aktywność powinna utrzymywać się, na tak stałym poziomie jak to tylko możliwe, w ciągu dość długiego okresu czasu. Z drugiej strony, czas trwania aktywności kompozycji farmaceutycznej nie powinien znacznie przekraczać okresu około jednego dnia. Idealnie, substancja aktywna powinna mieć taki profil aktywnoPL 213 489 B1 ści, że preparat kompozycji farmaceutycznej, który zamierza się podawać raz dziennie i, który zawiera substancję aktywną w dawkach odpowiednich terapeutycznie, można właściwie kontrolować.

Stwierdzono, że estry skopiny, tropenolu lub tropiny ujawnione w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 92/16528 nie spełniają tych surowszych wymagań. Z powodu bardzo długiego czasu trwania ich aktywności, znacząco przekraczającego określony powyżej okres około jednego dnia, nie można ich stosować terapeutycznie w pojedynczej jednodniowej dawce. Jednakże, sole o wzorze 1 speł niają to wymaganie.

Niespodziewanie, nieoczekiwanie korzystny efekt terapeutyczny, a dokładnie efekt synergistyczny można obserwować przy leczeniu zapalnych i/lub obturacyjnych chorób układu oddechowego, jeśli związek antycholinergiczny o wzorze 1 stosuje się z jednym betamimetykiem, formoterolem 2, w kompozycji farmaceutycznej.

Zatem kompozycje farmaceutyczne według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają jedną lub więcej soli o wzorze 1

w którym

X oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfomanu, w połączeniu z formoterolem 2, ewentualnie w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub w postaci ich racematów, ewentualnie w postaci solwatów lub wodzianów, i ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.

Dla kompozycji farmaceutycznej według korzystne jest, gdy substancje aktywne 1 i 2 występują albo razem w jednym preparacie, albo w dwóch oddzielnych preparatach. Korzystnie jest, gdy formoterol 2 jest obecny w postaci soli kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego, kwasu 4-fenylo-cynamonowego, kwasu 5-(2.4-difluorofenylo)salicylowego, lub kwasu maleinowego.

Dla kompozycje farmaceutycznych według wynalazku korzystne jest też, gdy stosunki wagowe 1'

PL 213 489 B1 do formoterolu 2' pozostają w zakresie od 1:10 do 300:1. Bardziej korzystne, gdy wspomniane stosunki wagowe 1' do formoterolu 2' pozostają w zakresie od 1:5 do 200:1.

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystne jest, gdy jest ona w postaci preparatu odpowiedniego do inhalacji. Korzystnie, gdy preparat jest wybrany spośród proszków inhalacyjnych zawierających propelenty dozowanych aerozoli, oraz roztworów inhalacyjnych nie zawierających propelentów.

Dla kompozycji farmaceutycznych według wynalazku korzystnie jest też, gdy jest ona proszkiem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1 i 2 w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami wybranymi spośród monosacharydów, disacharydów, oligo- i polisacharydów, polialkoholi, soli lub mieszanin tych zaróbek jedna z drugą.

Korzystnie jest gdy wspomniana zaróbka w proszku inhalacyjnym posiada maksymalną średnia wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm.

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystne jest, gdy jest ona proszkiem inhalacyjnym, który zawiera jako swoje składniki tylko substancje aktywne 1 i 2.

Równie korzystne jest, gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest zawierającym propelenty aerozolem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1 i 2 w postaci rozpuszczonej lub rozproszonej. Korzystnie jest, gdy wymieniony aerozol inhalacyjny zawiera, jako gaz propelenta, węglowodory takie jak n-propan, n-butan, lub izobutan, bądź chlorowcowęglowodory takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Bardziej korzystnie, gdy gazem propelenta jest gaz TG11, TG12, TG134a, TG227 lub ich mieszaniny, najkorzystniej gdy gazem propelenta jest gaz TG134a, lub TG227, lub mieszanina tych gazów. Zawierający propelenty aerozol może zawierać do 5% wagowych substancji aktywnej 1' i/lub 2'.

Korzystnie, gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest roztworem inhalacyjnym nie zawierającym propelentów, który jako rozpuszczalnik zawiera wodę, etanol, lub mieszaninę wody i etanolu. Roztwór inhalacyjny ewentualnie może zawierać inne współrozpuszczalniki l/lub zaróbki.

Korzystnie jest, gdy wymieniony roztwór inhalacyjny zawiera, jako współrozpuszczalniki, składniki zawierające grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, np. alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych. Roztwory inhalacyjne korzystnie zawierają jako zaróbki środki powierzchniowo czynne, stabilizatory, czynniki kompleksujące, środki przeciwutleniające i/lub konserwujące, środki smakowe, farmakologicznie dopuszczalne sole i/lub witaminy. Korzystnie, gdy czynnikiem kompleksującym jest kwas wersenowy lub sole kwasu wersenowego, korzystnie wersenian sodowy.

Wynalazek obejmuje również zastosowanie kompozycji według wynalazku.

Zastosowanie kompozycji określonej tak jak w wynalazku charakteryzuje się tym, że kompozycję stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zapalnych lub obturacyjnych dolegliwości ze strony układu oddechowego, szczególnie astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, określanej skrótem COPD.

Biorąc pod uwagę ten efekt synergistyczny, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można stosować w mniejszych dawkach, niż gdyby pojedyncze związki były stosowane w monoterapii w zwykły sposób. Dalszym pozytywnym aspektem niniejszego wynalazku jest to, że zmniejszają się niepożądane skutki uboczne, jakie mogą występować kiedy podaje się, na przykład, formoterol. Niepożądanymi skutkami ubocznymi w tym kontekście są, w szczególności, skutki związane z pobudzaniem serca powodowane czasami przez betamimetyki, a zwłaszcza tachykardia, kołatania, ból podobny do bólu w dusznicy bolesnej oraz arytmia.

Wspomniane powyżej efekty można obserwować zarówno kiedy dwie substancje aktywne podaje się jednocześnie w jednym preparacie substancji aktywnych oraz kiedy podaje się je kolejno w odrębnych preparatach. Zgodnie z wynalazkiem, korzystne jest podawanie dwóch składników substancji aktywnych w jednym preparacie.

W zakresie niniejszego wynalazku, jakiekolwiek odniesienia do związku 1' należy traktować jako odniesienie do farmakologicznie aktywnego kationu o poniższym wzorze, zawartego w solach 1:

PL 213 489 B1

Sole formoterolu według wynalazku stosuje się jako długo działający betamimetyk 2. Jakiekolwiek odniesienia do terminu betamimetyki 2, obejmują również odniesienia do odpowiednich enancjomerów lub ich mieszanin. A zatem, jakiekolwiek odniesienia do formoterolu 2 według wynalazku i do soli formoterolu, obejmują również odpowiednie sole enancjomeryczne R,R-formoterolu, S,Sformoterolu, R,S-formoterolu, S,R-formoterolu i ich mieszaniny, przy czym sole enancjomeryczne R,Rformoterolu są szczególnie ważne. Związki 2 mogą również występować, według wynalazku, w postaci wodzianów i solwatów.

W zakresie niniejszego wynalazku jakiekolwiek odniesienia do związków 2, powinno się traktować jako odniesienia do ich fizjologicznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych formoterolu 2, według wynalazku, są farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wybiera się spośród soli kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu 1-hydroksy-2-naftalenokarbosylowego, kwasu 4-fenylocynamonowego, kwasu 5-(2.4-difluorofenylo)salicylowego lub kwasu maleinowego. Jeśli jest to pożądane, do przygotowywania soli 2 można również stosować mieszaniny wyżej wymienionych kwasów.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystne są sole formoterolu 2 wybrane spośród chlorowodorków, bromowodorków, siarczanów, fosforanów, fumaranów, metanosulfonianów, 4-fenylocynamonianów, 5-(2.4-difluorofenylo)salicylanów, maleinianów i ksynafonianów. W przypadku formoterolu, szczególnie korzystne są sole 2 wybrane spośród chlorowodorku, siarczanu i fumaranu, z których szczególnie korzystne są chlorowodorek i fumaran.

Wyjątkowe znaczenie według wynalazku ma fumaran formoterolu.

Jeśli niniejszy wynalazek odnosi się do formoterolu, który nie jest w postaci soli, wskazuje się to przez odniesienie do formoterolu 2'. Na przykład, korzystny formoterol 2' według wynalazku, który nie jest w postaci soli, obejmuje wolną zasadę formoterolu, podczas gdy szczególnie korzystnym formoterolem 2 według wynalazku jest fumaran formoterolu.

W jednym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy wyż ej wymienionych kompozycji farmaceutycznych, które zawierają w dodatku do terapeutycznie skutecznych ilości 112, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych, które nie zawierają żadnego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika w dodatku do terapeutycznie skutecznych ilości 1 i 2.

W zakresie niniejszego wynalazku, związki 1 i 2 można podawać jednocześ nie lub kolejno, chociaż według wynalazku korzystne jest jednoczesne podawanie związków 1 i 2.

Proporcje w jakich substancje aktywne 1 i 2 można stosować w kompozycjach substancji aktywnych według wynalazku są różne. Substancje aktywne 1 i 2 mogą, ewentualnie, występować w postaci ich solwatów lub wodzianów. W zależności od wyboru związków 1 i 2, stosunki wagowe jakie można wykorzystywać w zakresie niniejszego wynalazku różnią się zależnie od różnych mas cząsteczkowych różnych postaci soli. A zatem, stosunki wagowe podane poniżej dotyczą kationu 1' i wolnej zasady 2' formoterolu, które są korzystne wedł ug wynalazku.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, w przypadku formoterolu mogą zawierać kombinacje 1' i 2' na przykład w stosunkach wagowych pozostających w zakresie od 1:10 do 300:1, korzystnie od 1:5 do 200:1, korzystnie od 1:3 do 150:1, korzystniej od 1:2 do 100:1.

PL 213 489 B1

Na przykład, bez ograniczania przez to zakresu wynalazku, korzystne kompozycje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać kation 1' i formoterol 2' w następujących stosunkach wagowych: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zwierające kombinację 1 i 2 podaje się normalnie tak, że farmakologicznie aktywny kation 1' i formoterol 2' są obecne razem w dawkach wynoszących od 5 do 5000 μg, korzystnie od 10 do 2000 μg, korzystniej od 15 do 1000 μg, jeszcze lepiej od 20 do 800 μg, korzystnie, według wynalazku, od 30 do 600 μg, korzystnie od 40 do 500 μg.

Na przykład, kompozycje 1 i 2 według wynalazku zawierają taką ilość kationu 1' i formoterolu 2', że całkowita dawka na pojedynczą dawkę wynosi około 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 i ag, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μq, 115 μq, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg,

170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg,

230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg,

290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg,340 μg, 345 μg,

350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg,

410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg,

470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg,

530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μq,

590 μg, 595 μg, 600 μg lub podobnie.

Dla każdego specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że sugerowanych dawek na pojedynczą dawkę wyszczególnionych powyżej nie należy uważać za ograniczone do wartości liczbowych aktualnie wymienionych. Wahania wynoszące około ± 2.5 μg, szczególnie w przedziale dziesiętnym, również wchodzą w zakres, co będzie oczywiste dla specjalisty. W tych zakresach dawek, substancje aktywne 1' i 2' mogą występować w stosunkach wagowych podanych powyżej.

Na przykład, nie ograniczając do nich zakresu wynalazku, kompozycje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać taką ilość kationu 1' i formoterolu 2', że w każdej pojedynczej dawce zawarte jest

16.5 μg 1' i 2,5 μg 2', 16,5 μg 1' i 4,9 μg 2', 16.5 μg 1' i 9,8 μg 2', 16,5 μg 1' i 14,7 μg 2', 16,5 μg 1' i 19,6 μg 2', 16,5 μg 1' i 24,4 μg 2', 33,0 μg 1' i 2,5 μg 2', 33,0 μg 1' i 4,9 μg 2', 33,0 μg 1' i 9,8 μg 2', 33,0 μg 1' i 14,7 μg 2', 33,0 μg 1' i 19,6 μg 2', 33,0 μg 1' i 2 4,4 μg 2', 49,5 μg 1' i 2,5 μg 2', 49,5 μg 1' i 4,9 μg 2', 49,5 μg 1' ι 9,8 μg 2', 49,5 μg 1' i 14,7 μq 2, 49,5 μg 1' ι 19,6 μg 2', 49,5 μg 1' i 24,4 μg 2',

82.6 μg 1' i 2,5 μg 2', 82.6 μg 1' i 4,9 μg 2', 82,6 μg 1' i 9,8 μg 2', 82,6 μg 1' i 14.7 μg 2', 82,6 μg 1' i 19,6 μg 2', 82,6 μg 1' i 24,4 μg 2', 165,1 μg 1' i 2,5 μg 2', 165,1 μg 1' i 4,9 μg 2', 165,1 μg 1' i 9,8 μg 2', 165,1 μg 1' i 14,7 μg 2', 165,1 μg 1' i 19,6 μg 2', 165,1 μg 1' i 24,4 μg 2', 206,4 μg 1' i 2,5 μg 2',

206,4 μg 1' i 4,9 μg 2', 206,4 μg 1' i 9,8 μg 2', 206,4 μg 1' i 14,7 μg 2', 206,4 μg 1' i 19,6 μg 2',

206,4 μg 1' i 24,4 μg 2', 412,8 μg 1' i 2,5 μg 2', 412,8 μg 1' i 4,9 μg 2', 412,8 μg 1' i 9,8 μg 2', 412,8 μg

1' i 14,7 μg 2', 412,8 μg 1' i 19,6 μg 2', 412,8 μg 1' i 24,4 μg 2'.

Jeśli jako korzystną kombinację 1 i 2 według wynalazku, stosuje się kombinację substancji, w której wykorzystuje się bromek jako sól 1 i, w której 2 oznacza fumaran formoterolu, to ilości substancji aktywnych 1' i 2' podawanych na pojedynczą dawkę wspomniana przykładowo, odpowiadają następującym ilościom 1 i 2 podawanym w pojedynczej dawce: 20 μg 1 i 2,9 μg 2, 20 μg 1 i 5,7 μg 2, 20 μg 1 i 11,5 μg 2, 20 μg 1 i 17,2 μg 2, 20 μg 1 i 22,9 μg 2, 20 μg 1 i 28,5 μg 2, 40 μg 1 i 2,9 μg 2, 40 μg 1 i 5,7 μg 2, 40 μg 1 i 11,5 μg 2, 40 μg 1 i 17,2 μg 2, 40 μg 1 i 22,9 μg 2, 40 μg 1 i 2 8,5 μg 2, μg 1 i 2,9 μg 2, 60 μg 1 i 5,7 μg 2, 60 μg 1 i 11,5 μg 2, 60 μg 1 i 17,2 μg 2, 60 μg 1 i 22,9 μg 2, μg 1 i 28,5 μg 2, 100 μg 1 i 2,9 μg 2, 100 μg 1 i 5,7 μg 2, 100 μg 1 i 11,5 μg 2, 100 μg 1 i 17,2 μg 2,

100 μg 1 i 2 2,9 μg 2, 100 μg 1 i 2 8,5 μg 2, 2 00 μg 1 i 2,9 μg 2, 200 μg 1 i 5,7 μg 2, 200 μg 1 i 11,5 μg 2, 200 μg 1 i 17,2 μg 2, 200 μg 1 i 22,9 μg 2, 200 μg 1 i 28,5 μg 2, 250 μg 1 i 2,9 μg 2, 250 μg 1 i 5,7 μg 2, 250 μg 1 i 11,5 μg 2, 250 μg 1 i 17,2 μg 2, 250 μg 1 i 22,9 μg 2, 250 μg 1 i 2 8,5 μg 2, 500 μg 1 i 2,9 μg 2, 500 μg 1 i 5,7 μg 2, 500 μg 1 i 11,5 μg 2, 500 μg 1 i 17,2 μg 2, 500 μg 1 i 22,9 μg 2, 500 μg 1 i 28,5 μg 2.

Jeśli jako korzystną kombinację 1' i 2' według wynalazku stosuje się kombinację substancji aktywnych, w której 2 oznacza fumaran formoterolu, a solą 1 jest bromek, to ilości substancji aktywnych

PL 213 489 B1

1' i 2' podawanych na pojedynczą dawkę wspomnianą przykładowo, odpowiadają następującym ilościom 1 i 2 podawanym w pojedynczej dawce: 20 μg 1 i 3 μg 2, 20 μg 1 i 6 μg 2, 20 μg 1 i 12 μg 2, 20 μg 1 i 18 μg 2, 20 μg 1 i 24 μg 2, 20 μg 1 i 30 μg 2, 40 μg 1 i 3 μg 2, 40 μg 1 i 6 μg 2, 40 μg 1 i 12 μg 2, 40 μg 1 i 18 μg 2, 40 μg 1 i 24 μg 2, 40 μg 1 i 30 μg 2, 60 μg 1 i 3 μg 2, 60 μg 1 i 6 μg 2, 60 μg 1 i 12 μg 2, 60 μg 1 i 18 μg 2, 60 μg 1 i 24 μg 2, 60 μg 1 30 μg 2, 100 μg 1 i 3 μg 2, 100 μg 1 i 6 μg 2, 100 μg 1 i 12 μg 2, 100 μg 1 i 18 μg 2, 100 μg 1 i 24 μg 2, 100 μg 1 i 30 μg 2, 200 μg 1 i 3 μg 2, 200 μg 1 i 6 μg 2, 200 μg 1 i 12 μg 2, 200 μg 1 i 18 μg 2, 200 μg 1 i 24 μg 2, 200 μg 1 i 30 μg 2, 250 μg 1 i 3 μg 2, 250 μg 1 i 6 μg 2, 250 μg 1 i 12 μg 2, 250 μg 1 i 18 μg 2, 250 μg 1 i 24 μg 2, 250 μg 1 i 30 μg 2, 500 μg 1 i 3 μg 2, 500 μg 1 i 6 μg 2, 500 μg 1 i 12 μg 2, 500 μg 1 i 18 μg 2, 500 μg 1 i 24 μg 2, 500 μg 1 i 30 μg 2.

Kombinacje substancji aktywnych 1 i 2 według wynalazku podaje się korzystnie przez inhalację. W tym celu, składniki 1 i 2 muszą być dostępne w postaciach odpowiednich do inhalacji. Preparaty inhalacyjne według wynalazku obejmują proszki inhalacyjne, zawierające propelenty aerozole odmierzające dawkę lub wolne od propelentów roztwory inhalacyjne. Proszki inhalacyjne według wynalazku zawierające kombinację substancji aktywnych 1 i 2 mogą składać się z samych substancji aktywnych lub z mieszanin substancji aktywnych i fizjologicznie dopuszczalnych zaróbek. W zakresie niniejszego wynalazku, termin nośnik można ewentualnie stosować zamiast terminu zaróbka. W zakresie niniejszego wynalazku, termin wolne od propelentów roztwory inhalacyjne obejmuje również koncentratu lub sterylne roztwory inhalacyjne gotowe do użycia. Preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać kombinacje substancji aktywnych 1 i 2 zarówno razem w jednym preparacie, jak i w dwóch oddzielnych preparatach. Te preparaty, które można stosować w zakresie niniejszego wynalazku opisano bardziej szczegółowo w następnej części opisu.

A) Proszek inhalacyjny zawierający kombinacje substancji aktywnych 1 i 2 według wynalazku:

Proszki inhalacyjne według wynalazku mogą zawierać 1 i 2, zarówno same, jak i w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami.

Jeśli substancje aktywne 1 i 2 występują w domieszce z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami, następujące fizjologicznie dopuszczalne zaróbki można stosować do przygotowywania tych proszków inhalacyjnych według wynalazku: monosacharydy (np. glukoza, arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbitol, mannitol, ksylitom), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny tych zaróbek jedna z drugą. Korzystnie, stosuje się mono- lub disacharydy, podczas gdy stosowanie laktozy lub glukozy jest korzystne, szczególnie, ale nie wyłącznie, w postaci ich wodzianów.

W zakresie proszków inhalacyjnych według wynalazku, zaróbki posiadają maksymalną średnią wielkość cząstek wynoszącą do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm, najkorzystniej pomiędzy 15 i 80 μm. Czasami może wydawać się właściwe dodanie do wspomnianej powyżej zaróbki drobniejszych frakcji zaróbek o średniej wielkości cząstek wynoszącej od 1 do 9 μ^ι. Te drobniejsze zaróbki wybiera się również z grupy możliwych zarobek, wymienianych wcześniej w niniejszym opisie. Wreszcie, w celu przygotowywania proszków inhalacyjnych według wynalazku, zmikronizowane substancje aktywne 1 i 2, korzystnie o średniej wielkości cząstek wynoszącej od 0,5 do 10 μm, korzystniej od 1 do 6 μm, dodaje się do mieszaniny zarobek. Sposoby wytwarzania proszków inhalacyjnych według wynalazku przez rozdrabnianie i mikronizację oraz przez ostateczne mieszanie składników razem są znane z wcześniejszych prac. Proszki inhalacyjne według wynalazku można przygotowywać i podawać albo w postaci jednej mieszaniny proszków, która zawiera zarówno 1 i 2, albo w postaci oddzielnych proszków inhalacyjnych, które zawierają tylko 1 lub 2.

Proszki inhalacyjne według wynalazku można podawać stosując znane wcześniej inhalatory. Proszki inhalacyjne według wynalazku, które zawierają jedna lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych zaróbek w dodatku do 1 i 2 można podawać, na przykład, za pomocą inhalatorów, które dostarczają pojedyncza dawkę z zapasu wykorzystując komorę dozującą jak opisano w opisie patentowym. Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4570630A, lub innymi sposobami jak opisano w opisie patentowym DE 36 25 685 A, Proszki inhalacyjne według wynalazku, które zawierają 1 i 2, ewentualnie w połączeniu z fizjologicznie dopuszczalną zaróbką, można podawać na przykład stosując inhalator znany pod nazwą Turbuhaler^® lub stosując inhalatory jak ujawniono na przykład w europejskim opisie patentowym numer EP 237507 A. Korzystnie, proszki inhalacyjne według wynalazku, które oprócz 1 i 2 zawierają fizjologicznie dopuszczalną zaróbkę, pakuje się w kapsułki (w celu wytwarzania tak zwanych inhaletek), które stosuje się w inhalatorach jak opisano, na przykład, w międzynarodowym opisie patentowym WO 94/28958.

PL 213 489 B1

Szczególnie korzystny inhalator do stosowania kombinacji farmaceutycznej według wynalazku w inhaletkach przedstawiono na rysunku, Fig. 1.

Inhalator ten (Handyhaler) do wziewania sproszkowanych kompozycji farmaceutycznych z kapsułek charakteryzuje się obudową I posiadającą dwa okienka 2, pomostem 3, w którym znajdują się szczeliny wlotowe powietrza i który zaopatrzony jest w sito 5 zabezpieczone przez obudowę sita 4, komorą inhalacyjną 6, połączoną z pomostem 3, na której znajduje się przycisk 9 zaopatrzony w dwie zaostrzone zatyczki 7 i ruchomy przeciwnie do sprężyny 8, oraz ustnikiem 12, który jest połączony z obudową I, pomostem 3 i osłoną 11 przez trzpień 10 dla umożliwienia jego szybkiego otwierania lub zamykania, jak również otworami wentylacyjnymi 13 dla dopasowywania oporu przepływu.

Jeśli proszki inhalacyjne pakuje się w kapsułki (inhalatory) do korzystnego stosowania opisanego powyżej, ilości pakowane do każdej kapsułki powinny wynosić od 1 do 30 mg na kapsułkę. Kapsułki te zawierają, zgodnie z wynalazkiem, albo razem, albo oddzielnie, dawki 1 lub 1' oraz 2 lub 2' takie jak wymienione wcześniej w niniejszym opisie, na każdą pojedynczą dawkę.

B) Aerozole inhalacyjne napędzane gazowym propelentem, zawierające substancje aktywne 1 i 2:

Aerozole inhalacyjne zawierające gaz propelenta według wynalazku mogą zawierać substancje i 2 rozpuszczone w gazie propelenta lub w postaci rozproszonej. 1 i 2 mogą być obecne w oddzielnych preparatach lub pojedynczym preparacie, w którym 1 i 2 są albo obydwa rozpuszczone, albo obydwa rozproszone, albo tylko jeden składnik jest rozpuszczony, a drugi rozproszony. Gazy propelentów, które można stosować do przygotowywania aerozoli inhalacyjnych według wynalazku są znane z wcześniejszych prac. Odpowiednie gazy propelentów wybiera się spośród węglowodorów, takich jak n-propan, n-butan lub izobutan i chlorowcowęglowodorów, takich jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wymienione powyżej gazy propelentów można stosować same lub w ich mieszaninach. Szczególnie korzystnymi gazami propelentów są chlorowcowane pochodne alkanowe wybrane spośród TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetanu) i TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu) i ich mieszanin, z których korzystne są gazy propelentów TG134a, TG227 i ich mieszaniny.

Aerozole inhalacyjne napędzane propelentem według wynalazku zawierają również inne składniki, takie jak rozpuszczalniki, stabilizatory, czynni ki powierzchniowo czynne, czynniki przeciwutleniające, środki poślizgowe i czynniki doprowadzające pH. Wszystkie te składniki są znane w stanie techniki.

Aerozole inhalacyjne zawierające gaz propelenta według wynalazku mogą zawierać do 5% wagowych substancji aktywnej 1 i/lub 2. Aerozole według wynalazku zawierają, na przykład, od 0,002 do 5% wagowych, od 0,01 do 3% wagowych, od 0,015 do 2% wagowych, od 0,1 do 2% wagowych, od 0,5 do 2% wagowych lub od 0,5 do 1% wagowego substancji aktywnej 1 i/lub 2.

Jeśli substancje aktywne 1 i/lub 2 występują w postaci rozproszonej, cząstki substancji aktywnej mają korzystnie średnią wielkość cząstek wynoszącą do 10 μm, korzystnie od 0,1 do 6 μm, korzystniej od 1 do 5 μm.

Wspomniane powyżej, aerozole napędzane propelentem według wynalazku można podawać stosując inhalatory znane ze stanu techniki (MDIs = inhalatory dozujące). A zatem, w innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych w postaci aerozoli napędzanych propelentem, jak opisano wcześniej w niniejszym opisie, w połączeniu z jednym lub więcej inhalatorami odpowiednimi do podawania tych aerozoli. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy inhalatorów, które charakteryzują się tym, że zawierają, opisane powyżej, aerozole zawierające gaz propelenta według wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy również wkładów zaopatrzonych w odpowiedni zawór, który można stosować w odpowiednim inhalatorze i, który zawiera jeden z wymienionych powyżej aerozoli inhalacyjnych zawierających gaz propelenta według wynalazku. Odpowiednie wkłady i sposoby napełniania tych wkładów aerozolami inhalacyjnymi zawierającymi gaz propelenta według wynalazku są znane z wcześniejszych prac.

C) Nie zawierające propelenta roztwory lub zawiesiny inhalacyjne zawierające kombinacje substancji aktywnych 1 i 2 według wynalazku:

Nie zawierające propelenta roztwory i zawiesiny inhalacyjne według wynalazku zawierają, na przykład, wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe rozpuszczalniki, ewentualnie rozpuszczalniki etanolowe zmieszane z rozpuszczalnikami wodnymi. Jeśli stosuje się wodno/etanolowe mieszaniny rozpuszczalników, względny udział etanolu w porównaniu z wodą nie jest ograniczony, ale korzystnie maksymalnie wynosi do 70 procent objętościowych, korzystniej do 60 procent objętościowych etanolu. Pozostała objętość uzupełnia się wodą. Roztwory lub zawiesiny zawierające 1 i 2, oddzielnie lub razem, doprowadza się do pH od 2 do 7, korzystnie od 2 do 5, stosując odpowiednie kwasy. pH można

PL 213 489 B1 nastawiać stosując kwasy wybrane spośród kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przykłady szczególnie odpowiednich kwasów nieorganicznych obejmują, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykłady szczególnie odpowiednich kwasów organicznych obejmują kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy itd. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwasy chlorowodorowy i siarkowy. Możliwe jest również wykorzystanie kwasów, które już tworzą kwaśne sole addycyjne z jedną z substancji aktywnych. Z kwasów organicznych, korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Jeśli jest to pożądane, można stosować mieszaniny powyższych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które posiadają inne właściwości w dodatku do ich właściwości zakwaszających, np. mogą służyć jako czynniki smakowo-zapachowe, przeciwutleniające lub kompleksujące, tak jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie korzystne jest nastawianie pH kwasem chlorowodorowym.

Zgodnie z wynalazkiem, dodawanie kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej z jego znanych soli, wersenianu sodu, jako stabilizatora lub czynnika kompleksującego nie jest konieczne w niniejszym preparacie. Inne rozwiązania mogą obejmować ten związek lub te związki. W korzystnym rozwiązaniu zawartość w przeliczeniu na wersenian sodu jest mniejsza niż 100 mg/100 ml, korzystnie mniejsza niż 50 mg/100 ml, korzystniej mniejsza niż 20 mg/100 ml. Ogólnie rzecz biorąc, korzystne są roztwory inhalacyjne, w których zawartość wersenianu sodu wynosi od O do 10 mg/100 ml.

Do nie zawierających propelenta roztworów inhalacyjnych według wynalazku można dodawać ko-rozpuszczalniki i/lub inne zaróbki. Korzystnymi ko-rozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, np. alkohole - zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole zwłaszcza glikol propylenowym, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych. Terminy zaróbki i dodatki, w tym kontekście, oznaczają dowolną farmakologicznie dopuszczalną substancje, która nie jest substancja aktywną, ale którą można włączyć do preparatu z substancją lub substancjami aktywnymi w farmakologicznie odpowiednim rozpuszczalniku w celu poprawienia właściwości jakościowych preparatu substancji aktywnej. Korzystnie, substancje te nie wywierają wpływu farmakologicznego lub, w połączeniu z pożądaną terapią, żadnych widocznych lub co najmniej ż adnych niepożądanych wpływów farmakologicznych. Zaróbki i dodatki obejmują, na przykład, czynniki powierzchniowo czynne takie jak lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitanu, takie jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, czynniki kompleksujące, czynniki przeciwutleniające i/lub konserwujące, które zapewniają lub wydłużają dopuszczalny okres magazynowania końcowego preparatu farmaceutycznego, czynniki smakowe, witaminy i/lub inne dodatki znane w tej dziedzinie. Dodatki obejmują również farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak chlorek sodu, jako czynniki izotoniczne.

Korzystne zaróbki obejmują czynniki przeciwutleniające takie jak kwas askorbinowy, na przykład, pod warunkiem, że nie zastosowano go już do nastawiania pH, witamina A, witamina E, tokoferole i podobne witaminy oraz prowitaminy występujące w organizmie człowieka.

Środki konserwujące można stosować, aby chronić preparat przed zanieczyszczeniami patogenami. Odpowiednimi środkami konserwującymi są środki znane ze stanu techniki, w szczególności chlorek pirydyniowy, chlorek benzalkoniowy lub kwas benzoesowy bądź benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniu znanym z wcześniejszych prac. Wymienione powyżej środki konserwujące występują korzystnie w stężeniach do 50 mg/100 ml, korzystniej pomiędzy 5 a 20 mg/100 ml.

Korzystne preparaty zawierają, oprócz rozpuszczalnika wodnego i kombinacji substancji aktywnych 1 i 2, tylko chlorek benzalkoniowy i wersenian sodu. W innym korzystnym rozwiązaniu, nie występuje wersenian sodu.

Nie zawierające propelentów roztwory inhalacyjne według wynalazku podaje się w szczególności stosując inhalatory takiego typu, które są zdolne do rozpylania małej ilości płynnego preparatu w dawce terapeutycznej w przecią gu kilku sekund tak, aby wytworzy ć aerozol odpowiedni do inhalacji terapeutycznej. W zakresie niniejszego wynalazku, korzystnymi inhalatorami są takie inhalatory, w których można rozpylać, korzystnie przy jednym rozpyleniu, ilość mniejszą niż 100 μ|, korzystnie mniejszą niż 50 μ!, korzystniej pomiędzy 20 i 30 μl roztworu substancji aktywnej, tworząc aerozol o średniej wielkości cząstek mniejszej niż 20 μ^ι, korzystnie mniejszej niż 10 μm, w taki sposób, że inhalacyjna część aerozolu odpowiada ilości skutecznej terapeutycznie.

Aparat tego rodzaju do dostarczanie bez propelentów odmierzonej ilości płynnej kompozycji farmaceutycznej do inhalacji opisano, na przykład, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nu10

PL 213 489 B1 mer WO 91/14468 oraz WO 97/12687 (patrz na Fig. 6a i 6b). Rozpylacze (urządzenia) opisane tam są znane pod nazwą Respimat®.

Rozpylacz ten (Respimat®) można korzystnie stosować do wytwarzania aerozoli inhalacyjnych według wynalazku, zawierających kombinację substancji aktywnych 1 i 2. Dzięki temu, że posiada on cylindryczny kształt i poręczną wielkość mniejszą niż 9 do 15 cm długości i 2 do 4 cm szerokości, urządzenie to może być noszone przez pacjenta przez cały czas. Rozpylacz, wykorzystując wysokie ciśnienie, rozpyla zdefiniowaną objętość preparatu farmaceutycznego przez małe dysze, wytwarzając w ten sposób aerozole inhalacyjne.

Korzystny rozpylacz składa się zasadniczo z górnej części budowy, obudowy pompy, dyszy, mechanizmu zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika do przechowywania, charakteryzujących się następującymi cechami:

- obudowa pompy, która jest przytwierdzona w górnej części obudowy i która zawiera na jednym końcu korpus dyszy z dyszą lub układem dysz,

- pusty trzpień z zaworem,

- kołnierz przekaźnika, w którym umocowany jest pusty trzpień i który jest położony w górnej części obudowy,

- mechanizm zamykający położony w górnej części obudowy,

- obudowa sprężyny z zawartą w niej sprężyną, która zamontowana jest w sposób umożliwiający rotację na górnej części obudowy za pomocą łożyska obrotowego,

- dolna część obudowy, która jest dopasowana do obudowy sprężyny w kierunku osiowym.

Pusty trzpień z zaworem odpowiada urządzeniu ujawnionemu w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 97/12687. Wystaje on częściowo do cylindra obudowy pompy i jest zdolny do ruchu osiowego w cylindrze. Odnieść się należy zwłaszcza do Fig. od I do 4, szczególnie do Fig. 3, i stosownych części opisu. Pusty trzpień z zaworem wywiera ciśnienie od 5 do 60 MPa (około 50 do 600 barów), korzystnie od 10 do 60 MPa (około 100 do 600 barów) na płyn, odmierzoną ilość roztworu substancji aktywnej, przy swoim wysokociśnieniowym końcu, w momencie kiedy poruszona jest sprężyna. Korzystne są objętości od 10 do 50 mikrolitrów, chociaż szczególnie korzystne są objętości od 10 do 20 mikrolitrów, a objętość 15 mikrolitrów na jedno rozpylenie jest najkorzystniejsza.

Zawór jest korzystnie zamontowany na końcu pustego trzpienia.

Dysza w korpusie dysz na korzystnie postać mikrostruktury, tj. wytworzona z zastosowaniem mikrotechnologii. Korpusy dysz o mikrostrukturze ujawniono, na przykład, w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 94/07607; niniejszym czyni się odniesienie do treści tego opisu, szczególnie jego Fig. 1 i związanego z nią opisu.

Korpus dyszy składa się na przykład z dwóch arkuszy szkła i lub silikonu mocno ze sobą połączonych, z których co najmniej jeden posiada jeden lub więcej mikroskopowych kanałów, które łączą koniec wlotowy dyszy z końcem wylotowym dyszy. Przy końcu wylotowym dyszy znajduje się co najmniej jeden okrągły lub nie okrągły otwór o głębokości od 2 do 10 mikronów i szerokości od 5 do 15 mikronów, przy czym głębokość korzystnie wynosi od 4,5 do 6,5 mikronów, a długość wynosi korzystnie od 7 do 9 mikronów.

W przypadku występowania kilku otworów dyszy, korzystnie dwóch, kierunki rozpylania dysz w korpusie dysz mogą rozciągać się równolegle do siebie lub mogą być nachylone jedna do drugiej w kierunku otworu dysz. W korpusie dysz z co najmniej dwoma otworami dysz przy końcu wylotowym, kierunki rozpylania, jeden w stosunku do drugiego, mogą być pod kątem 20 do 160°, korzystnie 60 do 150°, najkorzystniej 80 do 100°. Otwory dysz są korzystnie rozmieszone w odstępach od 10 do 200 mikronów, korzystniej w odstępach od 10 do 100 mikronów, najkorzystniej od 30 do 70 mikronów. Najkorzystniejsze są odstępy wynoszące 50 mikronów. Kierunki rozpylania będą wtedy spotykać się w pobliżu otworów dysz.

Płynny preparat farmaceutyczny uderza korpus dyszy z ciśnieniem początkowym wynoszącym do 600 barów, korzystnie 200 do 300 barów, i ulega rozpyleniu w aerozol inhalacyjny przez otwory dysz. Korzystne wielkości cząstek lub kropelek aerozolu wynoszą do 20 mikronów, korzystnie od 3 do 10 mikronów.

Mechanizm zamykający zawiera sprężynę, korzystnie cylindryczną helikalną sprężynę ściskana, jako magazyn energii mechanicznej. Sprężyna działa na kołnierz przekaźnika jako element rozpoczynający ruch, który jest zdeterminowany pozycją elementu zamykającego. Ruch kołnierza przekaźnika jest precyzyjnie ograniczony przez górny i dolny ogranicznik. Sprężyna jest korzystnie ściągana, przez napędzającą przekładnię przyspieszającą, np. przez helikalną przekładnię naciskającą, w wyniku zePL 213 489 B1 wnętrznego momentu obrotowego, który powstaje kiedy górna część obudowy jest skręcona przeciwnie do obudowy sprężyny w dolnej części obudowy. W tym przypadku, górna część obudowy i kołnierz przekaźnika mają jedną lub wiele V-kształtnych przekładni.

Element zamykający ze sprzężonymi powierzchniami zamykającymi umiejscowiony jest w kole wokół kołnierza przekaźnika. Składa się on, na przykład, z plastykowego lub metalowego pierścienia, którego właściwością jest zdolność do promieniowego sprężystego odkształcania. Pierścień jest położony w płaszczyźnie pod kątem prostym do osi rozpylacza. Po ściągnięciu sprężyny, powierzchnie zamykające elementu zamykającego przesuwają się na ścieżkę kołnierza przekaźnika i zapobiegają rozprężeniu sprężyny. Element zamykający uruchamiany jest za pomocą przycisku. Przycisk uruchamiający jest połączony lub sprzężony z elementem zamykającym. W celu uruchomienia mechanizmu zamykającego, przycisk uruchamiający przesuwa się równolegle do płaszczyzny pierścieniowej, korzystnie do rozpylacza; powoduje to, że odkształcalny pierścień ulega odkształceniu w płaszczyźnie pierścieniowej. Szczegóły konstrukcji mechanizmu zamykającego podano w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 97/20590.

Dolną część obudowy popycha się osiowo na obudowę sprężyny i pokrywa ona podstawę, napęd trzpienia i pojemnik do przechowywania dla płynu.

Kiedy uruchamia się rozpylacz, górna część obudowy jest skręcona w stosunku do dolnej części obudowy, dolna część obudowy ciągnie ze sobą obudowę sprężyny. Sprężyna w ten sposób sprężana i ściągana za pomocą helikalnej przekładni naciskającej i mechanizm zamykający uruchamia się automatycznie. Kąt rotacji jest korzystnie liczbą całkowitą części 360 stopni, np. 180 stopni. W tym samym czasie kiedy sprężyna jest ściągana, część przekaźnika w górnej części obudowy przesuwa się wzdłuż danej drogi, pusty trzpień cofa się wewnątrz cylindra w obudowie pompy, w wyniku czego płyn jest wysysany z pojemnika do przechowywania i do wysokociśnieniowej komory przed dyszą.

Jeśli jest to pożądane, wiele wymienialnych pojemników do przechowywania, które zawierają płyn do rozpylania, może być wprowadzanych do rozpylacza jeden po drugim i kolejno wykorzystywanych. Pojemnik do przechowywania zawiera wodny preparat aerozolowy według wynalazku.

Proces rozpylania rozpoczyna się przez delikatne naciśnięcie przycisku uruchamiającego. W wyniku, mechanizm zamykający otwiera drogę dla elementu przekaźnikowego, ściągnięta sprężyna przyciska trzpień do cylindra obudowy pompy. Płyn opuszcza dyszę rozpylacza w postaci rozpylonej.

Dalsze szczegóły konstrukcji ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych PCT o numerach WO 97/12683 i WO 97/20590, do których niniejszym czyni się odwołanie.

Składniki rozpylacza wykonane są z materiału odpowiedniego dla celu. Obudowa rozpylacza i, jeśli jego działanie pozwala na to, również inne części są korzystnie wykonane z plastyku, np. przez formowanie wtryskowe. Dla celów medycznych, stosuje się materiały bezpieczne fizjologicznie.

Fig. 2a i 2b dołączone do tego zgłoszenia patentowego, które są identyczne z Fig. 6a i 6b międzynarodowego opisu patentowego numer WO 97/12687, przedstawiają rozpylacz (Respimat®), który można korzystnie stosować do inhalacji wodnego preparatu aerozolowego według wynalazku.

Fig. 2a przedstawia przekrój podłużny przez rozpylacz ze sprężyną ściągniętą, podczas gdy Fig. 2b przedstawia przekrój podłużny przez rozpylacz ze sprężyną rozprężona.

Górna część obudowy (SJ1) zawiera obudowę pompy (52), na końcu której zamontowany jest stojak (53) dla dyszy rozpylacza. W stojaku znajduje się korpus dyszy (54) i filtr (55). Pusty trzpień (57) umocowany w kołnierzu przekaźnika (56) mechanizmu zamykającego wystaje częściowo do cylindra obudowy pompy. Na swoim końcu, pusty trzpień posiada zawór (58). Pusty trzpień jest uszczelniony za pomocą uszczelki (59). Wewnątrz górnej części obudowy znajduje się ogranicznik (60), na którym opiera się kołnierz przekaźnika, kiedy sprężyna jest rozprężona. Na kołnierzu przekaźnika znajduje się ogranicznik (61), na którym opiera się kołnierz przekaźnika, kiedy sprężyna jest ściągnięta. Po ściągnięciu sprężyny element zamykający (62) przemieszcza się pomiędzy ogranicznikiem (61) i podpórką (6j3) w górnej części obudowy. Przycisk uruchamiający (64) jest połączony z elementem zamykającym. Górna część obudowy jest zakończona ustnikiem (65) i jest uszczelniona za pomocą pokrywy ochronnej (66), która może być na nim umieszczona.

Obudowa sprężyny (67) ze sprężyną ściskana (6j3) jest zamontowana w sposób umożliwiający rotację na górnej części obudowy za pomocą zatrzaskujących się łap (69) i łożyska obrotowego. Dolną część obudowy (70) popycha się na obudowę sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny znajduje się wymienialny pojemnik do przechowywania (71) dla płynu (12), który ma być rozpylony. Pojemnik do przechowywania jest uszczelniony przez korek (23) przez który pusty trzpień wystaje do pojemnika do przechowywania i jest zanurzony swoim końcem w płynie (zapasie roztworu substancji aktywnej).

PL 213 489 B1

Trzpień obrotowy (22) mechanicznego licznika zamontowany jest w przykryciu obudowy sprężyny. Przy końcu trzpienia obrotowego naprzeciw górnej części obudowy znajduje się napędowe koło zębate trzpieniowe (75). Prowadnik (76) umieszczony jest na trzpieniu obrotowym.

Opisany powyżej rozpylacz jest odpowiedni do rozpylania preparatów aerozolowych według wynalazku z wytworzeniem aerozolu odpowiedniego do inhalacji.

Jeśli preparat według wynalazku rozpyla się wykorzystując metodę opisaną powyżej (Respimat®) dostarczona ilość powinna odpowiadać zdefiniowanej ilości z tolerancją nie większą niż 25%, korzystnie 20¾ tej ilości w co najmniej 97%, korzystnie co najmniej 98% wszystkich operacji inhalatora (uruchamiania rozpylania). Korzystnie, pomiędzy 5 a 30 mg preparatu, najkorzystniej pomiędzy 5 a 20 mg preparatu dostarcza się jako zdefiniowaną masę przy każdym uruchomieniu.

Jednakże, preparat według wynalazku można również rozpylać za pomocą inhalatorów innych niż te opisane powyżej, np. inhalatorów strumieniowych lub innych stacjonarnych rozpylaczy.

A zatem, w kolejnych aspekcie, wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych w postaci nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych jak opisano powyżej, w połączeniu z urzą dzeniem odpowiednim do podawania tych preparatów, korzystnie w połączeniu z Respimat®. Korzystnie, wynalazek dotyczy nie zawierających propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych, charakteryzujących się kombinacją substancji aktywnych 1 i 2 według wynalazku w połączeniu z urządzeniem znanym pod nazwą Respimat®. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy powyżej wspomnianych urządzeń do inhalacji, korzystnie Respimat®, charakteryzujących się tym, że zawierają nie zawierające propelentów roztwory lub zawiesiny inhalacyjne według wynalazku, jak opisano wcześniej w niniejszym opisie.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystne są roztwory inhalacyjne, które zawierają substancje aktywne 1 i 2 w pojedynczym preparacie. Termin pojedynczy preparat obejmuje również preparaty, które obejmują dwa składniki, 1 i 2, w dwukomorowych wkładach, jak ujawniono na przykład w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 00/23037. Niniejszym czyni się odniesienie do tej publikacji w całości.

Nie zawierające propelentów roztwory lub zawiesiny inhalacyjne według wynalazku mogą mieć postać koncentratów lub jałowych roztworów bądź zawiesin inhalacyjnych gotowych do użycia, zarówno jak powyżej wspomniane roztwory i zawiesiny przeznaczone do stosowania w Respimat®. Preparaty gotowe do użycia można przygotowywać z koncentratów, na przykład, dodając izotoniczne roztwory soli. Jałowe preparaty gotowe do użycia można podawać stosując rozpylacze działające na energię wolnostojące lub przenośne, które wytwarzaj a aerozole inhalacyjne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad.

Zgodnie z tym, w innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych w postaci nie zawierają cych propelentów roztworów lub zawiesin inhalacyjnych, jak opisano wcześ niej w niniejszym opisie, które mogą mieć postać koncentratów lub jałowych preparatów gotowych do użycia, w połączeniu z urządzeniem odpowiednim do podawania takich roztworów, charakteryzującym się tym, że urządzenie jest rozpylaczem działającym na energię wolnostojącym lub przenośnym, który wytwarza aerozole inhalacyjne za pomocą ultradźwięków lub sprężonego powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad.

Poniższe Przykłady służą bardziej szczegółowemu zilustrowaniu niniejszego wynalazku, bez ograniczania jego zakresu, do następujących podanych przykładowo rozwiązań.

Najpierw zostanie opisane przygotowywanie związków 112 stosowanych w zakresie niniejszego wynalazku, a które nie są znane w stanie techniki.

1) Przygotowywanie związków o wzorze 1:

1.a.: Chlorek kwasu 2,2-difenylopropionowego:

52,08 g (0,33 mola) chlorku oksalilowego dodaje się wolno kroplami w temperaturze 20°C do zawiesiny 25,0 g (0,11 mola) kwasu 2,2-difenylopropionowego, 100 ml dichlorometanu i 4 kropli dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C i 0,5 godziny w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

1.b.: 2,2-difenylopropionian skopiny:

Pozostałość otrzymaną w etapie 1.a. rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu i w temperaturze 40°C dodaje się do niego kroplami roztwór 51,45 g (0,33 mola) skopiny w 200 ml dichlorometanu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C, następnie utworzony osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz ekstrahuje się najpierw wodą, a następnie wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Połączone fazy wodne alkalizuje się wodnym roztworem węglanu

PL 213 489 B1 sodowego, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, odparowuje do sucha i z pozostałości wytrąca się chlorowodorek. Produkt oczyszcza się przez ponowną krystalizację z acetonitrylu.

Wydajność: 20,85 g (= 47 % wydajności teoretycznej)

DC: wartość Rf: 0.24 (eluent: sec. butanol/kwas mrówkowy /woda 75:15:10); temperatura topnienia: 203-204°C.

c: Metobromek 2,2-difenylopropionianu skopiny:

11,98 g (0,033 mola) związku z etapu 1.b, 210 ml acetonitrylu, 70 ml dichlorometanu i 20,16 g (0,1 mola) 46,92% bromometanu w acetonitrylu połączono w temperaturze 20°C i odstawiono na 3 dni. Roztwór odparowano do sucha, a pozostałość ponownie krystalizowano z izopropanolu.

Wydajność: 11,34 g (= 75% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 208-209°C.

C24H28NO3xBr (458.4);

Analiza elementarna:

obliczona: C (62,89) H (6,16) N (3,06) stwierdzona: C (62,85) H (6,12) N (3,07).

Sole 1, w których X “ oznacza anion z pojedynczym ładunkiem ujemnym, innym niż bromek, można otrzymać w sposób podobny do sposobu w etapie 1.3.

Poniższe przykłady preparatów, które można otrzymywać analogicznie do metod znanych ze stanu techniki, służą pełniejszej ilustracji niniejszego wynalazku, bez jego ograniczania do zawartości tych przykładów.

Przykłady preparatów A) Proszki inhalacyjne:

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	200
Diwodzian fumaranu formoterolu	12
Laktoza	24788
Ogółem	25000

2)

Składniki	μg na kapsułkę
1'-bromek	200
Diwodzian fumaranu formoterolu	24
Laktoza	24776
Ogółem	25000

Zastrzeżenia patentowe

Claims (20)

1. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają jedną lub więcej soli o wzorze 1

PL 213 489 B1 w którym

X oznacza anion o pojedynczym ładunku ujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy składającej się z chlorku, bromku, jodku, siarczanu, fosforanu, metanosulfonianu, azotanu, maleinianu, octanu, cytrynianu, fumaranu, winianu, szczawianu, bursztynianu, benzoesanu i p-toluenosulfonianu, w połączeniu z formoterolem 2, ewentualnie w postaci enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub w postaci ich racematów, ewentualnie w postaci solwatów lub wodzianów, i ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że substancje aktywne 1 i 2 występują albo razem w jednym preparacie, albo w dwóch oddzielnych preparatach.

3. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że formoterol 2 jest obecny w postaci soli kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego, kwasu 4-fenylo-cynamonowego, kwasu 5-(2,4-difluorofenylo)salicylowego, lub kwasu maleinowego.

4. Kompozycje farmaceutyczne według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że stosunki wagowe 1' do formoterolu 2' pozostają w zakresie od 1:10 do 300:1.

5. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 4, znamienne tym, że stosunki wagowe 1' do formoterolu 2' pozostają w zakresie od 1:5 do 200:1.

6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że jest w postaci preparatu odpowiedniego do inhalacji.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że jest preparatem wybranym spośród proszków inhalacyjnych zawierających propelenty dozowanych aerozoli, oraz roztworów inhalacyjnych nie zawierających propelentów.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jest proszkiem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1 i 2 w domieszce z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalPL 213 489 B1 nymi zarobkami wybranymi spośród monosacharydów, disacharydów, oligo- i polisacharydów, polialkoholi, soli lub mieszanin tych zaróbek jedna z drugą.

9. Proszek inhalacyjny według zastrz. 8, znamienny tym, że zaróbka posiada maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jest proszkiem inhalacyjnym, który zawiera jako swoje składniki tylko substancje aktywne 1 i 2.

11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jest zawierającym propelenty aerozolem inhalacyjnym, który zawiera substancje aktywne 1 i 2 w postaci rozpuszczonej lub rozproszonej.

12. Zawierający propelenty aerozol inhalacyjny według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera jako gaz propelenta, węglowodory takie jak n-propan, n-butan, lub izobutan, bądź chlorowcowęglowodory takie jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu.

13. Zawierający propelenty aerozol inhalacyjny według zastrz. 12, znamienny tym, że gazem propelenta jest TG11, TG12, TG134a, TG227 lub ich mieszaniny, korzystnie TG134a, TG227 lub ich mieszanina.

14. Zawierający propelenty aerozol inhalacyjny według jednego z zastrz. 11-13, znamienny tym, że może zawierać do 5% wagowych substancji aktywnej 1' i/lub 2'.

15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jest roztworem inhalacyjnym nie zawierającym propelentów, który jako rozpuszczalnik zawiera wodę, etanol, lub mieszaninę wody i etanolu.

16. Roztwór inhalacyjny według zastrz. 15, znamienny tym, że ewentualnie zawiera inne współrozpuszczalniki i/lub zaróbki.

17. Roztwór inhalacyjny według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera, jako współrozpuszczalniki, składniki zawierające grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, np. alkohole - szczególnie alkohol izopropylowy, glikole szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikoloeter, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych.

18. Roztwory inhalacyjne według jednego z zastrz. 16 albo 17, znamienne tym, że zawierają jako zaróbki środki powierzchniowo czynne, stabilizatory, czynniki kompleksujące, środki przeciwutleniające i/lub konserwujące, środki smakowe, farmakologicznie dopuszczalne sole i/lub witaminy.

19. Roztwory inhalacyjne według zastrz. 18, znamienne tym, że zawierają, jako czynniki kompleksujące, kwas wersenowy lub sole kwasu wersenowego, korzystnie wersenian sodowy.

20. Zastosowanie kompozycji określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 - 19, znamienne tym, że stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia zapalnych lub obturacyjnych dolegliwości ze strony układu oddechowego, szczególnie astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.