MXPA06013846A - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents

Abstract

Se describe una composicion que comprende (a) un I32-agonista, y (b) un antagonista de los receptores muscarinicos M3, que es el (3R)-l-fenetil-3-(9H-xanten-9- carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2joctano, en la forma de una sal que tiene un anion X, que es un anion farmaceuticamente aceptable de un acido mono- o polivalente.

Description

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN AGENTES ANTIMUSCARINICOS Y AGONISTAS BETA-ADRENERGICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas ß-adrenérgicos y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas ß-adrenérgicos, en particular los agonistas ß2-adrenérgicos, y los agentes antimuscarínicos, en particular antagonistas de los receptores muscarínicos M3 , son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . Se sabe que ambas clases de fármacos pueden ser utilizados en combinación. Las Solicitudes de Patente Internacionales WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de tales combinaciones. Las combinaciones de fármacos en las cuales los ingredientes activos operan por medio de diferentes vías fisiológicas, se sabe que son terapéuticamente útiles. Frecuentemente, la ventaja terapéutica surge debido a que la REF.: 177795 combinación puede lograr un efecto terapéuticamente útil utilizando menores concentraciones de cada componente activo. Esto hace posible que sean reducidos al mínimo los efectos colaterales de la medicación. De este modo, la combinación puede ser formulada de modo que cada ingrediente activo esté presente a una concentración que sea subclínica en células diferentes de las células en células objetivo. No obstante, la combinación es terapéuticamente efectiva en células objetivo que responden a ambos ingredientes. No obstante de la descripción anterior, las combinaciones de antagonistas conocidos de los receptores muscarínicos M3 y los agonistas ß-adrenérgicos que son utilizados en combinación para tratar trastornos respiratorios, se sabe que tienen un efecto no deseado en el corazón. Las células cardiacas parecen ser susceptibles a los antagonistas de M3 conocidos, y a los agonistas ß-adrenérgicos, de la misma manera que las células en el tracto respiratorio. Los efectos colaterales cardiacos parecen ser más prominentes y frecuentes cuando ambas clases de fármacos son utilizados en combinación. De este modo, el uso de las combinaciones de agentes antimuscarínicos conocidos y agonistas ß-adrenérgicos, involucran efectos colaterales cardiacos indeseables, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolores similares a angina y arritmias, limitando de este modo el valor terapéutico de la combinación, especialmente en pacientes con una condición cardiaca subyacente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que una combinación de ciertos antagonistas específicos de los receptores muscarínicos M3 (adicionalmente denominados como los antagonistas M3 de la invención) con los agonistas ß2 adrenérgicos (referidos posteriormente como ß2-agonistas o agonistas ß2) producen significativamente menos efectos colaterales cardiacos, tales como taquicardia que las combinaciones propuestas en la técnica, conservando aún una actividad robusta en el tracto respiratorio. La presente invención proporciona en consecuencia una combinación que comprende: (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) en donde : B es una anillo de fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7, 8-tetrahidronaftalenilo, benzo[l, 3]dioxolilo o bifenilo; R1, R2 y R3 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5-, NHCOR4, -CONRR5, -CN, -N02, -COOR4 o -CF3, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxilo o alcoxi, en donde R4 y R5 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o conjuntamente forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico. n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S02-, o -NR6-, en donde R6 y R7 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R6 y R7 conjuntamente forman un anillo alicíclico; m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m. = 0, A no sea -CH2-; p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las posibles configuraciones de los carbonos asimétricos; D representa un grupo de la fórmula i) o ii) : en donde R ,10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o metilo o un grupo -CH2OH; R8 representa R representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo seleccionado de: en donde R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -C02R12, -NR12R13 y en donde R12 y R13 son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y los grupos alquilo inferior lineales o ramificados y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -0-, -O-CH2-, S-, -S-CH2- o -CH=CH-; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, incluyen todos los posibles estereoisómeros. Los isómeros simples y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención. Como se utiliza en la presente, un grupo alquilo es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene preferentemente 1 a 8, preferentemente 1 a 6 y más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que tal grupo alquilo esté representado por un grupo metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo o butilo incluyendo un n-butilo, sec-butilo y terbutilo. Un grupo alquilo que contiene 1 a 7 átomos de carbono como se mencionó en la presente, puede ser un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se mencionó anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo lineal o ramificado. Los grupos alquenilo que tienen 2 a 7 átomos de carbono mencionados en la presente, son grupos lineales o ramificados, tales como etenilo, o propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo lineales o ramificados. El doble enlace puede estar en cualquier posición en el grupo alquenilo, tal como sobre el enlace terminal. Los grupos alquinilo que tienen 2 a 7 átomos de carbono mencionados en la presente, son grupos lineales o ramificados, tales como etinilo, propinilo o butinilo, pentinilo, hexinilo o heptinilo lineales o ramificados. El triple enlace puede estar en cualquier posición en el grupo alquinilo, tal como sobre el enlace terminal. Los grupos alcoxi mencionados en la presente son típicamente grupos alcoxi inferior, es decir grupos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, la cadena de hidrocarburo es ramificada o lineal. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los grupos o anillos alicíclicos como se mencionan en la presente, a no ser que se especifique de otro modo, contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono. Los anillos alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.

El anillo aromático como se mencionó en la presente contiene típicamente de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo. Un grupo heterocíclico o heteroaromático mencionado en la presente es típicamente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5, 6, ó 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos está presente, preferentemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un anillo simple o dos o más anillos fusionados, donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pimiridinilo, piridazinilo, indozilinio, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo. Como se utiliza en la presente, un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo. Los ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables de los ácidos mono o polivalentes son los aniones derivados de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácidos orgánicos tales como el ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, pueden ser utilizadas mezclas de los ácidos anteriormente mencionados. Preferentemente, los antagonistas de M3 de acuerdo a la presente invención son aquellos que tienen la fórmula (I) en donde : • B es un anillo de fenilo, un grupo heteroaromático de 4 a 8 átomos de carbono que tiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo; • R1, R2 y R3 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5-, NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -N02, -COOR4 o -CF3, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxilo o alcoxi, en donde R4 y R5 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o conjuntamente forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico. • n es un número entero de 0 a 4; • A representa un grupo -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S02-, o -NR6-, en donde R6 y R7 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R6 y R7 conjuntamente forman un anillo alicíclico; • m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no sea -CH2-; • p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las posibles configuraciones de los carbonos asimétricos; D representa un grupo de la fórmula i) o ii) en donde Rxo representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o metilo; y R8 y R9 cada uno representan independientemente en donde R11 repre .s*en?tan un.átpomo de.*hi?drógeno. ophalógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; y • X representa un anión farmacéuticamente aceptable o un ácido mono- o polivalente opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Una modalidad preferida de la presente invención es una combinación que comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) en donde : B representa un grupo fenilo; R1, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno m es un número entero de 1 a 3; n es cero; A es un grupo seleccionado de -O- y -CH2-; p es un número entero de 1 a 2; la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las posibles configuraciones de los carbonos asimétricos; -OC(0)D se selecciona de 2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi; y X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Más preferentemente, los antagonistas de M3 de acuerdo a la presente invención son aquellos que tienen la fórmula (I) : 0) en donde X representa un anión farmacéuticamente aceptable o un ácido mono- o polivalente, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los antagonistas de M3 de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, incluyen todos los posibles estereoisómeros. Los isómeros simples y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención. De interés particular de acuerdo a la invención, son los enantiómeros de la fórmula la (la) en donde X" puede tener los significados mencionados anteriormente . Aquellos antagonistas de M3 en los cuales el grupo éster, -OC(0)D, están enlazado al anillo que comprende el átomo de nitrógeno cuaternario en la posición 3, son especialmente preferidos. Los antagonistas de M3 descritos pueden ser opcionalmente utilizados en la forma de sus enantiómeros puros, mezclas e los mismos o sus racematos. Típicamente, el átomo de c Dono que posee el grupo -OC(OD) tiene la configuración (?) . Se prefiere especialmente que uno del bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de (3R) -3-[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l- (2-fenoxietil) -l-azoniabiciclo[2.2.2] octano, es utilizado cpmo un antagonista de M3 de la invención. La presente invención proporciona en consecuencia una combinación que comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente. Típicamente, el antagonista de los receptores muscarínicos de M3 es el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano. Típicamente, la combinación contiene el o los ingredientes activos (a) y (b) que forman parte de una composición farmacéutica simple. Para evitar dudas, la fórmula descrita anteriormente en el término (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano se entiende que abarca las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no disociada, por ejemplo, en solución acuosa. Las diferentes sales del compuesto pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo, en la forma de hidratos y todas estas formas están también dentro del alcance de la presente invención. Además, las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden existir en forma amorfa o en la forma de diferentes polimorfos dentro del alcance de la presente invención. También se proporciona una producto que comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal. Típicamente el producto es para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal. La presente invención proporciona además el uso de (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal. También se proporciona el uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un inhibidor de PDE4 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal. También se proporciona el uso de (a) un ß2-agonista para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal, mediante co-administración simultánea, concurrente, separada o secuencial con (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) . La invención también proporciona el uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal, mediante co-administración simultánea, concurrente, separada, o secuencial con (a) un ß2-agonista, en particular un paciente humano o animal que sufre de una condición cardiaca preexistente o una condición que podría ser de otro modo agravada por taquicardia. La presente invención proporciona además un método para tratar a un paciente humano o animal que sufre de o es susceptible a una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3, cuyo método comprende administrar simultánea, concurrente, separada o secuencialmente a dicho paciente una cantidad efectiva de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) , y (a) un ß2-agonista. Típicamente, la enfermedad respiratoria es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , hiperreactividad bronquial, o rinitis, en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Típicamente el paciente humano o animal está sufriendo de una condición cardiaca pre-existente o una condición que podría ser agravada por taquicardia, por ejemplo, pacientes que tienen arritmia cardiaca preexistente, hipo- o hipertensión, dolores por angina o similares a angina, historia de infarto del miocardio, enfermedad de las arterias coronarias o pacientes ancianos, preferentemente el paciente es humano.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-1-fenetil-3- ( 9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) en asociación con (c) un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un equipo de partes que comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente o un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-1-fenetil-3- ( 9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) junto con las instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un ß2-agonista para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre de o es susceptible de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. Se proporciona además un paquete que proporciona (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) y (a) un ß2-agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. Se proporciona además una combinación, un producto, equipo de partes o paquete como se describe anteriormente, en donde tal combinación, producto, equipo de partes o paquete comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticosteorides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de egfr-cinasa, (e) inhibidores de la cinasa p38, y (f) agonistas del receptor de NK1 para el uso simultáneo, separado o secuencial. Típicamente el compuesto activo adicional (c) se selecciona del grupo que consiste de (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides.

Una modalidad de la presente invención es en la que la combinación, el producto, el equipo de partes o el paquete comprenden (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) , y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable o un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano) y (a) un ß2-agonista como los compuestos activos únicos. Una modalidad de la. presente invención es también el uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) , y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable o un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano) y (a) un ß2-agonista sin ningún otro compuesto activo, para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado, o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3 en un paciente humano o animal. Los ß2-agonistas preferidos, que van a ser utilizados en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, clorhidrato de (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilamino]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida monohidratado, carmoterol, QAB-149 y 5- [2- (5, 6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil}etil] amino} etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino]etanol, 1- [3- (4-metoxibencilamino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1, 2 , 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-ter-butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (ter-butilamino) etanol opcionalmente en la forma de su racemato, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente aceptables . Los agonistas ß2 preferidos, que van a ser utilizados en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitoterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R) -formoterol, reproterol, ritodrina, rimeterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-15797U, KUL-1248, TA-2005, y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente compatibles . Ya que los antagonistas M3 de la invención tienen una duración larga de acción, se prefiere que éstos sean combinados con los ß2-agonistas de acción prolongada (también conocidos como LABA) . Los fármacos combinados podrían ser de este modo administrados una vez al día. Los LABA particularmente preferidos son formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente compatibles. Más preferidos son el salmeterol, formoterol, y QAB-149. Todavía más preferidos son el salmeterol, y el formoterol, en particular el xinafoato de salmeterol y el fumarato de formoterol . Los siguientes pueden ser considerados como ejemplos representativos del ácido adecuado para la formación de las sales de adición de los ß2 agonistas : ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico; y ácido trifluoroacético. Además, pueden ser utilizadas mezclas de los ácidos anteriormente mencionados. Una modalidad preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) , y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular bromuro de (3R)-1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-59701, GSK-15997, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-12438, TA-2005 y QAB-149. Otra modalidad más de la presente invención es una combinación de un antagonista de M3 seleccionado del grupo que consiste de bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R) -3-[ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l- (2-fenoxietil) -1-aoniabiciclo[2.2.2]octano con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901 GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149. De acuerdo a una modalidad de la invención, el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es un compuesto de la fórmula (I) y en particular es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el ß2 agonista es formoterol, en particular fumarato de formoterol. De acuerdo a otra modalidad más de la invención, el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es un compuesto de la fórmula (I) y en particular (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es una anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano) y el ß2 agonista es salmeterol, en particular xinafoato de salmeterol. Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que son conocidas como útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como los inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de la egfr-cinasa, inhibidores de la cinasa p38 y/o antagonistas del receptor de NK1. Los ejemplos de inhibidores de PDE4 que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y corticosteroides son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6- [2- (3,4-dietoxifenil) tiazol-4-il] piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-feniletil] piridina, N- (3, 5-dicloro-4-piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-lH-indol-3-il] -2-oxoacetamida, 9- (2-flurobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina, N- (3, 5-dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N- [9-metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6, 7-tetrahidropirrolo[3, 2, 1-jk] [1, 4 ] benzodiazepin-3 (R) -il]piridin-4-carboxamida, clorhidrato de 3- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxibencil] -6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina, 4- [6, 7-dietoxi-2, 3-bis (hidroximetil) naftalen-1-il] -1- (2-metoxietil) piridin-2 (1H) -ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Supl. 45): Extracto 2557) y los compuestos reclamados en las solicitudes de patente del PCT número O03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de Patente Española número P200302613. Los ejemplos de los corticosteroides y glucocorticoides adecuados que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y los ß2-agonistas son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato- propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona sódica, triamcinolona, 17-valetato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de prednisolona sódica y probutato de hidrocortisona. Los ejemplos antagonistas de LTD4 que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y los ß2-agonistas, son tomelu ast, ibudilast, pobilukast, hidrato de pranlukast, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sódico, montelukast sódico, ácido 4- [4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propilsulfonil] fenil] -4-oxobutírico, ácido [ [5- [ [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propil] tio] -1,3, 4-tiadiazol-2-il] tio] acético, 9-[ (4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil] -3- (lH-tetrazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona, sal de sodio del ácido 5- [3- [2- (7-cloroquinolin-2-il) vinil] fenil] -8- (N,N-dimetilcarbamoil) -4, 6-ditiaoctanoico; sal sódica del ácido 3-[l-[3-[2- (7-cloroquinolin-2-il) vinil] fenil] -1- [3- (dimetilamino) -3-oxopropilsulfañil] metilsulfañil] propiónico, 6- (2-ciclohexiletil) - [1, 3, 4] tiadiazolo [3, 2-a] -1,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimidin-9 (1H) -ona, ácido 4- [6-acetil-3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio) propoxi] -2-propilfenoxi] butírico, (R) -3-metoxi-4- [1-meti1-5- [N- (2-metil-4,4, 4-trifluorobutil) carbamoil] indol-3-ilmetil] -N- (2-metilfenilsulfonil) benzamida, (R) -3- [2-metoxi-4- [N- (2-metilfenilsulfonil) carbamoil] bencil] -1-metil-N- (4,4,4-trifluoro-2-metilbutil) indol-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)- (4-carboxifeniltio) -7- [4- (4-fenoxibutoxi) fenil] -5 (Z) -heptenoico y los compuestos reclamados en la solicitud de patente del PCT/EP03/12581. Los ejemplos de inhibidores adecuados de la egfr-cinasa que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y los ß2-agonistas son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, clorhidrato de erlotinib, diclorhidrato de canertinib, lapatinib, y N- [4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il] -4- (dimetilamino) -2 (E) -butenamida. Los ejemplos de inhibidores de la cinasa p38 adecuados que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y ß2-agonistas son edisilato de clormetiazol, doramapimod, 5- (2, 6-diclorofenil) -2- (2, 4-difluorofenilsulfañil) -6H-pirimido [3, 4-b] piridazin-6-ona, 4-acetamido-N- (ter-butil) benzamida, SCIO-469 (descrito en Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 y VX-702 descrito en Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882. Los ejemplos de antagonistas adecuados del receptor de NK1 que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 y los ß2-agonistas son besilato de nolpitantium, dapitant, lanepitant, clorhidrato de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, lactona C-l. -0-3.1 de la N-[3-(2-pentilfenil) propionil] -treonil-N-metil-2, 3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina, N-bencil-N-metilamida de la l-metilindol-3-ilcarbonil- [4 (R) -hidroxi] -L-prolil- [3- (2-naftil) ]-L-alanina, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5- (trifluorometoxi) bencilamino] -2-fenilpiperidina, (2R, S) -N- [1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (4-clorobencil)piperidin-4-il] quinolin-4-carboxamida, la sal de bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3- [2 (R) - [1 (R) - [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-ilmetil] -5-oxo-4, 5-dihidro-lH-l, 2, 4-triazol-l-fosfínico; la sal de 1-desoxi-l- (metilamino) -D-glucitol (1:2) del ácido [3-[ 2 (R) - [1 (R) -[3, 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S) - (4-fluorofenil) -4-morfolinilmetil] -2, 5-dihidro-5-oxo-lH-l, 2, 4-triazol-1-il] fosfónico, clorhidrato del 2 (S) -óxido de la 1'-[2- [2 (R) - (3, 4-diclorofenil) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il] etil] espiro [benzo [c] tiofen-1 (3H) - ' -piperidina] y el compuesto CS-003 descrito en el documento Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664. Las combinaciones de la invención pueden ser utilizadas en el tratamiento de cualquier trastorno que puede ser susceptible al mejoramiento o antagonismo simultáneo, concomitante o secuencial de los receptores muscarínicos M3 y la estimulación de los receptores ß-adrenérgicos, en particular de los receptores de ß2-adrenérgicos . De este modo, la presente solicitud abarca los métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos. Los ejemplos preferidos de tales trastornos son aquellas enfermedades respiratorias, en donde se espera que el uso de los agentes broncodilatadores tenga un efecto benéfico, por ejemplo, el asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Los compuestos activos en la combinación, por ejemplo, el antagonista de M3 de la invención, el ß2-agonista y cualesquiera otros compuestos activos opcionales pueden ser administrados conjuntamente en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas para la administración separada, simultánea, concomitante o secuencial mediante la misma o una diferente ruta. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un equipo de partes que comprende un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I), junto con las instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un ß2-agonista adrenérgico para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un equipo de partes que comprende un antagonista de los receptores muscarínicos de M3 que es (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano) , junto con las instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un ß2-agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un paquete que comprende un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) y un ß2-agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. En otra modalidad, la presente invención consiste de un paquete que comprende un antagonista del receptores muscarínicos M3 de la fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es (3R)-1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente (en particular el bromuro de (3R)-l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano) y un ß2-agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos activos en combinación son administrados mediante inhalación a través de un dispositivo de distribución común, en donde éstos pueden ser formulados en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. En la modalidad más preferida, el antagonista de M3 de la invención y el ß2-agonista están ambos presentes en la misma composición farmacéutica y son administrados mediante inhalación a través de un dispositivo de distribución común. En un aspecto, la invención proporciona una combinación como se define en la presente, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una composición farmacéutica simple. En otro aspecto más, la invención proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como se define en la presente, caracterizada porque un antagonista de los receptores muscarínicos M3, un ß2-agonista y otros aditivos y/o portadores opcionales son mezclados y procesados mediante métodos conocidos per se. Los compuestos activos en la combinación, por ejemplo, el antagonista de M3 de la invención, el ß2-agonista y cualesquiera otros compuestos activos opcionales pueden ser administrados mediante cualquier ruta adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno que va a ser tratado, por ejemplo, oralmente (como jarabes, tabletas, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de solución rápida, pastillas, etc.); tópicamente (como cremas, ungüentos, lociones, rocíos nasales o aerosoles, etc.); mediante inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o mediante inhalación (como un polvo seco, una solución, una dispersión, etc. ) . Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner el o los ingredientes activos en asociación con el portador. En general, las formulaciones son preparadas al poner uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, sacos o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo puede también ser presentado como un bolo, electuario o pasta. Una formulación de jarabe consistirá en general de una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador líquido, por ejemplo, etanol, aceites naturales, sintéticos o semi-sintéticos tales como aceite de cacahuate y aceite de oliva, glicerina y agua con agente saborizante, edulcorante y/o colorante. Donde la composición está en la forma de una tableta, puede ser utilizado cualquier portador farmacéutico rutinariamente utilizado para la preparación de formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen celulosas, estearatos tales como estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, gelatina, acacia, almidones, lactosa y sucrosa. Una tableta puede ser elaborada mediante la conversión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, lubricantes, agentes surfactantes o agentes dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de la mezcla en polvo que comprende los compuestos activos, humedecida con un diluyente líquido inerte y opcionalmente secada y tamizada. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o estriadas y pueden ser formuladas para proporcionar la liberación modificada (por ejemplo, lenta o controlada) del ingrediente activo en éstas. Donde la composición está en la forma de una cápsula, es adecuado cualquier encapsulamiento rutinario, por ejemplo, utilizando los portadores anteriormente mencionados en una cápsula de gelatina dura. Donde la composición está en la forma de una cápsula de gelatina suave, puede ser considerado cualquier portador farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas,' celulosas, silicatos o aceites, y son incorporados en una cápsula de gelatina suave. Las composiciones de polvo seco para la distribución tópica al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, ser presentadas en diferentes sistemas de envasado primario, tales como cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina o blísteres por ejemplo de papel aluminio laminado, para el uso en un inhalador o insuflador. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la distribución de dosis unitaria o de dosis múltiples. En el caso de la distribución de dosis múltiples, la formulación puede ser predosificada o dosificada en el uso. Los inhaladores de polvo seco son de este modo clasificados en dos grupos: (a) dosis simple, (b) dosis de unidades múltiples y (c) dispositivos de dosis múltiples. Las formulaciones contienen en general una mezcla de polvo de una mezcla para la inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia portadora) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de la lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener en general entre 2 µg y 400 µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente el o los ingredientes activos pueden ser presentados sin excipientes. Para inhaladores de dosis simple de este primer tipo, las dosis simples han sido pesadas por el fabricante en recipientes pequeños, los cuales son principalmente cápsulas de gelatina dura. Tiene que ser tomada una cápsula de una caja o recipiente separado e insertada en un área de receptáculo del inhalador. En seguida, la cápsula tiene que ser abierta o perforada con espigas o cuchillas cortadoras con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para el atrapamiento del polvo, o para descargar el polvo desde la cápsula a través de estas perforaciones, por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que ser retirada del inhalador nuevamente. Principalmente, el desensamblaje del inhalador es necesario para insertar y retirar la cápsula, lo cual es una operación que puede ser difícil y problemática para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados al uso de las cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) la pobre protección contra la captación de humedad desde el aire ambiental, (b) los problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, lo cual provoca fragmentación o indentación, y (c) la posible inhalación de fragmentos de cápsula. Además, para un número de inhaladores de cápsulas, ha sido reportada la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997) . Algunos inhaladores de cápsulas tienen un depósito a partir del cual pueden ser transferidas las cápsulas individuales hacia una cámara de recepción, en la cual tiene lugar la perforación del vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos de revoltura con cámaras de cápsula que pueden ser puestas en línea con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias múltiples, junto con inhaladores tipo blister, los cuales tienen un número limitado de dosis unitarias en suministro sobre un disco o sobre una tira. Los inhaladores de tipo blister proporcionan mejor protección contra la humedad del medicamento, que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo es obtenido mediante la perforación de la cubierta así como del papel aluminio del blister o mediante desprendimiento de la hoja de cubierta. Cuando una tira de blister es utilizada en vez de un disco, el número de dosis puede ser incrementado, pero es inconveniente que el paciente reemplace una tira vacía. Por lo tanto, tales dispositivos son a menudo desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica utilizada para transportar la tira y abrir las bolsas de blister. Los inhaladores de dosis múltiples no contienen cantidades pre-medidas de la formulación en polvo. Estos consisten de un recipiente relativamente grande y un principio de medición de dosis que tiene que ser operado por el paciente. El recipiente lleva dosis múltiples que son aisladas individualmente a partir del polvo a granel, mediante desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medición de dosis, incluyendo las membranas giratorias (por ejemplo, patente Europea No. EP0069615) o discos (por ejemplo, patente Británica No. 2041763; patente Europea No. 0424790; patente Alemana No. 4239402 y patente Europea No. 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo, patente Europea No. 0166294; patente Británica No. 2165159 y documento WO 92/09322) y conos truncados giratorios (por ejemplo, WO 92/00771), teniendo todos cavidades que tienen que ser llenadas con el polvo desde el recipiente. Otros dispositivos de dosis múltiples tienen deslizaderas de medición (por ejemplo, patente de los Estados Unidos No. 5201308 y documento WO 97/00703) o émbolos de medición con un hueco local o circunferencial para desplazar un cierto volumen del polvo desde el recipiente hacia una cámara de distribución o un conducto de aire, por ejemplo, la patente Europea No. 0505321, documentos WO 92/04068 y WO 92/04928. La medición reproducible de la dosis es uno de los intereses mayores para los dispositivos inhaladores de dosis múltiples. La formulación en polvo tiene que mostrar propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medición de dosis es principalmente bajo la influencia de la fuerza de gravedad. Para los inhaladores de dosis simple recargada, y de dosis unitarias múltiples, la precisión y reproducibilidad de la medición de dosis puede ser garantizada por el fabricante. Los inhaladores de dosis múltiple por una parte pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de manejo para aprestar una dosis es en general más bajo. Debido a que la corriente de aire inspiratoria en los dispositivos de dosis múltiples es a menudo directa a través de la cavidad de medición de la dosis, y debido a que los sistemas de medición de dosis masivos y rígidos de los inhaladores de dosis múltiples no pueden ser agitados por esta corriente de aire inspiratoria, la masa de polvo simplemente arrastrada desde la cavidad y es obtenida poca desaglomeración durante la descarga. En consecuencia, son necesarios medios de desintegración separados. No obstante, en la práctica, éstos no son siempre parte del diseño del inhalador. Debido al número alto de dosis en los dispositivos de dosis múltiples, la adhesión del polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración, deben ser reducidos al mínimo y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes, sin afectar las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores de dosis múltiples tienen recipientes de fármacos desechables que pueden ser reemplazados después de que ha sido tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, WO 97/000703) . Para tales inhaladores de dosis múltiples semi-permanentes con recipientes de fármacos desechables, los requerimientos para prevenir la acumulación del fármaco son aún más estrictos. Aparte de las aplicaciones a través de los inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención pueden ser administradas en aerosoles que operan gases propelentes o por medio de los denominados atomizadores, por medio de los cuales pueden ser rociadas las soluciones de sustancias farmacológicamente activas, bajo alta presión, de modo que resulta una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que el uso de los gases propelentes puede ser completamente omitido. Tales atomizadores son descritos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente del PCT. No. WO 91/14468 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/12687, haciéndose aquí referencia a los contenidos de las mismas. Las composiciones de rocío o aspersión para la distribución tópica al pulmón por inhalación pueden ser por ejemplo formuladas como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles distribuidos a partir de envases presurizados tales como un inhalador de dosis medida con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución o tienen en general el o los ingredientes activos y un propelente adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. Puede ser también utilizado como propelente dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición en aerosol puede estar libre de excipientes diferentes del propelente y puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica, tales como surfactantes, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y co-solventes por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas en general serán conservadas en una lata de aluminio o recipiente (por ejemplo, una lata de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula de dosificación) y ajustada en un accionador provisto con una pieza bucal. Los medicamentos para la administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación hacia el sistema bronquial es usualmente de 1-10 µm, preferentemente 2-5 µm. Las partículas que tienen un tamaño por arriba de 20 µm son en general demasiado grandes cuando son inhaladas para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para alcanzar estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo como son producidas pueden ser reducidas en tamaño por medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización o técnicas de fluido supercrítico. La fracción deseada puede ser separada mediante clasificación por aire tamizado. Preferentemente, las partículas serán cristalinas. El logro de una alta reproducibilidad de dosis con polvos micronizados, es difícil debido a su pobre capacidad de flujo y a su extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficiencia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando son descargadas en el tracto respiratorio. De este modo, es en general empleado un excipiente tal como lactosa, manitol o glucosa. El tamaño de partícula del excipiente será usualmente mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, éste típicamente estará presente como lactosa molida, preferentemente alfa-lactosa cristalina monohidratada . Las composiciones de aerosol presurizadas serán llenadas en general en latas equipadas con una válvula, especialmente una válvula de dosificación. Las latas pueden ser recubiertas opcionalmente con un material plástico, por ejemplo, un polímero de fluorocarburo, como se describe en WO96/32150. Las latas estarán equipadas en un accionador adaptado para la distribución bucal. Las composiciones típicas para la administración nasal incluyen aquellas anteriormente mencionadas para la inhalación, incluyen además composiciones presurizadas en la forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales como amortiguadores, antimicrobianos, agentes mucoadhesivos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad, los cuales pueden ser administrados por bomba nasal. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional por ejemplo, una crema, ungüento, loción o pasta, o están en la forma de un emplasto médico, parche o membrana. Las proporciones en las cuales (a) el ß2-agonista y (b) el antagonista de los receptores muscarínicos M3 pueden ser utilizados de acuerdo a la invención, son variables. Las sustancias activas (a) y (b) pueden estar presentes posiblemente en la forma de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos (a) y (b) , las proporciones en peso que pueden ser utilizadas dentro del alcance de la presente invención varían con base en diferentes pesos moleculares de las diversas formas salinas. Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden contener (a) y (b) generalmente en una proporción en peso (b) : (a) en el intervalo de 1:5 a 500:1, preferentemente de 1:10 a 400:1. Las proporciones en peso especificadas en seguida están basadas en el compuesto (b) expresado como bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y las bases libres de los ß2-agonistas, salmeterol y formoterol, que son particularmente preferidos de acuerdo a la invención. Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden contener (a) y (b) en el caso del roflumilast, por ejemplo, en una proporción en peso de (b) : (a) en el intervalo de 1:10 a 300:1, preferentemente de 1:5 a 200:1, preferentemente 1:3 a 150:1, más preferentemente de 1:2 a 100:1. Las composiciones farmacéuticas adecuadas de acuerdo a la invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) son normalmente administradas de modo que el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el roflumilast están presentes conjuntamente en dosis de 5 a 5000 µg, preferentemente de 10 a.2000 µg, más preferentemente de 15 a 1000 µm, mejor aún de 20 a 800 µg por dosis simple. Por ejemplo, sin restringir el alcance de la invención a éstas, las combinaciones en las cuales se utiliza el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azóniabiciclo[2.2.2]octano como (b) y el fumarato de formoterol es utilizado como (a) , las composiciones de acuerdo a la invención pueden contener por ejemplo de 20 a 1000 µg del bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano y de 2.5 a 30 µg del fumarato de formoterol. Por ejemplo, las combinaciones de sustancias activas de acuerdo a la invención pueden contener el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y (a) en el caso del salmeterol, en una proporción en peso de (b) : (a) en el intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferentemente 1:25 a 200:1, preferentemente 1:20 a 100:1, más preferentemente de 1:15 a 50:1. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención contienen las combinaciones de (a) y (b) son usualmente administradas de modo que el bromuro de (3R)-1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el salmeterol, están presentes conjuntamente en dosis de 5 a 5000 µg, preferentemente de 10 a .2000 µg, más preferentemente de 15 a 12000 µg, aún más preferentemente de 20 a 800 µg por dosis simple. Por ejemplo, sin restringir el alcance de la invención a éstas, las combinaciones en las cuales se utiliza el bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano como (b) y el xinafoato de salmeterol se utiliza como (a) , las composiciones de acuerdo a la invención pueden contener por ejemplo de 20 a 1000 µg del bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y de 15 a 300 µg de xinafoato de salmeterol. Los ejemplos anteriormente mencionados de las posibles dosis aplicables para las combinaciones de acuerdo a la invención, deben ser entendidos como referentes a dosis por aplicación simple. No obstante, estos ejemplos no deben ser entendidos como excluyentes de la posibilidad de administrar las combinaciones de acuerdo a la invención varias veces. Dependiendo de la necesidad médica, los pacientes pueden recibir también aplicaciones inhalativas múltiples. Como un ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones de acuerdo a la invención por ejemplo, dos o tres veces (por ejemplo, dos o tres bocanadas con un inhalador de polvo o un MID, etc) en la mañana de cada día de tratamiento. Ya que los ejemplos de dosis anteriormente mencionados son únicamente para ser entendidos como ejemplos de dosis por aplicación simple (por ejemplo, por bocanada) , la aplicación múltiple de las combinaciones de acuerdo a la invención conduce a dosis múltiples de los ejemplos anteriormente mencionados. La aplicación de las composiciones de acuerdo a la invención puede ser por ejemplo una vez al día o dependiendo de la duración de acción del agente anticolinérgico, dos veces al día o una vez cada 2 ó 3 días. Preferentemente, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, la tableta, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una dosis simple. Cada unidad de dosis contiene adecuadamente de 20 µg a 1000 µg y preferentemente de 50 µg a 300 µg de un antagonista de M3 de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 1 µg a 300 µg y preferentemente de 5 µg a 100 µg de un inhibidor de PDE4 de acuerdo a la invención. La cantidad de cada ingrediente activo que es requerido para lograr un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el ingrediente activo particular, la ruta de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno particular o enfermedad que se trate. Los ingredientes activos pueden ser administrados de 1 a 6 veces al día, suficientes para mostrar la actividad deseada. Preferentemente, los ingredientes activos son administrados una o dos veces al día. Se contempla que todos los agentes activos podrían ser administrados al mismo tiempo, o muy cerca en el tiempo. Alternativamente, uno o dos ingredientes activos podrían ser tomados en la mañana y el o los otros posteriormente en el día. O en otro escenario, uno o dos ingredientes activos podrían ser tomados dos veces al día y el otro una vez al día, ya sea al mismo tiempo conforme ocurra una de las dosificaciones dos veces al día, o separadamente. Preferentemente, al menos dos y más preferentemente todos los ingredientes activos podrían ser tomados conjuntamente al mismo tiempo. Preferentemente, al menos dos y preferentemente todos los ingredientes activos podrían ser administrados como una mezcla. Las composiciones de sustancias activas de acuerdo a la invención son preferentemente administradas en la forma de composiciones para inhalación distribuidas con ayuda de inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, no obstante, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la aplicación de las composiciones inhaladas ejemplifica la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de las enfermedades obstructivas de los pulmones, o para el tratamiento del asma. Las siguientes formas de preparación son citadas como ejemplos de formulación: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Actividad Farmacológica Las composiciones anteriores son ejemplos específicos de modalidades preferidas de la invención, en donde un antagonista de M3 de la fórmula (I) es combinado un un ß2-agonista. Estas nuevas combinaciones presentan las ventajas terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de los antagonistas M3 y un ß2-agonista conocido en la técnica. En particular, la combinación de un antagonista de M3 de la fórmula (I) con un ß2-agonista, tal como salmeterol o formoterol, produce significativa y consistentemente menos efectos colaterales cardiacos, tales como taquicardia, que una combinación terapéuticamente equivalente de bromuro de tiotropium con salmeterol y formoterol. Los siguientes ejemplos comparativos describen las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden los antagonistas M3 más preferidos de la invención, por ejemplo, bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo[2.2 ,2]octano y bromuro de (3R) -1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano .

Materiales y Métodos Tres perros Beagle machos que pesaban 16-19 Kg del "Centre d'Elevage du do aine des Souches" (CEDS, Mezilles, Francia) fueron alojados en condiciones estándares de temperatura, humedad y ciclos de luz. Los animales fueron alimentados con croquetas estándares de laboratorio y agua a libitum. Los animales se sometieron a ayunas por aproximadamente 18 horas con agua libitum antes del experimento. Cada perro fue sacado de su jaula, pesado y llevado a la habitación donde se realizó el experimento, por medio de un restrictor de juego de eslinga. La vena cefálica izquierda fue canulada para administrar la sustancia de prueba, y las guías superficiales del electrocardiógrafo para registrar los ECG (y para calcular el ritmo cardiaco) fueron acopladas al animal. Cada perro recibió todos los tratamientos (o el vehículo, por ejemplo, solución salina a 0.9%) con un periodo de lavado de 6 días como mínimo. Las combinaciones o el vehículo fueron administrados en un volumen total de 0.5 ml/kg, en perfusión de 3 minutos. Los efectos sobre el ritmo cardiaco fueron evaluados y el final de la administración, y cada 15 minutos hasta la 5 horas después de la administración por medio de un sistema de adquisición de datos basado en computadora MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, EUA) provisto con el programa AcqKnowledge III (versión 3.5.3).

Resultados Se realizó un experimento preliminar para estudiar los efectos del bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano (subsecuentemente llamado compuesto 1), el bromuro de (3R)-1-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (subsecuentemente llamado compuesto 2) tiotriopium, salmeterol y formoterol sobre el ritmo cardiaco, con el fin de identificar las dosis más apropiadas (por ejemplo, aquellas que producen incremento submáximos en el ritmo cardiaco) para ser administrados en combinación (datos no mostrados) . Las dosis seleccionadas fueron las siguientes: • Compuesto 1: 10 y 100 µg/kg Compuesto 2: 100 µg/kg Tiotropium: 10 µg/kg Salmeterol: 3 µg/kg Formoterol: 0.3 µg/kg Se estudiaron las siguientes combinaciones: Compuesto 1 a 10 µg/kg más formoterol a 0.3 µg/kg Compuesto 1 a 10 µg/kg más salmeterol a 0.3 µg/kg Compuesto 1 a 100 µg/kg más salmeterol a 0.3 µg/kg Compuesto 2 a 100 µg/kg más salmeterol a 0.3 µg/kg • Tiotropium a 10 µg/kg más formoterol a 0.3 µg/kg Tiotropium a 10 µg/kg más salmeterol a 0.3 µg/kg Para cada tratamiento, fueron también medidos el incremento máximo en el ritmo cardiaco y el tiempo transcurrido antes de que este efecto cronotrópico máximo declinara hasta 50% (tso%) .

TABLA 1 El análisis estadístico utilizando la prueba de análisis de varianza (ANDEVA) de una sola vía con la postprueba de Newman-Keuls de los datos resumidos en la Tabla 1, muestra que no existen diferencias entre los efectos máximos sobre el ritmo cardiaco y que la duración del efecto de: (a) es diferente del tiotropium más el formoterol p < 0.01; (b) , es diferente de tiotropium más salmeterol p < 0.01; (c) es diferente de tiotropium más salmeterol p < 0.05. Los resultados resumidos en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 4 muestran los siguientes efectos: La combinación del compuesto 1 (10 µg/kg) más formoterol produjo un incremento más pequeño en el ritmo cardiaco que el tiotropium más formoterol, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa (Figura 1) . Los efectos cronotrópicos promovidos por el compuesto 1 (10 µg/kg) más el formoterol cayeron a valores menores de 50% del incremento máximo a 40 i 18 minutos, mientras que el tiotropium más el formoterol requirieron 155 i 26 minutos para hacerlo así. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (Figura 1) . La combinación del compuesto 1 (10 µg/kg) más el salmeterol también produjo un incremento más pequeño en el ritmo cardiaco que el tiotropium más el salmeterol. La diferencia no fue estadísticamente significativa (Figura 2) . Los efectos cronotrópicos promovidos por el compuesto 1 (10 µg/kg) más el salmeterol cayeron a valores debajo de 50% del incremento máximo a 25 1 10 minutos, mientras que el tiotropium más el salmeterol requirieron 130 i 10 minutos para hacerlo así. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (Figura 2) . La combinación del compuesto 1 a una dosis más alta (100 µg/kg) más salmeterol produjeron un efecto taquicárdico máximo únicamente ligeramente mayor que aquel promovido por la combinación de tiotropium a una dosis 10 veces menos más salmeterol. Esta pequeña diferencia no alcanzó significancia estadística (Figura 3) . La duración del efecto cronotrópico producido por una combinación del compuesto 1 en esta alta dosis de 100 µg/kg más el salmeterol es nuevamente estadísticamente más corta (t50% = 65 1 18 minutos) que aquella producida por la combinación de tiotropium a una dosis 10 veces más pequeña (10 µg/kg) más el salmeterol (t50% = 130 1 10 minutos) (Figura 3) . Como en el caso del compuesto 1, cuando el compuesto 2 fue administrado a la alta dosis de 100 µg/kg en combinación con el salmeterol, el efecto taquicárdico máximo fue ligeramente mayor de aquel producido por la combinación del tiotropium a una dosis 10 veces más pequeña más salmeterol. Y también, como en el caso del compuesto 1, esta pequeña diferencia no alcanzó significancia estadística (Figura 4) . Notablemente, también en el caso de la combinación del compuesto 2 a la alta dosis de 100 µg/kg más salmeterol, el efecto cronotrópico duró significativamente menos tiempo (tdo% = 35 ± 5 minutos) que aquel producido por la combinación del tiotropium a una dosis 10 veces menor más salmeterol (tso% = 130 i 10 minutos) . Estos resultados demuestran que la combinación de los antagonistas de M3 de la invención con LABA induce menos efectos colaterales cardiacos que la combinación de los antagonistas comerciales de M3 , como el tiotropium, con LABA. En consecuencia, las combinaciones de la invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas, las cuales los hacen particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades respiratorias en todo tipo de pacientes, incluyendo aquellos que tienen una condición cardiaca subyacente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los efectos en el curso del tiempo sobre el ritmo cardiaco de las combinaciones de 0.3 µg/kg del formoterol ya sea con 10 µg/kg del compuesto 1 ó 10 µg/kg del tiotropium. Son también mostrados como una referencia los efectos de un vehículo. La figura 2 muestra los efectos en el curso de tiempo sobre el ritmo cardiaco de las combinaciones de 0.3 tiempo sobre el ritmo cardiaco de las combinaciones de 0.3 µg/kg del salmeterol ya sea con 10 µg/kg del compuesto 1 ó 10 µg/kg del tiotropium. Son también mostrados como una referencia los efectos de un vehículo. La figura 3 muestra los efectos en el curso de tiempo sobre el ritmo cardiaco de las combinaciones de 0.3 µg/kg del salmeterol ya sea con 100 µg/kg del compuesto 1 ó 10 µg/kg del tiotropium. Son también mostrados como una referencia los efectos de un vehículo. La figura 4 muestra los efectos en el curso de tiempo sobre el ritmo cardiaco de las combinaciones de 0.3 µg/kg del salmeterol ya sea con 100 µg/kg del compuesto 2 ó 10 µg/klg del tiotropium. Son también mostrados como una referencia los efectos de un vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una combinación, caracterizada porque comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es el (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano en la forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente. 2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista del receptor muscarínico M3 (b) es bromuro de (3R) -l-fenetil-3- (9H-xanten-9-carboniloxi) -l-azoniabiciclo[2.
2. 2.2]octano,
3. 3. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una composición farmacéutica simple.
4. 4. Un producto, caracterizado porque comprende (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 como se define de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, como una preparación combinada para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3.
5. 5. Un equipo de partes, caracterizado porque comprende (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, junto con las instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un ß2-agonista para el tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3.
6. 6. Un paquete, caracterizado porque comprende (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 como se define de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, y (a) un ß2-agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3.
7. 7. El uso de (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un ß2-agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3 en un paciente.
8. 8. El uso de (a) un ß2-agonista para la preparación de un medicamento, para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con (b) un antagonista de ios receptores muscarínicos M3 de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 ó 2, para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3 en un paciente.
9. 9. El uso de (a) un ß2-agonista y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento, para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo M3 en un paciente.
10. 10. Un método de tratamiento de un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad o condición respiratoria que responde al antagonismo M3 , caracterizado el método porque comprende administrar simultánea, concurrente, separado o secuencialmente al paciente, una cantidad efectiva de (b) , un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, y (a) un ß2-agonista.
11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el paciente sufre de una condición cardiaca pre-existente, o una condición que podría ser agravada por taquicardia.
12. 12. El producto de conformidad con la reivindicación 4 , el equipo de partes de conformidad con la reivindicación 5, el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, o el método de conformidad con las reivindicaciones 10 a 11, caracterizado porque la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
13. 13. La combinación, producto, equipo de partes, paquete, uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el ß2-agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitoterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina,. rimeterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-15797U, KUL-1248, TA-2005, y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente compatibles.
14. 14. La combinación, producto, equipo de partes, paquete, uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el ß2-agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente compatibles .
15. 15. La combinación, producto, equipo de partes, paquete, uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el ß2-agonista es fumarato de formoterol.
16. 16. La combinación, equipo de partes, paquete, uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el ß2-agonista es xinafoato de salmeterol.
17. 17. La combinación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el producto de conformidad con la reivindicación 4, el equipo de partes de conformidad con la reivindicación 5 o el paquete de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque tal combinación, producto, equipo de partes o paquete comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de egfr-cinasa, (e) inhibidores de cinasa p38 y (f) agonistas del receptor NKl para el uso simultáneo, separado o secuencial.
18. 18. La combinación, producto, equipo de partes o paquete de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste de (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides.