RS57740B1

RS57740B1 - Ciklezonid za lečenje oboljenja disajnih puteva kod konja

Info

Publication number: RS57740B1
Application number: RS20181190A
Authority: RS
Inventors: Balazs Albrecht; Michael Aven; Janine Lamar; Ingo Lang
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2018-12-31
Also published as: AU2018201642B2; PT2934479T; AU2013360691A1; BR122016029247A2; US20150313918A1; NZ706573A; MX2015007947A; US20170079988A1; EP2934479B1; LT2934479T; EP2934479A1; US10258634B2; ES2693779T3; AR094241A1; MX368306B; CY2020015I2; US10441597B2; BR112015010842A8; MA38169B2; HUS2000020I1

Description

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na oblast medicine, prvenstveno na oblast veterinarske medicine.

Pronalazak se odnosi na glukokortikoide ili inhalirane glukokortikoide, naroþito ciklezonid ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, kao što je oboljenje pluüa, poželjno povratna opstrukcija disajnih puteva (recureent airway obstruction (RAO)), opstruktivno pluüno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD), i inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD).

STANJE TEHNIKE

Oboljenje disajnih puteva konja je upadljivo oboljenje kod mnogih konja. Može biti podeljeno na oboljenja gornjih i donjih disajnih puteva. Postoji veüi broj oboljenja donjih disajnih puteva kod konja sa neinfektivnim poreklom kao što je RAO (ili povratna ili hroniþna opstruktivna bolest pluüa kod konja), IAD, SPAOPD i pluüna hemoragija izazvana vežbanjem (EIPH). Kasnije je obiþno dijagnostikovan kod trkaþkih konja. RAO, IAD i SPAOPD su oboljenja sa alergijskom pozadinom. Retko dijagnostikovani dodatni poremeüaji donjih disajnih puteva su granulomatoza, neoplastiþna i intersticijalna pneumonija. Infektivna oboljenja donjih disajnih puteva ukljuþuju bronhitis, upalu pluüa, pleuritis ili njihove kombinacije izazvane virusima, bakterijama, gljivicama i parazitskim agensima (Kutasi et al., 2011).

Uobiþajene fenotipske manifestacije disajnih puteva kod konja ukljuþuju kašalj, izbacivanje kroz nozdrve, poveüani napor prilikom disanja i slaba performansa ili intolerancija prilikom vežbanja. Dodatno, groznica, depresija, smanjen apetit i gubitak težine se mogu uoþiti pri infektivnim oboljenjima disajnih puteva (Couetil et al., 2007 i Kutasi et al., 2011).

Oboljenja disajnih puta kod konja sa alergijskom pozadinom se ne može izleþiti veü samo držati asimptomatiþno. Poznate terapije za ovakve konje ukljuþuju promene u okolini i primenu razliþitih lekova. Cilj promene u okolini štale jeste da se poboljša kvalitet vazduha i da se smanji izlaganje konja alergenima, što može da aktivira pogoršanje RAO, SPAOPD i IAD. Sledeüi lekovi su korišüeni za leþenje oboljenja disajnih puteva sa ne infektivnim poreklom: glukokortikoidi, bronhodilatori (ȕ2 agonisti i antiholinergiþni agensi), i mukorastvaraþi (dembreksin i acetilcistein). Dodatno, antibiotici se primenjuju za infekcijska oboljenja disajnih puteva. Istaknuti neželjeni efekti ovih standardnih terapija su tahikardija, midrijaza, i kolika za bronhodilatore i adrenokortikalna supresija (smanjenje u nivou seruma krvi kod kortizola), laminitis, hepatopatija, gubljenje mišiüne mase, izmenjen metabolizam kostiju, poveüana osetljivost na infekciju (neutrofilija, limfopenija) i smanjen odgovor antitela na vakcinaciju za glukokotikoide (Couetil et al., 2007, Dauviller et al., 2011). Dauviller at al., 2011, dalje opisuje primenu inhaliranih flutikazona kod teško zaraženih konja. Studija pokazuje da leþenje na duži period teško zaraženih konja sa inhaliranim flutikazonomn pri terapeutskim dozama nema zapaženi efekat na uroÿene i steþene humoralne parametre studije i parametre studije üelijskog posredovanog imuniteta. Rezultati iz Dauviller et al., 2011, ukazuju da opisano leþenje koje koristi inhalirani flutikazon neüe spreþiti primenu vakcina kod teško zaraženih konja.

Druga objava od strane Dietzel at al., 2001, opisuje ciklezonid i njegovu primenu u kliniþkim studijama kod ljudskih pacijenata sa astmom. Ova studija dalje opisuje da ciklezonid nije direktno aktivan, ali da ciklezonid radije deluje kao prolek, koji je potrebno aktivirati prvo od strane endogenoznih esteraza, koje su prisutne u tkivu pluüa kod ljudi (’’on site’’).

Dodatna objava o ciklezonidu, patentna prijava US2007/117783 (Brück-Sceffler et al., 2007), se odnosi na postupak za dobijanje sterilnih vodenih suspenzija ciklezonida sterilizacijom sa vlažnom toplotom kao i faramaceutskih kompozicija posebno vodenih suspenzija ciklezonida za primenu sa nubilizacijom u profilaksi i/ili leþenju respiratornih oboljenja.

Ostale formulacije ciklezonida su opisane u patentnoj prijavi US2008/0041370 (Radau et al., 2008), koja opisuje aerosolne formulacije bez propelanta beta agonista i njihove medikamentne kombinacije sa steroidima kao što je ciklezonid, kao i raznim moguüim postupcima nebulizacije i ureÿajima.

Na kraju, objava od strane FEI (Meÿunarodna Federacija za Konjiþke Sporotove) iz 2011 otkriva listu zabranjenih supstanci, koje ukljuþuju ciklezonid.

Problem koji je u osnovi ovog pronalaska jeste da se obezbede lekovi za konje koji omoguüavaju leþenje oboljenja disajnih puteva kod konja uz istovremeno smanjenje rizika od neželjenih efekata za leþene životinje.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Iznenaÿujuüe je pronaÿeno da ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ima naroþitu prednost za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja. Prednost predmetnog pronalaska je odsustvo ili smanjenje neželjenih efekata. Primena glukokortikoida može smanjiti proizvodnju kortizola putem hipotalamiþne-hipofizne-nadbubrežne (HPA) ose. Prema tome, merenje nivoa seruma kortizola se uopšteno koristi kao surogatni marker glukokortikoidne sistemske aktivnosti i alat za procenu sistemske biodostupnosti glukozortikoida. Takvo smanjenje nivoa seruma kortizola kod konja se dešava u standardnom naþinu leþenja, ukljuþujuüi i davanje leka preko peroralnog ili parenteralnog naþina (npr. deksametazon, prednison) kao i putem inhalacije (beklometazon, flutikazon proprionat i budezonid). U suprotnom, nije zapaženo nikakvo smanjenje nivoa seruma kortizola kod konja posle leþenja od dve nedelje sa razliþitim nivoima doze ciklezonida (videti Primere 2-3).

Dodatno, opcija leþenja koja je obezbeÿena sa predmetnim pronalaskom minimizira rizike koji su povezani sa komplikacijama izazvani sa izmenjenim metabolizmom ili kompromitovanim imunim sistemom, itd. (pogledati stanje tehnike). Neutrofilija i limfopenija se obiþno dešava posle standardnog naþina leþenja sa deksametazonom (videti primer 4, Tabela 2). Ovo može da vodi do poveüanja osetljivosti na infekcije. U suprotnom, ne dolazi do nikakvih promena u imunom sistemu konja izmeren sa neutrofilijom i limfopenijom posle leþenja od dve nedelje sa razliþitim nivoima doze ciklezonida (videti primer 4, Tabela 2).

Još jedna prednost predmetnog pronalaska jeste pogodnost leþenja. Standardno leþenje sa deksametazonom ne dozvoljava primenu konstantno visokih nivoa doze za duži vremenski period usled rizika razvijanja neželjenih efekata. Stoga, doza deksametazona mora da bude kontinuriano prilagoÿena posle zapoþinjanja sa leþenjem uzimajuüi u obzir veüi broj faktora (npr. naþin primene leka, istorijat oboljenja, kliniþkog stanja i telesne težine konja) uz cilj da se spreþe ili minimiziraju neželjeni efekti dok se daje dovoljno visoka doza za postizanje kliniþke efikasnosti. Nasuprot tome, predmetni pronalazak obezbeÿuje superiornu opciju leþenja za konje sa niskim rizikom za razvoj neželjenih efekata. Stoga, dozvoljava leþenje tokom dužeg vremenskog perioda pri konstantno visokim nivoima doze uz postizanje potrebne kliniþke efikasnosti, koja se poredi sa deksametazonom.

Dalje, sigurnosni profil ciklezonida je takoÿe povoljniji u poreÿenju sa drugim aerosolnim glukokortikoidima kao što je flutikazon. Postoje neusaglašeni izveštaji o efikasnosti flutikazona na nivoe kortizola. U nekim studijama flutikazon pokazuje znaþajnu supresiju u izmerenim nivoima kortizola i kod ljudi i kod konja posle davanja aerosola (Robinson et al., 2009 i Grahnén et al., 1997). Nasuprot tome, ne postoje ili kliniþki je relevantna supresija kortizola sa ciklezonidom kod ljudi ili kod konja posle primene aerosola.

Dodatna prednost predmetnog pronalaska jeste priroda proleka ciklezonida. Pokazano je da aktivni metabolit, C21-C21-desizobutirilciklezonid, generisan u disajnim putevima kod ljudi ili drugih sisara. Prolek ciklezonid mora da bude aktiviran sa posebnim enzimima u tkivu disajnih puteva u cilju da se generiše C21-21-desizobutirilciklezonid, koji predstavlja efikasan molekul.

Postojanje takvih enzima u tkivu disajnih puteva kod kopitara nije prethodno prijavljena. Drugim supstancama kao što je flutikazon, koji nije prolek, ne treba enzimska konverzija da bi bili aktivni u pluüima konja ili drugih sisara. Predmetni pronalazak iznenaÿujuüe pokazuje po prvi put da ciklezonid može da bude konvertovan u efikasan molekul C21 -C21-desizobutirilciklezonid kod konja (videti primer 5) i da primena ciklezonida stoga rezultuje u korisnoj terapeutskoj efikasnosti kod konja sa oboljenjem disajnih puteva.

Dalje, ciklezonid se podvrgava reverzibilnim esterifikacijama masnih kiselina sa masnim kiselinama u ljudskom tkivu pluüa. Konjugati masne kiseline mogu da služe kao depo. Još uvek nije prijavljeno da li se isti postupak esterifikacije takoÿe dešava i u tkivima pluüa kod kopitara ili ne. Druge supstance kao što je flutikazon uopšte ne generišu konjugate masne kiseline u tkivima pluüa kod ljudi.

Stoga, i ako se veliki broj ciklezonida progutano tokom leþenja aerosolom priroda proleka ciklezonida, zavisnost C21 -C21-desizobutirilciklezonid generisanja na odreÿenoj enzimskoj konverziji i brzi metabolizam jetre C21 -C21-desizobutirilciklezonid osigurava da je efikasnost ciklezonida povezana samo za disajne puteve a ne za celo telo konja. Ovo se takoÿe odnosi na topiþnu efikasnost ciklezonida. Nasuprot tome, dosadašnji naþini leþenja sa deksametazonom ili durgim supstancama kao što je flutikazon dovode do sistemskog izlaganja aktivnog metabolita, dovodeüi do obimnog profila neželjenog efekta (videti stanje tehnike).

Ovde je opisan ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu kao lek za leþenje kopitara, naroþito konja. Dalje je opisan ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja kopitara, naroþito konja.

Predmetni pronalazak se odnosi na ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja. Predmetni pronalazak se odnosi na ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja kopitara, naroþito konja.

Prema odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, je inhalabilna / (u obliku) inhalantna. U drugon aspektu predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, je teþna formulacija, poželjno etanska formulacija, koja može biti aerosolizirana kako bi olakšala njegovu inhalaciju. U drugom aspektu predmetnog pronalaska teþna formulacija je delimiþno etanska a delimiþno vodena. U drugom aspektu predmetnog pronalaska teþna formulacija sadrži jedan ili više rastvaraþa: vodu, etanol, hidrofluoroalkan(e) kao što su HFA 227 i HFA 134a, hidrofluoroolefin(e) kao što je HFO-1234ze, i opciono dodatne ekscipijense. HFA je skraüenica za hidrofluoroalkan, a HFO je skraüenica za hidrofluoroolefin.

U poželjnom aspektu predmetnog pronalaska rastvaraþ teþne formulacije sadrži / sastoji se od smeše 85% V/V etanola i 15% V/V vode, kao što je na primer 10% V/V vode i 90% V/V etanola. U drugom poželjnom aspektu predmetnog pronalaska rastvaraþ teþne formulacije sadrži smešu etanola i vode, pri þemu je proporcija u opsegu od 85 – 100% V/V, poželjno 90 – 95% V/V. Poželjno proporcija etanola je 90% V/V etanola. U odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska formulacija (inhalacioni rastvor) ciklezonida je kao što sledi:

Tabela 1:

gde koncentracija vodonikovih jona [H<+>] se može izmeriti, na primer, potenciometrijskom titracijom.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska je primena teþne formulacije koristeüi ureÿaj za inhalaciju, kao što je Respimat<®>inhalator ili drugi inhalacioni ureÿaj koristeüi Respimat<®>aerosolgeneracionu tehnologiju. Respimat<®>inhalator je opisan u WO 97/12687. Ovaj inhalator se može korisno koristiti kako bi se dobili inhalabni aerosoli / inhalanti prema pronalasku. Doza aktivne supstance koja se dostavlja ex Respimat<®>inhalatorom se može izraþunati na osnovu:

x koncentracije aktivne supstance u teþnoj formulaciji (inhalacioni rastvor) [µg/µL],

x ’’dostavljena zapremina’’, definisana kao zapremina teþnosti koja se izbaci iz Respimat<®>inhalatora po aktivaciji [µL]. Dostavljena zapremina ex Respimat<®>inhalatora je pronaÿena da je približno 11 µL po aktivaciji,

prema sledeüoj formuli:

Doza [µg] = Koncentracija [µg / µL] · Dostavljena Zapremina [µL]

Pronalazak dalje obuhvata ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku za upravljanje / leþenje oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja. Poželjno oboljenje disajnih puteva je pluüno oboljenje. Pronalazak dalje obuhvata ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku za upravljanje / leþenje rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO) kod kopitara, naroþito konja. Pronalazak dalje obuhvata ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku za upravljanje / leþenje opstrukcije pulmonarnog oboljenja povezana sa letnjih pašnjakom (SPAOPD) kod kopitara, naroþito konja. Pronalazak dalje obuhvata ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku za upravljanje / leþenje inflamatornih oboljenja disajnih puteva (IAD) kod kopitara, naroþito konja.

Dalje je ovde otkriven postupak leþenja oboljenja disajnih puteva koji obuhvata primenu terapeutski efikasne koliþine ciklezonida ili njegove farmaceutski prihvatljive so ili kompozicije koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so na pacijente kopitara, naroþito konje, kojima je potrebno. Poželjno oboljenje disajnih puteva je pluüno oboljenje. U odreÿenom aspektu navedenog postupka leþenja predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje kao inhalaciono / inhalant. U drugom aspektu postupka leþenja predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je teþna formulacija, poželjno sa rastvaraþem koji sadrži / koji se sastoji od etanola, vode ili njihove kombinacije. U drugom aspektu postupka leþenja predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja. U poželjnom aspektu postupka leþenja predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je teþna formulacija sa rastvaraþem koji sadrži / koji se sastoji od smeše etanola i vode koja se primenjuje putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja.

U odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska (ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za leþenje oboljenja disajnih puteva) oboljenje disajnih puteva je pluüno oboljenje. U drugom aspektu predmetnog pronalaska oboljenje disajnih puteva je odabrano iz grupe koja se sastoji od: rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO), opstrukcije pulmonarnog oboljenja povezane sa letnjih pašnjakom (SPAOPD), i inflamatornog oboljenja disajnih puteva (IAD). U poželjnom aspektu predmetnog pronalaska oboljenje disajnih puteva je rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO).

U drugom odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje putem (konjskog) inhalacionog ureÿajaj. Poželjno navedeni inhalacioni ureÿaj sadrži: (a) inhalator sa doziranim dozama pod pritiskom ili vodeni / etanolski inhalator u vidu kapljice kao što je Respimat<®>inhalator ili drugi inhalacioni ureÿaj koji koristi Respimat<®>aerosolgenerisanu tehnologiju i (b) adapter za korišüenje od strane kopitara. U još jednom aspektu predmetnog pronalaska ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, je delimiþno etanolska formulacija i primenjuje se preko (konjskog) inhalacionog ureÿaja.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska (ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva) navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje u dozi od najmanje 900 µg po inhalatoru, najmanje 1800 µg po inhalatoru, ili najmanje 2700 µg po inhalatoru, poželjno najmanje 2400 µg po inhalatoru ili najmanje 2700 µg po inhalatoru. U još jednom aspektu predmetnog pronalaska navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje u dozi od 100 µg do 5000 µg po inhalatoru, 450 µg do 2700 µg po inhalatoru, 900 µg do 2400 µg po inhalatoru, 900 µg do 2700 µg po inhalatoru, poželjno u dozi od 900 µg do 2700 µg po inhalatoru. U drugom odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska ove doze se primenjuju dva puta u toku dana tokom 5-7 dana praüeno jednom dnevno tokom 5-7 dana. Poželjno, ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje u dozi od 2700 µg dva puta na dan tokom 5-7 dana praüeno sa dozom od 3712.5 µg jednom dnevno tokom 5-7 dana. Prema poželjnom aspektu predmetnog pronalaska ex inhalator je ex Respimat<®>inhalator.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska (ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva) navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje sa 20 ili manje aktivacija po dozi, poželjno 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 aktivacija, najpoželjnija je primena koristeüi 8 ili manje aktivacija po dozi.

U odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se priprema za primenu pri koncentraciji od 0.7 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL ili 1.0 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL inhalacionog rastvora. Poželjno se priprema za primenu sa 20 ili manje aktivacija po dozi, poželjno 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ,3 ,2 ili 1 aktivacija po dozi, najpoželjnije kompozicija se priprema za primenu koristeüi 8 ili manje aktivacija po dozi.

U odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska (ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva) navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje u 1 do 3 doze po danu, poželjno 1 ili 2 doze se primenjuju po danu/ jednom dnevno. U drugom odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje jednom dnevno. U drugom odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje u 1 do 4 doze po nedelji (npr. svaki 2 dan, to je 3.5 doze po nedelji).

Dalje je ovde otkrivena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja se dobija / priprema sa / za primenu koncentracije od 0.7 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL ili 1.0 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL. Poželjno se priprema za primenu u 1 do 3 doze po danu, poželjno 1 ili 2 doze po danu. Poželjno se priprema za primenu 1 do 2 doze jednom dnevno. U drugom odreÿenom aspektu predmetnog pronalaska kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se priprema za primenu u 1 do 3 doze po nedelji.

U još jednom aspektu predmetnog pronalaska (ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva) navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so se primenjuje tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više. U poželjnom aspektu predmetnog pronalaska navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje u 1-2 doze dnevno tokom produženog vremenskog perioda. U odreÿenom aspektu navedeni vremenski period je najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više. Poželjno navedeni ciklezonid ili navedena njegova farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili navedenu njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja disajnih puteva kod kopitara, naroþito konja, se primenjuje u 1-2 doze dnevno tokom produženog vremenskog perioda, pri þemu navedeni period je poželjno najmanje 2 nedelja, koja se može produžiti na najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više.

Dalje je ovde otkrivena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja se priprema za primenu pri koncentraciji od 0.7 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL ili 1.0 – 3.1 g ciklezonida / 100 mL inhalacionog rastvora. Poželjno kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so se priprema za primenu tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više. U poželjnom aspektu kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so se priprema za primenu u 1 ili 2 doze dnevno tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više, najpoželjnije kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so se priprema za primenu u 1 dozi dnevno tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 nedelja ili više.

KRATAK OPIS SLIKA SLIKA 1: ANALIZA BUDEZONIDA

Privremene varijacije u transpulmonarnom pritisku (ǻPL) povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze budezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (450 µg (mlaznica A): bele trake, 900 µg (mlaznica A): šrafirane, 1800 µg (mlaznica A): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8), gde SEM je ’’Standardna Greška za ýoveka’’.

SLIKA 2: ANALIZA BUDEZONIDA

Privremene varijacije u rezultatu napora prilikom disanja povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze budezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (450 µg (mlaznica A): bele trake, 900 µg (mlaznica A): šrafirane, 1800 µg (mlaznica A): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 3: ANALIZA BUDEZONIDA

Privremene varijacije u serumu kortizola povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze budezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (450 µg (mlaznica A): bele trake, 900 µg (mlaznica A): šrafirane, 1800 µg (mlaznica A): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 4: PRVA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u transpulmonarnom pritisku (ǻPL) povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (450 µg (mlaznica A): bele trake, 900 µg (mlaznica A): šrafirane, 1800 µg (mlaznica A): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 5: PRVA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u serumu kortizola povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (450 µg (mlaznica A): bele trake, 900 µg (mlaznica A): šrafirane, 1800 µg (mlaznica A): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 6: DRUGA ANALIZA CIKLEZONIDA

A) Privremene varijacije u transpulmonarnom pritisku (ǻPL) povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (1687.5 µg (mlaznica B): bele trake, 2700 µg (mlaznica B): šrafirane, 2700 µg (mlaznica B): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

B) Privremene varijacije u otpornosti pluüa (RL) povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (1687.5 µg (mlaznica B): bele trake, 2700 µg (mlaznica B): šrafirane, 2700 µg (mlaznica B): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 7: DRUGA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u težinskom kliniþkom rezultatu povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (1687.5 µg (mlaznica B): bele trake, 2700 µg (mlaznica B): šrafirane, 2700 µg (mlaznica B): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 8: DRUGA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u serumu kortizola povezane sa primenom deksametazona (crne trake) i tri razliþite doze ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (1687.5 µg (mlaznica B): bele trake, 2700 µg (mlaznica B): šrafirane, 2700 µg (mlaznica B): unakrsna) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=8)

SLIKA 9: TREûA ANALIZA CIKLEZONIDA

A) Privremene varijacije u transpulmonarnom pritisku (ǻPL) povezane sa primenom placebo (bele trake) i tri razliþite doze rasporeda ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (2700 µg, dva puta na dan: svetlo sive trake, 3712.5 µg ujutro (am): tamno sive trake, 2700 µg uveþe (pm): crne trake) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=7)

B) Privremene varijacije u otpornosti pluüa (RL) povezane sa primenom placebo (bele trake) i tri razliþite doze rasporeda ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (2700 µg, dva puta na dan: svetlo sive trake, 3712.5 µg ujutro (am): tamno sive trake, 2700 µg uveþe (pm): crne trake) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=7)

SLIKA 10: TREûA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u težinskom kliniþkom rezultatu povezane sa primenom placebo (bele trake) i tri razliþite doze rasporeda ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (2700 µg, dva puta na dan: svetlo sive trake, 3712.5 µg ujutro (am): tamno sive trake, 2700 µg uveþe (pm): crne trake) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=7)

SLIKA 11: TREûA ANALIZA CIKLEZONIDA

Privremene varijacije u serumu kortizola povezane sa primenom placebo (bele trake) i tri razliþite doze rasporeda ciklezonida koji se primenjuje sa Respimat<®>inhalatorom (2700 µg, dva puta na dan: svetlo sive trake, 3712.5 µg ujutro (am): tamno sive trake, 2700 µg uveþe (pm): crne trake) izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=7)

SLIKA 12: ýETVRTA ANALIZA CIKLEZONIDA

8þestalost zavisnosti srednje vrednosti respiratorne otpornosti (Rrs) povezana sa primenom 2700 µg ciklezonida dva puta dnevno primenjen sa Respimat<®>inhalatorom izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=1)

SLIKA 13: ýETVRTA ANALIZA CIKLEZONIDA

8þestalost zavisnosti srednje vrednosti respiratorne otpornosti (Xrs) povezana sa primenom 2700 µg ciklezonida dva puta dnevno primenjen sa Respimat<®>inhalatorom izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=1)

SLIKA 14: ýETVRTA ANALIZA CIKLEZONIDA

8þestalost zavisnosti srednje vrednosti udisajne i izdisajne respiratorne otpornosti (Rrs) povezana sa primenom 2700 µg ciklezonida dva puta dnevno primenjen sa Respimat<®>inhalatorom izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=1)

SLIKA 15: ýETVRTA ANALIZA CIKLEZONIDA

8þestalost zavisnosti srednje vrednosti udisajne i izdisajne respiratorne otpornosti (Xrs) povezana sa primenom 2700 µg ciklezonida dva puta dnevno primenjen sa Respimat<®>inhalatorom izmeÿu dana 0 i 14 (srednja vrednost ±SEM) (n=1)

DETALJAN OPIS PRONALASKA

I budezonid i ciklezonid su ispitani i uporeÿeni sa deksametazonom u istom izazvanom modelu mlevenog sena. Oba leka su davana sa Respimat<®>inhalatorom sa adapterom za primenu kod konja (“Konjski Inhalatorni ureÿaj”) pri razliþitim nivoima doze (videti primere 1 do 3). Oba molekula pokazuju poredbenu efikasnost u odnosu na deksametazon izmeren u varijablama pluüne funkcije (transpulmonarni pritisak, pluüna rezistentnost i elastiþnost pluüa) i kliniþkom rezultatu (rezultat napora pri disanju i kliniþki rezultat težine) (videti primer 1 i 3). Meÿutim, nivoi krvi kortizola su razliþiti izmeÿu budezonida i ciklezonida (videti primere 1-3). Nivo kortizola je uporediv izmeÿu najviše doze budezonida i deksametazona posle 14 dana leþenja, pokazujuüi znaþajno smanjenje u poreÿenju sa osnovnom vrednosti kortizola (videti primer 1). Nasuprot tome, nivo doze kortizola se ne menja znaþajno posle primene najveüe doze ciklezonida, dok se znaþajno smanjuje posle primene deksametazona kada se poredi sa vrednostima pre leþenja (videti primer 3). Dodatno, kompletna krvna slika je ispitana i nakon 14 dana leþenja sa deksametazonom i ciklezonidom. Neutrofilija i limfopenija su zapažene posle primene deksametazona u obe studije (primeri 2 i 3). Nasuprot tome, neutrofilija i limfopenija nisu zapažene posle primene razliþitih doza ciklezonida.

Pre nego što se opišu razliþiti aspekti predmetnog pronalaska, treba napomenuti da se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici jednine "a", "an", i "the" ukljuþuju množinu reference, osim ako kontekst jasno ne diktira drugaþije. Tako, na primer, koji se odnosi na "priprema" obuhvata množinu takvih preparata koji se odnose na "nosaþ" koji se odnosi na jedan ili više nosaþa i njegove ekvivalente koji su poznati struþnjacima, i tako dalje. Ukoliko nije drugaþije definisano, svi tehniþki i nauþni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto znaþenje kao što je obiþno poznato od strane struþnjaka u struci kojima pripada ovaj pronalazak. Svi dati opsezi i vrednosti mogu se razlikovati od 1 do 5%, osim ako nije drugaþije naznaþeno ili poznato drugaþije od strane struþnjaka, stoga je termin "oko" bio izostavljen iz opisa. Iako bilo koji postupci i materijali sliþni ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu biti korišüeni u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, sada su opisani poželjni postupci, ureÿaji i materijali. Sve objave koje su ovde pomenute su navedene za svrhu opisivanja i otkrivanja supstanci, ekscipijenasa, nosaþa, i metodologija kako je navedeno u objavama koje se mogu koristiti u vezi sa pronalaskom. Ovde ništa ne treba tumaþiti kao priznanje da pronalazak nema pravo na prethodno otkrivanje na osnovu prethodnog pronalaska. Izrazi koji nisu ovde konkretno definisani trebalo bi dati znaþenja koja bi im dali struþnjaci u cilju opisivanja i konteksta.

Meÿutim, kao što je korišüeno u opisu, osim ako nije naznaþeno suprotno, sledeüi termini imaju naznaþeno znaþenje i pridržavaju se sedeüih konvencija.

Izraz “ciklezonid” ((11ȕ,16Į)-16,17-[[(R)-Cikloheksilmetilen]bis(oksi)]-11-hidroksi-21-(2-metil-1-oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, C32H44O7, Mr= 540.7 g/mol je opšte poznat u tehnici i oznaþava / opisuje glukokortikoid koji se koristi za leþenje astme i alergijskog rhinitisa kod ljudi. Oznaþen je za primenu kod ljudi pod trgovinskim nazivom Alvesco<TM>za astmu i Omnaris<TM>/Omniair<TM>za polensku groznicu u US i Kanadi. Ciklezonid je prolek. Transformisan je u aktivni metabolit C21 -C21-desizobutirilciklezonid (= desciklezonid) putem hidrolize intraüelijske esteraze u pluüima. Ciklezonid je ne-halogenovani glukokortikoid, koji pretežno postoji u svom obliku kao R-Enantiomer.

Formula I Formula II

Izraz “budezonid” je opšte poznat u tehnici i oznaþava / opisuje glukokortikoidni steroid za leþenje astme ne-infekcijskog rhinitisa (ukljuþujuüi polensku groznicu i druge alergene), i za leþenje i prevenciju nazalne polipoze kod ljudi. Dodatno, koristi se za Crohn-ovu bolest (infalamatorno oboljenje creva) kod ljudi.

Budezonid

Termin “deksametazon” je opšte poznat u tehnici i oznaþava / opisuje snažnu sintetiþku membranu glukokortikoidne klase steroidnih lekova. Deluje kao anti-inflamator i imunosupresant. Kada se uzima oralno, onda je 27 puta snažniji nego hormon kortizon koji se javlja u prirodi u 7 puta snažniji nego prednizon.

Deksametazon

Kao što je ovde korišüen izraz“prolek“ se odnosi na (i) neaktivni oblik leka koji pokazuje svoju efikasnost posle metaboliþkog procesa unutar tela konvertujuüi u koristan ili aktivni oblik, ili (ii) supstancu koja dovodi do farmakoliški aktivnog metabolita, iako sam nije aktivan (odn. neaktivan prekursor).

Izraz “prolek” ili “derivat proleka” oznaþava kovalentno vezani derivat, nosaþ ili prekursor roditeljskog jedinjenja ili aktivne supstance leka koji se podvrgava bar nekim biotransformacijama pre pokazivanja njegovih farmakoloških efekata. Takvi prolekovi ili imaju metaboliþki odcepljive ili drugaþije konvertibilne grupe i brzo su transformisane in vivo kako bi se dobilo roditeljsko jedinjenje, na primer, hidrolizom u krvi ili aktivacijom putem oksidacije kao što je sluþaj kod tioetarskih grupa. Najþešüi prolekovi ukljuþuju estre i analoge amida roditeljskih jedinjenja. Prolek je formulisan sa ciljevima da se poboljša hemijska stabilnost, poboljša prihvatljivost i usaglašenost od strane pacijenta, poboljša biodostupnost, produži trajanje dejstva, poboljša selektivnost organa, poboljša formulacija (npr., smanji rastvorljivost u vodi), i/ili smanje neželjena dejstva (npr., toksiþnost). Uopšte, prolekovi sami imaju slabu ili nikakvu biološku aktivnost i stabilni su u obiþajnim uslovima. Prolazi se obiþno lako mogu pripremiti iz roditeljskih jedinjenja korišüenjem postupaka poznatih u tehnici.

Izraz “kopitar” oznaþava ili pripada porodici Kopitara, koja obuhvata konje, magarce i zebre, poželjno konje. Dodatno, izraz “ekuin” obuhvata takoÿe hibridne þlanove porodice Kopitara (npr. mule, mazge, itd.)

Izraz “pacijent” ili “subjekat” obuhvata sisare kao što su primati koji ukljuþuju ljude. Izraz “pacijent” ili “subjekat” kao što je ovde korišüeno se odnosi prvenstveno na konje, pogotovo konje koji boluju od disajnih oboljenja (prvenstveno pluünih oboljenja), poželjno rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO) takoÿe poznata kao povratni ili konjski COPD i/ili opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD) takoÿe poznata kao Rekurentna Opstrukcija Disajnih Puteva Povezana sa Letnjim Pašnjakom (SPARAO) i/ili inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD), najpoželjnije iz RAO.

Izraz “oboljenje disajnih puteva” kod konja oznaþava sledeüe: rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO) takoÿe poznata kao povratni ili konjski COPD, opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD), inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD), pulmonarna hemoragija izazvana vežbanjem (EIPH), infekcijska oboljenja, hroniþno intersticijalno oboljenje pluüa i funkcionalni poremeüaj gornjeg respiratornog trakta.

Izraz “pluüno oboljenje” oznaþava: rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO) takoÿe poznata kao povratni ili konjski COPD, opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD), inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD), pulmonarna hemoragija izazvana vežbanjem (EIPH), infekcijska oboljenja, hroniþno intersticijalno oboljenje pluüa.

Izraz “rekurentna opstrukcija disajnih puteva (RAO)” kod konja oznaþava sledeüe: hroniþni sindrom starijih konja sa povratnom opstrukcijom disajnih puteva u stabilnom periodu napornog disanja u mirovanju tokom pogoršanja.

Izraz “opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD)” kod konja oznaþava sledeüe: hroniþni sindrom, koja ima mnogo kliniþkih i patoloških sliþnosti sa RAO u stanju mirovanja na pašnjaku, što ukazuje na sliþnu patogenezu, meÿutim, uzrokovana je sa razliþitim antigenom.

Izraz “inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD)” kod konja oznaþava sledeüe: hroniþni sindrom konja koji pokazuju slabu performancu ili kašljanje ili višak trahealne sluznice bez pokazivanja perioda otežanog disanja u mirovanju.

Izraz “efikasna koliþina” kao što je ovde korišüeno oznaþava koliþinu koja je dovoljna da postigne smanjenje oboljenja disajnih puteva kod konja kada se primenjuje ciklezonid pri dozi kao što je ovde opisano. Napredak terapije (poboljšanje bolesti disajnih puteva, posebno pluünog oboljenja, poželjno rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO) i/ili opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD) i/ili inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD), najpoželjnije RAO kao što je ovde opisano) može se pratiti standardnom dijagnozom disajnih puteva/pluüa, na primer, kliniþkim pregledom, citologijom teþnosti iz disajnih puteva, endoskopijom, merenjem funkcije pluüa, ili analizom krvni-gasa.

Izraz "njegov farmaceutski prihvatljiv derivat" oznaþava, ali nije ograniþen na farmaceutski prihvatljive soli, derivate, metabolite ili pro-lekove leka. Derivati kao što se ovde koriste ukljuþuju ali nisu ograniþeni na, bilo koje hidratne oblike, solvate, izomere, enantiomere, racemate, racemski konglomerat i sliþna odabrana jedinjenja. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici i mogu se obrazovati sa neorganskom ili organskom kiselinom, kao što su hlorovodoniþna kiselina, bromovodoniþna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sirüetna kiselina, glikolna kiselina, mleþna kiselina, piruvinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, jabuþna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, benzoeva kiselina, hidroksibenzoeva kiselina, fenilacetatna kiselina, cimetska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i toluensulfonska kiselina.

Doziranje

Dozni režim za leþenje konja koristeüi ciklezonid ili kompoziciju koja sadrži ciklezonid (kao aktivno jedinjenje) prema predmetnom pronalasku üe, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamiþke karakteristike odreÿenog agensa i njegovog modaliteta i naþina primene; vrste, godine, pola, zdravlja, zdravstvenog stanja i težine primaoca; prirode i obima simptoma; vrste istovremenog leþenja; uþestalosti leþenja; naþina primene, bubrežne i hepatiþne funkciju pacijenta i željenog efekta.

Lekar ili veterinar može odrediti i prepisati efektivnu koliþinu leka koja je potrebna da spreþi, suzbije, ili zaustavi napredovanje poremeüaja.

U kontekstu predmetnog pronalaska izraz “doza” oznaþava dozu koja se daje “ex inhalator”. Ex inhalator sadrži na primer inhalator sa doziranim dozama pod pritiskom (pMDI) ili vodeni/ etanolski kapljiþni inhalator. Odreÿeni oblik vodenog/etanolskog kapljiþnog inhalatora je na primer Respimat® inhaler ili drugi inhalacioni ureÿaj koji koristi tehnologiju Respimat®.

Koncentracija ciklezonida koji je sadržan u rastvoru u inhalacionom ureÿaju se kreüe u opsegu od 0.7 do 3.1% m/V.

Sistemska doza je izmerena merenjem nivoa proleka u krvi (ciklezonid) i aktivirai metabolit (desizobutiril-ciklezonid) u sluþaju sistemskog izlaganja je bitan kod konja. Visoka sistemska doza rezultira višim neželjenim efektima, na primer smanjenjem serumskih nivoa kortizola.

Dodatno, radioizotopni oznaþen ciklezonid (e.g.99mTc) se može koristiti za ispitivanje distribucije ciklezonid i njegovih metabolita u telu, prvenstveno u gornjem i donjem traktu disajnih puteva. Na osnovu trenutno dostupnih nauþnih podataka, doza ciklezonida, kada se koristi za navedene efekte, üe se kretati u opsegu izmeÿu 200 i 5000 µg/konju (ex inhalator), poželjno 400 do 4000 µg/konju (ex inhalator), þak još poželjnije izmeÿu 1000 i 3500 µg/konju (ex inhaler), naroþito izmeÿu 1500 i 3100 µg/konju (ex inhalator). Ove doze bi trebalo da se uzimaju jednom, dva ili tri puta na dan, poželjno jednom ili dva puta na dan. U odreÿenom izvoÿenju predmetnog pronalaska ove doze bi trebale da se uzimaju jednom na dan. U drugom odreÿenom izvoÿenju predmetnog pronalaska ove doze bi trebalo da se uzimaju kao kombinacija dva puta na dan do 14 dana praüeno jednom na dan do 14 dana, poželjno kao kombinacija dva puta na dan do 7 dana praüeno jednom na dan do 7 dana.

U drugom odreÿenom izvoÿenju predmetnog pronalaska doziranje (kao što je prethodno navedeno doziranje) se može podeliti ili smanjiti na bilo koje izmeÿu jedne doze jednom u dva dana do jedne doze jednom u nedelji. Leþenje je preporuþljivo u kliniþki oþiglednim sluþajevima, kako u akutnom, tako i u hroniþnom okruženju.

Uzimanje

Pogodni oblici za “uzimanje” su na primer inhalacija, parenteralno ili oralno davanje.

U odreÿenom davanju putem Respimat® inhalatora sadržaj farmaceutski prihvatljivog ciklezonida treba da bude u opsegu od 0.1 do 5% m/V, poželjno od 0.7 do 3.1% m/V ili 1.0 do 3.1% m/V ukupne kompozicije, odn. u koliþini koje su dovoljne da se postigne dozni režim koji je ovde naveden u nastavku.

Kada se primenjuje inhalacijom ciklezonid se može davati kao etanolski rastvor ili rastvor koji sadrži smešu vode i etanola. Poželjno, stoga, farmaceutske formulacije su okarakterisane tako da one sadrže ciklezonid prema poželjnom aspektu koji je prethodno naveden.

Posebno je poželjno da se ciklezonid primenjuje putem inhalacije / ex inhalator, poželjno se primenjuje jednom ili dva puta na dan. Pogodne formulacije se mogu dobiti, na primer, mešanjem ciklezonida sa poznatim pomoünim supstancama, na primere vodom, farmaceutskim prihvatljivim organskim rastvaraþima kao što su mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol), ili rashladnim sredstvima kao što su hidrofluoroalkani (HFA), naroþito HFA 227 i HFA 134a . Za teþnu formulaciju, mogu se dodati dodatne pomoüne supstance, na primer hlorovodoniþna kiselina ili limunska kiselina kako bi se podesila [H+] koncentracija.

Naroþito je poželjno da se ciklezonid primenjuje sa/ putem vodenog/etanolskog kapljiþnog inhalera, na primer Respimat® inhalator ili drugi inhalacioni ureÿaj koji koristi Respimat® aerosol-generišuüu tehnologiju. Poželjno ciklezonid se primenjuje jednom ili dva puta na dan. Za tu svrhu, ciklezonid mora biti dostupan u teþnom rastvoru koji je pogodan za inhalator.

Najpoželjnije je rastvaraþ u teþnoj formulaciji (inhalacioni rastvor) koji sadrži smešu od 85% V/V etanola i 15% V/V vode, kao što je 90% V/V etanola i 10% V/V vode.

U specifiþnom izvoÿenju, formulacija ciklezonida je sledeüa:

Tabela 1:

gde se koncentracija vodonikovih jona [H+] može izmeriti, na primer, potenciometrijskom titracijom.

Dalji aspekt predmetnog pronalaska je primena teþne formulacije (inhalacioni rastvor) koristeüi Respimat® inhalator. Ovaj inhalator je opisan na primer u WO 97/12687, koji je ovde uvršten. Ovaj inhalator se može pogodno koristiti za proizvodnju inhalabilnih aerosola prema pronalasku. Doza aktivne supstance koja je dostavljenja ex Respimat® inhalatorom se može izraþunati iz:

• koncentracije aktivne supstance u teþnoj formulaciji[µg/µL],

• “dostavljene zapremine”, definisane kao zapremina teþnosti koja je izbaþena iz Respimat® inhalatora po aktiviranju [µL]. Dostavljena zapremina ex Respimat® inhalatorom je pronaÿena da je približno 11 µL po aktiviranju,

prema sledeüoj formuli:

Doza [µg] = KOncentracija [µg / µL] · Dostavljena Zapremina [µL]

U daljem aspektu predmetnog pronalaska kompozicija se daje putem ureÿaja za inhalaciju (konjski). (Konjski) inhalacioni ureÿaj poželjno sadrži /sastoji se od Respimat® inhalatora, koji se može modifikovati, i drugih delova kojim se prilagoÿava inhalatoru za korišüenje kod konja. U poželjnom aspektu kompozicija je delimiþno etanolska formulacija i primenjuje se putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja. Doza koja se emituje putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja je nešto manja nego doza ex Respimat® inhalatora.

PRIMERI

Sledeüi primeri služe da dalje ilustruju predmetni pronalazak; ali isto ne treba tumaþiti kao ograniþenje obima pronalaska koji je ovde otkriven.

PRIMER 1

Budezonid je ispitivan u prelaznoj slepoj izazvanoj studiji plesnivim senom.8 RAO konja je pregledano u studiji, koji su podeljeni u aklimacionu fazu i fazu leþenja. Placebo za budezonid je davan nekoliko puta po inhalaciji preko Konjskog Inhalacionog ureÿaja za sve konje u aklimacionom periodu. Budezonid i deksametazon se daje konjima u unakrsnom projektu u fazi leþenja. Konji su izazvani izloženošüu plesnivim senom kroz aklimacionu period i period leþenja. Budezonid se daje sa dozama 450 µg (2 aktiviranja)/ 900 µg (4 aktiviranja)/ 1800 (8 aktiviranja) µg/konju (ex-Respimat®) dva puta na dan u periodu od 14 dana po inhalaciji preko KOnjskog Inhalacionog ureÿaja. Mlaznica A i Respimat® koji se koriste u studiji nisu komercijalno dostupni. Mlaznica A je mlaznica koja se koristi sa komercijalno dostupnim Respimat®. Deksametazon se primenjuje sa dozom od 0.066 mg/kg po os, jednom na dan u periodu od 14 dana. Varijable funkcije pluüa (promena u transpulmonalnom pritisku, otpornost na pluüa i elastiþnosti pluüa), kliniþki rezultat i parametri krvne slike su ispitivani tokom studije. Podaci se statistiþki analiziraju pomoüu dvostrukih ponovljenih mera ANOVA.

Sve varijable funkcije pluüa su znaþajno smanjene u najveüoj dozi budezonidnih (1800 µg/konje ex Respimat®) i deksametazonskih grupa posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p 0.0001) (videti sliku 1). Ne postoji znaþajna razlika u varijablama funkcije pluüa izmeÿu najveüe dozne grupe budezonida (1800 µg/konju ex Respimat®) i deksametazona posle 7 ili 14 dana leþenja. Kliniþki rezultat je znaþajno smanjen posle 7 i 14 dana leþenja u sve tri leþene grupe budezonida i deksametazona u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p=0.002 to p<0.0001) (videti sliku 2). Ne postoji znaþajna razlika u kliniþkom rezultatu izmeÿu najveüe i srednje dozne grupe budezonida (900 i 1800 µg/konju ex Respimat®) i deksametazona posle 7 i 14 dana leþenja. Nivoi kortizola u serumu su znaþajno smanjeni u najveüoj i srednjoj doznoj grupi budezonida (900 i 1800 µg/konju ex Respimat®) i deksametazona posle 14 dana leþenja kada se poredi sa vrednostima pre leþenja (p<0.0001) (videti sliku 3). Ne postoji znaþajna razlika u nivoima kortizola izmeÿu najveüe i srednje dozne grupe budezonida (900 i 1800 µg/konju ex Respimat®) i deksametazona posle 14 dana leþenja.

PRIMER 2 (PRVA STUDIJA CIKLEZONIDA)

Ciklezonid je ispitivan u unakrsnoj, slepoj izazovnoj studiji plesnjivim senom.8 RAO konja je ispitivano u studiji, koja je podeljena na aklimacionu fazu i fazu leþenja. Placebo za ciklezonid se daje dva puta na dan po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja za sve konje u toku 1 nedelje u aklimacionom periodu. Ciklezonid i deksametazon se daju konjima u unakrsnom planu u fazi leþenja. Konji su izazvani tako što su izloženi plesnivom senu kroz aklimacione periode. Ciklezonid se daje u dozama od 450 µg (2 aktivacije) / 900 µg (4 aktivacije) / 1800 µg (8 aktivacija) /konju (ex-Respimat®) dva puta na dan u periodu od 14 dana po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja. Mlaznica A i komercijalno dostupan Respimat® se koriste u studiji. Deksametazon se daje u dozi od 0.066 mg/kg per os, jednom dnevno u periodu od 14 dana. Varijable pluüne funkcije (promena u transpulmonarnom pritisku (ǻPL), pluüna rezistentnost (RL) i pluüna elastiþnost (EL)), rezultat naprezanja pri disanju i parametrki krvne slike su ispitivani tokom studije. Podaci su statistiþki analizirani korišüenjem dvostruko ponovljenih merenja ANOVA.

Sve varijable pluüne funkcije su znaþajno smanjene u deksametazon grupi posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p<0.0001) (videti sliku 4). Samo najveüe doze ciklezonid grupe (1800 µg/konju ex Respimat®) pokazuju statistiþki znaþajno smanjenje u ǻPL i EL posle 14 dana leþenja kada se poredi sa vrednostima pre leþenja (p=0.0005 i p=0.0004). Nema znaþajne razlike u ǻPL i EL izmeÿu najveüe dozne grupe ciklezonida (1800 µg/konju ex Respimat®) i deksametazona posle 14 dana leþenja. Rezultat neprezanja prilikom disanja ne pokazuje znaþajne promene u bilo kojoj leþenoj grupi u bilo kojoj izmerenoj vremenskoj taþku.

Nivoi seruma kortizola su znaþajno smanjeni u grupi deksametazona kada se poredi sa vrednostima pre leþenja na dane 3, 5, 7, 10, 14 i 17 prateüi poþetak leþenja (p<0.0001) (videti sliku 5). Nema znaþajnog smanjena u nivou seruma kortizola u bilo kojoj grupi leþenja sa ciklezonidom pri bilo kojoj izmerenoj vremenskoj taþki. Nivoi seruma kortizola u grupi deksamatazona su znaþajno smanjeni u poreÿenju sa bilo kojom grupom koja je leþena sa ciklezonidom na dane 3, 5, 7, 10, 14 i 17 prateüi poþetak leþenja (p<0.0001). Broj segmentiranih neutrofila je poveüan, a broj limfocita je smanjen posle davanja deksametazona (videti primer 4, Tabela 2). Nema promene u broju limfocita i nema ili ima malo poveüanje u broju segmentiranih neutrofila posle davanja ciklezonida.

PRIMER 3 (DRUGA STUDIJA CIKLEZONIDA)

Ciklezonid je ispitivan u unakrsnoj, slepoj izazovnoj studiji plesnjivim senom.8 RAO konja je ispitivano u studiji, koja je podeljena na aklimacionu fazu i fazu leþenja. Placebo za ciklezonid se daje dva puta na dan po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja za sve konje u toku 1 nedelje u aklimacionom periodu. Ciklezonid i deksametazon se daju konjima u unakrsnom planu u fazi leþenja. Konji su izazvani tako što su izloženi plesnivom senu kroz aklimacione periode. Ciklezonid se daje u dozama od 1687.5 µg (5 aktivacija, mlaznica B) / 2700 µg (8 aktivacija, mlaznica A) / 2700 µg (8 aktivacija, mlaznica B) / konju (ex-Respimat®) dva puta na dan u periodu od 14 dana po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja. Komercijalno dostupni Respimat® je korišüen u studiji. Mlaznica A je mlaznica koja je korišüena sa komercijalno dostupnim Respimat® inhalatorom. Mlaznica B je razliþita mlaznica koja rezultuje u smanjenom vremenu prskanja. Deksametazon se daje u dozi od 0.066 mg/kg per os, jednom na dan u periodu od 14 dana. Varijable pluüne funkcije (promena u transpulmonarnom pritisku ǻPL), pluüna rezistentnost (RL) i pluüna elastiþnost (EL)), izmereni kliniþki rezultat i parametri krvne slike su ispitani tokom studija. Podaci su statistiþki analizirani korišüenjem dvostruko ponovljenih merenja ANOVA.

Sve varijable pluüne funkcije su znaþajno smanjeni u svim grupama ciklezonida i deksametazona posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p=0.0009 do p<0.0001) (videti sliku 6A i 6B). Nema znaþajne razlike u varijablima pluüne funkcije izmeÿu svih grupa ciklezonida i deksametazona posle 7 ili 14 dana leþenja. Izmereni kliniþki rezultat je znaþajno smanjen posle 14 dana leþenja u sve tri leþene grupe ciklezonida i deksametazona u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p=0.0001 do p<0.0001) (videti sliku 7). Nema znaþajne razlike u izmerenom kliniþkom rezultatu izmeÿu leþenih grupa ciklezonida i deksametazona posle 14 dana leþenja. Nivoi seruma kortizola su znaþajno smanjeni u deksametazonskoj grupi na dan 3, 5, 7, 10, 14 i 17 prateüi poþetak leþenja (p<0.0001) (videti sliku 8). Nema znaþajnog smanjenja u nivou seruma kortizola u bilo kojoj leþenoj grupi ciklezonida pri bilo kojim izmerenim vremenskim taþkama. Nivoi seruma kortizola u deksamatazonskoj grupi su znaþajno smanjeni u poreÿenju sa bilo kojim leþenim grupama ciklezonida na dan 3, 5, 7, 10, 14 i 17 prateüi poþetak leþenja (p<0.0001). Broj segmentiranih neutrofila je poveüan, a broj limfocita je smanjen posle davanja deksametazona (videti primer 4, Tabela 2). Nema promene u broju limfocita i nema ili ima malo poveüanje u broju segmentiranih neutrofila posle davanja ciklezonida.

PRIMER 4

Broj segmentiranih neutrofila i broj limfocita je odreÿen u prethodnoj studiji: leþenje ciklezonidom nasuprot leþenju deksametazonom. Za eksperimentalno podešavanje i opis provere studija videti primere 2 i 3.

Tabela 2: Koncentracija segmentiranih neutrofila i limfocita na dan (D): D0, D14 i D21 u leþenim grupama sa deksametazonom i razliþite doze ciklezonida (n=8) (srednja vrednost /- SEM) Segmentirani neutrofili Limfociti

(x 10<9>/L) (x 10<9>/L)

D0 D14 D21 D0 D14 D21

Deksametazon (prva 4.77 6.16 4.27 2.10 1.71 1.76 studija ciklezonidom) (1.34) (1.28) (1.23) (0.70) (0.52) (0.43) Deksametazon (druga 4.82 6.23 4.82 2.14 1.73 1.73 studija ciklezonidom) (1.51) (1.45) (1.04) (0.62) (0.62) (0.34)

450 µg ciklezonid 4.66 4.98 5.48 1.96 1.97 2.17

(1.32) (1.75) (1.51) (0.36) (0.36) (0.50) 900 µg ciklezonid 5.24 4.43 4.91 1.85 2.03 1.94

(1.10) (1.06) (2.48) (0.28) (0.49) (0.34) 1800 µg ciklezonid 4.60 5.41 4.93 1.95 1.96 2.06

(1.33) (1.68) (1.10) (0.48) (0.64) (0.57)

1687.5 ȝg ciklezonid 4.51 5.22 4.55 1.93 1.94 2.04

(1.61) (2.54) (1.80) (0.48) (0.33) (0.41) 2700 µg ciklezonid A 4.91 4.85 4.41 2.04 2.14 2.01

(1.45) (1.10) (1.75) (0.57) (0.41) (0.43) 2700 µg ciklezonid B 4.23 4.75 4.84 1.80 1.74 2.01 (druga studija (1.17) (2.02) (1.55) (0.45) (0.36) (0.57) ciklezonidom)

Neutrofilija i limfopenija se posmatra nakon najsavremenijeg leþenja sa deksametazonom (videti Tabelu 2). Nasuprot tome, u imunološkom sistemu konja, mereno neutrofilijom i limfopenijom, posle leþenja u trajanju od dve nedelje, sa razliþitim nivoima doze ciklezonida (videti Tabelu 2).

PRIMER 5

Koncentracija ciklezonida i C21 -C21-desizobutirilciklezonida je odreÿena u uzorcima plazme u prethodno navedenoj drugoj studiji ciklezonida: leþenje ciklezonidom nasuprot leþenje sa deksametazonom. Za eksperimentalnu postavku i opis sprovoÿenja studije videti primer 3. Nivoi plazme ciklezonida i C21 -C21-desizobutirilciklezonida su odreÿeni pomoüu teþne hromatografije visoke performanse spojene sa tandem masenom spektrometrijom. Uzorci plazme su prikupljeni pre i u 10, 30 min, 1, 2 i 4 h prateüi davanje ciklezonida na dan 1 i 11 faze leþenja sa ciklezonidom.

Tabela 3: Koncentracija ciklezonida i C21 -C21-desizobutirilciklezonida u plazmi konja posle davanja ciklezonida (n=8) (srednja vrednost)

Doza Koncentracija Ciklezonida na dan 1 (nmol/L)

ciklezonida

(µg)/Mlaznici

0 min 10 min 30 min 1 h<2 h 4 h>1687.5 B <0.500 0.87 <0.500 <0.500 <0.500 <0.500 2700 A <0.500 1.19 0.51 <0.500 <0.500 <0.500 2700 B <0.500 1.16 0.72 <0.500 <0.500 <0.500

Doza Koncentracija Ciklezonida na dan 11 (nmol/L)

ciklezonida

(µg)/Mlaznici

0 min 10 min 30 min 1 h<2 h 4 h>1687.5 B <0.500 0.97 <0.500 <0.500 <0.500 <0.500 2700 A <0.500 1.02 0.63 <0.500 <0.500 <0.500 2700 B <0.500 1.38 0.63 <0.500 <0.500 <0.500

Doza Koncentracija C21 -C21-desizobutirilciklezonida na dan 1 (nmol/L) ciklezonida

(µg)/Mlaznici

0 min 10 min 30 min 1 h<2 h 4 h>1687.5 B<0.250 0 0.38 0.34 0.38 <0.2502700 A<0.250 0.35 0.45 0.47 0.3 <0.2502700 B<0.250 0.28 0.59 0.48 0.34 <0.250

Doza Koncentracija C21 -C21-desizobutirilciklezonida na dan 11 (nmol/L) ciklezonida

(µg)/Mlaznici

0 min 10 min 30 min 1 h<2 h 4 h>1687.5 B<0.250 0.3 0.37 0.39 0.3 <0.2502700 A<0.250 0.4 0.57 0.44 0.34 <0.2502700 B<0.250 0.36 0.51 0.43 0.35 <0.250

Koncentracija ciklezonida je ispod donjeg limita kvantifikacije (0.5 nmol/L) u uzorcima plazme uzete 1 h posle davanja leka. Koncentracija C21-C21-desizobutirilciklezonida je ispod donjeg limita kvantifikacije (0.25 nmol/L) u uzorcima plazme uzete 4 h posle davanja ciklezonida.

PRIMER 6 (TREûA STUDIJA CICLEZONIDA)

Ciklezonid je ispitivan u unakrsnoj, slepoj izazovnoj studiji plesnjivim senom ispitivanjem 7 RAO konja. Ciklezonid i placebo za ciklezonid su davani konjima u unakrsnom planu. Konji su izazvani izlaganjem plesnivom senu kroz celu studiju. Ciklezonid je davan u dozi od 2700 µg, dva puta na dan (8 aktivacija dva puta na dan) / 3712.5 µg, jednom na dan ujutro (11 aktivacija jednom dnevno ujutro) / 3712.5 µg, jednom na dan uveþe (11 aktivacija jednom dnevno uveþe) / konju (ex-Respimat®) za 14 dana po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja. Placebo za ciklezonid se daje u dozi od 0.0 µg ciklezonida / konju (ex-Respimat®) dva puta na dan za 14 dana po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja. Komercijalno dostupni Respimat® sa mlaznicom B je korišüen u studiji (molimo viderti PRIMER 3 z aopis mlaznice B). Varijable pluüne funkcije (promena u transpulmonarnom pritisku (ǻPL), pluüna rezistentnost (RL) i pluüna elastiþnost (EL)), izmereni kliniþki rezultat i parametri krvne slike su ispitani tokom studija. Podaci su statistiþki analizirani korišüenjem dvostruko ponovljenih merenja ANOVA.

Varijable pluüne funkcije su znaþajno smanjeni u grupama leþene sa ciklezonidom posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa placebo grupom takoÿe. ǻPL i RL su znaþajno smanjeni u grupi sa 2700 µg (dva puta na dan) ciklezonida i RL je znaþajno smanjen u grupi sa 3712.5µg (jednom na dan uveþe) ciklezonida posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (2700 µg: p<0.0001 za ǻPL i RL, 3712.5 µg: p=0.0001) (videti sliku 9A i 9B). Smanjenje ǻPL i RL je statistiþki znaþajno u grupi sa 2700 µg ciklezonida posle 7 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (p<0.0001). Postoji znaþajna razlika u varijablima pluüne funkcije izmeÿu svih grupa ciklezonida i placebo posle 14 dana leþenja (ǻPL: 2700 µg i 3712.5 µg uveþe: p<0.0001, 3712.5 µg ujutro: p=0.0005, RL: 2700 µg i 3712.5 µg uveþe: p<0.0001, 3712.5 µg ujutro: p=0.0003). Promena u ǻPL je znaþajno smanjena kod grupa 2700 µg dva puta na dan (p<0.0001) i 3712.5 µg jednom na dan uveþe (p=0.001) ciklezonida posle 7 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja. Smanjenje RL je statistiþki znaþajno posle 7 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja u leþenoj grupi sa 2700 µg ciklezonida (p=0.0002). Nema znaþajnog smanjenja u varijablama pluüne funkcije placebo grupe posle 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja.

Izmeren kliniþki rezultat je znaþajno smanjen u grupi sa 2700 µg (dva puta na dan) ciklezonida posle 7 i 14 dana leþenja u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (7 dana: p=0.0001, 14 dana: p=0.0003) (videti sliku 10). Nema znaþajne razlike u izmerenom kliniþkom rezultatu izmeÿu grupe koja se leþi sa ciklezonidom i placebo grupe posle 14 dana leþenja (2700 µg i 3712.5 µg uveþe: p=0.0002, 3712.5 µg ujutro: p=0.0006). Nema znaþajnog smanjenja u nivou seruma kortizola u bilo kojim leþenim grupama sa ciklezonidom i placebo grupom pri bilo kojim izmerenim vremenskim taþkama (videti sliku 11). Nema promene u broju limfocita i nema ili ima malo poveüanja u broju segmentiranih neutrofila posle davanja ciklezonida i placebo (videti tabelu 4).

Tabela 4: Koncentracija segmentiranih neutrofila i limfocita na dan (D): D0, D14 i D21 u placebo grupama leþenja i razliþite doze ciklezonida (n=7) (srednja vrendost /- SEM)

Segmentirani neutrofili Limfociti

(x 10<9>/L) (x 10<9>/L)

D0 D14 D21 D0 D14 D21 Placebo 4.12 4.27 3.86 2.33 2.29 2.50

(0.98) (1.28) (1.10) (0.48) (0.25) (0.33) 2700 ȝg ciklezonid (treüa 3.97 4.57 3.47 2.55 2.54 2.49 studija ciklezonida) (0.79) (1.40) (0.85) (0.58) (0.57) (0.55) 3712.5 µg (ujutro) 4.37 4.45 3.75 2.21 2.48 2.66

(0.96) (1.02) (1.15) (0.30) (0.48) (0.48) 3712.5 µg ciklezonid 3.73 4.37 3.41 2.55 2.43 2.48 (uveþe) (1.23) (1.21) (0.70) (0.37) (0.34) (0.35)

PRIMER 7 (ýETVRTA STUDIJA CIKLEZONIDA)

Ciklezonid je ispitivan u osnovnoj kontrolisanoj, slepoj studiji ispitivanje jednog (1) IAD konja. Ciklezonid je davan u dozi od 2700 µg, dva puta na dan (8 aktivacija dva puta na dan) / konju (ex-Respimat®) za 14 dana po inhalaciji putem Konjskog Inhalacionog ureÿaja. Komercijalno dostupni Respimat® sa mlaznicom B je korišüen u studiji (molimo videti PRIMER 3 za opis mlaznice B). Varijable pluüne funkcije koje koriste impulsni oscilometrijski sistem (respiratorna rezistencija (Rrs) i reaktans (Xrs)) su ispitivane tokom studija.

Srednja vrednost respiratorne rezistencije od tri merenja je smanjena posle davanja 2700 µg ciklezonida za 14 dana jednom IAD konju sa frekvencijom izmeÿu 0.2 do 20 Hz u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (videti sliku 12). Srednja vrednost respiratorne rezistencije od tri merenja je smanjena posle davanja 2700 µg ciklezonida za 14 dana jednom IAD konju sa frekvencijom izmeÿu 5 do 10 Hz u poreÿenju sa vrednostima pre leþenja (videti sliku 13). Za razliku od vrednosti pre leþenja (D0) srednja vrednost respiratorne rezistencije od tri merenja u izdisaju i udisaju nije razliþita posle davanja 2700 µg ciklezonida za 14 dana pri frekvenciji izmeÿu 0.2 do 2 Hz (videti sliku 14). Za razliku od vrednosti pre leþenja (D0) srednja vrednost respiratorne rezistencije od tri merenja u izdisaju i udisaju nije razliþita posle davanja 2700 µg ciklezonida za 14 dana pri frekvenciji izmeÿu 0.2 to 2 Hz (videti sliku 15).

REFERENCE

Kutasi O., Balogh N., Lajos Z., Nagy K., Szenci O.: Diagnostic approaches for the assessment of equine chronic pulmonary disorders. J. Eq. Vet. Sci. (2011) 31: 400-410

Coutil L.L:, Hoffman A.M., Hodgson J., Buechner-Maxwell V., Viel L., Wood J.L.N. and Lavoie J.-P.: Inflammatory airway disease of horses. J. Vet. Intern. Med. (2007) 21: 356-361 Dauvillier J., Felippe M.J.B., Lunn D.P., Lavoie-Lamoureux A., Leclere M., Beauchamp G., Lavoie J.-P.: Effect of long-term fluticasone treatment on immune function in horses with heaves. J. Vet. Intern. Med. (2011) 25: 549-557

Dietzel K. Engelstätter R., Keller A.: Ciclesonide: An on-site-activated steroid. Progress in Respiratory Research (2001), vol.31, stranice 91-93

FEI: ’’SUBSTANCE ACTIVITY BANNED SUBSTANCES’’. FEI Equine Prohibited Substances List (effective from 4 April 2011), URL:http://babh.government.bg/uplods/File/Za_biznesa/VMP/2011_Equine_Prohibited_List.pdf

Grahnén A., Jansson B., Brundin R. M., Ling-Andersson A., Lönnebo A., Johansson M. and Eckernäs S.-A.: A dose-response study comparing supression of plasma cortisol influ enced by fluticasone propionate from Diskhaler and budesonide from Turbohaler. Eur. J. Clin. Pharm. (1997) 52: 261-267

Robinson N.E., Berney C., Behan A. and Derksen F.J.: Fluticasone propionate aerosol is more effective for prevention than treatment of recurrent airway obstruction. J. Vet. Intern. Med. (2009) 23 (6): 1247-1253

US20070117783A1 (2007)

US2008041370A

WO 97/12687

Claims

Patentni zahtevi

1. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja.

2. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 1, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu oboljenje disajnih puteva je pluüno oboljenje.

3. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 1 ili 2, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu oboljenje disajnih puteva je odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od: rekurentne opstrukcije disajnih puteva (RAO), opstruktivno pulmonarno oboljenje povezano sa letnjim pašnjakom (SPAOPD), i inflamatorno oboljenje disajnih puteva (IAD).

4. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 3, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu oboljenje disajnih puteva je RAO.

5. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 4, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so je inhalabilno.

6. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 5, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so je u teþnoj formulaciji, poželjno koja sadrži jedan ili više rastvaraþa vodu, etanol, hidrofluoroalkan(e) kao što su HFA 227 i HFA 134a, hidrofluoroolefin(e) kao što je HFO1234ze, i opciono dodatne ekscipijense.

7. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 6, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so je u teþnoj formulaciji, poželjno rastvaraþ u navedenoj teþnoj formulaciji je delimiþno vodeni, a delimiþno etanolski, najpoželjnije rastvaraþ u navedenoj teþnoj formulaciji se sastoji od smeše 85% V/V etanola i 15% V/V vode kao što je na primer 10% V/V vode i 90% V/V etanola.

8. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 7, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja.

9. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevu 8, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni inhalacioni ureÿaj sadrži:

a. inhalator sa doziranim dozama pod pritiskom ili vodeni/etanolski kapljiþni inhalator kao što je Respimat® inhalator ili drugi inhalacioni ureÿaj koji koristi Respimat® aerosol-generacionu tehnologiju i

b. adapter za primenu kod konja.

10. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 9, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so je delimiþno etanolska formulacija i daje se putem (konjskog) inhalacionog ureÿaja.

11. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 10, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje u dozi od najmanje 900 µg ex inhalatora, najmanje 1800 µg ex inhalatora, najmanje 2400 µg ex inhalatora, ili najmanje 2700 µg ex inhalatora, poželjno najmanje 2700 µg ex inhalatora.

12. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 11, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje u dozi od 100 µg do 5000 µg ex inhalator, 450 µg do 2700 µg ex inhalator, 900 µg do 2400 µg ex inhalator, 900 µg do 2700 µg ex inhalator, poželjno u dozi od 900 µg do 2700µg ex inhalator.

13. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 12, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje pri manje od 20 aktivacija po dozi, poželjno 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ili 1 aktivacija po dozi, najpoželjnije navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje koristeüi 8 ili manje aktivacija po dozi.

14. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 13, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje 1 do 3 doze po danu, poželjno 1 do 2 doza po danu.

15. Ciklezonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema zahtevima 1 do 14, za primenu u postupku leþenja oboljenja disajnih puteva kod kopitara, poželjno konja, pri þemu navedeni ciklezonid ili njegova navedena farmaceutski prihvatljiva so ili navedena kompozicija koja sadrži ciklezonid ili njegovu navedenu farmaceutski prihvatljivu so se daje u produženom vremenskom periodu od najmanje 1 nedelje, najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 nedelja ili više.