ES2693779T3 - Ciclesonida para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en caballos - Google Patents

Ciclesonida para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en caballos Download PDF

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Abstract

Ciclesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una composición que comprende ciclesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias en equinos, preferentemente caballos.

Description

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barras de color blanco, 900 μg (boquilla A): rayadas, 1800 μg (boquilla A): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8), donde ETM es "Error típico de la media".
FIGURA 2: ESTUDIO DE BUDESONIDA Variaciones temporales en la puntuación de esfuerzo respiratorio asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de budesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (450 μg (boquilla A): barras de color blanco, 900 μg (boquilla A): rayadas, 1800 μg (boquilla A): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 3: ESTUDIO DE BUDESONIDA Variaciones temporales en el cortisol sérico asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de budesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (450 μg (boquilla A): barras de color blanco, 900 μg (boquilla A): 1800 μg rayadas (boquilla A): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 4: 1º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en la presión transpulmonar (ΔPP) asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (450 μg (boquilla A): barras de color blanco, 900 μg (boquilla A): rayadas, 1800 μg (boquilla A): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 5: 1º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en el cortisol sérico asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (450 μg (boquilla A): barras de color blanco, 900 μg (boquilla A): rayadas, 1800 μg (boquilla A): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 6: 2º ESTUDIO DE CICLESONIDA
A) Variaciones temporales en la presión transpulmonar (ΔPP) asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (1687,5 μg (boquilla B): barras de color blanco, 2700 μg (boquilla A): rayadas, 2700 μg (boquilla B): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8)
B) Variaciones temporales en la resistencia pulmonar (RP) asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (1687,5 μg (boquilla B): barras de color blanco, 2700 μg (boquilla A): rayadas, 2700 μg (boquilla B): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8)
FIGURA 7: 2º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en la puntuación clínica ponderada asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (1687,5 μg (boquilla B): barras de color blanco, 2700 μg (boquilla A): rayadas, 2700 μg (boquilla B): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 8: 2º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en el cortisol sérico asociadas a la administración de dexametasona (barras de color negro) y tres dosis diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (1687,5 μg (boquilla B): barras de color blanco, 2700 μg (boquilla A): rayadas, 2700 μg (boquilla B): cruzadas) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 8) FIGURA 9: 3º ESTUDIO DE CICLESONIDA
A) Variaciones temporales en la presión transpulmonar (ΔPP) asociadas a la administración de placebo (barras de color blanco) y tres pautas posológicas diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (2700 μg, dos veces al día: barras de color gris claro, 3712,5 μg por la mañana (am): barras de color gris oscuro, 3712,5 μg por la noche (pm): barras de color negro) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 7)
B) Variaciones temporales en la resistencia pulmonar (RP) asociadas a la administración de placebo (barras de color blanco) y tres pautas posológicas diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (2700 μg, dos veces al día: barras de color gris claro, 3712,5 μg por la mañana (am): barras de color gris oscuro, 3712,5 μg por la noche (pm): barras de color negro) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 7)
FIGURA 10: 3º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en la puntuación clínica ponderada asociada a la administración de placebo (barras de color blanco) y tres pautas posológicas diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (2700 μg, dos veces al día: barras de color gris claro, 3712,5 μg por la mañana (am): barras de color gris oscuro, 3712,5 μg por la noche (pm): barras de color negro) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 7) FIGURA 11: 3º ESTUDIO DE CICLESONIDA Variaciones temporales en el cortisol sérico asociadas a la administración de placebo (barras de color blanco) y tres pautas posológicas diferentes de ciclesonida aplicadas con el inhalador Respimat® (2700 μg, dos veces al
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día: barras de color gris claro, 3712,5 μg por la mañana (am): barras de color gris oscuro, 3712,5 μg por la noche (pm): barras de color negro) entre los días 0 y 14 (media ± ETM) (n = 7) FIGURA 12: 4º ESTUDIO DE CICLESONIDA Dependencia de la frecuencia de la resistencia respiratoria media (Rsr) asociada a la administración de 2700 μg
5 de ciclesonida dos veces al día aplicada con el inhalador Respimat® entre los días 0 y 14 (media ± DT) (n = 1) FIGURA 13: 4º ESTUDIO DE CICLESONIDA Dependencia de la frecuencia de la reactancia respiratoria media (Xsr) asociada a la administración de 2700 μg de ciclesonida dos veces al día aplicada con el inhalador Respimat® entre los días 0 y 14 (media ± DT) (n = 1) FIGURA 14: 4º ESTUDIO DE CICLESONIDA
10 Dependencia de la frecuencia de la resistencia respiratoria media inspiratoria y espiratoria (Rsr) asociada a la administración de 2700 μg de ciclesonida dos veces al día aplicada con el Inhalador Respimat® entre los días 0 y 14 (media ± DT) (n = 1) FIGURA 15: 4º ESTUDIO DE CICLESONIDA Dependencia de la frecuencia de la reactancia respiratoria media inspiratoria y espiratoria (Xsr) asociada a la
15 administración de 2700 μg de ciclesonida dos veces al día aplicada con el inhalador Respimat® entre los días 0 y 14 (media ± DT) (n = 1)
Descripción detallada de la invención
20 Tanto la budesonida como la ciclesonida se investigan y se comparan con la dexametasona en el mismo modelo de exposición a heno mohoso. Ambos fármacos se administran mediante el inhalador Respimat® con un adaptador para su uso con caballos ("dispositivo inhalador equino") a diferentes niveles de dosis (véanse los ejemplos 1 a 3). Ambas moléculas muestran una eficacia comparable a la dexametasona medida en variables de la función pulmonar (presión transpulmonar, resistencia pulmonar y elastancia pulmonar) y puntuación clínica (puntuación de esfuerzo
25 respiratorio y puntuación clínica ponderada) (véanse los ejemplos 1 y 3). Sin embargo, los niveles sanguíneos de cortisol son diferentes entre la budesonida y la ciclesonida (véanse los ejemplos 1-3). El nivel de cortisol es comparable entre la dosis más alta de budesonida y dexametasona después de 14 días de tratamiento, mostrando una reducción significativa en comparación con el valor basal de cortisol (véase el ejemplo 1). Por el contrario, el nivel de cortisol no cambia significativamente después de la administración de la dosis más alta de ciclesonida,
30 mientras que se reduce significativamente después de la administración de dexametasona en comparación con los valores anteriores al tratamiento (véase el ejemplo 3). Además, también se investiga el hemograma completo después de 14 días de tratamiento con dexametasona y ciclesonida. Se observan neutrofilia y linfopenia después de la administración de dexametasona en ambos estudios (ejemplos 2 y 3). Por el contrario, no se observan neutrofilia y linfopenia después de la administración de las diferentes dosis de ciclesonida.
35 Antes de describir los diversos aspectos de la presente invención, debe tenerse en cuenta que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "una preparación" incluye una pluralidad de dichas preparaciones. La referencia al "vehículo" es una referencia a
40 uno o más vehículos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia y así sucesivamente. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Todos los intervalos y valores proporcionados pueden variar entre el 1 y el 5 %, a menos que el experto en la materia indique lo contrario o sepa lo contrario, por tanto, el término "aproximadamente" se omitió de la
45 descripción. Aunque puede usarse cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Se hace referencia a todas las publicaciones mencionadas en el presente documento con el fin de describir y desvelar las sustancias, excipientes, vehículos y metodologías que se informan en las publicaciones que podrían usarse en relación con la invención. Nada en el presente documento ha de interpretarse
50 como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de la invención anterior. Los términos no definidos específicamente en el presente documento deben tener los significados que les daría un experto en la materia a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, como se usa en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
55 El término "ciclesonida" ((11β,16α)-16,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxo-propoxi)pregna1,4-dieno-3,20-diona, C32H44O7, Mr = 540,7 g/mol) es bien conocido en la técnica y significa/describe un glucocorticoide utilizado para el tratamiento del asma y la rinitis alérgica en seres humanos. Se comercializa para su aplicación en seres humanos con la marca Alvesco™ para el asma y Omnaris™/Omniair™ para la fiebre del heno
60 en los Estados Unidos y Canadá. La ciclesonida es un profármaco. Se transforma en el metabolito activo C21-C21desisobutirilciclesonida (= desciclesonida) a través de la hidrólisis por esterasas intracelulares en el pulmón. La ciclesonida es un glucocorticoide no halogenado, que existe predominantemente en su forma de enantiómero R.
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En una realización específica, la formulación de ciclesonida es como se indica a continuación: Tabla 1:
Ingrediente
Contenido
Ciclesonida
0,7-3,1 g/100 ml
Ácido clorhídrico
hasta [H+] = 10-3,5 a 10-5 mol/l
90 % V/V etanol/agua
hasta 100 ml
5 donde la concentración de iones de hidrógeno [H+] puede medirse, por ejemplo, mediante titulación potenciométrica.
En el presente documento se desvela adicionalmente la aplicación de la formulación líquida (solución de inhalación) usando el inhalador Respimat®. Este inhalador se desvela, por ejemplo, en el documento WO 97/12687. Este inhalador puede usarse ventajosamente para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención. La dosis
10 de principio activo entregada a la salida del inhalador Respimat® puede calcularse a partir de:
●
la concentración de principio activo en la formulación líquida [μg/μl],
●
el "volumen entregado", que se define como el volumen de líquido expulsado del inhalador Respimat® por
accionamiento [μl]. Se ha descubierto que el volumen entregado a la salida del inhalador Respimat® es de 15 aproximadamente 11 μl por accionamiento,
de acuerdo con la siguiente fórmula:
Dosis [μg] = Concentración [μg/μl] · Volumen [μl]
20 En un aspecto adicional de la presente invención la composición que comprende ciclesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias en equinos, preferentemente caballos, se administra a través de un dispositivo inhalador (equino). El dispositivo inhalador (equino) comprende/consiste preferentemente en el inhalador Respimat®, que puede
25 modificarse, y otras piezas para adaptar el inhalador al uso equino. En un aspecto preferido, la composición que comprende ciclesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias en equinos, preferentemente caballos, es una formulación parcialmente etanólica y se administra a través de un dispositivo inhalador (equino). La dosis emitida a través del dispositivo inhalador (equino) es ligeramente inferior a la dosis a la salida del inhalador Respimat®.
30
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención; pero los mismos no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención que se desvela en el presente documento.
35 EJEMPLO 1
La budesonida se investiga en un estudio cruzado y enmascarado de exposición a heno mohoso. Se examinan 8 caballos con ORVR en el estudio, que se divide en fase de aclimatación y de tratamiento. El placebo para la 40 budesonida se administra varias veces por inhalación a través del dispositivo inhalador equino a todos los caballos en el período de aclimatación. Se administran budesonida y dexametasona a los caballos en un diseño cruzado en la fase de tratamiento. Los caballos se estimulan mediante la exposición a heno mohoso durante los períodos de aclimatación y tratamiento. Se administra budesonida con las dosis de 450 μg (2 accionamientos)/900 μg (4 accionamientos)/1800 μg (8 accionamientos)/caballo (a la salida del inhalador Respimat®) dos veces al día durante 45 14 días por inhalación a través del dispositivo inhalador equino. Se usan en el estudio una boquilla A y un Respimat® no disponible en el mercado. La boquilla A es la boquilla utilizada con el Respimat® disponible en el mercado. Se administra dexametasona con una dosis de 0,066 mg/kg por vía oral, una vez al día durante 14 días. Se examinan durante el estudio las variables de la función pulmonar (cambio en la presión transpulmonar, resistencia pulmonar y elastancia pulmonar), la puntuación clínica y los parámetros sanguíneos. Los datos se
50 analizan estadísticamente usando ANOVA de medidas repetidas dobles.
Todas las variables de la función pulmonar se reducen significativamente en los grupos de dosis más altas de budesonida (1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) y dexametasona después de 14 días de tratamiento en comparación con los valores de pretratamiento (p ≤ 0,0001) (véase la figura 1). No existen diferencias 55 significativas en las variables de la función pulmonar entre los grupos de dosis más alta de budesonida (1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) y de dexametasona después de 7 o 14 días de tratamiento. La puntuación clínica se reduce significativamente después de 7 y 14 días de tratamiento en los tres grupos de tratamiento con budesonida y dexametasona en comparación con los valores anteriores al tratamiento (p = 0,002 a p < 0,0001) (véase la figura 2). No existe una diferencia significativa en la puntuación clínica entre el grupo de dosis 60 más alta y media de budesonida (900 y 1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) y el grupo de la dexametasona después de 7 y 14 días de tratamiento. Los niveles de cortisol en suero se reducen significativamente
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en los grupos de dosis más alta y media de budesonida (900 y 1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) y de dexametasona después de 14 días de tratamiento en comparación con los valores de pretratamiento (p < 0,0001) (véase la figura 3). No existe una diferencia significativa en los niveles sanguíneos de cortisol entre el grupo de dosis alta y media de budesonida (900 y 1800 μg/caballo sin Respimat®) y el grupo de la dexametasona después de 14 días de tratamiento.
EJEMPLO 2 (1º ESTUDIO DE CICLESONIDA)
La ciclesonida se investiga en un estudio cruzado y enmascarado de exposición a heno mohoso. Se examinan 8 caballos con ORVR en el estudio, que se divide en fase de aclimatación y de tratamiento. El placebo para la ciclesonida se administra dos veces al día por inhalación a través de un dispositivo inhalador equino a todos los caballos durante 1 semana en el período de aclimatación. Se administran ciclesonida y dexametasona a los caballos en un diseño cruzado en la fase de tratamiento. Los caballos se estimulan mediante la exposición a heno mohoso durante los períodos de aclimatación y tratamiento. Se administra ciclesonida con las dosis de 450 μg (2 accionamientos)/900 μg (4 accionamientos)/1800 μg (8 accionamientos)/caballo (a la salida del inhalador Respimat®) dos veces al día durante 14 días por inhalación a través del dispositivo inhalador equino. Se usan en el estudio una boquilla A y un Respimat® disponible en el mercado. Se administra dexametasona con una dosis de 0,066 mg/kg por vía oral, una vez al día durante 14 días. Se examinan durante el estudio las variables de la función pulmonar (cambio en la presión transpulmonar (ΔPP), resistencia pulmonar (RP) y elastancia pulmonar (EP)), la puntuación de esfuerzo respiratorio y los parámetros sanguíneos. Los datos se analizan estadísticamente usando ANOVA de medidas repetidas dobles.
Todas las variables de la función pulmonar se reducen significativamente en el grupo de la dexametasona después de 14 días de tratamiento en comparación con los valores de pretratamiento (p < 0,0001) (véase la figura 4). Solo el grupo de la dosis más alta de ciclesonida (1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) muestra una reducción estadísticamente significativa de ΔPP y EP después de 14 días de tratamiento en comparación con los valores de pretratamiento (p = 0,0005 y p = 0,0004). No hay diferencia significativa en ΔPP y EP entre los grupos de dosis más alta de ciclesonida (1800 μg/caballo a la salida del inhalador Respimat®) y dexametasona después de 14 días de tratamiento. La puntuación de esfuerzo respiratorio no muestra cambios significativos en ninguno de los grupos de tratamiento en ninguno de los puntos temporales medidos.
Los niveles séricos de cortisol se reducen significativamente en el grupo de la dexametasona en comparación con los valores de pretratamiento en los días 3, 5, 7, 10, 14 y 17 después del inicio del tratamiento (p < 0,0001) (véase la figura 5). No hay ninguna reducción significativa en los niveles séricos de cortisol en ninguno de los grupos de tratamiento con ciclesonida en ningún punto temporal medido. Los niveles séricos de cortisol en el grupo de la dexametasona se reducen significativamente en comparación con cualquiera de los grupos de tratamiento con ciclesonida en los días 3, 5, 7, 10, 14 y 17 después del inicio del tratamiento (p < 0,0001). El recuento de neutrófilos segmentados aumenta y el recuento de linfocitos disminuye después de la administración de dexametasona (véase el ejemplo 4, Tabla 2). No existen ningún cambio en los recuentos de linfocitos y ningún aumento o un aumento menor en los recuentos de neutrófilos segmentados después de la administración de ciclesonida.
EJEMPLO 3 (2º ESTUDIO DE CICLESONIDA)
La ciclesonida se investiga en un estudio cruzado y enmascarado de exposición a heno mohoso. Se examinan 8 caballos con ORVR en el estudio, que se divide en fase de aclimatación y de tratamiento. El placebo para la ciclesonida se administra dos veces al día por inhalación a través de un dispositivo inhalador equino a todos los caballos durante 1 semana en el período de aclimatación. Se administran ciclesonida y dexametasona a los caballos en un diseño cruzado en la fase de tratamiento. Los caballos se estimulan mediante la exposición a heno mohoso durante los períodos de aclimatación y de tratamiento. Se administra ciclesonida con las dosis de 1687,5 μg (5 accionamientos, boquilla B)/2700 μg (8 accionamientos, boquilla A)/2700 μg (8 accionamientos, boquilla B)/caballo (a la salida del inhalador Respimat®) dos veces al día durante 14 días por inhalación a través del dispositivo inhalador equino. En el estudio se usa el Respimat® disponible en el mercado. La boquilla A es la boquilla utilizada con el inhalador Respimat® disponible en el mercado. La boquilla B es una boquilla diferente que da como resultado un tiempo de pulverización reducido. Se administra dexametasona con una dosis de 0,066 μg/kg por vía oral, una vez al día durante 14 días. Se examinan durante el estudio variables de la función pulmonar (cambio en la presión transpulmonar (ΔPP), resistencia pulmonar (RP) y elastancia pulmonar (EP)), la puntuación clínica ponderada y los parámetros sanguíneos. Los datos se analizan estadísticamente usando ANOVA de medidas repetidas dobles.
Todas las variables de la función pulmonar se reducen significativamente en todos los grupos de ciclesonida y dexametasona después de 14 días de tratamiento en comparación con los valores de pretratamiento (p = 0,0009 a p < 0,0001) (véanse las figuras 6A y 6B). No hay ninguna diferencia significativa en las variables de la función pulmonar entre todos los grupos de ciclesonida y de dexametasona después de 7 o 14 días de tratamiento. La puntuación clínica ponderada se reduce significativamente después de 14 días de tratamiento en los tres grupos de tratamiento con ciclesonida y dexametasona en comparación con los valores de pretratamiento (p = 0,0001 a p < 0,0001) (véase la figura 7). No hay ninguna diferencia significativa en la puntuación clínica ponderada entre los grupos de tratamiento con ciclesonida y el grupo de la dexametasona después de 14 días de tratamiento. Los
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Claims (1)

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