RS51206B - Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide - Google Patents

Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Info

Publication number
RS51206B
RS51206B RSP-2010/0104A RSP20100104A RS51206B RS 51206 B RS51206 B RS 51206B RS P20100104 A RSP20100104 A RS P20100104A RS 51206 B RS51206 B RS 51206B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
corticosteroid
combination
treatment
simultaneous
antagonist
Prior art date
Application number
RSP-2010/0104A
Other languages
English (en)
Inventor
Jordi Gras Escardo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Jesus Lienas Calvo
Original Assignee
Almirall S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200401312A external-priority patent/ES2257152B1/es
Application filed by Almirall S.A. filed Critical Almirall S.A.
Publication of RS51206B publication Critical patent/RS51206B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Kombinacija koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan u obliku soli koja ima anjon X, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.Prijava sadrži još 18 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove kombinacije određenih antimuskarinskih sredstava i kortikosteroida i na njihovu upotrebu u lečenju respiratornih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
Kortikosteroidi i antimuskarinska sredstva, posebno antagonisti M3 muskarinskih receptora, su dve grupe lekova, koje su korisne u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
lako kortikosteroidi i antimuskarinska sredstva mogu biti efikasni terapeutici, postoji klinička potreba za terapeuticima za lečenje astme i COPD, koji imaju snažno i selektivno dejstvo i, koji imaju povoljan profil delovanja.
Poznato je da se obe grupe lekova mogu koristiti u kombinaciji. Međunarodne patentne prijave VVO0178736, VVO0178739, VVO0178741, VVO0178743, VVO0236106 i VVO0247667 opisuju neke primere takvih kombinacija.
Poznato je da su terapeutski korisne kombinacije lekova u kojima aktivni sastojci deluju preko različitih fizioloških puteva. Često iz toga proizlazi terapeutska prednost, budući da je kombinacijama moguće postići terapeutski koristan efekat, korišćenjem nižih koncentracija svake aktivne komponente. Na ovaj načinje omogućeno da se neželjeni sporedni efekti svedu na minimum. Zbog toga, kombinacija može biti formulisana tako da je svaki aktivni sastojak prisutan u koncentraciji, koja je subklinička u ćelijama, koje nisu ciljne ćelije bolesti. Kombinacija je, uprkos tome, terapeutski efikasna u ciljnim ćelijama, koje odgovaraju na oba sastojka.
OPIS PRONALASKA
Iznenađujuće je što se može zapaziti neočekivano povoljan terapeutski efekat u lečenju inflamatornih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, ukoliko se antimuskarinsko sredstvo formule (I) koristi u kombinaciji sa jednim ili više kortikosteroida. S obzirom na ovaj efekat, farmaceutske kombinacije koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se koristiti u manjim dozama, zadržavajući još uvek snažnu aktivnost u respiratornom traktu, nego što bi to bilo u slučaju pojedinačnih jedinjenja, koja se koriste u monoterapiji na uobičajen način.
Ovaj pronalazak, u skladu s tim, obezbeđuje kombinaciju, koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, u obliku soli koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
Primeri farmaceutski prihvatljivih anjona mono ili polivalentnih kiselina su anjoni, dobijeni iz neorganskih kiselina, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, ili iz organskih kiselina, kao što su: metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili maleinska kiselina. Dalje, mogu se koristiti i smeše gore pomenutih kiselina.
Uobičajeno, antagonist M3 muskarinskih receptora je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
Uobičajeno kombinacija sadrži aktivne sastojke (a) i (b), koji čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
Da bi se izbegla nedoumica, izraz (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan treba da obuhvati soli u disociranom, delimično disociranom ili nedisociranom obliku, na primer, u vodenom rastvoru. Različite soli jedinjenja mogu postojati u obliku solvata, t.j., u obliku hidrata, a svi ti oblici su, takođe, u okviru ovog pronalaska. Pored toga, u okviru ovog pronalaska različite soli i solvati jedinjenja mogu postojati u amorfnom obliku ili u obliku različitih polimorfa.
Takođe je obezbeđen proizvod, koji sadrži (a) kortikosteroid i (b) M3 antagonist pronalaska u vidu kombinovanog preparata za simultanu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog pacijenta. Obično je proizvod namenjen za simultano, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, kao što je: astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), bronhijalna hiperreaktivnost ili rinitis.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje korišćenje (a) kortikosteroida i (b) M3 antagonista pronalaska za izradu lekaza istovremenu, propratnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Takođe je obezbeđeno korišćenje (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za istovremenu, propratnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom za lečenje navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili Životinjskog pacijenta.
Obezbeđena je, isto tako, upotreba (a) kortikosteroida za izradu leka za korišćenje u lečenju navedene respiratorne bolesti kod humanog ili životinjskog pacijenta, istovremenom, propratnom, zasebnom ili uzastopnom zajedničkom primenom sa (b) M3 antagonistom pronalaska.
Obično je navedena respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
Poželjno je navedeni pacijent čovek.
Takođe je obezbeđena farmaceutska smeša, koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa (c) farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
Pronalazak, isto tako, obezbeđuje komplet delova koji sadrži (b) M3 antagonist pronalaska zajedno sa instrukcijama za istovremenu, propratnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, a za lečenje humanog ili životinjskog pacijenta koji boluje ili je osetljiv za navedenu respiratornu bolest.
Dalje je obezbeđeno pakovanje, koje sadrži (b) M3 antagonist pronalaska i (a) kortikosteroid za simultanu, propratnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti.
Dalje je obezbeđena kombinacija, proizvod, komplet delova ili pakovanje, kao što je ovde prethodno opisano, pri čemu takva kombinacija, proizvod, komplet delova ili pakovanje dalje sadrže (c) drugo aktivno jedinjenje odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) B2 agonista, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora, za simultano, odvojeno ili uzastopno korišćenje. Obično je dodatno aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju (a) PDE IV inhibitori i (b) 32 agonisti.
Ostvarenje ovog pronalaska jeste da kombinacija, proizvod, komplet delova ili pakovanje sadrže (b) M3 antagonist pronalaska i (a) kortikosteroid, kao jedina aktivna jedinjenja.
Ostvarenje ovog pronalaska, takođe je upotreba b) M3 antagonista pronalaska i (a) kortikosteroida, bez bilo kog drugog aktivnog jedinjenja, za izradu leka za simultano, propratno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Poželjni kortikosteroidi za korišćenje u kombinacijama pronalaska su: prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat.
Posebno poželjni kortikosteroidi, u sklopu ovog pronalaska, su: deksametazon, budesonid, beklometazon, triamcinolon, mometazon, ciklezonid, flutikazon, flunisolid, deksametazon natrijum fosfat i njihovi estri, kao i (S)-fluorometil estar 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11B-hidroksi-16a-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karbotiolne kiseline.
Još poželjniji kortikosteroidi, u sklopu ovog pronalaska, su: budesonid, beklometazon dipropionat, mometazon furoat, ciklesonid, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triamcinolon heksaacetonid i flutikazon propionat, opciono u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih mešavina, i, opciono, svojih farmakološko-kompatibilnih soli formiranih dodavanjem kiselina. Čak još poželjniji su: budesonid, beklometazon dipropionat, mometazon furoat, ciklezonid i flutikazon propionat. Najpoželjniji kortikosteroidi ovog pronalaska su budesonid i beklometazon dipropionat.
Bilo koja referenca u vezi sa kortikosteroidima u okviru ovog pronalaska, uključuje referencu na njihove soli ili njihove derivate, koji se mogu obrazovati iz kortikosteroida. Primeri mogućih soli ili derivata uključuju: soli natrijuma, sulfobenzoate, fosfate, izonikotinate, acetate, propionate, dihidrogen fosfate, palmitate, pivalate, farnezilate, aceponate, suleptanate, prednikarbate, furoate ili acetonide. U nekim slučajevima, kortikosteroidi se takođe mogu pojaviti u obliku svojih hidrata.
Poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezonida i flutikazon propionata.
Posebno poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezonida i flutikazon propionata.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista, koji je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezonida i flutikazon propionata.
U skladu sa jednim ostvarenjem pronalaska, kortikosteroid je derivat beklometazona, posebno beklometazon dipropionat.
U skladu sa drugim ostvarenjem pronalaska, kortikosteroid je budesonid.
Kombinacije pronalaska mogu, opciono, sadržavati jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, za koje se zna da su od koristi u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su: PDE4 inhibitori, (32 agonisti ili glukokortikoidi, leukotrien D4 inhibitori, inhibitori egfr-kinaze, inhibitori p38 kinaze i/ili antagonisti NK1-receptora.
Primeri pogodnih PDE4 inhibitora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piklamilast, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzii)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid, N-[9-metil-4-okso- 1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1 -jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklo-pentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid, 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1 H)-on, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksanl-on,cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i jedinjenja patentnih zahteva u PCT patentnim prijavama broj VVO03/097613 i PCT/EP03/14722 i u Patentnoj prijavi broj P200302613 Španije.
Primeri pogodnih 62-agonista, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrat, karmoterol, QAB-149 i 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroksietil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on, 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenil-etoksi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butil-oksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3H'l]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-hloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol i 1-(4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
Primeri pogodnih LID4 antagonista, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrijum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil]fenil]-4-oksobuterna kiselina, [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio] sirćetna kiselina, 9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on, natrijumova so 5-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanske kiseline; natrijumova so 3-[1-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenilj-1-[3-(dimetilamino)-3-oksopropilsulfanil]metilsulfanil] propionske kiseline, 6-(2-cikloheksiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin-9(1 H)-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]-2-propilfenoksi]buterna kiselina, (R)-3-metoksi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluoro-butil)karbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamid, (R)-3-[2-metoksi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)karbamoil]benzil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptenska kiselina i jedinjenja patentnih zahteva PCT patentne prijave broj PCT/EP03112581.
Primeri pogodnih inhibitora egfr-kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: palifermin, cetuksimab, gefitinib, repifermin, erlotinib hidrohlorid, kanertinib dihidrohlorid, lapatinib i N-[4-(3-hloro-4-fluorofenil-amino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamid.
Primeri pogodnih inhibitora p38 kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: hlormetiazol edisilat, doramapimod, 5-(2,6-dihlorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-on, 4-acetamido -N-(terc-butil)benzamid, SCIO-469 (opisan u Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2):Abst PII-7 i VX-702, opisan u Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4):Abst 882.
Primeri pogodnih antagonista NK1-receptora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: nolpitancijum besilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hidrohlorid, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-dehidrotirozil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serin C-1.7-0-3.1 lakton, 1-metilindol-3-ilkarbonil-[4(R)-hidroksi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanin N-benzil-N-metilamid, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)benzilamino]-2-fenilpiperidin, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hlorobenzil)piperidin-4-il]hinolin-4-karboksamid, bis(N-metil-D-glukamin) so 3-[2(R)-[1 (R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-okso-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-1-fosfinske kiseline; 1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) so 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinmetil]-2,5-dihidro-5-okso-1 H-1,2,4-triazol-1-il]fosforne kiseline, 1'-[2-[2(R)-(3,4-dihlorofenil)-4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spiro[benzo[c]tiofen-1 (3H)-4'-piperidin] 2(S)-oksid hidrohlorid i jedinjenje CS-003, opisano u Eur Respir J 2003, 22(Suppl.45):Abst P2664.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t.j. M3 antagonist pronalaska, kortikosteroid i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu biti primenjena zajedno u istoj farmaceutskoj smeši ili u različitim smešama, namenjenim za zasebnu, simultanu, propratnu ili uzastopnu primenu, istim ili različitim putem.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, aktivna jedinjenja u kombinaciji se primenjuju putem inhalacije posredstvom uobičajenih uređaja za oslobađanje, u kojima ona mogu biti formulisana u istoj ili u različitim farmaceutskim smešama.
U najpoželjnijem ostvarenju, M3 antagonist pronalaska i kortikosteroid su prisutni u istoj farmaceutskoj smeši, a primenjuju se putem inhalacije pomoću uobičajenog uređaja za oslobađanje.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, kao što je ovde definisana,naznačenu time štoaktivni sastojci (a) i (b) čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
Navedena farmaceutska smeša može se pripremiti mešanjem i podvrgavanjem postupku M3 antagonista pronalaska, kortikosteroida i opciono, drugih aditiva i/ili nosača, postupcima, poznatim per se.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t.j., M3 antagonist pronalaska, kortikosteroid i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem, u zavisnosti od prirode poremećaja koji se leči, npr., oralno (u vidu sirupa, tableta, kapsula, pastila, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem, preparata, koji se brzo rastvaraju, pastila, itd); površinski (u vidu kremova, masti, losiona, nazalnih sprejeva ili aerosola, itd.), putem injekcija (subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenski, itd.) ili putem inhalacije (u vidu suvog praška, rastvora, disperzije, itd.).
Farmaceutske formulacije mogu, pogodno, biti prisutne u formi jedinične doze, a mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka, koji su dobro poznati u oblasti farmacije. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka (sastojaka) u vezu sa nosačem. Uopšteno, formulacije su pripremljene jednoličnim i bliskim spajanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oboje, i, zatim, ukoliko je to potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije ovog pronalaska, koje su pogodne za oralnu primenu, mogu biti predstavljene u vidu odvojenih jedinica, kao što su: kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; u vidu praška ili granula; u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili u ne-vodenoj tečnosti; u vidu ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-uiju tečne emulzije. Aktivni sastojak može, takođe, biti predstavljen u vidu bolusa, elektuarija ili paste.
Formulacija sirupa uopšteno će se sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili soli u tečnom nosaču, primera radi, etanolu, prirodnim, sintetskim ili polusintetskim uljima, kao što su kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, glicerinu ili vodi, sa agensima za ukus, zaslađivačima i/ili agensima za bojenje.
Kada je smeša u obliku tablete, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski nosač koji se rutinski koristi za izradu čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača uključuju: celuloze, stearate, kao što je magnezijum stearat ili stearinska kiselina, talk, želatin, akaciju, škrobove, laktozu i saharozu.
Tablete se mogu proizvesti kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti u pogodnoj mašini kompresovanjem aktivnog sastojka u obliku, koji ima slobodni protok, kao što su praškovi ili granule, koji je opciono pomešan sa vezujućim agensima, lubrikantima, inertnim razblaživačima, agensima za vlaženje, površinski aktivnim ili disperzivnim agensima. Oblikovane tablete mogu biti proizvedene u pogodnoj mašini modeliranjem smeše praškaste mešavine koja je navlažena inertnim tečnim razblaživačem, a koja sadrži aktivna jedinjenja. Tablete mogu, po izboru, biti obložene ili obeležene i mogu biti formulisane tako da obezbede modifikovano (t.j., polagano ili kontrolisano) oslobađanje svog aktivnog sastojka.
Kada je smeša u obliku kapsule, pogodna je bilo koja rutinska inkapsulacija, korišćenjem, primera radi, gore pomenutih nosača u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kada je smeša u formi mekane želatinske kapsule, može se uzeti u razmatranje bilo koji farmaceutski nosač, koji se rutinski koristi za izradu disperzija ili suspenzija, na primer, vodeni lepkovi, celuloze, silikati ili ulja, i ugraditi u mekanu želatinsku kapsulu.
Suve praškaste smeše za površinsko oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu, primera radi, biti date u različitim osnovnim sistemima pakovanja (kao što su kapsule i kertridži od, na primer, želatina, ili blisteri od, primera radi, listova aluminijumske folije), za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru.
Pakovanje formulacije može biti pogodno za jedinicu doze ili za multidozno oslobađanje. U slučaju multidoznog oslobađanja, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena pri upotrebi. Inhalatori za suve praškove su, tako, klasifikovani u tri grupe: (a) jedno-dozni uređaji, (b) uređaji višekratne jedinične doze i (c) multi-dozni uređaji.
Formulacije, uopšteno, sadrže praškastu inhalatornu mešavinu jedinjenja pronalaska i pogodne praškaste baze (noseća supstanca), kao što su laktoza ili škrob. Poželjna je upotreba laktoze. Svaka kapsula ili kertridž mogu, uopšteno, sadržavati između 2 ug i 400 ug svakog terapeutski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (ci) može biti prisutan bez ekscipijenata.
U slučaju jedno-doznih inhalatora prvog tipa, pojedinačne doze su bile izmerene od strane proizvođača u male kontejnere, koji su uglavnom, tvrde želatinske kapsule. Kapsula se uzima iz zasebne kutije ili kontejnera i stavlja u područje gde se nalazi posuda inhalatora. Nakon toga, kapsula se mora otvoriti ili perforirati, iglicama ili rezačima, kako bi se omogućilo da deo struje vazduha koji se udiše, prođe kroz kapsulu kako bi se uvukao prašak ili kako bi se prašak oslobodio iz kapsule preko ovih perforacija, pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Nakon inhalacije, ispražnjena kapsula se ponovo uklanja iz inhalatora. Većinom je, za umetanje ili uklanjanje kapsule, potrebno rastavljanje inhalatora što, za neke pacijente, može biti komplikovana i teška operacija. Druge prepreke, vezane za upotrebu tvrdih želatinskih kapsula kao inhalacionih praškova su: (a) slaba zaštita od vlage koja se prima iz spoljašnjeg vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforiranjem pošto su kapsule prethodno izložene velikoj relativnoj vlažnosti, koja izaziva fragmentaciju ili nazubljivanje i (c) moguća inhalacija fragmenata kapsule. Pored toga, za brojne inhalatore sa kapsulama, postoje izveštaji o nepotpunoj ekspulziji (npr. Nielsen et al, 1997).
Neki kapsularni inhalatori imaju spremište iz kog se pojedinačne kapsule mogu preneti u komoru za primanje, u kojoj postoji perforacija i praznine, kao što je opisano u WO 92/03175. Drugi kapsularni inhalatori imaju pokretna spremišta sa komorama za kapsule, koji se mogu dovesti u nivo sa kanalom za vazduh, kako bi se oslobodila doza (npr., VVO91/02558 i GB 2242134). Oni obuhvataju inhalatore višestruke jedinične doze zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničen broj doznih jedinica u zalihama na disku ili na traci.
Blister inhalatori pružaju bolju zaštitu leka od vlage, nego kapsularni inhalatori. Pristup prašku je obezbeđen perforiranjem omotača kao i folije blistera, ili skidanjem zaštitne folije. Kada se umesto diska koristi blister traka, broj doza se može povećati, ali je, za pacijenta, nepraktično da zamenjuje praznu traku. Zbog toga su takvi uređaji često na raspolaganju sa ugrađenim doznim sistemom, uključujući tehnike, koje se koriste za prenos trake i otvaranje džepova blistera.
Multi-dozni inhalatori ne sadrže prethodno izmerene količine praškaste formulacije. Sastavljeni su od relativno velikog kontejnera i sistema merenja doze, kojim treba da rukuje pacijent. Kontejner nosi višestruke doze, koje se pojedinačno izdvajaju iz mase praška volumetrijskim izdvajanjem. Postoje razni principi merenja doze, koji uključuju membrane koje se mogu rotirati (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), cilindre koji se mogu rotirati (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i delove, koji se mogu rotirati (npr. WO 92/00771), od kojih svi imaju šupljine, koje se pune praškom iz kontejnera. Druge multidozne sprave imaju merna stakalca (npr. US 5201308 i WO 97/00703) ili merne čepove sa lokalnim ili perifernim udubljenjem za povlačenje određene zapremine praška iz kontejnera u komoru za oslobađanje ili u vazdušni kanal npr. EP 0505321, WO 92/04068 i VVO 92/04928.
Reproducibilno merenje doze je jedan od glavnih zahteva za multi-dozne inhalatorne uređaje.
Praškasta formulacija mora pokazivati dobre i postojane protočne karakteristike, budući da je punjenje čašica ili šupljina za merenje doza uglavnom pod uticajem sile gravitacije.
Za ponovno punjenje inhalatora pojedinačne doze i inhalatora višestruke jedinične doze, proizvođač mora garantovati za tačnost i reproducibilnost odmeravanja doze. Multi-dozni inhalatori, s druge strane, mogu sadržavati mnogo veći broj doza, dok je broj postupaka za punjenje doza, uopšteno manji.
Budući da se strujanje vazduha udisaja u multi-doznim uređajima često odvija upravo preko šupljine za merenje doze, a i zbog toga što masivni i rigidni sistemi merenja doze u multi-doznim inhalatorima ne mogu biti pokrenuti ovom strujom udahnutog vazduha, masa praška se jednostavno povlači iz šupljine, a prilikom pražnjenja se postiže i mala de-aglomeracija.
Iz tih razloga, potrebni su načini za odvojeno rastavljanje. Međutim, u praksi, oni nisu uvek deo modela inhalatora. Zbog velikog broja doza u multi-doznim uređajima, adhezija praška na unutrašnje zidove vazdušnih kanala i načini de-aglomeracije moraju biti svedeni na minimum i/ili mora biti mogućno redovno čišćenje ovih delova, bez uticaja na rezidualne doze u spravi. Neki multidozni inhalatori imaju raspoložive kontejnere za lekove, koji se mogu zameniti nakon što je prepisani broj doza uzet (npr. VVO 97/000703). Za takve semi-permanentne multi-dozne inhalatore sa raspoloživim kontejnerima za lekove, zahtevi za sprečavanje akumuliranja leka su još strožiji.
Za razliku od primena preko inhalatora suvog praška, smeše pronalaska mogu se primeniti u aerosolima, koji deluju preko potisnutih gasova ili pomoću takozvanih raspršivača, putem kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti raspršeni pod visokim pritiskom, tako da se stvara para od čestica za inhaliranje. Prednost ovih raspršivača jeste u tome što korišćenjem potisnutih gasova oni mogu biti potpuno oslobođeni.
Takvi raspršivači su opisani, na primer, u PCT Patentnoj prijavi Br. VVO 91/14468 i Međunarodnoj Patentnoj prijavi Br. VVO 97/12687, na čije sadržaje se odnose tekuće reference.
Sprej smeše za lokalno oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu biti, primera radi, formulisane u vidu vodenih rastvora ili suspenzija ili u vidu aerosola, koji se oslobađaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što je inhalator izmerene doze, uz upotrebu pogodnog rastočenog potiskivača. Aerosolne smeše, pogodne za inhaliranje, mogu biti ili suspenzija ili rastvor, a uopšteno sadrže aktivni sastojak (e) i pogodni potiskivač, kao što je fluorougljenik ili hlorofluorougljenik koji sadrži vodonik, ili njihove mešavine, posebno hidrofluoroalkane, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetra-fluoroetan, posebno 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propan ili njihove mešavine. Kao potiskivač, takođe se može koristiti ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. Aerosol smeša može biti bez ekscipijenata osim potiskivača, ili, opciono može sadržavati dodatne ekscipijente formulacije, dobro poznate u struci, kao što su surfaktanti, kao što je oleinska kiselina ili lecitin i korastvarači, kao što je etanol. Formulacije pod pritiskom, uopšteno će biti držane u kanisteru (npr. aluminijumskom kanisteru), koji je zatvoren ventilom (npr mernim ventilom) i koji je montiran u pokretač, opremljen delom, koji ide u usta.
Lekovi za primenu putem inhalacije, poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestice za inhalaciju u bronhijalni sistem uglavnom je 1-10 u, poželjno 2-5 u. Čestice, koje imaju veličinu preko 20 u, uopšteno su prevelike da bi inhaliranjem stigle do malih vazdušnih puteva. Da bi se postigle ove veličine čestica, veličine čestica aktivnog sastojka, kako se proizvode, mogu se redukovati konvencionalnim sredstvima, npr. mikronizacijom ili superkritičnim tečnim tehnikama. Željena frakcija može se izdvojiti klasifikovanjem vazduha ili propuštanjem vazduha kroz sito. Poželjno, čestice će biti kristalne.
Dostizanje visokog nivoa reproducibilnosti sa mikronizovanim praškovima, komplikovano je zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne sklonosti aglomeraciji. Kako bi se poboljšala efikasnost smeša suvog praška, čestice bi trebale biti velike dok su u inhalatoru, ali male kada se oslobađaju u respiratorni trakt. Zbog toga se uopšteno upotrebljava ekscipijent, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijenta uglavnom će biti mnogo veća od inhaliranog leka u okviru ovog pronalaska. Kada je ekscipijent laktoza, obično će biti prisutna kao mlevena laktoza, poželjno kristalna alfa laktoza monohidrat.
Aerosolne smeše pod pritiskom, uopšteno će biti punjene u kanistere zatvorene ventilom, posebno mernim ventilom. Kanisteri mogu, opciono, biti obloženi plastičnim materijalom, npr. polimerom fluorougljenika, kao što je opisano u VV096/32150. Kanisteri će biti montirani u pokretač, adaptiran za bukalno oslobađanje.
Uobičajene smeše za nazalno oslobađanje obuhvataju one, koje su pomenute prethodno za inhaliranje i dalje, uključuju smeše, koje nisu pod pritiskom, a u obliku su rastvora ili suspenzije u inertom vehikulumu, kao što je voda, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima, kao što su: puferi, anti-mikrobni agensi, mukoadhezivni agensi, agensi za modifikaciju tonusa i agensi za modifikaciju viskoziteta, koji se mogu primeniti pomoću nazalne pumpe.
Uobičajene dermalne i transdermalne formulacije sadrže konvencionalni vodeni ili ne-vodeni vehikulum, na primer, kao : krem, mast, losion ili pasta ili su u obliku lekovitog melema, flastera ili membrane.
Odnosi u kojima se mogu koristiti (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora u skladu sa ovim pronalaskom, su promenljivi. Moguće je da aktivne supstance (a) i (b) budu prisutne u obliku njihovih solvata ili hidrata. U zavisnosti od izbora jedinjenja (a) i (b), težinski odnosi, koji se mogu koristiti unutar okvira ovog pronalaska, variraju na osnovu različitih molekularnih težina raznih oblika soli. Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (a) i (b), generalno u težinskom odnosu (b):(a) u rasponu od 1:100 do 100:1, poželjno od 1:50 do 50:1.
Dole naznačeni težinski odnosi, bazirani su na jedinjenju (b), izraženom kao 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i kortikosteroidima budesonidu i beklometazon dipropionatu, koji su posebno poželjni u skladu sa pronalaskom.
Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom mogu sadržavati (a) i (b) u slučaju, na primer budesonida, u težinskom odnosu (b):(a) u rasponu od 1:10 do 50:1, poželjno od 1:5 do 10:1, poželjno od 1:4 do 5:1, a najpoželjnije od 1:2 do 2:1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i budesonid prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 ug, poželjno od 10 do 2000 ug, još poželjnije od 15 do 1000 ug, još bolje od 20 do 800 ug po jednoj dozi.
Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije u kojima je 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a budesonid je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 ug 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 50 do 500 ug budesonida.
Na primer, kombinacije aktivne supstance u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati 3(R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i (a) u slučaju beklometazon dipropionata, u težinskom odnosu (b):(a) u rasponu od oko 1:100 do 50:1, poželjno 1:50 do 30:1, poželjno 1:10 do 20:1, najpoželjnije od 1:5 do 10:1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i beklometazon dipropionat prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 ug, poželjno od 50 do 2000 ug, još poželjnije od 100 do 1000 ug, a čak još poželjnije od 200 do 800 ug, po jednoj dozi.
Na primer, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je 3(R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a beklometazon dipropionat je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 ug 3(R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 20 do 800 ug beklometazon dipropionata.
Treba prihvatiti da se gore pomenuti primeri mogućih doza, koji su primenjivi za kombinacije u skladu sa pronalaskom, odnose na doze po pojedinačnoj primeni. Međutim, ove primere ne treba shvatiti kao isključivanje mogućnosti primene kombinacija u skladu sa pronalaskom više puta. U zavisnosti od medicinske potrebe, pacijenti mogu, isto tako, koristiti višestruke inhalacione primene. Primera radi, pacijenti mogu primati kombinacije u skladu sa pronalaskom, na primer, dva ili tri puta (npr., dva ili tri udaha sa inhalatorom praška, MDI itd.), ujutro svakog dana tretmana. Kako se gorepomenuti primeri doza trebaju shvatiti jedino kao primeri doza po pojedinačnoj primeni (t.j., po udahu), višestruke primene kombinacija u skladu sa pronalaskom vode ka višestrukim dozama gore pomenutih primera. Primena kombinacija u skladu sa pronalaskom, može biti, primera radi, jednom dnevno, ili u zavisnosti od trajanja dejstva antiholinergičnog agensa, dva puta na dan, ili jednom svaka 2 ili 3 dana, ili čak na bazi "koliko je potrebno" (tri ili više puta dnevno povremeno).
Poželjno, smeša je u obliku jedinične doze, na primer, tablete, kapsule ili izmerene aerosolne doze, tako da pacijenti mogu primiti pojedinačnu dozu.
Svaka jedinica doze sadrži pogodno od 20 ug do 1000 ug, poželjno od 50 ug do 400 ug M3 antagonista u skladu sa pronalaskom ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i, 1 ug do 800 ug, a poželjno od 20 ug do 500 ug, kortikosteroida u skladu sa pronalaskom.
Količina svakog aktivnog agensa, koja se zahteva da bi se postigao terapeutski efekat, variraće, naravno, sa pojedinim aktivnim agensom, putem primene, ispitanikom podvrgnutim tretmanu i pojedinim poremećajem ili bolešću, koji se leče.
Aktivni sastojci mogu biti primenjeni od 1 do 6 puta na dan, dovoljno za dostizanje željene aktivnosti. Poželjno, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dva puta dnevno.
Smatra se da bi svi aktivni agensi bili primenjeni u isto vreme, ili vrlo blisko vreme. Alternativno, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta ujutro, a ostali kasnije tokom dana. Po drugom scenariju, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta dva puta dnevno, a ostali jednom dnevno, ili u isto vreme kao jedan od agenasa doziranih dva puta na dan, ili odvojeno. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi od aktivnih sastojaka bili bi uzeti zajedno, u isto vreme. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi aktivni sastojci bili bi primenjeni u vidu mešavine.
Smeše aktivne supstance u skladu sa pronalaskom, poželjno se primenjuju u formi smeša za inhaliranje, koje se oslobađaju pomoću inhalatora, posebno inhalatora suvog praška, međutim moguć je i bilo koji drugi oblik parenteralne ili oralne primene. Ovde, primena inhaliranih smeša ostvaruje poželjan oblik primene, posebno u terapiji opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme.
Sledeći oblici preparata navedeni su kao primeri formulacije:
Farmakološka aktivnost
Iznenađujuće je što se može zapaziti neočekivani povoljan terapeutski efekat u lečenju inflamatornih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta ako se antimuskarinski agens pronalaska koristi sa jednim ili više kortikosteroida. S obzirom na ovaj efekat, farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom se mogu koristiti u manjim dozama nego što bi to bilo u slučaju pojedinačnih jedinjenja, koja se koriste u monoterapiji na uobičajen način. Ovo umanjuje neželjene sporedne efekte, koji se mogu desiti kada se, primera radi, koriste kortikosteroidi.
Gore pomenute smeše su specifični primeri poželjnih ostvarenja pronalaska, u kojima je M3 antagonist Formule I kombinovan sa kortikosteroidom. Ove nove kombinacije ispoljavaju značajne terapeutske prednosti s obzirom da su kombinacije M3 antagonista i kortikosteroida već poznate u ovoj oblasti.
Posebno kombinacija M3 antagonista Formule I sa kortikosteroidom, kao što je budesonid ili beklometazon, proizvodi značajno i dosledno više inhibicije kontraktilnog odgovora trahealnog prstena na alergene, nego terapeutski ekvivalentna kombinacija tiotropijum bromida sa budesonidom ili beklometazonom.
U zaključku, kombinacije pronalaska poseduju terapeutski nadmoćne karakteristike, koje ih čine posebno pogodnim za lečenje respiratornih bolesti kod pacijenata svih vrsta.

Claims (19)

1. Kombinacija koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan u obliku soli koja ima anjon X, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
2. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, u kojoj antagonist M3 muskarinskog receptora (b) je (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid.
3. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, u kojoj je kortikosteroid odabran iz grupe, koju sačinjavaju: deksametazon, budesonid, beklometazon, triamcinolon, mometazon, ciklezonid, flutikazon, flunisolid, deksametazon natrijum fosfat i njihovi estri, kao i 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11B-hidroksi-16a-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17B-karbotiolne kiseline (S)-fluorometil estar.
4. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 3, u kojoj je kortikosteroid odabran iz grupe, koju sačinjavaju budesonid i beklometazon dipropionat.
5. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 4, u kojoj je kortikosteroid budesonid.
6. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 4, u kojoj je kortikosteroid beklometazon dipropionat.
7. Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena t i m e što aktivni sastojci (a) i (b) čine deo jedne farmaceutske smeše.
8. Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje, sadrži (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) 32 agonista, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora.
9. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 8, u kojoj je aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe koju čine (a) PDE IV inhibitori i (b) 32 agonisti.
10. Upotreba (a) kortikosteroida, kao stoje definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6 i (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za proizvodnju leka za istovremeno, propratno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti koja odgovara na M3 antagonizam, kod pacijenta čoveka ili životinje.
11. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 10, u kojoj je respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
12. Proizvod, koji sadrži (a) kortikosteroid, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6 i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, kao kombinovani preparat za istovremeno, propratno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju pacijenta koji boluje ili je sklon respiratornoj bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11.
13. Proizvod, kao u patentnom zahtevu 12, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9.
14. Komplet delova koji sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, zajedno sa uputstvima za istovremeno, propratno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za lečenje ljudi ili životinja koji boluju ili su skloni respiratornoj bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11.
15. Komplet, kao u patentnom zahtevu 14, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9.
16. Pakovanje koje sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2 i (a) kortikosteroid, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za istovremeno, propratno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11.
17. Pakovanje, kao u patentnom zahtevu 16, koje dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9.
18. Upotreba (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za proizvodnju leka za istovremeno, propratno, zasebno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6 za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11.
19. Upotreba (a) kortikosteroida, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za proizvodnju leka za istovremeno, propratno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (b) antagonistom M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11.
RSP-2010/0104A 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide RS51206B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP2005001969 2005-02-24
GB2005000740 2005-02-25
GB2005000722 2005-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51206B true RS51206B (sr) 2010-12-31

Family

ID=34968792

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0075A RS50786B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
RSP-2010/0379A RS51422B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
RSP-2010/0104A RS51206B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0075A RS50786B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
RSP-2010/0379A RS51422B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20110224177A1 (sr)
EP (5) EP1765405A1 (sr)
JP (1) JP2012211183A (sr)
AT (3) ATE419011T1 (sr)
AU (3) AU2005247106B2 (sr)
BE (1) BE2015C012I2 (sr)
CA (3) CA2568568C (sr)
CY (1) CY1110829T1 (sr)
DE (3) DE602005022499D1 (sr)
DK (2) DK1891974T3 (sr)
ES (2) ES2317245T3 (sr)
HR (3) HRP20090106T3 (sr)
IL (3) IL179686A0 (sr)
MX (3) MXPA06013846A (sr)
NZ (3) NZ551666A (sr)
PL (2) PL1905451T3 (sr)
PT (3) PT1765404E (sr)
RS (3) RS50786B (sr)
RU (3) RU2379033C2 (sr)
SI (3) SI1905451T1 (sr)
WO (3) WO2005115463A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2006085689A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. テロメライシン併用抗癌剤
WO2008102128A2 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
GB0811100D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination
GB0814728D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
WO2010130224A1 (zh) 2009-05-14 2010-11-18 天津和美生物技术有限公司 噻吩衍生物
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
PT2968312T (pt) * 2013-03-15 2018-04-19 Verona Pharma Plc Combinação de fármacos
GB201308933D0 (en) * 2013-05-17 2013-07-03 Diurnal Ltd Paediatric composition
US20160122764A1 (en) * 2013-07-05 2016-05-05 Bioneer Corporation Respiratory disease-related gene specific sirna, double-helical oligo rna structure containing sirna, compositon containing same for preventing or treating respiratory disease
TW201542207A (zh) * 2013-10-03 2015-11-16 Otsuka Pharma Co Ltd 嚴重氣喘治療劑

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US7217409B2 (en) * 2000-09-22 2007-05-15 Smithkline Beecham Corporation Alkanoic acid derivatives
EP1333830A2 (de) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
PT1353919E (pt) * 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
JP2004530705A (ja) * 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL219032B1 (pl) * 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US20060147382A1 (en) * 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL179690A (en) 2012-10-31
PT1891974E (pt) 2010-09-27
EP1905451B1 (en) 2010-01-13
NZ551666A (en) 2010-07-30
RU2006147269A (ru) 2008-07-20
ES2317245T3 (es) 2009-04-16
RU2006146813A (ru) 2008-07-20
RS51422B (sr) 2011-02-28
ATE419011T1 (de) 2009-01-15
CA2568571C (en) 2012-12-18
PL1891974T3 (pl) 2010-12-31
IL179690A0 (en) 2007-05-15
AU2005247106A1 (en) 2005-12-08
JP2012211183A (ja) 2012-11-01
WO2005115464A1 (en) 2005-12-08
EP1761279A1 (en) 2007-03-14
AU2005247104B2 (en) 2010-11-11
DK1905451T3 (da) 2010-05-10
MXPA06013849A (es) 2007-03-01
EP1765405A1 (en) 2007-03-28
US20130196961A1 (en) 2013-08-01
CA2569074A1 (en) 2005-12-08
RS50786B (sr) 2010-08-31
EP1891974A1 (en) 2008-02-27
SI1891974T1 (sl) 2010-11-30
CA2568568A1 (en) 2005-12-08
SI1765404T1 (sl) 2009-04-30
EP1891974B1 (en) 2010-07-21
HK1096605A1 (en) 2007-06-08
DK1891974T3 (da) 2010-11-08
ATE454904T1 (de) 2010-01-15
BE2015C012I2 (sr) 2024-10-08
PT1765404E (pt) 2009-03-31
EP2210614A1 (en) 2010-07-28
DE602005012102D1 (de) 2009-02-12
DE602005022499D1 (de) 2010-09-02
IL179686A0 (en) 2007-05-15
US20110224177A1 (en) 2011-09-15
RU2404772C2 (ru) 2010-11-27
AU2005247104A1 (en) 2005-12-08
CA2569074C (en) 2012-12-18
HRP20100104T1 (hr) 2010-04-30
RU2385156C2 (ru) 2010-03-27
HRP20100490T1 (hr) 2010-10-31
AU2005247105A1 (en) 2005-12-08
CA2568571A1 (en) 2005-12-08
IL179685A0 (en) 2007-05-15
ATE474601T1 (de) 2010-08-15
PT1905451E (pt) 2010-03-31
NZ551669A (en) 2010-07-30
MXPA06013846A (es) 2007-03-01
NZ551670A (en) 2010-07-30
AU2005247106B2 (en) 2010-11-11
MXPA06013850A (es) 2007-03-02
ES2336144T3 (es) 2010-04-08
EP1905451A1 (en) 2008-04-02
AU2005247105B2 (en) 2010-11-11
RU2379033C2 (ru) 2010-01-20
WO2005115465A1 (en) 2005-12-08
SI1905451T1 (sl) 2010-05-31
CA2568568C (en) 2012-12-18
IL179685A (en) 2012-01-31
CY1110829T1 (el) 2015-06-10
DE602005018969D1 (de) 2010-03-04
HRP20090106T3 (en) 2009-03-31
PL1905451T3 (pl) 2010-05-31
WO2005115463A1 (en) 2005-12-08
RU2006146673A (ru) 2008-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1763369B1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US20110224177A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1095757B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1108388B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
HK1108388A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
HK1096605B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK1125573B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1108389B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
HK1108389A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors