RS50786B - Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste - Google Patents

Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste

Info

Publication number
RS50786B
RS50786B RSP-2009/0075A RSP20090075A RS50786B RS 50786 B RS50786 B RS 50786B RS P20090075 A RSP20090075 A RS P20090075A RS 50786 B RS50786 B RS 50786B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
agonist
antagonist
combination
treatment
simultaneous
Prior art date
Application number
RSP-2009/0075A
Other languages
English (en)
Inventor
Jordi Gras Escardo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Jesus Llenas Calvo
Original Assignee
Laboratorios Almirall S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200401312A external-priority patent/ES2257152B1/es
Application filed by Laboratorios Almirall S.A. filed Critical Laboratorios Almirall S.A.
Publication of RS50786B publication Critical patent/RS50786B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Kombinacija, koja sadrži (a) β2 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

KOMBINACIJE KOJE SADRŽE
ANTIMUSKARINSKA SREDSTVA I
BETA-ADRENERGIČNE AGONISTE
Ovaj pronalazak se odnosi na nove kombinacije određenih antimuskarinskih agenasa sa p-adrenergičnim agonistima i na njihovu upotrebu u lečenju respiratornih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
P-adrenergični agonisti, posebno (32-adrenergični agonisti, i antimuskarinski agensi, posebno antagonisti M3 muskarinskih receptora, su dve grupe bronhodilatatornih lekova, koje su korisne u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
Poznato je da se obe grupe lekova mogu koristiti u kombinaciji. Međunarodne patentne prijave WO0238154 i WO03000241 opisuju neke primere takvih kombinacija.
Poznato je da su kombinacije lekova, u kojima aktivni sastojci deluju preko različitih fizioloških puteva, terapeutski korisne. Često iz toga proizlazi terapeutska prednost, budući da je kombinacijama moguće postići terapeutski koristan efekat, korišćenjem nižih koncentracija svake aktivne komponente. Na ovaj način je omogućeno da se neželjeni sporedni efekti lečenja svedu na minimum. Zbog toga, kombinacija može biti formulisana tako da je svaki aktivni sastojak prisutan u koncentraciji, koja je subklinička u ćelijama, koje nisu ciljne ćelije bolesti. Kombinacija je, uprkos tome, terapeutski efikasna u ciljnim ćelijama, koje odgovaraju na oba sastojka.
Uprkos prethodnoj diskusiji, poznato je da kombinacije poznatih antagonista M3 muskarinskih receptora i p-adrenergičnih agonista, koji se za lečenje respiratornih poremećaja koriste u kombinaciji, imaju neželjeno dejstvo na srce. Izgleda da su ćelije srca prijemčive i za poznate M3 antagoniste i za p-adrenergične agoniste, na isti način kao ćelije u respiratornom traktu. Čini se da su neželjeni sporedni efekti na srce izraženiji i češći kada se obe grupe lekova koriste u kombinaciji. Iz tih razloga, korišćenje kombinacija poznatih antimuskarinskih sredstava i p-adrenergičnih agonista, uključuje nepoželjne sporedne efekte na srce, npr., tahikardiju, palpitacije, smetnje slične angini i aritmije, ograničavajući, na taj način, terapeutsku vrednost kombinacije, posebno kod pacijenata, sa već postojećim srčanim stanjem.
OPIS PRONALASKA
Iznenađujuće, sada je utvrđeno da kombinacija određenog specifičnog antagonista M3 muskarinskih receptora (koji je dalje označen kao M3 antagonist pronalaska) sa fte-ađrenergičnim agonistima (koji su dalje označeni kao p2-agonisti) proizvode značajno manje sporednih efekata na srce, kao što je tahikardija, nego kombinacije, koje su predložene u praksi, zadržavajući, još uvek, snažnu aktivnost u respiratornom traktu.
Ovaj pronalazak, u skladu s tim, obezbeđuje kombinaciju, koja sadrži (a) p2 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
Uobičajeno, antagonist M3 muskarinskih receptora je (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
Uobičajeno kombinacija sadrži aktivne sastojke (a) i (b), koji čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
Da bi se izbegla nedoumica, smatra se da, prethodno opisana, formula i izraz (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan obuhvata soli u disociranom, delimično disociranom ili nedisociranom obliku, na primer, u vodenom rastvoru. Različite soli jedinjenja mogu postojati u obliku solvata, t.j., u obliku hidrata, a sve ti oblici su, takođe, unutar okvira ovog pronalaska. Pored toga, različite soli i solvati jedinjenja mogu postojati u amorfnom obliku ili u formi različitih polimorfa unutar okvira ovog pronalaska.
Takođe je obezbeđen proizvod, koji sadrži (a) p2-agonist i (b) M3 antagonist pronalaska, u vidu kombinovanog preparata za istovremenu, konkurentnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog pacijenta. Uobičajeno je proizvod namenjen za istovremeno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Ovaj pronalazak, dalje, obezbeđuje, korišćenje (a) |32-agonista i (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu Ieka za istovremenu, konkurentnu ili uzastopnu upotrebu u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Takođe je obezbeđeno korišćenje (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za istovremenu, konkurentnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu, u kombinaciji sa (a)
(32 agonistom, za tečenje respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Obezbeđena je, isto tako, upotreba (a) fJ2-agonista za izradu leka za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (b) M3 antagonistom pronalaskom, za tečenje respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Uobičajeno, navedena respiratorna bolest je: astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizera, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), bronhijalna hiperreaktovnost ili rinitis, a naročito astma ili hronična opstruktivna bolest pluća
(COPD).
Uobičajeno, navedeni humani ili životinjski pacijent boluje od već postojećeg srčanog stanja ili stanja, koje bi se tahikardijom pogoršalo, npr., pacijenti, koji imaju već postojeću srčanu aritmiju, hipo- ili hipertenziju, anginu ili bolest sličnu angini, istoriju infarkta miokarda, bolest koronarnih arterija ili stariji pacijenti. Poželjno, navedeni pacijent je čovek.
Takođe je obezbeđena farmaceutska smeša, koja sadrži (a) fG-agonist i (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa (c) farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
Pronalazak, isto tako, obezbeđuje komplet od đelova, koji sadrži (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa instrukcijama za istovremenu, konkurentnu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) p2 agonistom, za lečenje humanog ili životinjskog pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, koja odgovara na M3 antagonizam.
Dalje je obezbeđeno pakovanje, koje sadrži (b) M3 antagonist pronalaska i (a) P2 agonist za istovremenu, konkurentnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam.
Dalje je data kombinacija, proizvod, komplet od đelova ili pakovanje, kao što je ovde prethodno opisano, pri čemu takva kombinacija, proizvod, komplet u delovima ili pakovanje dalje, sadrže (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) kortikosteroida, (c) Ieukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora, za istovremeno, odvojeno ili uzastopno korišćenje. Uobičajeno je dodatno aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju (a) PDE IV inhibitori i (b) kortikosteroidi.
Ostvarenje ovog pronalaska jeste da kombinacija, proizvod, komplet u delovima ili pakovanje sadrže (b) M3 antagonist pronalaska i (a) p2 agonist, kao jedina aktivna jedinjenja.
Ostvarenje ovog pronalaska, takođe je upotreba b) M3 antagonista pronalaska i (a) p2 agonista, bez bilo kog drugog aktivnog jedinjenja, za izradu leka za istovremno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Poželjni p2-agonisti, za korišćenje u kombinacijama pronalaska su: arformoteroL bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R>hidroksi-2-(4-rn&oksifenil)efclainmo]-5,6,7,8-tett^ hidrohlorid monohidrat, karmoterol, QAB-149 i 5-[2-(5,6-det1mdan-2-ilamino)-l-hidroksietil]-8-hidroksi-1 H-hinolin-2-on, 4-hidroksi-7-[2- {[2- {[3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil}etil] amino}etil]-2(3H)-benzotiazolon, l-(2-fluoro-4-Wdroksifem'l)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 ^3-(4-metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4-( 1 - benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazm-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofemU)-2-metil-2-pro<p>ilaniino]etanol, 1-[2H-5-lu&oksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-i^ propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksaziri-8-iI]-2--[3-(4-ri-butiloksifenil)-2-metil-2-propila7nino]etanol, 1 - [2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-berizoksazm-8-iI]-2-{4-[3-(4-metoksifer^^^ butilamino}etanol, 5-hidroksi-8-( 1 -Mdroksi-2-izopropilanunobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, l-(4-animo-3-MorcH5-trifluorometUf^ i l-(4-etoksikarbom1amino-3-cijario-5-fluorofem^^ opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
Poželjni p2-agonisti, za korišćenje u kombinacijama pronalaska su: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprerialin, ibuterol, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i QAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
Budući da M3 antagonisti pronalaska imaju dugotrajno dejstvo, poželjno je da se oni kombinuju sa dugo-delujućim p2-agonistima (takođe poznatim kao LABA-i). Kombinovani lekovi mogli bi tako biti primenjivani jednom dnevno.
Posebno poželjni LABA-i su: formoterol, salmeterol, i GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i QAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina. Poželjniji su: salmeterol, formoterol i QAB-149. Još poželjniji su salmeterol i formoterol, posebno salmeterol ksinafoat i formoterol fumarat
Sledeće kiseline se smatraju reprezentativnim primerima pogodnih kiselina za forniiranje adicionih soli p2-agonista: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina i trifluorosirćetna kiselina. Dalje, mogu se koristiti i smeŠe gore pomenutih kiselina.
Poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa LABA, koji je odabran od: formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je kombinacija M3 antagonista, koji je (3R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi> 1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid sa LABA, odabranom od: formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i QAB-149.
U skladu sa jednim ostvarenjem pronalaska, p2-agonist je formoterol, posebno formoterol fumarat
Prema drugom ostvarenju pronalaska, (32-agonist je salmeterol, posebno salmeterol ksinafoat.
Kombinacije pronalaska mogu, opciono, sadržavati jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, za koje se zna da su korisne u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su: PDE4 inhibitori, kortikosteroidi ili glukokortikoidi, leukotrien D4 inhibitori, inhibitori egfr-kinaze, inhibitori p38 kinaze i/ili antagonisti NK 1-receptora.
Primeri pogodnih PDB4 inhibitora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i (32-agonistima su: denbufih'n, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piklamilast, mezopram, drotaverin hiđrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksifeniI)tiazol-4-U]piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[l-(4-fluorobenziI)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3,5-dihloro-4-piirdiml)-8-metoksih^ N~
[9-meril-4-okso-l-fernl-3,4,6,7-tetraMdropirolo[3,2,l-jk][l,4]benzo^
il]pmdin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilarnino)-8-izopropil-3H-purin hiđrohlorid, 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1 -ilj-1 -(2-metoksietil)piridin-2(lH)-on, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksanl -on,cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluoroaretoksifenil)cikloheksan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i jedinjenja patentnih zahteva u PCT patent applications broj WO03/097613 i PCT/EP03/14722 i u Spanish patent application broj P200302613.
Primeri pogodnih kortikosteroida i glukokortikoida, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i p2-agonistima su: prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triarnkinolon acetonid, fluokinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, mett^prednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metUprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunisolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamkinolon, betamelazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat.
Primeri pogodnih LTD4 antagonista, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i p2-agonistima su: tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrijum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-acetU-3-Mdroksi-2-propiifenoksi)propilsulfoml]fenil]-4-oksobuterna kiselina, [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il]tio]sirćetna kiselina, 9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-( 1 H-tetrazol-5-il)-4H-pkido[l,2-a]pirimidin-4-on, natrijumova so 5-[3-[2-(7-hlorohinoIin-2-il)vmil]fem4]-8-(N,N-dimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanske kiseline; natrijumova so 3-[l-[3-[2-(7-hlororunolin-2-il)vinU]fenil]-l-[3-(dimetilamino)-3-oksopropilsulfanil]metilsulfanil]propionske kiseline, 6-(2-cikloheksiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirirnidin-9( 1 H)-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3 -hidroksi-2-propi lfeniltio)propoksi]-2-propilfenoksi]buterna kiselina, (R)-3 - metoksi-4-[l-metil-5-[N-(2-meul-4,4,4-trifluorobutil)karbamoil]mdol-3-ito metilfenilsulfoniljbenzamid, (R)-3-[2-metoksi-4-[N-(2-metilfemlsulfomU)karbamou]benzil]-l-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-meti karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptenska kiselina i jedinjenja patentnih zahteva PCT patent application broj PCT/EP03/12581.
Primeri pogodnih inhibitora egfr-kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i (32-agonistima su: paUfermin, cetuksimab, gefitinib, repiferrmn, erlotinib hiđrohlorid, kanertinib dihidrohlorid, lapatinib i N-[4-(3-hloro-4-fluorofenilamino)-3-cijano-7-etoksimnolin-6-il]-4-(dimetilammo)-2(E)-butenarm
Primeri pogodnih inhibitora p38 kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i P2-agonistima su: hlormetiazol edisilat, doramapimođ, 5-(2,6-dihloroferul)-2-(2,4-difiuorofenil^ 4-acetamido-N-(tere-butil)benzamid, SCIO-469 (opisan u Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2):Abst PII-7 i VX-702, opisan u Circulation 2003,108(17, Suppl. 4):Abst 882.
Primeri pogodnih antagonista NK 1-receptora, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i P2-agonistima su: nolpitancijum besilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hiđrohlorid, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-dehiđrotkoal-leucil-D-femld C-l .7-0-3.1 lakton, 1 -metilmdol-3-ilkarboml-[4(R)-hidroksi]-L-prolil-[3-(2-nafn^)]-L-alanm N-benzil-N-metilamid, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoksi-5-(trifluorometokai)benzilamino]-2-fenilpiperidin, (2R,4S)-N-[l-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-Morobenzil)piperidin-4-il]hinolin-4-karboksamid, bis(N-meul-D-gIukamin) so 3-[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trifluorometil)feml]etoksi]-3(S)-(4-fluorofeml)morfolm^^ dihidro-lH-l,2,4-triazol-l-fosfinske kiseline; l-deoksi-l-(menlamino)-D-glucitol (1:2) so p-[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trilfuorcroem)feml]etoksi]-3(S>(4-fluorofenil)-4-morfolirulmet0]-2,5-dihidro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1 -iljfosfonske kiseline, 1 '-[2-[2(R)-(3,4-diWorofenil)-4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spto l(3H)-4'-piperidin] 2(S)-oksid hiđrohlorid i jedinjenje CS-003, opisano u Eur Respir J 2003,22(Suppl.45):Abst P2664.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t.j. M3 antagonist pronalaska, p2-agonist i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu biti primenjena zajedno, u istoj farmaceutskoj smeši, ili u različitim smešama, namenjenim za zasebnu, simultanu, propratnu ili uzastopnu primenu, istim ili različitim putem.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, aktivna jedinjenja u kombinaciji primenjuju se putem inhalacije posredstvom uobičajenih uređaja za oslobađanje, u kojima ona mogu biti formulisana u istoj ili u različitim farmaceutskim smešama.
U najpoželjnijem ostvarenju, i M3 antagonist pronalaska i P2-agonist su prisutni u istoj farmaceutskoj smeši, a primenjuju se putem inhalacije pomoću uobičajenog uređaja za oslobađanje.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, kao Što je ovde defuiisana, koja je karakterisana time što aktivni sastojci (a) i (b) čine đeo pojedinačne farmaceutske smeše.
Navedena farmaceutska smeša može se pripremiti mešanjem i podvrgavanjem postupku M3 antagonista pronalaska, p2-agonista i opciono, drugih aditiva i/ili nosača, postupcima, poznatim per se.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t.j., M3 antagonist pronalaska, p2-agonist i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem, u zavisnosti od prirode poremećaja, koji se leči, npr., oralno (u vidu sirupa, tableta, kapsula, pastila, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem, preparata, koji se brzo rastvaraju, pastila, itd); površinski (u vidu kremova, masti, losiona, nazalnih sprejeva ili aerosola, itd.), putem injekcija (subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenski, itd.) ili putem inhalacije (u vidu suvog praška, rastvora, disperzije, itd.).
Farmaceutske formulacije mogu, pogodno, biti prisutne u jediničnom doznom obliku, a mogu se pripremiti bilo kojim od dobro poznatih postupaka u oblasti farmacije. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka (sastojaka) u vezu sa nosačem. Uopšteno, formulacije su pripremljene jednoličnim i bliskim spajanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, i, zatim, ukoliko je to potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije ovog pronalaska, koje su pogodne za oralnu primenu, mogu biti prisutne u vidu zasebnih jedinica, kao što su: kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; u vidu praška ili granula; u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti ili u vidu ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije. Aktivni sastojak može, takođe, biti prisutan u vidu bolusa, elektuarija ili paste.
Formulacija sirupa će se, uopšteno, sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili soli, u tečnom nosaču, primera radi, etanolu, prkodnim, sintetskim ili polusmtetskim uljima, kao što su kikirikijevo ulje i maslinovo ulje, glicerinu ili vodi, sa sredstvima za ukus, zaslađivačima i/ili agensima za bojenje.
Kada je smeša u obliku tablete, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski nosač, koji se mtinski koristi za izradu čvrstih, formulacija. Primeri takvih nosača uključuju: celuloze, stearate, kao što je magnezijum stearat ili stearinska kiselina, talk, želatin, akaciju, škrobove, laktozu i saharozu.
Tablete se mogu proizvesti kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u formi koja ima slobodni protok, kao što su prašak ili granule, a koji je opciono pomešan sa vezujućim agensima, lubrikantima, mertnim razblaživačima, agensima za vlaženje, površinski aktivnim ili disperzivnim agensima. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem, u pogodnoj mašini, smeše praškaste mešavine, koja sadrži aktivna jedinjenja, i koja je navlažena hertnim tečnim razblaživačem, i, opciono osušena i prosejana. Tablete mogu, po izboru, biti obložene ili obeležene, a mogu biti formulisane i tako da obezbede modifikovano (t.j., polagano ili kontrolisano) oslobađanje aktivnog sastojka u njima.
Kada je smeša u obliku kapsule, pogodna je bilo koja rutinska inkapsulacija, korišćenjem, primera radi, gore pomenutih nosača u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kada je smeša u obliku mekane želatinske kapsule, može se uzeti u razmatranje bilo koji farmaceutski nosač, koji se mtinski koristi za izradu disperzija ili suspenzija, na primer, vodeni lepkovi, celuloze, silikati ili ulja, i ugraditi u mekanu želatinsku kapsulu.
Suve praškaste smeše za površinsko oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu, primera radi, biti date u različitim osnovnim sistemima pakovanja (kao što su kapsule i kertriđži od, na primer, želatina, ili blisteri od, primera radi, listova aluminijumske folije), za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru.
Pakovanje formulacije može biti pogodno za jedinicu doze ili za multi-dozno oslobađanje. U slučaju multi-doznog oslobađanja, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena pri upotrebi. Inhalatori za suve praškove su, tako, klasifikovani u tri grupe: (a) jedno-dozni uređaji, (b) uređaji sa višestrukim doznim jedinicama i (c) multi-dozni uređaji.
Formulacije, uopšteno, sadrže praškastu inhalatornu mešavinu jedinjenja pronalaska i pogodne praškaste baze (noseća supstanca), kao što su laktoza ili škrob. Poželjna je upotreba laktoze. Svaka kapsula ili kertridž mogu, uopšteno, sadržavati između 2 ug i 400 ug svakog terapeutski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (sastojci) može biti prisutan bez ekscipijenata.
U slučaju jedno-doznih inhalatora prvog tipa, pojedinačne doze su bile izmerene od strane proizvođača, u male kontejnere, koji su uglavnom, tvrde želatinske kapsule. Kapsula se uzima iz zasebne kutije ili kontejnera, i stavlja u područje gde se nalazi posuda inhalatora. Nakon toga, kapsula se mora otvoriti ili perforirati, iglicama ili rezačima, kako bi se omogućilo da deo struje vazduha koji se udiše, prođe kroz kapsulu kako bi se uvukao prašak ili kako bi se prašak oslobodio iz kapsule, preko ovih perforacija, pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Nakon inhalacije, ispražnjena kapsula se ponovo mora ukloniti iz inhalatora. Većinom je, za umetanje ili uklanjanje kapsule, potrebno rastavljanje inhalatora, što, za neke pacijente, može biti komplikovana i teška operacija. Druge prepreke, vezane za upotrebu tvrdih želatinskih kapsula, kao inhalacionih praškova su: (a) slaba zaštita od vlage, koja se prima iz spoljašnjeg vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforiranjem, nakon što su kapsule prethodno izložene velikoj relativnoj vlažnosti, što izaziva fragmentaciju ili nazubljivanje i (c) moguća inhalacija fragmenata kapsule. Pored toga, za brojne inhalatore kapsula, postoje izveštaji o nepotpunoj ekspulziji (npr. Nielsen et al, 1997).
Neki kapsularni inhalatori imaju spremište, iz kog se pojedinačne kapsule mogu preneti u komoru za primanje, u kojoj postoje perforacija i praznine, kao što je opisano u WO 92703175. Drugi kapsularni inhalatori imaju pokretna spremišta sa komorama za kapsule, koji se mogu dovesti u nivo sa kanalom za vazđuh, kako bi se oslobodila doza (npr., WO91/02558 i GB 2242134). Oni obuhvataju inhalatore višestruke dozne jedinice, zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničen broj doznih jedinica u zalihama na disku ili na traci.
Blister inhalatori pružaju bolju zaštitu leka od vlage, nego kapsularni inhalatori. Pristup prašku je obezbeđen perforiranjem omotača kao i folije blistera, ili skidanjem zaštitne folije. Kada se, umesto diska, koristi blister traka, broj doza se može povećati, ali je, za pacijenta, nepraktično da zamenjuje praznu traku. Zbog toga su takvi uređaji često na raspolaganju sa ugrađenim doznim sistemom, uključujući tehnike, koje se koriste za prenos trake i otvaranje džepova blistera.
Multi-dozni inhalatori ne sadrže prethodno izmerene količine praškaste formulacije. Sastavljeni su od relativno velikog kontejnera i sistema merenja doze, kojim treba da rukuje pacijent. Kontejner nosi višestruke doze, koje se pojedinačno izdvajaju iz mase praška volumetrijskim izdvajanjem. Postoje razni principi merenja doze, koji uključuju membrane koje se mogu rotirati (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), cilindre, koji se mogu rotirati (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i delove, koji se mogu rotirati (npr. WO 92/00771), od kojih svi imaju šupljine, koje se pune praškom iz kontejnera. Druge multidozne sprave imaju merna stakalca (npr. US 5201308 i WO 97/00703) ili merne čepove sa lokalnim ili perifernim udubljenjem za povlačenje određene zapremine praška iz kontejnera u komoru za oslobađanje ili u vazdušni kanal npr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928.
Reproducibilno merenje doze je jedan od glavnih zahteva za multi-dozne inhalatome uređaje.
Praškasta formulacija mora pokazivati dobre i postojane protočne karakteristike, budući da je punjenje čašica ili šupljina za merenje doza, uglavnom pod uticajem sile gravitacije.
Za ponovno punjenje inhalatora pojedinačne doze i inhalatora višestruke dozne jedinice, proizvođač mora garantovati za tačnost i reproducibilnost odmeravanja doze. Multi-dozni inhalatori, s druge strane, mogu sadržavati mnogo veći broj doza, dok je broj postupaka za punjenje doza, uopšteno manji.
Budući da se strujanje vazduha udisaja u multi-doznim uređajima često odvija upravo preko šupljine za merenje doze, a i zbog toga što masivni i rigidni sistemi merenja doze u multi-doznim inhalatorima ne mogu biti pokrenuti ovom strujom udahnutog vazduha, masa praška se jednostavno povlači iz šupljine, a prilikom pražnjenja se postiže i mala de-aglomeracija.
Iz tih razloga, potrebni su načini za odvojeno rastavljanje. Međutim, u praksi, oni nisu uvek deo modela inhalatora. Zbog velikog broja doza u multi-doznim uređajima, adhezija praška na unutrašnje zidove vazdušnih kanala i načini de-aglomeracije moraju biti svedeni na minimum i/ili mora biti mogućno redovno čišćenje ovih delova, bez uticaja na rezidualne doze u uređaju. Neki multidozni inhalatori imaju raspoložive kontejnere za lekove, koji se mogu zameniti nakon što je uzet prepisani broj doza (npr. WO 97/000703). Za takve semi-permanentoe multi-dozne inhalatore sa raspoloživim kontejnerima za lekove, zahtevi za sprečavanje akumuliranja leka su još stroži.
Za razliku od primena suvog praška preko inhalatora, smeše pronalaska mogu se primeniti u aerosolima, koji deluju preko potisnutih gasova ili pomoću takozvanih raspršivača, putem kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti raspršeni pod visokim pritiskom, tako da se stvara para od čestica za inhaliranje. Prednost ovih raspršivača jeste u tome, što korišcenjem potisnutih gasova oni mogu biti potpuno oslobođeni.
Takvi raspršivači su opisani, na primer, u PCT Patentnoj prijavi br. WO 91/14468 i Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 97/12687, na čije sadržaje se odnose tekuće reference.
Sprej smeše za lokalno oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu biti, primera radi, formulisane u vidu vođenih rastvora ili suspenzija ili u vidu aerosola, koji se oslobađaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što je inhalator izmerene doze, uz upotrebu pogodnog rastočenog potiskivača. Aerosolne smeše, pogodne za inhaliranje, mogu biti ili suspenzija ili rastvor, a uopšteno sadrže aktivni sastojak (sastojke) i pogodni potiskivač, kao što je fluorougljenik ili hlorofluorougljenik, koji sadrži vodonik, ili njihove mešavine, a posebno hidrofluoroalkani, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetra-fluoroetan, posebno 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propan ili njihove mešavine. Kao potiskivač, takođe se može koristiti ugljen dioksid ili drugi pogodan gas.
Aerosol smeša može biti bez ekscipijenata osim potiskivača, ili, opciono može sadržavati dodatne ekscipijente formulacije, dobro poznate u struci, kao što su surfaktanti, kao što je oleinska kiselina ili lecitin i korastvarači, kao što je etanol. Formulacije pod pritiskom, uopšteno će biti držane u kanisteru (npr. aluminijumskom kanisteru), koji je zatvoren ventilom (npr mernim ventilom) i koji je montiran u pokretač, opremljen đelom, koji ide u usta.
Lekovi za primeiiu putem inhalacije, poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestice. Optimalna veličina čestice za inhalaciju u bronhijalni sistem uglavnom je 1-10 u, poželjno 2-5 \ i. Čestice, koje imaju veličinu preko 20 u, uopšteno su prevelike kada se inhaliraju, kako bi zauzele male vazdušne puteve. Da bi se postigle ove veličine čestica, veličine čestica aktivnog sastojka, kao što su proizvedene, mogu se smanjiti konvencionalnim sredstvima, npr. mikronizacijom ili superkritičnim tečnim tehnikama. Željena frakcija može se izdvojiti klasifikovanjem vazduha ili propuštanjem vazduha kroz sito. Poželjno, čestice će biti kristalne.
Postizavanje visokog nivoa reproducibilnosti sa mikronizovanim praškovima, komplikovano je zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne sklonosti aglomeraciji. Kako bi se poboljšala efikasnost smeša suvog praška, čestice bi trebale biti velike dok su u inhalatora, ali male kada se oslobađaju u respiratorni trakt. Zbog toga se uopšteno upotrebljava ekscipijent, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijenta uglavnom će biti mnogo veća od inhaliranog leka u okviru ovog pronalaska Kada je ekscipijent laktoza, obično će biti prisutan kao mlevena laktoza, poželjno monohidrat kristalne alfa laktoze.
Aerosolne smeše pod pritiskom, uopšteno će biti punjene u kanistere zatvorene ventilom, posebno mernim ventilom. Kanisteri mogu, opciono, biti obloženi plastičnim materijalom, npr. polimerom fluorougljenika, kao što je opisano u W096/32150. Kanisteri će biti montirani u pokretač, adaptiran za bukalno oslobađanje.
Uobičajene smeše za nazalno oslobađanje obuhvataju one, koje su pomenute prethodno, za inhaliranje, i dalje, uključuju smeše, koje nisu pod pritiskom, a u formi su rastvora ili suspenzije u inertom vehikulumu, kao što je voda, opciono u kombinaciji sa konvenciorialnim ekscipijentima, kao što su: puferi, anti-mikrobni agensi, mukoadhezivni agensi, agensi za modifikaciju tonusa i agensi za modifikaciju viskoziteta, koji se mogu primeniti pomoću nazalne pumpe.
Uobičajene dermalne i transdermalne formulacije sadrže konvencionalni vodeni ili ne-vodeni vehikulum, kao što je, na primer, krem, mast, losion ili pasta ili su u formi lekovitog melema, flastera ili membrane.
Odnosi u kojima se mogu koristiti (a) 02 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, u skladu sa ovim pronalaskom, varijabilni su. Moguće je da aktivne supstance (a) i (b) budu prisutne u obliku njihovih solvata ili hidrata. U zavisnosti od izbora jedinjenja (a) i (b), težinski odnosi, koji se mogu koristiti unutar okvira ovog pronalaska, variraju na osnovu različitih molekularnih težina raznih oblika soli. Farmaceutske kombinacije, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (a) i (b), generalno, u težinskom odnosu (b):(a), u rasponu od 1:5 do 500:1, poželjno od 1:10 do 400:1.
Dole naznačeni težinski odnosi, bazirani su na jedinjenju (b), izraženom kao (3R)-l-fenenl-3<9H-ksanten-9-karbon^ bromid i na slobodnim bazama 02 agonista salmeterola i formoterola, koji su posebno poželjni u skladu sa pronalaskom.
Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom mogu sadržavati (a) i (b), u slučaju, na primer, formoterola, u težinskom odnosu (b):(a) u rasponu od 1:10 do 300:1, poželjno od 1:5 do 200:1, poželjno od 1:3 do 150:1, a još poželjnije od 1:2 do 100:1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.23oktan bromid i formoterol prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000Ug, poželjno od 10 do 2000 ug, još poželjnije od 15 do 1000 ug, još bolje od 20 do 800Ug po pojedinačnoj dozi.
Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je (3R)-1 -fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a formoterol fumarat je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 ug (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 2,5 do 30 ug formoterol fumarata.
Na primer, kombinacije aktivne supstance, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (3R)-1 -feneul-3-(9H-ksanten-9-lcarbomto bromid i (a) u slučaju salmeterola, u težinskom odnosu (b):(a), u rasponu od oko 1:30 do 400:1, poželjno 1:25 do 200:1, poželjno 1:20 do 100:1, a još poželjnije od 1:15 do 50:1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.23oktan bromid i salmeterol prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 ug, poželjno od 10 do 2000 ug, još poželjnije od 15 do 1000 ug, a čak još poželjnije od 20 do 800 ug, po pojedinačnoj dozi.
Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoruabiciklo[2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a salmeterol ksinafoat korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 ug (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 15 do 300 ug salmeterol ksinafoata.
Treba prihvatiti da se gore pomenuti primeri mogućih doza, koji su primenjivi na kombinacije u skladu sa pronalaskom, odnose na doze po pojedinačnoj primeni. Međutim, ove primere ne treba shvatiti kao isključivanje mogućnosti primene kombinacija u skladu sa pronalaskom, više puta. U zavisnosti od medicinske potrebe, pacijenti mogu, isto tako, koristiti višestruke inhalacione primene. Primera radi, pacijenti mogu primati kombinacije, u skladu sa pronalaskom, na primer, dva ili tri puta (npr., dva ili tri udana sa inhalatorom praška, MDI itd.), ujutro svakog dana tretmana. Kako se gore pomenuti primeri doza trebaju shvatiti jedino kao primeri doza po pojedinačnoj primeni (t.j., po udahu), višestruke primene kombinacija u skladu sa pronalaskom, vode ka višestrukim dozama gore pomenutih primera. Primena kombinacija u skladu sa pronalaskom, može biti, primera radi, jednom dnevno, ili u zavisnosti od trajanja dejstva antiholinergičnog agensa, dva puta na dan, ili jednom svaka 2 ili 3 dana.
Poželjno, smeša je u formi dozne jedinice, na primer, tablete, kapsule ili izmerene aerosolne doze, tako da pacijenti mogu primiti pojedinačnu dozu.
Svaka dozna jedinica sadrži, pogodno, od 20 ug do 1000 ug, poželjno od 50 ug do 300 ug M3 antagonista, u skladu sa pronalaskom, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i 1 ug do 300 ug, a poželjno od 5 ug do 100 ug, p2-agonista u skladu sa pronalaskom,
Količina svakog aktivnog agensa, koja se zahteva da bi se postigao terapeutski efekat, variraće, naravno, sa pojedinim aktivnim agensom, putem primene, ispitanikom podvrgnutim tretmanu i pojedinim poremećajem ili bolešću, koji se leče.
Aktivni sastojci mogu biti primenjeni od 1 do 6 puta na dan, u dovoljnoj količini za postizavanje željene aktivnosti. Poželjno, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dva puta dnevno.
Smatra se da bi svi aktivni agensi bili primenjeni u isto vreme, ili vrlo blisko vreme. Alternativno, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta ujutro, a ostali kasnije tokom dana. Ili, po drugom scenariju, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta dva puta dnevno, a ostali jednom dnevno, ili u isto vreme kao jedan od agenasa doziranih dva puta na dan, ili odvojeno. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi od aktivnih sastojaka, bili bi uzeti zajedno, u isto vreme. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi aktivni sastojci bili bi primenjeni u vidu mešavine.
Smeše aktivne supstance u skladu sa pronalaskom, poželjno se primenjuju u formi smeša za inhaliranje, koje se oslobađaju pomoću inhalatora, posebno inhalatora suvog praška, međutim, moguć je i bilo koji drugi oblik parenteralne ili oralne primene. Ovde, primena inhaliranih smeša ostvaruje poželjnu formu primene, posebno u terapiji opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme.
Farmakološka aktivnost
Gore pomenute smeše su specifični primeri poželjnih ostvarenja pronalaska, u kojima je M3 antagonist pronalaska kombinovan sa p2-agonistom. Ove nove kombinacije predstavljaju značajne terapeutske prednosti, s obzirom da su kombinacije M3 antagonista i p2-agonista već poznate u ovoj oblasti.
Posebno kombinacija M3 antagonista pronalaska I sa p2-agonistom, kao što je salmeterol ili formoterol, proizvodi značajno i dosledno manje nepoželjnih sporednih efekata na srce, kao što je tahikardija, nego terapeutski ekvivalentna kombinacija tiotropijum bromida sa salmeterolom ili formoterolom.
Sledeći komparativni primeri opisuju nadmoćne karakteristike kombinacija koje sadrže najpoželjniji M3 antagonist pronalaska, t.j. (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azomabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
Materijali i Postupci
Tri muška Beagle psa, sa težinama od 16-19 Kg iz "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, Francuska) držana su u smeštaju sa standardium uslovima temperature, vlažnosti i ciklusa svetlosti. Životinje su hranjene standardnom laboratorijskom hranom sa slobodnim ad libitum pristupom vodi.
Životinje su držane bez hrane, sa slobodnim ad libitum pristupom vodi nekih 18 sati pre eksperimenta. Svaki pasje izveden iz svoje kućice, izmeren i preveden u prostoriju gde se izvodio eksperiment, pomoću sistema hvatanja omčom.
U Ievu cefaličnu venu je postavljena kanila za primanje ispitivanih supstanci, a površinski elektrokardiografi za beleženje EKG-a (i izračunavanje brzine srčanog rada) pričvršćeni su na životinju.
Svaki pas je primio sve tretmane (ili vehikulum, t.j., fiziološki rastvor u koncentraciji 0.9%), sa periodom ispiranja od 6 dana, kao minimumom. Kombinacije ili vehikulum primenjeni su u ukupnoj zapremini od 0.5 ml/kg, sa 3-min perfuzijom. Efekti na brzinu srčanog radaprocenjeni su na kraju primene i svakih 15 minuta do 5 sati nakon primene, pomoću akvizicionog sistema sa kompjuterskom bazom podataka MP100WSW (Biopac Svstems, Ine Santa Barbara, SAD), koji je dat sa programomAcqKnowledge III(verzija 3.5.3).
Rezultati
Prelirninarni eksperiment je izveden da bi se ispitali efekti (3R)-l-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-l-azoniabiciklo[2.2.23oktan bromida (kasnije nazvanog jedinjenje 2) tiotropijuma, salmeterola i formeterola na brzinu rađa srca, kako bi se utvrdile najpogodnije doze (t.j., one, koje proizvode submaksirnalna povećanja brzine srčanog rada) za primenu u kombinaciji (podaci nisu prikazani). Odabrane doze su bile sledeće:
• Jedinjenje 2:100 ug/kg
• Tiotropijurn: 10 ug/kg
• Salmeterol: 3 ug/kg
• Formoterol: 0.3 ug/kg.
Ispitane su sledeće kombinacije:
• Jedinjenje 2 sa 100 ug/kg plus salmeterol sa 3 ug/kg
• Tiotropijurn sa 10 ug/kg plus formoterol sa 0.3 ug/kg
• Tiotropijurn sa 10 ug/kg plus salmeterol sa 3 ug/kg
Takođe je, za svaki tretman, izmeren maksimalni porast brzine rada srca i vreme, proteklo pre ovog maksimalnog hronotropnog efekta, umanjeno za 50% (tso%).
Statistička analiza, korišćenjem One-way ANOVA-e sa Newman-Keuls post testom podataka sumiranih u tabeli 1, pokazala je da nema razlike između maksimalnih efekata na brzinu rada srca, a da se trajanje efekta (a) razlikuje od tiotropijuma plus formeterol p<0.01; (b) razlikuje od tiotropijuma plus salmeterol pO.Ol; (c) razlikuje od tiotropijuma plus salmeterol p<0.05.
Rezultati, rezimirani u Tabeli 1 i na Slici 1 pokazuju sledeće efekte:
Kada se jedinjenje 2 primenjuje u visokoj dozi od 100 ug/kg, u kombinaciji sa salmeterolom, rnaksimalni tahikardijski efekat je neznatno veći od onog, proizvedenog kombinacijom tiotropijuma u 10-puta manjoj dozi plus salmeterol. A, isto tako kao u slučaju jedinjenja 1, ova mala razlika, nema statistički značaj (Slika 1).
Značajno je to što, u slučaju kombinacije jedinjenja 2 u visokoj dozi od 100Ug/kg plus salmeterol, hronotropni efekat traje značajno manje vremena (t5o%=35±5 min) nego u slučaju kada je ovaj efekat proizveden kombinacijom tiotropijuma u 10 puta manjoj dozi plus salmeterol (t5o%=130±10 min).
Ovi rezultati pokazuju da kombinacija M3 antagonista pronalaska sa LABA-ima, izaziva manje neželjenih, sporednih efekata na srce, nego kombinacija komercijalnih M3 antagonista, kao što je tiotropijurn, sa LABA-ima.
Sleđstveno tome, kombinacije pronalaska poseduju terapeutski nadmoćne karakteristike, koje ih čine posebno pogodnim za lečenje respiratornih bolesti kod pacijenata svih vrsta, uključujući one, sa već postojećim srčanim stanjem.
KRATAK OPIS SLIKA
SLIKA 1 pokazuje efekte kombinacija od 3 ug/Kg salmeterola sa 100 ug/Kg jedinjenja 2 ili sa 10 ug/Kg tiotropijuma, na brzinu srčanog rada u toku vremena. Efekti vehikuluma, takođe su prikazani, kao referenca.

Claims (1)

  1. 8. Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) kortikosteroida, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora. 9. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 8, gde je aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: (a) PDE IV inhibitori i (b) kortikosteroidi. 10. Upotreba (a) f}2-agonista, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, i (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za izradu leka, za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod pacijenta. 11. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 10, gde je respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). 12. Proizvod, koji sadrži (a) P2 agonist, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, kao kombinovani preparat za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11, 13. Proizvod, kao u patentnom zahtevu 12, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9. 14. Komplet od delova, koji sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, zajedno sa uputstvima za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje, u kombinaciji sa (a) 02 agonistom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za lečenje pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11. 15. Komplet, kao u patentnom zahtevu 14, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9. 16. Pakovanje, koje sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2 i (a) 02 agonist, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje, u lečenju respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11. 17. Pakovanje, kao u patentnom zahtevu 16, koje dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 8 ili 9. 18. Upotreba (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za izradu leka za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (a) 02 agonistom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11. 19. Upotreba (a) 02 agonista, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 6, koja je za izradu leka za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (b) antagonistom M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 10 ili 11. 20. Upotreba, kao u bilo kom od patentnih zahteva 10,18 i 19, gde pacijent boluje od već postojećeg srčanog stanja ili stanja, koje bi se pogoršalo tahikardijom.
RSP-2009/0075A 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste RS50786B (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP2005001969 2005-02-24
GB2005000740 2005-02-25
GB2005000722 2005-02-25
PCT/EP2005/005837 WO2005115463A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50786B true RS50786B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34968792

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0075A RS50786B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
RSP-2010/0379A RS51422B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
RSP-2010/0104A RS51206B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0379A RS51422B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
RSP-2010/0104A RS51206B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20110224177A1 (sr)
EP (5) EP1765405A1 (sr)
JP (1) JP2012211183A (sr)
AT (3) ATE419011T1 (sr)
AU (3) AU2005247106B2 (sr)
BE (1) BE2015C012I2 (sr)
CA (3) CA2568568C (sr)
CY (1) CY1110829T1 (sr)
DE (3) DE602005022499D1 (sr)
DK (2) DK1891974T3 (sr)
ES (2) ES2317245T3 (sr)
HR (3) HRP20090106T3 (sr)
IL (3) IL179686A0 (sr)
MX (3) MXPA06013846A (sr)
NZ (3) NZ551666A (sr)
PL (2) PL1905451T3 (sr)
PT (3) PT1765404E (sr)
RS (3) RS50786B (sr)
RU (3) RU2379033C2 (sr)
SI (3) SI1905451T1 (sr)
WO (3) WO2005115463A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2006085689A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. テロメライシン併用抗癌剤
WO2008102128A2 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
GB0811100D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination
GB0814728D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
WO2010130224A1 (zh) 2009-05-14 2010-11-18 天津和美生物技术有限公司 噻吩衍生物
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
PT2968312T (pt) * 2013-03-15 2018-04-19 Verona Pharma Plc Combinação de fármacos
GB201308933D0 (en) * 2013-05-17 2013-07-03 Diurnal Ltd Paediatric composition
US20160122764A1 (en) * 2013-07-05 2016-05-05 Bioneer Corporation Respiratory disease-related gene specific sirna, double-helical oligo rna structure containing sirna, compositon containing same for preventing or treating respiratory disease
TW201542207A (zh) * 2013-10-03 2015-11-16 Otsuka Pharma Co Ltd 嚴重氣喘治療劑

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
US5837699A (en) * 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US7217409B2 (en) * 2000-09-22 2007-05-15 Smithkline Beecham Corporation Alkanoic acid derivatives
EP1333830A2 (de) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
PT1353919E (pt) * 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
JP2004530705A (ja) * 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL219032B1 (pl) * 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US20060147382A1 (en) * 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

Also Published As

Publication number Publication date
IL179690A (en) 2012-10-31
PT1891974E (pt) 2010-09-27
EP1905451B1 (en) 2010-01-13
NZ551666A (en) 2010-07-30
RU2006147269A (ru) 2008-07-20
ES2317245T3 (es) 2009-04-16
RU2006146813A (ru) 2008-07-20
RS51422B (sr) 2011-02-28
ATE419011T1 (de) 2009-01-15
CA2568571C (en) 2012-12-18
PL1891974T3 (pl) 2010-12-31
IL179690A0 (en) 2007-05-15
AU2005247106A1 (en) 2005-12-08
JP2012211183A (ja) 2012-11-01
WO2005115464A1 (en) 2005-12-08
EP1761279A1 (en) 2007-03-14
AU2005247104B2 (en) 2010-11-11
DK1905451T3 (da) 2010-05-10
MXPA06013849A (es) 2007-03-01
EP1765405A1 (en) 2007-03-28
US20130196961A1 (en) 2013-08-01
CA2569074A1 (en) 2005-12-08
EP1891974A1 (en) 2008-02-27
SI1891974T1 (sl) 2010-11-30
CA2568568A1 (en) 2005-12-08
SI1765404T1 (sl) 2009-04-30
EP1891974B1 (en) 2010-07-21
HK1096605A1 (en) 2007-06-08
DK1891974T3 (da) 2010-11-08
ATE454904T1 (de) 2010-01-15
BE2015C012I2 (sr) 2024-10-08
PT1765404E (pt) 2009-03-31
EP2210614A1 (en) 2010-07-28
DE602005012102D1 (de) 2009-02-12
DE602005022499D1 (de) 2010-09-02
IL179686A0 (en) 2007-05-15
US20110224177A1 (en) 2011-09-15
RU2404772C2 (ru) 2010-11-27
AU2005247104A1 (en) 2005-12-08
CA2569074C (en) 2012-12-18
HRP20100104T1 (hr) 2010-04-30
RU2385156C2 (ru) 2010-03-27
HRP20100490T1 (hr) 2010-10-31
AU2005247105A1 (en) 2005-12-08
CA2568571A1 (en) 2005-12-08
IL179685A0 (en) 2007-05-15
ATE474601T1 (de) 2010-08-15
PT1905451E (pt) 2010-03-31
NZ551669A (en) 2010-07-30
MXPA06013846A (es) 2007-03-01
NZ551670A (en) 2010-07-30
AU2005247106B2 (en) 2010-11-11
MXPA06013850A (es) 2007-03-02
ES2336144T3 (es) 2010-04-08
EP1905451A1 (en) 2008-04-02
AU2005247105B2 (en) 2010-11-11
RS51206B (sr) 2010-12-31
RU2379033C2 (ru) 2010-01-20
WO2005115465A1 (en) 2005-12-08
SI1905451T1 (sl) 2010-05-31
CA2568568C (en) 2012-12-18
IL179685A (en) 2012-01-31
CY1110829T1 (el) 2015-06-10
DE602005018969D1 (de) 2010-03-04
HRP20090106T3 (en) 2009-03-31
PL1905451T3 (pl) 2010-05-31
WO2005115463A1 (en) 2005-12-08
RU2006146673A (ru) 2008-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2404771C2 (ru) Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
RU2379033C2 (ru) Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
HK1198120B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1096605B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK1125573B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists