BR112015010842B1 - Uso da ciclesonida para o tratamento de doença das vias respiratórias em cavalos - Google Patents

Abstract

ciclesonida para o tratamento de doença das vias respiratórias em cavalos. a invenção refere-se ao campo da medicina, de modo específico ao campo da medicina veterinária. a invenção se refere a glicocorticoides, especialmente a ciclesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, para o tratamento de doenças em vias respiratórias em cavalos, tais como doenças pulmonares, de preferência obstrução de vias respiratórias recorrente (rao) doença pulmonar obstrutiva associada com pastagem de verão (spaodp) e doença inflamatória das vias respiratórias (iad).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se com o campo da medicina, de modo específico ao campo da medicina veterinária. A invenção se refere a glicocorticoides ou a glicocorticoides inalados, especialmente a ciclesonida ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, para o tratamento de doenças em vias respiratórias em cavalos, tais como doenças pulmonares, de preferência obstrução de vias respiratórias recorrente (RAO) doença pulmonar obstrutiva associada com pastagem de verão (SPAODP) e doença inflamatória das vias respiratórias (IAD).

TÉCNICA ANTECEDENTE

[002] A doença da via respiratória equina é uma doença predominante em muitos cavalos. Ela pode ser dividida em doenças das vias respiratórias superiores e baixas. Existe uma quantidade de doenças equinas das vias respiratórias baixas com origem não infecciosa, tais como a RAO (ou ofegar ou doença pulmonar obstrutiva crônica equina), IAD, SPAOPD e hemorragia pulmonar induzida por exercício (EIPH).

[003] Esta ultima é tipicamente diagnosticada em cavalos de corrida. As RAO, IAD e SPAOPD são doenças com um fundo alérgico. Os distúrbios adicionais das vias respiratórias baixas, raramente diagnosticados, são as pneumonias granulomatosas, neoplásicas e intersticiais. As doenças infecciosas vias respiratórias mais baixas incluem a bronquite, pneumonia, pleurite ou uma combinação das mesmas causadas por agentes virais, bacterianos, fungosos e parasíticos (Kutasi et al., 2011).

[0004] As manifestações fenotípicas comuns da doença das vias respiratórias em cavalos inclui tosse, descarga nasal, aumento do esforço de respiração e desempenho fraco ou intolerância ao exercício. Além disso, febre, depressão, diminuição do apetite e perda de peso podem ser observados em doenças infecciosas das vias respiratórias (Couetil et al., 2007 e Kutasi et al., 2011).

[0005] As doenças das vias respiratórias equina com um fundo alérgico não podem ser curadas posem somente mantidas como as- sintomáticas. As terapias conhecidas para esses cavalos incluem mudanças no ambiente e a administração de diferentes fármacos. O objetivo da mudança no ambiente do estábulo é para melhorar a qualidade da via respiratória e para a redução da exposição aos alergenos dos cavalos, que podem acionar as exacerbações das RAO, SPAOPD e IAD. Os fármacos que se seguem são usados para o tratamento de doenças das vias respiratórias com origem não infecciosa: glicocorti- coides, bronco dilatadores, agonistas de beta 2 e agentes anticolinér- gicos), e solventes de muco (dembrexina e acetilcisteína). Além disso, são administrados antibióticos para as doenças infecciosas das vias respiratórias. Os efeitos colaterais proeminentes dessas terapias pa-dronizadassão a taquicardia, midríase e cólica com relação aos broco dilatadores e supressão adeno cortical (redução nos níveis de corticol no soro no sangue), laminite, hepatopatia, perda de massa muscular, metabolismo ósseo alterado, aumento da suscetibilidade a infecções (neutrofilia, linfopenia) e diminuição na resposta de anticorpos com relação à vacinação para glicocorticoides (Couetil et al., 2007, Dauvillir et al., 2011).

[0006] O problema subjacente à presente invenção é proporcionar um medicamento para cavalos que permita o tratamento de doenças das vias respiratórias nos cavalos, reduzindo o risco de efeitos colaterais para os animais tratados.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Foi descoberto de forma surpreendente que a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é especificamente vantajosa para ser usada em um método para o tratamento de uma doença das vias respiratórias em equinos, de preferência cavalos. Uma vantagem da presente invenção é a ausência ou a redução de efeitos colaterais. A administração de glicocor- ticoides pode diminuir a produção de cortisol através do eixo hipotalâ- mico, pituitário, adrenal (HPA). Dessa forma, a medição dos níveis de cortisol no sangue é em geral usada como um marcador substituto da atividade sistêmica do glicocorticoide e uma ferramenta para a avaliação da biodisponibilidade sistêmica dos glicocorticoides. Essa redução dos níveis de cortisol no soro do sangue de equinos ocorre em opções de tratamento no estado da técnica, que inclui a administração através de uma via peroral ou parenteral (como por exemplo, a dexametasona, prednisona) bem como através de uma via de inalação (betaclometa- sona, propionato de fluticasona e butesonida). Em contraste, nenhuma diminuição dos níveis de cortisol no soro de cavalos é observada de-pois do tratamento durante duas semanas com níveis diferentes de doses de ciclesonida (ver os Exemplos 2 e 3).

[0008] Além disso, a opção de tratamento provida através da presente invenção minimiza os riscos associados com as complicações causadas pelas alterações de metabolismo ou o comprometimento do sistema imune, etc. (ver técnica antecedente). A neutrofilia e a linfope- nia são comumente observadas depois de tratamento com o estado da técnica com a dexametasona (ver o exemplo 4, tabela 2). Isso pode levar a um aumento da suscetibilidade a infecções. Em contraste, nenhumaalteração é observada no sistema imune de cavalos medidas pela neutrofilia ou a linfopenia depois do tratamento durante duas se- manas com viveis diferentes de doses da ciclesonida (ver o exemplo 4, tabela 2).

[0009] Outra vantagem da presente invenção é a conveniência do tratamento. O tratamento no estado da técnica com a dexametasona não permite a administração constante de níveis altos do fármaco durante um período de tempo mais longo devido ao risco do desenvolvimento de efeitos colaterais. Por esse motivo, a dose da dexametasona tem que ser ajustada continuamente depois do inicio do tratamento levando em consideração uma quantidade de fatores (como, por exemplo, via de administração do fármaco, historia médica, condição clinica e peso corporal do cavalo) com a finalidade de evitar ou minimizar os efeitos colaterais enquanto é administrada uma dose alta o bastante para ser assegurado a eficácia clinica. Em contraste, a presente invenção proporciona uma opção de tratamento superior para cavalos com um risco mais baixo com relação ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Desse modo, ele não permite um tratando durante períodos de tempo longos em níveis de dose constantemente altos, garantindo a eficácia clinica exigida, que pose ser comparada com a dexameta- sona.

[0010] Além disso, o perfil de segurança da ciclesonida também é mais vantajoso quando comparado a outros glicocorticoides em aerossol como a fluticasona. Existem relatos conflitantes acerca do efeito da fluticasona sobre os níveis de cortisol. Em alguns estudos a fluticasona exibe uma supressão significativa nos níveis medidos de cortisol tato em seres humanos como em cavalos depois da administração em aerossol (Robinson et al., 2009 e Granhén et al., 1997). Em contraste, não existe nenhuma supressão ou uma supressão clinica não relevante do cortisol com a ciclesonida em seres humanos ou em cavalos depois da inalação do aerossol.

[0011] Toda a vantagem adicional da presente invenção é a natureza de profármaco da ciclesonida. Ela mostrou que o metabólito ativo C21-C21- desisobutirilciclesonida é regado nas vias respiratórias de seres humanos e de outros mamíferos. O profármaco ciclesonida tem que ser ativado através de enzimas especiais nos tecidos das vias respiratórias com a finalidade da geração da C21-C21- desisobutirilci- clesonida, que é a molécula efetiva. A existência de tais enzimas especiais nas vias respiratórias de equinos não tinha ainda sido relatada. Outras substâncias tais como a fluticasona, que não é um profármaco, não necessita da conversão enzimática para ser capaz de ficar ativa nos pulmões dos cavalos ou de outros mamíferos. A presente invenção de mostra de forma surpreendente pela primeira vez que a cicle- sonida pode ser convertida na molécula efetiva C21-C21- desisobutiril- ciclesonida em cavalos (por favor, ver o exemplo 5) e que a administração da ciclesonida dessa forma resulta em um efeito terapêutico benéfico em cavalos com doença das vias respiratórias.

[0012] Além disso, a ciclesonida é submetida a esterificações reversíveis de ácidos graxos com os ácidos graxos no tecido do pulmão humano. Os conjugados de acido graxo servem como um depósito. Não foi anteriormente reportado se o mesmo processo de esterificação ocorre nos tecidos dos pulmões de equinos ou não. Outras substâncias tais como a fluticasona não geram de nenhuma forma conjugados de acido graxo nos tecidos de pulmões humanos.

[0013] Por esse motivo, mesmo se grandes quantidades de cicle- sonida forem engolidas durante o tratamento com o aerossol a natureza de profármaco da ciclesonida, a dependência da geração de C21- C21-desisobutirilciclesonida sobre a conversão de enzima específica e um metabolismo rápido da C21-C21- desisobutirilciclesonida no fígado asseguram que o efeito da ciclesonida é somente relacionado com as vias respiratórias e não a todo o corpo do cavalo. Isso também se refe- re ao efeito tópico da ciclesonida. Em contraste, o tratamento no estado da técnica com a dexametasona ou outras substâncias tais como a fluticasona leva a uma exposição sistêmica do metabólito ativo, levando a um perfil extenso de efeitos colaterais (ver a técnica antecedente)

[0014] A presente invenção diz respeito à ciclesonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usada como um medicamento para o tratamento de um equino, de preferência um cavalo.

[0015] A presente invenção diz respeito à ciclesonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de um equino, de preferência cavalos. A presente invenção diz respeito à cicle- sonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de uma doença ou de doenças das vias respiratórias de um equino ou equinos, de preferência em um cavalo ou cavalos.

[0016] De acordo com um aspecto específico da presente invenção a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que contenha a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é inalada (na forma de) um inalante. Em outro aspecto da presente invenção a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está em uma formulação liquida, de preferência uma formulação etanólica, que pode ser transformada em um aerossol para facilitar a inalação. Em um outro aspecto da presente invenção a formulação liquida é parcialmente etanólica e parcialmente aquosa. Em outro as- pecto da presente invenção a formulação liquida compreende um ou mais solventes: água, etanol, hidrofluoroalcano(s) tais como HFA 227 e HFA 134a, hidrofluoro-olefina(s) tais como HFO 1234ze, e opcionalmente excipientes adicionais. HFA é uma abreviação para hidrofluoro- alcano e HFO é uma abreviação para hidrofluoro-olefina.

[0017] Em um aspecto preferido da presente invenção, o solvente da formulação, liquida compreende ou consiste de uma mistura de > 85% v/v de etanol e > 15% de água, tal como, por exemplo, 10% v/v de agua e 90% v/v de etanol. Em outro aspecto de preferência da presente invenção o solvente da formulação liquida compreende uma mistura de etanol e de água, em que a proporção de etanol para a água está na faixa de 85 - 100% v/v, de preferência 90 - 95% v/v. De preferência a proporção de etanol [e de 90% v/v de etanol. Em um aspecto específico da apresente invenção a formulação (solução para inalação) da ciclesonida é como se segue: Tabela 1:

na qual a concentração de íons de hidrogênio [H+] pode ser medida por exemplo, através de titulação potenciométrica.

[0018] Um aspecto adicional da presente invenção é a aplicação da formulação liquida com a utilização de um dispositivo de inalação, tal como um inalador Respimat® ou um outro dispositivo de inalação com a utilização da tecnologia de geração de aerossol do Respimat®. O inalador Respimat® está descrito, por exemplo, na WO 97/12687, que é incorporada aqui, neste pedido de patente por referência. Este inalador pode ser usado de forma vantajosa para a produção dos aerossóis /inaladores que possam ser inalados de acordo com a inven ção. A dose de substância efetiva suprida através do inalador Respi- mat® pode ser calculada a partir de: • a concentração da substância ativa na formulação liquida (solução para inalação) [μg/ μl]. • o “volume fornecido” definido como o volume de liquido expelido a partir do inalador Respimat® por atuação [μl]. O volume fornecido a partir do inalador Respimat® foi encontrado como sendo de aproximadamente 11 μl por atuação, De acordo com a fórmula que se segue: Dose [μg] = Concentração [μg/ μl] • Volume fornecido [μl].

[0019] A invenção também diz respeito à ciclesonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usado (em um método) para o gerenciamento/ tratamento de doença das vias respiratórias em equinos, de preferência em cavalos. De preferência a doença das vias respiratórias é uma doença pulmonar. A invenção ainda diz respeito à ciclesonida ou a um sal far- maceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usado (em um método) para o gerenciamento/ tratamento da obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) em equinos, de preferência em cavalos. A invenção também diz respeito a ci- clesonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma para ser usada (em um método) para o gerenciamento/ tratamento da doença pulmonar obstrutora associada com a pastagem de verão (SPAOPD), em equinos, de preferência em cavalos. A invenção também diz respeito à ciclesonida ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usado (em um método) para o gerenciamento/ tratamento da doença inflamatória das vias respiratórias (IAD) em equinos, de preferência em cavalos.

[0020] A invenção ainda diz respeito a um método para o tratamento de uma doença de vias respiratórias que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de ciclesonida ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou de uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para um paciente equino, de preferência um cavalo, que esteja necessitando da mesma; De preferência a doença das vias respiratórias é uma doença pulmonar. Em um aspecto específico do referido método de tratamento da presente invenção, a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada como um inalável/ inalante. Em um outro aspecto específico do método de tratamento da presente invenção a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma está em uma formulação liquida, de preferência com um solvente que compreende ou que consiste de etanol, água ou uma combinação dos mesmos. Em outro aspecto do método de tratamento da presente invenção a ciclesonida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administradaatravés de um dispositivo (equino) de inalação. Em um aspecto de preferência do método de tratamento da presente invenção a ci- clesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma está em uma formulação liquida com um solvente que compreende ou que consiste de uma mistura de etanol e água que é administrada através de um dispositivo (equino) de inalação.

[0021] Em um aspecto especifico da presente invenção (a cicle- sonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de uma doença de vias respiratórias e/ou um método para o tratamento com a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) a doença das vias respiratórias é uma doença pulmonar. Em outro aspecto da presente invenção a doença das vias respiratórias é selecionada a partir do grupo que consiste de: obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) doença obstrutiva pulmonar associada com pastagens de verão (SPA- OPD), e doença inflamatória das vias respiratórias (IAD). Em um aspecto de preferência da presente invenção a doença das vias respiratórias é a obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO).

[0022] Em outro aspecto específico da presente invenção a cicle- sonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada através de um dispositivo (equino) de inalação. De preferência o referido dispositivo de inalação compreende: (a) um inalador pressurizado de dose medida ou um inalador de gotículas aquosas/ etanólicas tal como o Respimat® ou outro dispositivo de inalação que utilize a tecnologia de geração de um aerossol do Respimat® e (b) um adaptador para uso equino. Em ainda outro aspecto especifico da presente invenção a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma é uma formulação parcialmente etanólica e é administrada através de um dispositivo (equino) de inalação.

[0023] Em um outro aspecto da presente invenção (a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de uma doença de vias respiratórias e/ou um método para o tratamento com a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma) a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em uma dose de pelo menos 900 μg a partir do inalador, pelo menos 1800 μg a partir do inalador, ou pelo menos 2700 μg a partir do inalador, de preferência pelo menos 2400 μg a partir do inalador ou pelo menos 2700 μg a partir do inalador. Em ainda um outro aspecto da presente invenção a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma é administrada em uma dose de 100 μg até 5000 μg a partir do inalador, 450 μg até 2700 μg a partir do inalador, 900 μg até 2400 μg a partir do inalador, 900 μg até 2700 μg a partir do inalador, de preferência em uma dose de 900 μg até 2700 μg a partir do inalador. Em outro aspecto específico da presente invenção aquelas doses são administradas duas vezes por dia durante de 5 a 7 dias, seguidas por uma vez ao dia durante de 5 a 7 dias. De preferência, a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em uma dose de 2700 μg duas vezes por dia durante de 5 a 7 dias, segui da por uma dose de 3712,5 μg uma vez por dia durante de 5 a 7 dias. De acordo com um aspecto de preferência da presente invenção a partir do inalador é a partir do inalador Respimat®.

[0024] Em outro aspecto da presente invenção (a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de uma doença de vias respiratórias e/ou um método para o tratamento com a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma) a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada com 230 ou menos atuações por dose, de preferência, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 atuações, de maior preferência é administrada com a utilização de 8 ou menos atuações por dose.

[0025] Em um aspecto específico da presente invenção, a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é preparada para a administração em uma concentração de 0,7 - 3,1 g de ciclesonida/100 ml, ou 1,0 - 3,1 g de cicle- sonida/100 ml de solução de inalação. De preferência ela é preparada para a administração com 20 ou menos atuações por dose, de preferência de 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 atuações por dose, de maior preferência a composição é preparada para a administração com a utilização de 8 ou menos atuações por dose.

[0026] Em um aspecto específico da presente invenção (a cicle- sonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tra- tamento de uma doença de vias respiratórias e/ou um método para o tratamento com a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada em de 1 a 3 doses por dia, de preferência de 1 ou duas doses são administradas por dia/ uma vez por dia. Em outro aspecto específico da presente invenção a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada uma vez por dia. Em um outro aspecto específico da presente invenção a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em de 1 a 4 doses por semana (como por exemplo, a cada 2 dias, isto é 3,5 doses por semana).

[0027] Em um aspecto específico da presente invenção a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é feita/preparada com/ para a administração de uma concentração de 0,7 a 3,1 g de ciclesonida/100 ml, ou 1,0 - 3,1 g de ciclesonida/100 ml. De preferência, ela é preparada para a administração em de 1 a 3 doses por dia, de preferência 1 a 2 doses por dia. De preferência, ela é preparada para a administração de 1 a 2 doses uma vez por dia. Em um outro aspecto específico da presente inven-ção a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma é preparada para a administração em de 1 a 3 doses por semana.

[0028] Em ainda outro aspecto da presente invenção (a ciclesoni- da ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para ser usada em um método para o tratamento de uma doença de vias respiratórias e/ou um método para o tratamento com a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou uma composição que compreenda a ciclesonida ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma) a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma é administrada durante um período de tempo prolongado de pelo menos uma semana, de pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais. Em um aspecto de preferência da presente invenção a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceutica- mente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em de 1 a 2 doses por dia durante um período de tempo prolongado. Em um aspecto específico o referido período de tempo é de pelo menos 1 semana, que pode ser prolongado para pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais. De preferência a referida ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou a referida composição que compreende a ciclesonida ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em de 1 a 2 doses por dia durante um período de tempo prolongado, em que o referido período de tempo é de preferência de pelo menos 1 semana, que pode ser prolongado para pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais.

[0029] Em um aspecto de preferência da presente invenção a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é preparada para a administração em uma concentração de 0,7 - 3,1 g de ciclesonida/100 ml, ou 1,0 - 3,1 g de ciclesonida/100 ml de solução de inalação. De preferência a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é preparada para a administração em um período de tempo prolongado de pelo menos 1 semana, de pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais. Em um aspecto de preferência da presente invenção a composição que compreende a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é preparada para a administração em 1 ou 2 doses por dia durante um período de tempo prolongado de pelo menos 1 semana, de pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais, de maior preferência a composição que com-preende a ciclesonida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é preparada para a administração em 1 dose por dia durante um período de tempo prolongado de pelo menos 1 semana, de pelo menos 2, 3, 4 ,5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas ou mais. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIGURA 1: ESTUDO DA BUDESONIDA Variações temporais na pressão transpulmonar (ΔPL) associada com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de butesonida aplicadas com o inalador Respimat® 400 μg (bocal A): barras brancas, 900 μg (bocal A): listradas, 1800 μg (bocal A): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8), em que SEM é “Erro Padrão da Média”. FIGURA 2: ESTUDO DA BUDESONIDA Variações temporais na classificação do esforço para respirar associado com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de butesonida aplicadas com o inalador Respimat® 400 μg (bocal A): barras brancas, 900 μg (bocal A): listradas, 1800 μg (bocal A): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 3: ESTUDO DA BUDESONIDA Variações temporais do cortisol no soro associadas com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de bute- sonida aplicadas com o inalador Respimat® 400 μg (bocal A): barras brancas, 900 μg (bocal A): listradas, 1800 μg (bocal A): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 4: CICLESONIDA 1° ESTUDO Variações temporais na pressão transpulmonar (ΔPL) associada com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de ciclesonida aplicadas com o inalador Respimat® 400 μg (bocal A): barras brancas, 900 μg (bocal A): listradas, 1800 μg (bocal A): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 5: CICLESONIDA 1° ESTUDO Variações temporais do cortisol no soro associadas com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de cicle- sonida aplicadas com o inalador Respimat® 400 μg (bocal A): barras brancas, 900 μg (bocal A): listradas, 1800 μg (bocal A): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 6: CICLESONIDA 2° ESTUDO (A) Variações temporais na pressão transpulmonar (ΔPL) associada com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de ciclesonida aplicadas com o inalador Respimat® 1687,5 μg (bocal B): barras brancas, 2700 μg (bocal A): listradas, 2700 μg (bocal B): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). (B) Variações temporais na resistência do pulmão (RL) associada com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de ciclesonida aplicadas com o inalador Respimat® 1687,5 μg (bocal B): barras brancas, 2700 μg (bocal A): listradas, 2700 μg (bocal B): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 7: CICLESONIDA 2° ESTUDO Variações temporais em classificação clínica pesada associada com a administração da dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de ciclesonida aplicadas com o inalador Respimat® 1687,5 μg (bocal B): barras brancas, 2700 μg (bocal A): listradas, 2700 μg (bocal B): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 8: CICLESONIDA 2° ESTUDO Variações temporais do cortisol no soro associadas com a administração de dexametasona (barras pretas) e três doses diferentes de cicle- sonida aplicadas com o inalador Respimat® 1687,5 μg (bocal B): barras brancas, 2700 μg (bocal A): listradas, 2700 μg (bocal B): cruzadas; entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 8). FIGURA 9: CICLESONIDA 3° ESTUDO (A) Variações temporais na pressão na pressão transpulmonar (ΔPL) associada com a administração de placebo (barras brancas) e três programas de dose diferentes de ciclesonida aplicados com o inalador Respimat® (2700 μg duas vezes por dia; barras cinza claro, 3712,5 μg de manhã (am): barras cinza escuro, 3712,5 μg á tarde (pm): (barras pretas) entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 7). (B) Variações temporais na resistência do pulmão (RL) associada com a administração de placebo (barras brancas) e três programas de dose diferentes de ciclesonida aplicados com o inalador Respimat® (2700 μg duas vezes por dia; barras cinza claro, 3712,5 μg de manhã (am): barras cinza escuro, 3712,5 μg á tarde (pm): (barras pretas) entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 7). FIGURA 10: CICLESONIDA 3° ESTUDO Variações temporais em classificação clínica pesada associadas com a administração de placebo (barras brancas) e três programas de dose diferentes de ciclesonida aplicados com o inalador Respimat® (2700 μg duas vezes por dia; barras cinza claro, 3712,5 μg de manhã (am): barras cinza escuro, 3712,5 μg á tarde (pm): (barras pretas) entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 7). FIGURA 11: CICLESONIDA 3° ESTUDO Variações temporais do cortisol no soro associadas com a administração de placebo (barras brancas) e três programas de dose diferentes de ciclesonida aplicados com o inalador Respimat® (2700 μg duas vezes por dia; barras cinza claro, 3712,5 μg de manhã (am): barras cinza escuro, 3712,5 μg á tarde (pm): (barras pretas) entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 7). FIGURA 12: CICLESONIDA 4° ESTUDO Dependência da frequência da resistência respiratória média (Rrs) associada com a administração de 2700 μg de ciclesonida duas vezes por dia aplicados com o inalador Respimat® entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 1). FIGURA 13: CICLESONIDA 4° ESTUDO Dependência da frequência da reatância respiratória média (Xrs) associada com a administração de 2700 μg de ciclesonida duas vezes por dia aplicados com o inalador Respimat® entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 1). FIGURA 14: CICLESONIDA 4° ESTUDO Dependência da frequência da resistência inspiratória e expiratória médias (Rrs) associada com a administração de 2700 μg de ciclesoni- da duas vezes por dia aplicados com o inalador Respimat® entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 1). FIGURA 15: CICLESONIDA 4° ESTUDO Dependência da frequência da reatância inspiratória e expiratória médias (Xrs) associada com a administração de 2700 μg de ciclesonida duas vezes por dia aplicados com o inalador Respimat® entre os dias 0 e 14 (media + SEM) (n = 1).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0030] Ambas a butesonida e a ciclesonida são investigadas e comparadas com a dexametasona no mesmo modelo de contestação de feno com mofo. Ambos os fármacos são administrados através do inalador Respimat® com um adaptador para ser usado em cavalos (“Dispositivo de Inalação para Equinos”) em níveis de doses diferentes (ver os exemplos de 1 a 3). Ambas as moléculas exibem uma eficácia que pode ser comparada com a da dexametasona medida em funções de pulmão variáveis (pressão transpulmonar, resistência de pulmão e elastância de pulmão0 e classificação clínica (classificação do esforço para respirar e classificação clinica pesada) (ver os exemplos 1 e 3). No entanto, os níveis de cortisol no sangue são diferentes entre a bu- tesonida e a ciclesonida (ver os exemplos de 1 a 3). O níveis de cortisol é comparável entre a dose mais elevada de butesonida e da de- xametasona depois de 14 dias de tratamento, exibindo uma redução significativa em comparação com o níveis do valor na linha de base do cortisol. Em contraste, os níveis de cortisol não muda de forma significativa depois da administração da dose mais elevada da ciclesonida, enquanto que ele é reduzido de forma significativa depois da administração da dexametasona quando comparada aos valores antes do tratamento (ver o exemplo 3) Além disso, a contagem completa de sangueé investigada bem como depois de 14 dias de tratamento com a dexametasona e a ciclesonida. A neutrofilia e a linfopenia são observadas depois da administração da dexametasona em ambos os estudos (exemplos 2 e 3). Em contraste, a neutrofilia e a linfopenia não são observadas depois da administração das doses diferentes da cicle- sonida.

[0031] Antes de descrever os diversos aspectos da presente invenção deve ser observado que na forma usada aqui neste pedido de patente e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem a referência plural a não ser que o contexto defi- na claramente de outra forma. Dessa forma, por exemplo, a referência a “uma preparação” inclui uma pluralidade de referências dessas preparações ao “veículo” é uma referência a um ou mais veículos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, e assim por diante. A não ser que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui, neste pedido de patente tem os mesmos significados como comumente entendidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção diz respeito. Todas as faixas e valores dados podem variar de 1 a 5% a não ser que indicado de outra forma ou conhecido de outra forma pelas pessoas versadas na técnica, por esse motivo, o termo “cerca de” foi omitido a partir da descrição. Embora qualquer método e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui, neste pedido de patente podem ser usados na prática ou nos testes com relação à presente invenção, os métodos de preferência, dispositivos e materiais são descritos em seguida. Todas as publicações mencionadas aqui, neste pedido de patente são incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência para a finalidade de descrever e divulgar as substâncias, excipientes, veículos e metodologias como relatados nas publicações que possam ser usadas em conexão com a invenção. Nada aqui, neste pedido de patente, deve ser considerado como uma admissão que a invenção não está intitulada para antedatar essa descrição em virtude de invenção antecedente. Aos termos não especificamente definidos aqui, neste pedido de patente, deve ser dado os significados que poderiam ser dados aos mesmos por uma pessoa versada na técnica na luz da descrição e no contexto. Na forma usada na especificação, no entanto, a não ser que especificado ao contrário, os termos que se seguem tem o significado indicado e as convenções que se seguem são respeitadas.

[0032] O termo “ciclesonida” ((11β, 16α)-16-17-[[®-ciclohexilme- tileno]bis(óxi)]-11-hidróxi-21-(2-metil-1-oxopropóxi) pregna-1,4-dieno- 3,2-diona, C32H44O7, Mr = 540,7 g/ mol) é bem conhecido na técnica e significa/ descreve um glicocorticoide usado para o tratamento da asma e da rinite alérgica em seres humanos. Ele é comercializado para a aplicação em seres humanos sob o nome comercial de Alvesco™ para a asma e Omnaris™/Omniar™ para a febre do feno nos Estados Unidos e no Canada. A ciclesonida é um profármaco. Ela é transformada no metabólito ativo C21 - C21-desisobutirilciclesonida (= desciclesoni- da) através da hidrólise pelas esterases intracelulares no pulmão. A ciclesonida é um glicocorticoide não halogenado que existe de forma predominante na forma do seu enantiômero R.

[0033] O termo “butesonida” é bem conhecido na técnica e signifi- ca/ descreve um esteroide glicocorticoide para o tratamento da asma e da rinite não infecciosa (incluindo a febre do feno e outras alergias) e para o tratamento e a prevenção da polipose nasal em seres humanos. Além disso, ele é usado para a doença de Cronh (dença inflamatória do intestino) em seres humanos.

[0034] O termo “dexametasona” é bem conhecido na técnica e significa/ descreve um membro sintético potente da classe dos glico- corticoides de fármacos esteroides. Ele atua como um anti-inflamatório e imuno supressor. Quando tomado por via oral, ele é 27 vezes mais potente do que o hormônio cortisol de ocorrência natural e 7 vezes mais potente do que a prednisona.

[0035] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo “profármaco” se refere a (i) uma forma inativa de um fármaco que exerce o seu efeito depois d um processo metabólico no interior do corpo convertendo o mesmo para uma forma usável ou ativa, ou (ii) uma substância que dá origem a um metabólito farmacologicamente ativo, embora não ela própria ativa (isto é um precursor inativo).

[0036] Os termos “profármaco” ou “derivado de profármaco” significam um derivado ligado de forma covalente, veículo ou precursor do composto de origem ou uma substância de fármaco ativa que é submetida a pelo menos uma transformação biológica antes de exibir o efeito ou os efeitos farmacêuticos da mesma. Esses profármacos têm grupos que podem ser clivados de forma metabólica ou convertíveis de outra forma e são transformados rapidamente in vivo para produzir o composto de origem, por exemplo, através de hidrolise no sangue ou através de ativação via oxidação como no caso dos grupos tio éter. Os profármacos mais comuns incluem os ésteres e análogos de amida dos compostos de origem. O profármaco é formulado com os objetivos de melhorar a estabilidade química, melhorar a aceitação e a complacência do paciente, melhora a biodisponibilidade, duração de ação prolongada, seletividade de órgão melhorada, formulação melhorada (como por exemplo, aumentando a solubilidade hídrica), e/ou diminuindo os efeitos colaterais (como por exemplo, a toxidade). Em geral, os profármacos tem eles próprios uma atividade fraca ou não biológica e são estáveis sob condições comuns. Os profármacos podem de modo usual ser preparados rapidamente a partir dos compostos de origem com a utilização de métodos conhecidos na técnica.

[0037] O termo “equino” significa que pertence à família Equidae, que inclui os cavalos, burros e zebras, de preferência os cavalos. Além disso, o termo “equino” engloba também híbridos de membros da família Equidae (como por exemplo, mulas, muares, etc.).

[0038] O termo “paciente” ou “sujeito” engloba mamíferos tais como os primatas incluindo os seres humanos. O termo “paciente” ou “sujeito” na forma empregada aqui, neste pedido de patente se refere especificamente a cavalos, especialmente a cavalos que estejam sofrendo de doença nas vias respiratórias (especificamente doença pulmonar), de preferência a partir da obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) também denominada de esforço para vomitar ou COPD equina e/ou doença pulmonar obstrutora associada com as pastagens de verão (SPAOPD) também denominada de Obstrução Recorrente das Vias respiratórias Associada com as Pastagens de Verão (SPA- RAO) e/ou doença inflamatória das vias respiratórias (IAD) de mais preferência a partir de RAO.

[0039] A expressão “doença das vias respiratórias” em cavalos significa o que se segue: obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) também denominada de esforço para vomitar ou COPD equina, doença pulmonar obstrutora associada com as pastagens de verão (SPAOPD), doença inflamatória das vias respiratórias (IAD), hemorra- gia pulmonar induzida por exercício (EIPH), doenças infecciosas, doença pulmonar intersticial crônica, e distúrbios funcionais do trato respiratório superior.

[0040] A expressão “doença pulmonar” significa obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) também denominada de esforço para vomitar ou COPD equina, doença pulmonar obstrutora associada com as pastagens de verão (SPAOPD), doença inflamatória das vias respiratórias (IAD), hemorragia pulmonar induzida por exercício (EIPH), doenças infecciosas, doença pulmonar intersticial crônica.

[0041] A expressão “obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO)” em cavalos significa o que se segue: uma síndrome crônica de cavalos adultos com obstrução reversível das vias respiratórias no estábulo que exibe períodos de respiração forçada em descanso durante a exacerbação.

[0042] A expressão “doença pulmonar obstrutora associada com as pastagens de verão (SPAOPD)” em cavalos significa o que se segue: uma síndrome crônica, que compartilha muitas similaridades clinicas e patológicas com a RAO em repouso no pasto, sugerindo uma patogênese similar, no entanto é ocasionada por antígenos diferentes.

[0043] A expressão “doença inflamatória das vias respiratórias (IAD)” em cavalos significa o que se segue: uma síndrome crônica de cavalos que exibem um desempenho fraco ou tosse ou excesso de muco na traqueia sem mostrar períodos de respiração forçada em descanso.

[0044] A expressão “quantidade efetiva”, na forma usada aqui, neste pedido de patente é uma quantidade suficiente para alcançar uma redução na doença das vias respiratórias em um cavalo quando s ciclesonida é administrada em uma dosagem como a descrita aqui, neste pedido de patente. O progresso da terapia (melhora da doença das vias respiratórias, especificamente a doença pulmonar, de prefe- rência a obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO) também denominada de esforço para vomitar ou COPD equina e/ou doença pulmonar obstrutora associada com as pastagens de verão (SPAOPD) e/ou a doença inflamatória das vias respiratórias (IAD) de maior preferência a RAO como descrita aqui, neste pedido de patente) pode ser monitorada através de diagnostico das vias aéreas/ pulmonar, por exemplo, através de exame clínico citologia do fluido das vias respiratórias, endoscopia, medição da função do pulmão, ou analise de sangue e gás.

[0045] A expressão “derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo” significa porem não está limitado aos sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, metabólitos ou profármacos de um fármaco. Derivados, como usado aqui, neste pedido de patente incluem porem não estão limitados a quaisquer formas de hidrato, solvato, isômeros, enantiômeros, racematos, conglomerado racêmico e os semelhantes do composto de escolha. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e podem ser formados com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como o acido clorídrico, ácido bromídrico, acido sulfúrico, acido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, acido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glu- tárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hi- dróximaleico, ácido benzoico, ácido hidróxi benzoico, ácido fenil acéti-co,ácido cinâmico, ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico e ácido tolueno sulfônico.

Dosagem

[0046] O regime de dosagem para o tratamento de um cavalo com a utilização da ciclesonida ou de uma composição que contenha a ci- clesonida (como um composto ativo) de acordo com a presente invenção irá, por certo, variar dependendo dos fatores conhecidos, tais co- mo as características farmacodinâmicas do agente específico e o modo e a via de administração do mesmo, a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do recebedor, a natureza e o grau dos sintomas; o topo de tratamento concorrente, a frequência do tratamento, a via de administração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado.

[0047] Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade efetiva do fármaco exigida para a prevenção, combater, ou para conter o progresso do distúrbio.

[0048] No contexto da presente invenção o termo “dose” significa a dose fornecida “saída do inalador”. Saída do inalador compreende, por exemplo, um inalado pressurizado de dose medida (pMDI) ou um inalador de gotículas de aquosas/ etanólicas. Uma forma especifica de um inalador de gotículas aquosas/ etanólicas é, por exemplo, o inalador Respimat® ou outro dispositivo de inalação que use a tecnologia do Respimat®. A concentração da ciclesonida contida na solução do dispositivo de inalação varia de preferência a partir de 0,7 até 3,1 % p/V.

[0049] A dose sistêmica é determinada através da medição dos níveis no sangue do profármaco (ciclesonida) e o metabólito ativado (desidrobutiril- ciclesonida) no caso em que a exposição sistêmica seja relevante no cavalo. Uma dose sistêmica elevada resulta em efeitos colaterais mais elevados, como por exemplo, a redução dos níveis de cortisol no soro.

[0050] Além disso, a ciclesonida marcada com um radioisótopo (como por exemplo, 99mTc) pode ser usado para o exame da distribuição da ciclesonida e dos metabólitos da mesma no corpo, especialmente no trato respiratório superior e mais baixo.Com base nos dados científicos atualmente disponíveis, a dose da ciclesonida, quando usada com relação aos efeitos indicados, irá variar entre 200 e 5000 μg/ cavalo (saída do inalador), de preferência de 400 a 4000 μg/ cavalo (saída do inalador), ainda de mais preferência entre 1000 e 3500 μg/ cavalo (saída do inalador), de maior preferência entre 1500 e 3100 μg/ cavalo (saída do inalador). Essas doses podem ser administradas uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia, de preferência uma vez ou duas vezes por dia. Em uma modalidade específica da presente invenção aquelas doses devem ser administradas uma vez por dia. Em outra modalidade especifica da presente invenção aquelas doses devem ser administradas como uma combinação duas vezes por dia em até 14 dias seguida por uma vez por dia em até 14 dias, de preferência como uma combinação de duas vezes por dia em até 7 dias seguida por uma vez por dia em até 7 dias.

[0051] Em outra modalidade especifica da presente invenção a dosagem (tal como as doses esboçadas acima) podem ser divididas ou reduzidas para qualquer coisa entre uma dose uma vez por dia em dois dias até uma dose uma vez por semana. O tratamento é aconselhávelem casos clinicamente aparentes, tanto em configurações agudas bem como crônicas.

Administração

[0052] As formas adequadas de “administração” são, por exemplo, inalação, administração parenteral ou oral. Na administração específica através do inalador Respimat® o conteúdo farmaceuticamente efetivo da ciclesonida deve ficar na faixa a partir de 0,1 até 5% m/V, de preferência de 0,7 até 3,1% m/V ou 1,0 até 3,1% m/V da composição total, isto é, em quantidades que sejam suficientes para ser alcançada a faixa de dose especificada anteriormente aqui, neste pedido de patente.

[0053] Quando administrada através de inalação, a ciclesonida pode ser suprida como uma solução etanólica ou uma solução que contenha uma mistura de água e de etanol. De preferência, por esse motivo, as formulações farmacêuticas são caracterizadas em que elas compreendem a ciclesonida de acordo com os aspectos de preferência acima.

[0054] É de preferência específica que a ciclesonida seja administradaatravés de inalação/saída do inalador, de preferência ela é administrada uma ou duas vezes por dia. As formulações adequadas podem ser obtidas, por exemplo, através da mistura da ciclesonida com excipientes conhecidos, por exemplo, água, solventes orgânicos far- maceuticamente aceitáveis tais como os álcoois mono- ou poli funcionais (como por exemplo, o etanol ou glicerol), ou refrigerantes tais como os hidrofluoroalcanos (HFA), especificamente o HFA 227 e o HFA 134a. Para uma formulação líquida, excipientes adicionais, por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido cítrico podem ser adicionados para o ajuste da concentração de [H+].

[0055] É de preferência especial que a ciclesonida seja administrada através/ via um inalador de gotículas aquosas/ etanólicas, por exemplo, o inalador Respimat® ou outro dispositivo de inalação que utilize a tecnologia de geração de aerossol do Respimat®. De preferência, a ciclesonida é administrada uma ou duas vezes por dia. Para esse fim, a ciclesonida tem que estar disponível em uma solução liquida que seja adequada para o inalador.

[0056] De maior preferência o solvente na formulação líquida (solução para inalação) compreende uma mistura de > 85% V/V de etanol e < 15% V/V de água, tal como 90% V/V de etanol e 10% V/V de água.

[0057] Em uma modalidade específica a formulação da ciclesonida é como se segue: Tabela 1:

na qual a concentração de íons de hidrogênio [H+] pode ser medida por exemplo, através de titulação potenciométrica.

[0058] Um outro aspecto da presente invenção é a aplicação da formulação líquida (solução de inalação) com a utilização do inalador Respimat®. Este inalador está descrito, por exemplo, na WO 97/126897, que é incorporada aqui, neste pedido de patente. Este inalador pode de forma vantajosa ser usado para a produção dos aerossóis inaláveis de acordo com a invenção. A dose da substância ativa suprida através do Respimat® pode ser calculada a partir de: • a concentração da substância ativa na formulação líquida [μg/ μl] • o “volume suprido” definido como o volume de liquido expelido a partir do inalador Respimat® por atuação [μl]. O volume suprido a partir do inalador Respimat® foi encontrado como sendo de aproximadamente 11 [μl] por atuação; de acordo com a fórmula que se segue: Dose [μg] = concentração [μg/ μl] - volume suprido [μl]

[0059] Em um outro aspecto da presente invenção a composição é administrada através de um dispositivo (equino) de inalação. O dispositivo inalador (equino) compreende, de preferência ou consiste do inalador Respimat®, que pode ser modificado, e outras partes para a adaptação do inalador para uso equino. Em um aspecto de preferência a composição é uma formulação parcialmente etanólica e é administradaatravés de um dispositivo (equino) de inalação. A dose emitida através do inalador (equino) é ligeiramente mais baixa do que a dose a partir do inalador Respimat®.

EXEMPLOS

[0060] Os exemplos que se seguem servem para ilustrar ainda mais a presente invenção, porem os mesmos não devem ser conside- rados como uma limitação do âmbito da invenção descrita aqui, neste pedido de patente.

EXEMPLO 1

[0061] A butesonida é investigada em um estudo de contestação cruzado, cego de feno com mofo. 8 cavalos RAO são examinados no estudo, que é dividido em uma fase de aclimatação e uma fase de tratamento. Placebo no lugar da budesonida é administrado uma poucas vezes por inalação através do dispositivo de inalação equino a todos os cavalos no período de aclimatação. A butesonida e a dexametaso- na são administradas aos cavalos em um projeto cruzado na fase de tratamento. Os cavalos são contestados através da exposição ao feno com mofo através de todos os períodos de aclimatação e de tratamento. A butesonida é administrada com as doses de 450 μg (2 atua- ções)/900 μg (4 atuações)/ 1800 (8 atuações) μg/ cavalo (a partir do Respimat®), duas vezes por dia durante 14 dias por inalação através do dispositivo Inalador equino. O bocal A e um Respimat® disponível comercialmente são usados no estudo. O bocal A é o bocal usado com o Respimat® comercialmente disponível. A dexametasona é administrada com uma dose de 0,066 mgh/ kg, uma vez por dia durante 14 dias. As variáveis da função do pulmão (mudança na pressão trans- pulmonar, resistência do pulmão e elasticidade do pulmão), classificação clinica e parâmetros do sangue são examinados durante o estudo. Os dados são analisados estatisticamente com a utilização de medições duplas repetidas de ANOVA.

[0062] Todas as variáveis da função do pulmão são reduzidas de forma significativa na dose mais elevada da butesonida (1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e os grupos da dexametasona depois de 14 dias de tratamento foram comparados aos valores de antes do tratamento (p > 0,0001) (ver a figura 1). Não existem diferenças significativas nas variáveis da função do pulmão entre a dose mais elevada de budesonida (1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e os grupos da dexametasona depois de 7 ou 14 dias de tratamento. A classificação clinica é reduzida de forma significativa depois de 7 e 14 dias de tratamento em todos os três grupos de tratamento da butesonida e da dexametasona quando comparados aos valores de antes do tratamento (p = 0,002 até p < 0,0001) (ver a figura 2). Não existe diferença significativa na classificação clinica entre os grupos de dose mais alta e media da butesonida (900 e 1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e do grupo da dexametasona depois de 7 e 14 dias de tratamento. Os níveis de cortisol no soro são reduzidos de forma significativa nas doses mais altas e medias dos grupos da butesonida (900 e 1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e da dexametasona depois de 14 dias de tratamento quando comparados aos valores de antes do tratamento (p < 0,0001) (ver a figura 3). Não existe diferença significativa nos níveis de cortisol no sangue entre os grupos de dose mais alta e media da butesonida (900 e 1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e do grupo da dexametasona depois de 14 dias de tratamento.

EXEMPLO 2: (1° ESTUDO DA CICLESONIDA)

[0063] A ciclesonida é investigada em um estudo de contestação cruzado, cego, de feno com mofo. 8 cavalos RAO são examinados no estudo, que é dividido em uma fase de aclimatação e uma fase de tratamento. Placebo no lugar da ciclesonida é administrado uma poucas vezes por inalação através do dispositivo de inalação equino a todos os cavalos no período de aclimatação. A ciclesonida e a dexametaso- na são administradas aos cavalos em um projeto cruzado na fase de tratamento. Os cavalos são contestados através da exposição ao feno com mofo através de todos os períodos de aclimatação e de tratamento. A ciclesonida é administrada com as doses de 450 μg (2 atuações)/ 900 μg (4 atuações)/ 1800 (8 atuações) μg/ cavalo (a partir do Respi- mat®), duas vezes por dia durante 14 dias por inalação através do dispositivo Inalador equino. O bocal A e um Respimat® disponível co-mercialmentesão usados no estudo. A dexametasona é administrada com uma dose de 0,066 mgh/ kg, uma vez por dia durante 14 dias. As variáveis da função do pulmão (mudança na pressão transpulmonar (ΔPL), resistência do pulmão (RL) e elasticidade do pulmão (EL), classificaçãodo esforço para respirar e os parâmetros do sangue são examinados durante o estudo. Os dados são analisados estatisticamente com a utilização de medições duplas repetidas de ANOVA.

[0064] Todas as variáveis das funções do pulmão são reduzidas de forma significativa no grupo da dexametasona depois de 14 dias de tratamento, quando comparados com os valores de antes do tratamento (p >0,0001) (ver a figura 4). Somente o grupo da dose mais alta da ciclesonida (1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) mostra uma redução estatisticamente significativa na ΔPL e na EL depois de 124 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento (p = 0,0005 e p = 0,0004). Não existe diferença significativa em ΔPL e EL entre a dose mais alta de ciclesonida (1800 μg/ cavalo a partir do Respimat®) e os grupos da dexametasona depois de 4 dias de tratamento. A classificação do esforço para respirar não mostra mudanças significativas em qualquer um dos grupos em tratamento em qualquer um dos pontos de tempo medidos.

[0065] Os níveis de cortisol no soro são reduzidos de forma significativa no grupo da dexametasona quando comparados com os níveis de antes do tratamento nos dias 3, 5, 7, 10, 14 e 17 em seguida ao inicio do tratamento (p <0,0001) (ver a figura 5). Não há uma redução significativa nos níveis de cortisol no sangue em qualquer um dos grupos de tratamento coma ciclesonida em qualquer um dos pontos de tempo da medição. Os níveis de cortisol no sangue no grupo da de- xametasona são reduzidos de forma significativa quando comparados a qualquer um dos grupos de tratamento com a ciclesonida nos dias 3, 5, 7, 10, 14 e 17 em seguida ao inicio do tratamento (p <0,0001). A contagem de neutrófilos segmentados é aumentada e a contagem de linfócitos é diminuída depois da administração da dexametasona (ver o exemplo 4, Tabela 2). Não existe nenhuma mudança nas contagens de linfócitos e nenhum aumento ou um aumento pequeno nas contagens de neutrófilos segmentados depois da administração da cicle- sonida.

EXEMPLO 3 (2° ESTUDO DA CICLESONIDA)

[0066] A ciclesonida é investigada em um estudo de contestação cruzado, cego, de feno com mofo. 8 cavalos RAO são examinados no estudo, que é dividido em uma fase de aclimatação e uma fase de tratamento. Placebo no lugar da ciclesonida é administrado duas vezes por dia por inalação através do dispositivo de inalação equino a todos os cavalos durante 1 semana no período de aclimatação. A ciclesonida e a dexametasona são administradas aos cavalos em um projeto cruzado na fase de tratamento. Os cavalos são contestados através da exposição ao feno com mofo durante todos os períodos de aclimatação e de tratamento. A ciclesonida é administrada com as doses de 1687,5 μg (5 atuações, bocal B)/ 2700 μg (8 atuações, bocal B) por cavalo (a partir do Respimat®) duas vezes por dia durante 14 dias por inalação através do dispositivo de Inalador Equino. O Respimat® co-mercialmente disponível é usado no estudo. O bocal A é o bocal usado com o inalador Respimat® comercialmente disponível. O bocal B é um bocal diferente que resulta em um tempo de pulverização diferente. A dexametasona é administrada com uma dose de 0,066 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia durante 14 dias. As variáveis das funções do pulmão (mudança na pressão transpulmonar (ΔPL), resistência do pulmão (RL) e elasticidade do pulmão (EL)), classificação clínica pesada e os parâmetros do sangue são examinados durante o estudo. Os dados são estatisticamente analisados com a utilização de medições duplas repetidas ANOVA.

[0067] Todas as variáveis das funções do pulmão são reduzidas de forma significativa em todos os grupos da ciclesonida e da dexame- tasona depois de 14 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento (p = 0,0009 até p < 0,0001) (ver as figuras 6ae 6B) Não existe diferença significativa nas variáveis das funções do pulmão entre todos os grupos da ciclesonida e da dexameta- sona depois de 7 e 14 dias de tratamento. A classificação clinica pesada é reduzida de forma significativa depois de 14 dias de tratamento em todos os três grupos de tratamento com a ciclesonida e a dexame- tasona quando comparada com os valores antes do tratamento (p = 0,0001 até p < 0,0001 (ver a figura 7). Não existe diferença significativa na classificação clinica pesada entre os grupos de tratamento com a ciclesonida e os grupos da dexametasona depois de 14 dias de tra-tamento. Os níveis de cortisol são reduzidos de forma significativa no grupo da dexametasona nos dias 3, 5, 7, 10, 14 e 17 em seguida ao inicio do tratamento (p <0,0001). (ver a figura 8). Não existe uma redução significativa nos níveis de cortisol no soro em qualquer um dos grupos de tratamento com a ciclesonida em qualquer ponto de tempo medido. Os níveis de cortisol no soro no grupo da dexametasona são reduzidos de forma significativa em comparação com qualquer um dos grupos de tratamento com a ciclesonida nos dias 3, 5, 7, 10, 14 e 17 em seguida ao inicio do tratamento (p <0,0001). A contagem de neu- trófilos segmentados é aumentada e a contagem dos linfócitos é diminuída depois da administração da dexametasona (ver o exemplo 4, Tabela 2), Não existe mudança nas contagens de linfócitos e nenhum ou mínimo aumento nas contagens de neutrófilos segmentados depois da administração da ciclesonida.

EXEMPLO 4:

[0068] A contagem de neutrófilos segmentados e as contagens de linfócitos são determinadas nos estudos acima; tratamento com a ci- clesonida contra o tratamento dom a dexametasona. Com relação ao arranjo do experimento e a descrição da condução dos estudos ver os exemplos 2 e 3. Tabela 2: Concentração de neutrófilos segmentados e de linfócitos nos dias (D): D0, D14 e D21 nos grupos de tratamento da dexametasona e em doses diferentes da ciclesonida (n = 8) (media +/- SEM).

A neutrofilia e a linfopenia são observadas depois do tratamento no estado da técnica com a dexametasona (ver a Tabela 2). Em contraste, nenhuma alteração é observada no sistema imune dos cavalos medidos com relação à neutrofilia e a linfopenia depois do trata- mento durante duas semanas com níveis de doses diferentes da cicle- sonida (ver a Tabela 2)

EXEMPLO 5

[0069] A concentração da ciclesonida e da C 21- C 21- didisobutirilciclesonida é determinada em amostras de plasma no 2° estudo da ciclesonida acima mencionado: tratamento com ciclesonida versus o tratamento com a dexametasona.Com relação ao arranjo do experimento e a descrição da condução do estudo ver o exemplo 3. Os níveis da ciclesonida e da C21- C21-didisobutirilciclesonida no plasma são determinados através de cromatografia líquida de alto desempenho acoplada em tandem com espectrometria de massa. As amostras de plasma são recolhidas antes de, e também a 10, 30 minutos, 1,2 3 4 horas depois da administração da ciclesonida no dia 1 e no dia 11 da fase de tratamento com a ciclesonida. Tabela 3: Concentração da ciclesonida e da C 21- C 21- didisobutirilciclesonida no plasma equino depois da administração da ciclesonida (n = 8).

[0070] A concentração da ciclesonida está abaixo do limite mais baixo de quantificação (0,5 nmol/ l) nas amostras de plasma tomadas 1 dia depois da administração do fármaco. A concentração da C21- C21-didisobutirilciclesonida está abaixo do limite mais baixo de quantificação (0,25 nmol/ l) nas amostras de plasma colhidas em 4 horas depois da administração da ciclesonida.

EXEMPLO 6: (3° ESTUDO DA CICLESONIDA)

[0071] A ciclesonida é investigada em um estudo de contestação cruzado, cego, de feno com mofo examinando 7 cavalos RAO. A cicle- sonida e o placebo no lugar da ciclesonida são administrados aos cavalos em um projeto cruzado. Os cavalos são contestados através da exposição ao feno com mofo através de todo o total do estudo. A ci- clesonida é administrada com doses de 2700 μg duas vezes por dia (8 atuações duas vezes por dia)/3712,5 μg uma vez por dia na manhã (11 atuações uma vez por dia na manhã)/3712,5 μg uma vez por dia à tarde (11 atuações uma vez por dia à tarde) (a partir do Respimat®) durante 14 dias por inalação através do dispositivo de Inalador Equino. O placebo no lugar da ciclesonida é administrado com uma dose de 0,0 μg de ciclesonida/cavalo (a partir do Respimat®) duas vezes por dias durante 14 dias através de inalação via o dispositivo de Inalador Equino. O Respimat® comercialmente disponível com o bocal B é usado no estudo (por favor, ver o exemplo 3 para a descrição do bocal B). As variáveis das funções do pulmão (mudança na pressão trans- pulmonar (ΔPL), resistência do pulmão (RL) e elasticidade do pulmão (EL)), classificação clínica pesada e os parâmetros do sangue são examinados durante o estudo. Os dados são estatisticamente analisados com a utilização de medições duplas repetidas ANOVA.

[0072] As variáveis das funções do pulmão são reduzidas de forma significativa nos grupos de tratamento com a ciclesonida depois de 14 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento e também comparados com os grupos de placebo. As ΔPL e RL são reduzidas de forma significativa no grupo da ciclesonida de 2700 μg (duas vezes por dia) e o RL é reduzido de forma significativa no grupo de ciclesonida de 3712,5 μg (uma vez por dia á tarde) depois de 14 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento (2700 μg p < 0,001 para o ΔPL e RL, 3712,5 μg p <0,001) (ver as figuras 9ae 9B). A redução de ΔPL e RL é estatisticamente significativa no grupo de 2700 μg de ciclesonida depois de 7 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento (p < 0,0001). Há uma diferença significativa nas variáveis das funções do pulmão entre todos os grupos da ciclesonida e do placebo depois de 14 dias de tratamento (ΔPL: 2700 μg e 3712,5 μg na manhã: p = 0,0005, RL: 2700 μg e 3712,5 μg à tarde: p = 0,0001, 3712,5 μg de manhã: p = 0,0003). A mudança na ΔPL é reduzida de forma significativa nos grupos de ciclesonida de 2700 μg duas vezes por dia (p < 0,0001) e 3712,5 μg uma vez por dia á tarde (p = 0,001) depois de 7 dias de tratamento quando comparados com os valores de antes do tratamento. A redução do RL é estatisticamente significativa depois de 7 dias de tratamento quando comparada com os valores de antes do tratamento no grupo de tratamento com a ciclesonida de 2700 μg (p = 0,0002). Não há redução significativa nas variáveis das funções do pulmão no grupo de placebo depois de 14 dias de tratamento, quando comparados com os valores de antes do tratamento.

[0073] A classificação clinica pesada é reduzida de forma significativa no grupo da ciclesonida de 2700 μg (duas vezes por dia) depois de 7 e 14 dias de tratamento quando comparada com os valores de antes do tratamento (7 dias: p = 0,0001, 14 dias: p = 0,0003) (ver a figura 10). Há uma diferença significativa na classificação clinica pesada entre os grupos de tratamento com a ciclesonida e o grupo de placebo depois de 14 dias de tratamento (2700 μg e 3712,5 μg à tarde: p = 0,0002, 3712,5 μg de manhã: p = 0,0006). Não há uma redução significativa nos níveis de cortisol no soro em qualquer um dos grupos de tratamento com a ciclesonida e no grupo de placebo em quaisquer pontos de tempo da medição (ver a figura 11). Não há mudança nas contagens de linfócitos e nenhum aumento ou um aumento mínimo nas contagens de neutrófilos segmentados depois da administração de ciclesonida e do placebo (ver a tabela 4.) Tabela 4: Concentração de neutrófilos segmentados e de linfócitos nos dia (D): D0, D14, s D21, nos grupos de tratamento de placebo e doses diferentes de ciclesonida (n = 7) (media +/- SEM).

EXEMPLO 7 (4° ESTUDO DA CICLESONIDA)

[0074] A ciclesonida é investigada em um estudo de linha de base, cego, controlado examinando um (1) cavalo IAD. A ciclesonida é administrada com uma dose de 2700 μg, duas vezes por dia (8 atuações duas vezes por dia) /cavalo (a partir do Respimat®) durante 14 dias por inalação através do dispositivo Inalador Equino. O Respimat® comercialmentedisponível com o bocal B é usado no estudo (por favor, ver o exemplo 3 para a descrição do bocal B). As variáveis das funções do pulmão são examinadas com a utilização do sistema de osci- lometria de impulso (resistência respiratória (Rrs) e reatância (Xrs)) durante o estudo.

[0075] A resistência respiratória média de três medições é diminuída depois da administração de 2700 μg de ciclesonida durante 14 dias para um cavalo IAD em frequências entre 0,2 e 20 Hz quando comparadas com os valores de antes do tratamento (ver a figura12). A média da reatância respiratória das três medições é diminuída depois da administração de 2700 μg de ciclesonida durante 14 dias para um cavalo IAD em frequências entre 5 até 10 Hz quando comparada com o valores de antes do tratamento (ver a figura 13). Em contraste com os valores de antes do tratamento (D0) a média da resistência respiratória de três medições na inspiração e na expiração não são diferentes depois da administração de 2700 μg de ciclesonida durante 14 dias em frequências entre 0,2 e 2 Hz (ver a figura 14). Em contraste aos valores de antes do tratamento (D0) a media da reatância respiratória das três medições na inspiração e na expiração não são diferentes depois da administração de 2700 μg de ciclesonida durante 14 dias em frequências entre 0,2 e 2 Hz (ver a figura 15). REFERÊNCIAS Kutasi O., Balogh N., Lajos Z., Nagy K., Szenci O.: Diagnostic approaches for the assessment of equine chronic pulmonary disorders. J. Eq. Vet. Sci. (2011) 31: 400-410 Coutil L.L:, Hoffman A.M., Hodgson J., Buechner-Maxwell V., Viel L., Wood J.L.N. and Lavoie J.-P.: Inflammatory airway disease of horses. J. Vet. Intern. Med. (2007) 21: 356-361 Dauvillier J., Felippe M.J.B., Lunn D.P., Lavoie-Lamoureux A., Leclere M., Beauchamp G., Lavoie J.-P.: Effect of long-term fluticasone treatment on immune function in horses with heaves. J. Vet. Intern. Med. (2011) 25: 549557 Grahnén A., Jansson B., Brundin R. M., Ling-Andersson A., Lonnebo A., Jo-hansson M. and Eckernas S.-A.: A dose-response study comparing supres- sion of plasma cortisol influenced by fluticasone propionate from Diskhaler and budesonide from Turbohaler. Eur. J. Clin. Pharm. (1997) 52: 261-267 Robinson N.E., Berney C., Behan A. and Derksen F.J.: Fluticasone propionate aerosol is more effective for prevention than treatment of recurrent airway obstruction. J. Vet. Intern. Med. (2009) 23 (6): 1247-1253

Claims (12)

1. Uso de ciclesonida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica ou um medicamento para tratar uma doença das vias respiratórias em equino.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o equino é cavalo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a doença das vias respiratórias é uma doença pulmonar.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a doença das vias respiratórias é selecionada a partir do grupo consistindo em: obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO), doença pulmonar obstrutiva associadas com as pastagens de verão (SPAODP), e doença inflamatória das vias respiratórias (IAD).

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença das vias respiratórias é obstrução recorrente das vias respiratórias (RAO).

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ou o medicamento é uma formulação inalável/inalante.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ou o medicamento é uma formulação líquida.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente da formulação líquida é selecionado a partir de água e etanol.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente da formulação líquida é uma mistura de > 85% v/v de etanol e < 15% v/v de água.

10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente da formulação líquida é uma mistura de 10% v/v de água e 90% v/v de etanol.

11. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente da formulação líquida é selecionado a partir de hidrofluoroalcanos tais como HFA 227 e HFA 134a, hidrofluoro-olefina tal como HFO 1234ze.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ou o medicamento está presente um dispositivo de inalação.

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