RU2385156C2

RU2385156C2 - Комбинации, содержащие антимускариновые средства и кортикостероиды

Info

Publication number: RU2385156C2
Application number: RU2006146813/15A
Authority: RU
Inventors: ЭСКАРДО Хорди ГРАС (ES); Эскардо Хорди Грас; КАЛЬВО Хесус ЛЬЕНАС (ES); КАЛЬВО Хесус ЛЬЕНАС; Хамиш РАЙДЕР (ES); Хамиш РАЙДЕР; ДИАС Пио ОРВИС (ES); Диас Пио Орвис
Original assignee: Лабораториос Альмираль С.А.
Priority date: 2004-05-31
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2010-03-27
Also published as: SI1905451T1; MXPA06013849A; DK1905451T3; DE602005018969D1; EP1891974A1; ATE474601T1; RS51422B; CA2568571C; CY1110829T1; PL1891974T3; EP1891974B1; ES2336144T3; DK1891974T3; IL179686A0; RU2379033C2; HRP20100104T1; HRP20090106T3; EP1905451B1; WO2005115463A1; CA2569074A1

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для лечения респираторного заболевания, содержащей (а) эффективное количество кортикостероида и (b) эффективное количество антагониста мускариновых рецепторов М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Также раскрыто применение (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и кортикостероида для получения лекарственного средства для лечения респираторного заболевания и способ лечения респираторного заболевания. Комбинации по изобретению обеспечивают улучшение терапевтического эффекта при лечении респираторных заболеваний. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям определенных антимускариновых средств с кортикостероидами и их применению для лечения респираторных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кортикостероиды и антимускариновые средства, в частности антагонисты мускариновых рецепторов М3, представляют собой два класса лекарственных средств, пригодных для лечения респираторных нарушений, таких как астма или хронические обструктивные заболевания легких (COPD).

Хотя кортикостероиды и антимускариновые средства могут быть эффективными лекарственными средствами, существует клиническая необходимость в лекарственных средствах для астмы и COPD, обладающих мощным и селективным действием и обладающих благоприятными параметрами действия.

Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации. В международных патентных заявках WO 0178736, WO 0178739, WO 0178741, WO 0178743, WO 0236106 и WO 0247667 описаны некоторые примеры таких комбинаций.

Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют различными физиологическими путями, являются терапевтически эффективными. Часто терапевтическое преимущество является результатом того, что комбинация может достигать терапевтически эффективного действия с использованием меньших концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лекарственного средства. Таким образом, комбинацию можно составлять так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая в клетках, отличных от клеток-мишеней, при заболевании является субклинической. Тем не менее комбинация терапевтически эффективна в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно оказалось, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей можно наблюдать благоприятный терапевтический эффект, если антимускариновые средства формулы (I) применять с одним или несколькими кортикостероидами. Ввиду этого эффекта фармацевтические комбинации по изобретению можно применять в меньших дозах, чем они могли бы быть в случае отдельных соединений, применяемых при монотерапии обычным способом, при все еще сохраняющемся сильном действии в дыхательных путях.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, предназначенной для лечения респираторного заболевания, содержащей (а) эффективное количество кортикостероида и (b) эффективное количество антагониста мускариновых рецепторов М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот представляют собой анионы, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно применять смеси указанных выше кислот.

Как правило, антагонист мускариновых рецепторов М3 представляет собой бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Как правило, комбинация содержит активные ингредиенты (а) и (b), образующие часть одной фармацевтической композиции.

Во избежание неопределенности, подразумевается, что термин (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан включают в себя соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например, в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов и все эти формы также находятся в объеме настоящего изобретения. Кроме того, в объеме настоящего изобретения различные соли и сольваты соединения могут находиться в аморфной форме или в форме различных полиморфных модификаций.

Также предоставлен продукт, содержащий (а) кортикостероид и (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения человека или животного. В основном продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм М3 респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструтивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхиальную гиперактивность или ринит.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению (а) кортикостероида и (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм М3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) кортикостероидом для лечения реагирующего на антагонизм М3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (а) кортикостероида для получения лекарственного средства для лечения человека или животного, страдающего реагирующим на антагонизм М3 респираторным заболеванием, посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (b) антагонистом М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения человека или животного, страдающего респираторным заболеванием, реагирующим на антагонизм М3, или предрасположенного к нему, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению и (а) кортикостероида.

В основном указанное респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Предпочтительно указанный пациент является человеком.

Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) кортикостероид и (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению совместно с (с) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Изобретение также относится к набору, содержащему (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, вместе с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) кортикостероидом для лечения человека или животного, страдающего реагирующим на антагонизм М3 респираторным заболеванием или предрасположенного к нему.

Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, и (а) кортикостероид для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм М3 респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлены комбинация, продукт, набор или упаковка, как описано выше в данном описании, где такие комбинация, продукт, набор или упаковка дополнительно содержат (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) ингибиторов PDE IV, (b) β2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецепторов NK1 для совместного, раздельного или последовательного применения. Как правило, дополнительное активное соединение (с) выбирают из группы, состоящей из (а) ингибиторов PDE IV и (b) β2-агонистов.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, продукт, набор или упаковку, содержащие (b) антагонист М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, и (а) кортикостероид в качестве единственных активных соединений.

Вариант осуществления настоящего изобретения также представляет собой применение (b) антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, и (а) кортикостероида, без какого-либо другого активного соединения, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм М3 респираторного заболевания у человека или животного.

Предпочтительные кортикостероиды для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонид, беклометазон дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Особенно предпочтительные кортикостероиды для применения в комбинациях по изобретению представляют собой: будезонид, беклометазон, триамцинолон, дексаметазон, мометазон, циклезонид, флутиказон, флунизолид, дексаметазона натрия фосфат и их сложные эфиры, а также (S)-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диент-17β-карботиокислоты.

Еще более предпочтительные кортикостероиды по настоящему изобретению представляют собой: будезонид, беклометазон дипропионат, мометазона фуорат, циклезонид, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона гексаацетонид и флутиказона пропионат, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей. Даже более предпочтительны будезонид, беклометазон дипропионат, мометазона фуорат, циклезонид и флутиказона пропионат. Наиболее предпочтительные кортикостероиды по настоящему изобретению представляют собой будезонид и беклометазона дипропионат.

Любая ссылка на кортикостероиды в объеме настоящего изобретения включает в себя ссылку на их соли и производные, которые могут формироваться из кортикостероидов. Примеры возможных солей или производных включают в себя: натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, двухосновные гидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты, фарнезилаты, ацепонаты, сулептанаты, предникарбаты, фуораты или ацетониды. В некоторых случаях кортикостероиды также могут находится в форме их гидратов.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов М3 согласно настоящему изобретения с кортикостероидом, выбранным из будезонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуората, циклезонида и флутиказона пропионата.

Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению с кортикостероидом, выбранным из будезонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуората, циклезонида и флутиказона пропионата.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста М3, представляющего собой бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с кортикостероидом, выбранным из будезонида, беклометазона дипропионата, мометазона фуората, циклезонида и флутиказона пропионата.

По одному из вариантов осуществления изобретения кортикостероид представляет собой производные беклометазона, конкретно беклометазона дипропионат.

По другому варианту осуществления изобретения кортикостероид представляет собой будезонид.

Комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, для которых известно, что они пригодны для лечения респираторных нарушений, такие как ингибиторы PDE4, β2-агонисты или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы киназы egfr, ингибиторы киназы р38 и/или антагонисты рецепторов NK1.

Примеры пригодных ингибиторов PDE4, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой денбуфиллин, ролипрам, ципафиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолине-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторометоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и вещества, указанные в формуле изобретения в патентных заявках РСТ с номерами WO 03/097613 и РСТ/ЕР03/14722 и в испанской патентной заявке с номером Р200302613.

Примеры пригодных β2-агонистов, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пибутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, моногидрат гидрохлорида

(-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1, 4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1, 4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино) этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-[трет-бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Примеры пригодных антагонистов LTD4, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулскаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомаслянная кислота, [[5- [[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты, натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропановой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, указанные в формуле изобретения в патентной заявке РСТ с номером РСТ/ЕР03/12581.

Примеры пригодных ингибиторов киназы egfr, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(Е)-бутенамид.

Примеры пригодных ингибиторов киназы р38, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой хлорметиазола эдизилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорфенил)-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6Н-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4-ацетамидо-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469 (описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7) и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108(17, Suppi. 4): Abst 882.

Примеры пригодных антагонистов рецепторов NK1, которые можно сочетать с антагонистами М3 и кортикостероидами, представляют собой нолпитантиума безилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, езлопитант, С-1.7-O-3.1 лактон N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]-треонил-N-метил-2,3-дегидротирозиллейцил-D-фенилаланилаллотреониласпарагинилсерина, N-бензил-N-метиламид 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пролил-[3-(2-нафтил)]-L-аланина, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, бис(N-метил-D-глутаминовая) соль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)морфолин-4-илметил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты; 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фосфоновой кислоты, гидрохлорид 2(S)-оксида 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н)-4'-пиперидина] и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.

Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, кортикостероид и любые другие активные соединения можно вводить вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одними и теми же или различными путями.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в комбинации вводят посредством ингаляции, с применением обычных устройств доставки, где их можно составлять в одной и той же или различных фармацевтических композициях.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления антагонист М3 по изобретению и кортикостероид находятся в одной и той же фармацевтической композиции и их вводят посредством ингаляции с применением обычных устройств доставки.

В одном из аспектов изобретение относится к комбинации, как определено в данном описании, отличающейся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть одной фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции, как определено в настоящем описании, могут быть получены смешиванием и обработкой антагониста М3 мускариновых рецепторов согласно настоящему изобретению, кортикостероида и необязательно других добавок и/или носителей с применением по существу известных способов.

Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, кортикостероид и любые другие необязательные активные соединения можно вводить любым подходящим способом, в зависимости от природы нарушения, которое необходимо лечить, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов и т.д.); топически (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); посредством инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или посредством ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).

Фармацевтические препараты можно предоставлять в форме стандартной дозы и можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают в себя стадию приведения активного ингредиента(ов) в сочетании с носителем. Как правило, препараты получают посредством однородного и непосредственного приведения активного ингредиента в сочетание с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, придания продукту формы желательного препарата.

Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, можно предоставлять в форме раздельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, где каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в жидкой эмульсии масло-вводе или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также можно предоставлять в виде болюса, электуария или пасты.

Препарат в виде сиропа, как правило, состоит из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, натуральных, синтетических или полусинтетических маслах, таких как кокосовое масло и оливковое масло, глицерин или вода с ароматизатором, подсластителем и/или красителем.

Когда композиция находится в форме таблетки, можно применять любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают в себя виды целлюлозы, стеараты, такие как стеарат магния или стеариновая кислота, тальк, желатин, гуммиарабик, крахмалы, лактозу и сахарозу.

Таблетку можно получать посредством прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами, смазками, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки можно получать посредством формования в подходящем устройстве смеси порошковой композиции, содержащей активные вещества, увлажненные инертным жидким разбавителем и, необязательно, высушенные и просеянные. Таблетки необязательно можно покрывать или наносить бороздки и можно составлять так, чтобы обеспечить модифицированное (т.е. медленное и контролируемое) высвобождение находящегося в них активного ингредиента.

Когда композиция находится в форме капсулы, подходит любой способ инкапсуляции, например, с применением указанных выше носителей в твердую желатиновую капсулу. Когда композиция находится в форме мягкой желатиновой капсулы, можно рассматривать и помещать в мягкую желатиновую капсулу любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, виды целлюлозы, силикаты или масла.

Композиции сухих порошков для топической доставки к легким посредством ингаляции, например, можно предоставлять в различных первичных упаковочных системах (таких как капсулы и картриджи, например, из желатина или блистеры, например, из ламинированной алюминиевой фольги), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.

Способ упаковки препарата может подходить для доставки одной дозы или нескольких доз. В случая доставки нескольких доз препарат можно предварительно дозировать или дозировать при применении. Таким образом, ингаляторы сухих порошков делятся на три группы: (а) однократная доза, (b) многократные единицы дозирования и (с) устройство с несколькими дозами.

Препараты, как правило, содержат порошковую смесь для ингаляции соединений по изобретению и подходящей порошковой основы (вещество-носитель), такой как лактоза или крахмал. Применение лактозы предпочтительней. Каждая капсула или картридж, как правило, могут содержать от 2 до 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно активный ингредиент(ы) может присутствовать без эксципиентов.

Для ингаляторов с однократной дозой первого типа производитель навешивает однократные дозы в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой желатиновые капсулы. Капсулу необходимо взять из отдельного футляра или контейнера и вставить в приемник ингалятора. Затем капсулу необходимо открыть или проколоть иголками или режущими пластинами, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха проходить через капсулу для захвата порошка или для извлечения порошка из капсулы через эти отверстия посредством центробежной силы в течение ингаляции. После ингаляции пустую капсулу снова необходимо удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки или удаления капсулы необходима разборка ингалятора, которая представляет собой действие, которое является сложным и тяжелым для некоторых пациентов. Другие препятствия, относящиеся к применению твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, представляют собой (а) плохую защиту от влажности, захватываемой из окружаемого воздуха, (b) проблемы с открыванием или прокалыванием после того, как капсулы ранее подверглись чрезмерной относительной влажности, которая вызывает фрагментацию или сминание и (с) возможное вдыхание фрагментов капсул. Кроме того, для ряда капсульных ингаляторов сообщалось о неполном опорожнении (например, Nielsen et al, 1997).

У некоторых капсульных ингаляторов есть магазин, из которого отдельные капсулы можно переносить в принимающую камеру, в которой происходит прокалывание и опорожнение, как описано в WO 92/03175. У других капсульных ингаляторов есть вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые можно привести в соответствие с воздуховодом для выделения дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они совместно с блистерными ингаляторами составляют тип ингаляторов с несколькими единицами дозирования, с ограниченным числом единиц дозирования в запасе на диске или ленте.

Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от влажности, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку обеспечивается прокалыванием крышки, а также фольги блистера или посредством снятия покрывающей фольги. Когда вместо диска используют блистерную ленту, количество доз можно увеличить, но для пациента неудобно заменять пустую ленту. Таким образом, такие устройства часто доступны с встроенной системой дозирования, включая сюда способ, применяемый для транспортировки ленты и открытия блистерных упаковок.

Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренных количеств порошкового препарата. Они состоят из относительно большого контейнера и отмеряющего дозу элемента, которым нужно управлять пациенту. В контейнере находится множество доз, рабочим объемом индивидуально изолированных от массы порошка. Существуют различные отмеряющие дозу элементы, включая сюда вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся конусы (например, WO 92/00771), все несущие полости, которые необходимо заполнить порошком из контейнера. У других многодозовых устройств есть измерительные выпускные устройства (например, US 5201308 и WO 97/00703) или измерительные поршни с локальным или периферическим углублением для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру сжатия или воздуховод, например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Повторяемое отмеривание дозы представляет собой одну из важнейших задач для многодозовых ингалирующих устройств.

Порошковый препарат должен обладать хорошими и стабильными реологическими свойствами, так как наполнение отмеряющих дозу углублений или полостей обычно происходит под действием силы тяжести.

Для перезаряжаемых однодозовых ингаляторов или ингаляторов с несколькими единицами дозирования точность отмеривания дозы и воспроизводимость может быть гарантирована производителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз, тогда как количество операций получения дозы, как правило, является меньшим.

Так как поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах часто напрямую проходит через отмеряющую дозу полость и так как тяжелые и жесткие отмеряющие дозу системы многодозовых устройств невозможно встряхнуть этим потоком вдыхаемого воздуха, масса порошка просто увлекается из полости и при подаче получают небольшую дезагломерацию.

Таким образом, необходимы отдельные средства для дезинтеграции. Однако на практики они не всегда составляют часть конструкции ингалятора. Вследствие большого количества доз в многодозовых устройствах необходимо минимизировать адгезию порошка на внутренние стенки воздуховодов и средства дезагломерации и/или должна быть возможной регулярная чистка этих частей без воздействия на оставшиеся дозы в устройстве. У некоторых многодозовых ингаляторов есть одноразовые контейнеры для лекарственных средств, которые можно заменять после того, как принято предписанное количество доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных многодозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарственных средств требование предотвращения накопления лекарственного средства является еще строже.

Кроме применения посредством ингаляторов сухого порошка, композиции по изобретению можно вводить в виде аэрозолей, действующих посредством газов-пропеллентов или посредством так называемых распылителей, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при повышенном давлении так, что образуется аэрозоль вдыхаемых частиц. Достоинство этих распылителей состоит в том, что можно полностью обойтись без применения газов-пропеллентов.

Такие распылители описаны, например, в патентной заявке РСТ №WO 91/14468 и международной патентной заявке №WO 97/12687, на содержание которых в этом документе сделана ссылка.

Композиции спреев для топической доставки в легкие посредством ингаляции, например, можно составлять в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, извлекаемых из упаковок под давлением, таких как ингалятор с отмерянными дозами с применением подходящих сжиженных пропеллентов. Пригодные для ингаляции аэрозольные композиции могут быть или суспензией, или раствором и, как правило, содержат активный ингредиент(ы) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смеси. Также в качестве пропеллента можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ. В аэрозольной композиции могут отсутствовать другие эксципиенты, отличные от пропеллентов, или, необязательно, она может содержать дополнительные хорошо известные в данной области составляющие эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота или лецитин, или сорастворители, например этанол. Препараты под давлением, как правило, должны храниться в баллоне (например, в алюминиевом баллоне), закрытом клапаном (например, дозирующий клапан) и встроенном в механизм, снабженный мундштуком.

Желательно, чтобы лекарственные средства для введения посредством ингаляции обладали контролируемым размером частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в систему бронхов, как правило, составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы с размером свыше 20 мкм, как правило, являются слишком большими, чтобы при ингаляции достичь дыхательных путей с малым диаметром. Для достижения таких размеров частиц, размер частиц активного ингредиента при получении можно уменьшать традиционными средствами, например, посредством способов тонкого измельчения или сверхкритической жидкости. Желательную фракцию можно отделить посредством воздушной сортировки или просеивания. Предпочтительно, частицы являются кристаллическими.

Достижение высокой воспроизводимости дозы с применением тонкоизмельченных порошков является трудным вследствие их плохой сыпучести и экстремальной тенденции к агломерации. Для увеличения эффективности сухих порошковых композиций частицы должны быть большими в ингаляторе, но маленькими при выпускании в дыхательные пути. Таким образом, как правило, применяют такой эксципиент, как лактоза, маннит или глюкоза. Размер частиц эксципиента, как правило, существенно больше, чем ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда эксципиент является лактозой, он, как правило, присутствует в виде размолотой лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.

Аэрозольные композиции под давлением, как правило, помещены в баллоны, снабженные клапаном, особенно дозирующим клапаном. Баллоны необязательно могут быть покрыты пластмассами, например фторуглеродным полимером, как описано в WO 96/32150. Баллоны встраивают в механизм, приспособленный для буккальной доставки.

Типичные композиции для назальной доставки включают в себя композиции, указанные выше для ингаляции и дополнительно включающие в себя не находящиеся под давлением композиции в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в сочетании с традиционными эксципиентами, такими как буферы, противомикробные средства, мукоадгезивные средства, модификаторы тоничности и модификаторы вязкости, которые можно вводить посредством назальной помпы.

Типичные дермальные и трансдермальные препараты содержат традиционный водный или неводный носитель, например крем, мазь, лосьон или пасту, или находятся в форме медицинского пластыря, наклейки или мембраны.

Пропорции, в которых можно использовать (а) кортикостероид и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению, являются переменной величиной. Активные вещества (а) и (b) возможно могут присутствовать в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений (а) и (b) массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, изменяются в зависимости от различных молекулярных масс различных форм солей. Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b), как правило, в массовом соотношении (b):(а) в диапазоне от 1:100 до 100:1, предпочтительно - от 1:50 до 50:1.

Указанные ниже массовые соотношения представлены для соединения (b), представляющего собой бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, и кортикостероидов, таких как будезонид и беклометазон дипропионата, которые являются особенно предпочтительными по изобретению.

Например, в случае будезонида фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b) в массовом соотношении (b):(а) в диапазоне от 1:10 до 50:1, предпочтительно - от 1:5 до 10:1, предпочтительно - от 1:4 до 5:1, более предпочтительно - от 1:2 до 2:1.

Содержащие комбинации (а) и (b) фармацевтические композиции по изобретению обычно вводят так, что бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло [2.2.2] октана и будезонид вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 15 до 1000 мкг, еще лучше - от 20 до 800 мкг на одну дозу.

Например, без ограничения тем самым объема изобретения, кобинации, в которых в качестве (b) применяют бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (а) применяют будезонид, композиции по изобретению могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло [2.2.2]октана и от 50 до 500 мкг будезонида.

Например, в случае беклометазона дипропионата, комбинации активных веществ по изобретению могут содержать бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и (а) в массовом соотношении (b): (а) в диапазоне приблизительно от 1:100 до 50:1, предпочтительно - от 1:50 до 30:1, предпочтительно - от 1:10 до 20:1, наиболее предпочтительно - от 1:5 до 10:1.

Содержащие комбинации (а) и (b) фармацевтические композиции по изобретению, как правило, вводят так, что бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и беклометазона дипропионат вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 50 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 100 до 1000 мкг, даже более предпочтительно - от 200 до 800 мкг на одну дозу.

Например, без ограничения тем самым объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (а) применяют беклометазона дипропионат, композиции по изобретению могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 20 до 800 мкг беклометазона дипропионата.

Приведенные выше примеры возможных доз, применимых для комбинаций по изобретению, следует рассматривать как обозначающие дозы на одно применение. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность введения комбинаций по изобретению несколько раз. В зависимости от медицинской необходимости пациент может также получать несколько ингалируемых доз. В качестве примера пациенты могут получать комбинации по изобретению, например, два или три раза (например, два или три выпуска с применением порошкового ингалятора, MDI и т.д.) утром каждых суток лечения. Так как приведенные выше примеры доз следует понимать только как примеры доз для одного применения (т.е. на выпуск), несколько применений комбинаций по изобретению приводят к нескольким дозам из приведенных выше примеров. Применение комбинаций по изобретению можно проводить, например, однократно в сутки или, в зависимости от длительности действия антихолинергического средства, дважды в сутки или однократно каждые 2 или 3 суток, или даже "в случае необходимости" три или более раз в сутки (при возникновении такой необходимость).

Предпочтительно композиция находится в форме стандартной лекарственной форме, например таблетке, капсуле или дозе дозированного аэрозоля так, что пациент может вводить одну дозу.

Соответственно, каждая единичная доза содержит от 20 до 1000 мкг, а предпочтительно от 50 до 400 мкг, антагониста М3 по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 до 800 мкг, а предпочтительно от 20 до 500 мкг, кортикостероида по изобретению.

Количество каждого активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьировать в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергаемого лечению субъекта и конкретного подвергаемого лечению нарушения или заболевания.

Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, достаточных для проявления желаемого действия. Предпочтительно, активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.

Полагают, что все активные средства можно было бы вводить в одно и то же время или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, один или два активных ингредиента можно было бы принимать утром, а другой(ие) позже в течение суток. Или, по другому сценарию, один или два активных ингредиента можно принимать дважды в сутки, а другой(ие) один раз в сутки, или в то же время, как один из двухразового дозирования в сутки, или отдельно. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно - все из активных ингредиентов, можно было бы принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно все активные ингредиенты можно было бы вводить в виде смеси.

Композиции активных веществ по изобретению предпочтительно вводят в форме композиций для ингаляции, доставляемых с помощью ингаляторов, особенно ингаляторов сухих порошков, однако возможна любая другая форма или парентеральное или пероральное применение. В данном описании применение ингалируемых композиций представляет собой предпочтительную форму применения, особенно для лечения обструктивных легочных заболеваний или для лечения астмы.

Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров составов:

Пример 1. Ингалируемый порошок

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Будезонид	200
Лактоза	10,200

Пример 2. Ингалируемый порошок

Ингредиент	Количество мкгв
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Беклометазона пропионат	125
Лактоза	10,275

Пример 3 Ингалируемый порошок

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Флутиказона пропионат	125
Лактоза	10,275

Пример 4. Ингалируемый порошок

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Мометазона фуорат	250
Лактоза	10,150

Пример 5. Ингалируемый порошок

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Циклезонид	250
Лактоза	10,150

Пример 6. Аэрозоль

Ингредиент	мас.%
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	0,33
Будезонид	0,55
Лецитин	0,27
TG134a:TG227 2:3	до 100

Пример 7. Аэрозоль

Ингредиент	мас.%
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	0,25
Флутиказона пропионат	0,40
Изопропилмиристат	0,10
TG 227	до 100

Фармакологическая активность

Неожиданно оказалось, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей можно наблюдать благоприятный терапевтический эффект, если антимускариновые средства формулы (I) применять с одним или несколькими кортикостероидами. Ввиду этого эффекта фармацевтические комбинации по изобретению можно применять в меньших дозах, чем они могли бы быть в случае отдельных соединений, применяемых при монотерапии обычным способом. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, например такие, которые могут возникнуть при введении кортикостероидов.

Указанные выше композиции представляют собой конкретные примеры предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где антагонист М3 формулы I комбинируют с кортикостероидом. Эти новые комбинации обладают значительными терапевтическими преимуществами по сравнению с уже известными в данной области комбинациями антагонистов М3 и кортикостероидов.

Конкретно, сочетание антагониста М3 формулы I с кортикостероидом, таким как будезонид или беклометазон, дает значимое и последовательно большее ингибирование сократительного ответа трахеального кольца на аллергены, чем на терапевтически эквивалентное сочетание тиотропия бромида с будезонидом или беклометазоном.

Следующие далее ссылочные примеры описывают благоприятные свойства комбинаций, содержащих типичный антагонист М3, т.е. бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (соединение 1).

Материалы и методы

Использовали самцов морских свинок Dunkin-Hartley (массой 380-420 г) из Harlan Iberica (St. Feliu de Codines, Испания). Их содержали со свободным доступом к пище и воде, в помещениях с поддерживаемыми 22±2°С при 12-часовом цикле чередования темноты и света вплоть до начала эксперимента.

Животных сенсибилизировали посредством двух сессий распыления аэрозоля с раствором 5 мг/мл овальбумина на нулевые сутки и сутки 7 исследования. Процедура распыления аэрозоля состояла из двух 30-секундных распылений (устройство - распылитель Efbe) с интервалом 5 минут при удержании животных в камерах из органического стекла в течение 10 минут до начала процедуры.

Между сутками от 14 до 20 от начала эксперимента животных умерщвляли и выделяли трахеальную ткань. Вырезали одно трахеальное кольцо и помещали в органную ванну, содержащую раствор Кребса. После присоединения к датчику изометрического усилия его подвергали базальному напряжению покоя силой 1 г, уравновешивая смесь 5% СO₂ в O₂, и поддерживали при 37°С.

Препаратам позволяли уравновешиваться в течение периода не менее чем 60 минут, а затем в ванну добавляли носитель и соединение(я) для тестирования. Кортикостероиды (если присутствовали) добавляли первыми и затем, после инкубационного периода в течение 45 минут, добавляли антагонист М3, позволяя системе отстояться в течение еще 15 минут. В этот момент добавляли овальбумин (в конечной концентрации в ванне 10 мкг/мл) для стимуляции сократительного ответа, который непосредственно измеряли.

Сократительный ответ, измеряемый с применением датчика изометрического напряжения, выражен в мг.

Результаты

Полученные результаты показаны в таблице.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ БУДЕЗОНИДА, БЕКЛОМЕТАЗОНА И ИХ СОЧЕТАНИЙ С СОЕДИНЕНИЕМ 1 И ТИОТРОПИЕМ НА ИНГИБИРОВАНИЕ СОКРАЩЕНИЯ, ИНДУЦИРОВАННОГО АНТИГЕНОМ В ВЫДЕЛЕННЫХ ТРАХЕАЛЬНЫХ КОЛЬЦАХ СЕНСИБИЛИЗИРОВАННЫХ ОВАЛЬБУМИНОМ МОРСКИХ СВИНОК
СОЕДИНЕНИЕ	КОЛИЧЕСТВО ТЕСТИРУЕМЫХ ЖИВОТНЫХ	СОКРАТИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ОВАЛЬБУМИН (в мг) (среднее±sem)	% ИНГИБИРОВАНИЯ СОКРАТИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
НОСИТЕЛЬ	23	886±108	---
БУДЕЗОНИД (10 мкМ)	17	435±68	51
БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	6	778±83	12
СОЕДИНЕНИЕ 1 (10 мкМ)+БУДЕЗОН ИД (10 мкМ)	9	325±81	63
СОЕДИНЕНИЕ 1 (10 мкМ)+БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	7	478±61	46
ТИОТРОПИЙ (10 мкМ)+БУДЕЗОНИД (10 мкМ)	8	523±147	41
ТИОТРОПИЙ (10 мкМ)+БЕКЛОМЕТАЗОН (10 мкМ)	6	612±109	31

Приведенные в таблице результаты демонстрируют следующие эффекты:

Будезонид самостоятельно дает стойкий эффект, ингибируя сократительный ответ, тогда как беклометазон дает меньший эффект. Результаты будезонида согласуются с результатами, сообщенными Persson et al. (Int Arch Allergy Appi Iironunol 1989; 88:381-385), в которых сделан вывод, что будезонид уменьшает чувствительность к индуцируемым антигенами управляемым IgE сокращениям в трахеальных кольцах морских свинок.

Когда соединение 1 сочетается с будезонидом, но сохраняет соответствующее ему время инкубации, происходит большее ингибирование, чем получаемое при применении одного будезонида.

С другой стороны, когда с будезонидом сочетается тиотропий, происходит немного меньшее ингибирование, чем вызываемое одним стероидным веществом.

Когда соединение 1 сочетается с беклометазоном, происходит большее ингибирование, чем вызываемое одним беклометазоном.

Когда с беклометазоном сочетается тиотропий, также происходит большее ингибировании, чем ингибирование, вызываемое одним стероидным средством, но эффект не так велик, чем эффект, получаемый с применением соединения 1.

В любом случае ингибирующие эффекты, вызываемые комбинациями кортикостероидов и соединения 1, являются более высокими, чем эффекты, вызываемые комбинациями тех же самых кортикостероидов и тиотропия.

В заключение в настоящем изобретении полагают, что комбинации антагониста М3 по настоящему изобретению со стероидными средствами могло бы более активно ингибировать сократительный ответ на антиген в активно сенсибилизированных трахеальных кольцах морских свинок, чем комбинации с теми же стероидными средствами тиотропия.

Таким образом, комбинации по изобретению обладают терапевтически благоприятными свойствами, которые делают их особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний у всех групп пациентов.

На чертеже показано ингибирующее действие кортикосероидов самостоятельно и в сочетании с антагонистами М3 по настоящему изобретению на индуцируемое антигеном сокращение выделенных трахеальных колец морских свинок.

Claims

1. Комбинация, предназначенная для лечения респираторного заболевания, содержащая (а) эффективное количество кортикостероида и (b) эффективное количество антагониста мускариновых рецепторов М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

2. Комбинация по п.1, где антагонист мускариновых рецепторов М3 (b) представляет собой бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

3. Комбинация п.1 или 2, где кортикостероид выбран из группы, состоящей из дексаметазона, будезонида, беклометазона, триамцинолона, мометазона, циклезонида, флутиказона, флунизолида, дексаметазона натрия фосфата и их сложных эфиров, а также (S)-фторметилового эфира 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил) окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты.

4. Комбинация по п.3, где кортикостероид выбран из группы, состоящей из будезонида и беклометазона дипропионата.

5. Комбинация по п.4, где кортикостероид представляет собой будезонид.

6. Комбинация по п.4, где кортикостероид представляет собой беклометазона дипропионат.

7. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции.

8. Комбинация по п.3, дополнительно содержащая (с) другое активное соединение, выбранное из (а) ингибиторов PDE IV, (b) β2-агонистов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецепторов NK1.

9. Комбинация по п.8, где активное соединение (с) выбрано из группы, состоящей из (а) ингибиторов PDE IV и (b) β2-агонистов.

10. Применение (а) кортикостероида, охарактеризованного в пп.1 и 3-6, и (b) антагониста мускариновых рецепторов М3, охарактеризованного в п.1 или 2, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения пациента, страдающего реагирующим на антагонизм М3 респираторным заболеванием.

11. Применение по п.10, где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

12. Продукт, содержащий (а) кортикостероид, охарактеризованный в пп.1 и 3-6, и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, охарактеризованный в п.1 или 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, охарактеризованным в п.10 или 11, или предрасположенного к нему.

13. Продукт по п.12, дополнительно содержащий (с) другое активное соединение, охарактеризованное в п.8 или 9.

14. Набор, содержащий (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, охарактеризованный в п.1 или 2, совместно с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) кортикостероидом, охарактеризованным в п.1, 3-6, для лечения человека или животного, страдающих респираторным заболеванием, охарактеризованным в п.10 или 11, или предрасположенных к нему.

15. Набор по п.14, дополнительно содержащий (с) другое активное соединение, охарактеризованное в п.8 или 9.

16. Упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, охарактеризованный в п.1 или 2, и (а) кортикостероид, охарактеризованный в п.1 и 3-6, для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, охарактеризованного в п.10 или 11.

17. Упаковка по п.16, дополнительно содержащая (с) другое активное соединение, охарактеризованное в п.8 или 9.

18. Применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3, охарактеризованного в п.1 или 2, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) кортикостероидом, охарактеризованным в пп.1 и 3-6, для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, охарактеризованным в п.10 или 11.

19. Применение (а) кортикостероида, охарактеризованного в пп.1 и 3-6, для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (b) антагонистом мускариновых рецепторов М3, охарактеризованным в п.1 или 2, для лечения респираторного заболевания, охарактеризованного в п.10 или 11.

20. Способ лечения человека или животного, страдающих реагирующим на антагонизм М3 респираторным заболеванием, или состоянием, или предрасположенных к ним, где способ включает одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов М3, охарактеризованного в п.1 или 2, и (а) кортикостероида.
Приоритет по пунктам и признакам:

25.02.2005 - пп.1-7, 10-12, 14, 16 и 18-20;

31.05.2004 - пп.8, 9, 13, 15 и 17 в части комбинаций, включающих антагонист М3 мускариновых рецепторов, кортикостероид и β2 агонист, и 25.02.2005 - остальная часть притязаний.