KR20050051644A - 코르티코스테로이드 및 베타흥분성 약물과 함께 신규한 항콜린에스터라제 약물을 함유하는 흡입 약제 - Google Patents

코르티코스테로이드 및 베타흥분성 약물과 함께 신규한 항콜린에스터라제 약물을 함유하는 흡입 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 항콜린에스테라제 약물, 코르티코스테로이드 및 베타흥분제를 주성분으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 호흡 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

코르티코스테로이드 및 베타흥분성 약물과 함께 신규한 항콜린에스터라제 약물을 함유하는 흡입 약제{Inhalation medicaments containing a novel anticholinesterase drug in conjunction with corticosteroids and betamimetic drugs}
본 발명은 새로운 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타흥분제(betamimetics)를 주성분으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 호흡 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 새로운 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타흥분제를 주성분으로 하는 신규한 흡입용 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 호흡 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 새로운 항콜린제를 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 베타흥분제와 함께 사용하는 경우에, 기대치 않은 이로운 치료 효과, 특히, 상승적 효과가 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환의 치료에서 관찰될 수 있었다. 이러한 상승 효과의 측면에서, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 단일치료에서 통상적 방법으로 사용되는 개개의 화합물을 사용하는 경우보다 더 소량의 용량으로 사용될 수 있다. 이는 예를 들면 코르티코스테로이드 및 베타흥분제를 투여할 때 일어날 수 있는 원치 않는 부작용을 감소시킬 수 있다.
위에서 언급된 효과는 3개의 활성 물질을 단일 활성 물질 제형으로 동시에 투여할 경우 및 이들을 별개의 제형으로 연속적으로 투여할 경우 둘 모두에서 관측될 수 있다. 본 발명에 따르면, 활성 물질 성분을 단일 제형으로 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명에 따라 흡입에 의해 투여된다.
본 발명의 범위 내에서 사용된 항콜린제는 화학식 1의 염이다.
상기 화학식 1에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온을 나타낸다.
바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이 사용된다.
가장 바람직하게는, X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이 사용된다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 X-가 브로마이드를 나타내는 화학식 1의 염이다.
화학식 1의 염은 국제 특허 출원 제WO 02/32899호에 공지되어 있다. 화학식 1의 염에 대한 모든 언급은 수득될 수 있는 이의 모든 수화물 및 용매화물에 대한 언급을 포함한다.
본 특허 출원의 범위 내에서, 약제학적 활성 양이온에 대한 명시적 언급은 화학식 1'의 표시를 사용하여 인식될 수 있다.
화합물 (1)에 대한 모든 언급은 당연히 양이온 (1')에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 코르티코스테로이드(본원에서 이후 (2)로 표시함)란 명칭은 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, GW 215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손 중에서 선택된 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 화합물 (2)는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 및 덱사메타손 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 화합물 (2)는 부데소니드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소니드 중에서 선택된다. 몇몇 경우에, 본 발명의 범위 내에서, 스테로이드 (2)란 용어가 코르티코스테로이드 (2)란 용어 대신에 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 스테로이드 (2)에 대한 모든 언급은 스테로이드로 부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체 (2')에 대한 언급을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체 (2')의 예로는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스포네이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소염, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트가 포함된다. 몇몇 경우에, 화학식 2의 화합물은 이의 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 베타흥분제의 예로는 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 , 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 , 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 또는 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올이 포함된다.
본 발명에 따르면, 아래의 베타흥분제 (3)가 바람직하게는 활성 물질 배합물에 사용된다: 포모테롤, 살메테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤지미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 또는 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올.
살메테롤 염 또는 포모테롤 염이 바람직하게 본 발명에 따른 장기간 작용성 베타흥분제 (3)으로서 사용된다. 또한, 베타흥분제 (3)란 용어에 대한 모든 언급은 관련 에난티오머 또는 이의 혼합물에 대한 언급을 포함한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (3)인 살메테롤 염 및 포모테롤 염에 대한 모든 언급은 또한 R-살메테롤, S-살메테롤, R,R-포모테롤, S,S-포모테롤, R,S-포모테롤, S,R-포모테롤의 관련 에난티오머 염 및 이의 혼합물을 포함하고, R-살메테롤 및 R,R-포모테롤의 에난티오머 염이 특히 중요하다. 당해 화합물 (3)은 또한 본 발명에 따라 이의 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 화합물 (3)에 대한 모든 언급은 생리학적으로 허용되는 산 부가 염에 대한 언급인 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 따른 베타흥분제(3)의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-하이드록시-2-나프탈렌카복실산 또는 말레산의 염중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미하는 것이다. 경우에 따라, 위에서 언급된 산의 혼합물이 상기 염(3)을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 크시나포에이트(xinafoate) 중에서 선택된 베타흥분제 (3)의 염이 바람직하다. 특히, 바람직하게는, 살메테롤의 경우에, 화합물 (3)의 염은, 0.1mg/ml 이하, 바람직하게는 0.05mg/ml 이하, 가장 바람직하게는 0.04mg/ml 이하의 수 용해도를 갖는 이들 염 중에서 선택된다. 이와 관련하여, 크시나포에이트, 4-페닐신나메이트 및 디풀루니살이 살메테롤의 특히 바람직한 염으로서 언급된다. 살메테롤의 특히 바람직한 염 (3), 예를 들면 4-페닐신나메이트 및 디풀루니살은 0.035mg/ml 이하의 수 용해도를 가진다.
특히 바람직하게는, 포모테롤의 경우에, 화합물 (3)의 염은 하이드로클로라이드, 설페이트 및 푸마레이트로 부터 선택되며, 이 중 하이드로클로라이드 및 푸마레이트가 특히 바람직하다. 본 발명에 있어서, 특히 중요한 것은 포모테롤 푸마레이트이다.
본 발명의 범위 내에서, 염 형태가 아닌 베타흥분제를 언급하는 경우에, 화합물 (3')에 대한 언급을 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 염 형태가 아닌 본 발명에 따른 바람직한 베타흥분제 (3')은 포모테롤 또는 살메테롤의 유리 염기인 반면에, 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물 (3)은 예를 들면 살메테롤 크시나포에이트, 살메테롤 4-페닐신나메이트 또는 포모테롤 푸마레이트이다.
본 발명의 범위 내에서, 또한 베타흥분제 (3)은 임의로 교감신경흥분제(sympathomimetics) 또는 베타-2-수용체 효능제 (β2-효능제)로서 지칭될 수 있다. 이들 모든 명칭은 본 발명의 범위 내에서 동등한 것으로서 간주될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (1), (2) 및 (3)의 약제학적 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 적당한 캡슐(인할렛테: inhalette)속에 충전된 흡입가능한 적절한 산제는 적당한 산제 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
따라서, 일 양상으로, 본 발명은 화합물 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 하나 이상의 염(1), 하나 이상의 화합물(2) 및 하나 이상의 화합물(3)을, 임의로 이의 용매화물 또는 수화물의 형태로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 활성 물질은 단일 제제중에 배합되거나, 또는 두 개 또는 세 개의 별개의 제형중에 배합될 수 있다. 단일 제제중에 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명에 따르면 바람직하다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1), (2) 및 (3) 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1), (2) 및 (3) 이외에 약제학적으로 허용되는 어떠한 부형제도 함유하지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환, 특히 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화합물 (1), (2) 및 (3)을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화합물 (1), (2) 및 (3)의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명에 따른 약제학적 배합물은, 예를 들면 동시적 또는 연속적 투여에 의해 낭성 섬유증 또는 알레르기성 폐포염(농부의 폐)을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 물질의 배합물은, 약제학적 활성 성분들 중의 하나를 사용한 치료가 금기시 되는 경우에만, 사용되지 않을 것이다.
또한, 본 발명은, 스테로이드 또는 베타흥분제를 사용한 치료가 치료적 관점에서 금기시되지 않는 경우에, 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환, 특히 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화합물 (1), (2) 및 (3) 배합물의 상기 약제학적 조성물을 동시적 또는 연속적 투여에 의해 동시적 또는 연속적으로 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 낭성 섬유증 또는 알레르기성 폐포염(농부의 폐)을 치료하기 위하여 화합물 (1), (2) 및 (3) 배합물의 상기 약제학적 조성물을 동시적 또는 연속적으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 (1), (2) 및 (3)의 활성 물질 배합물에서, 성분 (1), (2) 및 (3)은 이의 에난티오머의 형태, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 단일 투여가 1 내지 10000㎍, 바람직하게는 10 내지 2000㎍의 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물의 투여량에 상응하도록 하는 양으로, 본 발명에 따른 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 함유한다.
본 발명에 따른 활성 물질 배합물에서 사용될 수 있는 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 비율은 다양할 수 있다. 활성 물질 (1), (2) 및 (3)은 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (1), (2) 및 (3)의 선택에 따라, 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 중량비는 각종 화합물의 상이한 중량비 및 이들의 상이한 효능에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 배합물은 화합물 (1') 및 (2)를 1:250 내지 250:1의 중량비, 바람직하게는 1:150 내지 150:1의 중량비로 함유할 수 있다. 화합물 (1') 이외에, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소니드 중에서 선택된 화합물을 스테로이드 (2)로서 함유하는 특히 바람직한 약제학적 배합물에서, 화합물 (1') 대 (2)의 중량비는 가장 바람직하게는 약 1:40 내지 40:1이고, 보다 바람직하게는 1:30 내지 30:1이다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물은 양이온 (1') 및 위에서 언급된 바람직한 스테로이드 (2) 중의 하나를 아래의 중량비로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
화합물 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 단일 투여당 화합물 (1') 및 (2)가 5 내지 5000㎍, 바람직하게는 10 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 15 내지 1000㎍, 보다 더욱 바람직하게는 20 내지 800㎍, 본 발명에 따라 바람직하게는 30 내지 700㎍, 바람직하게는 40 내지 600㎍, 바람직하게는 50 내지 500㎍, 바람직하게는 40 내지 500㎍, 보다 바람직하게는 50 내지 400㎍의 용량으로 함께 존재하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 배합물은, 단일 투여당 총 투여량이 아래와 같은 양이 되도록 하는 양의 화합물 (1') 및 스테로이드 (2)을 함유한다: 약 35㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍,140 ㎍,145㎍, 150㎍,155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍ 등. 단일 투여당 제시된 이들 투여량이 명시된 수치에 제한되는 것으로 간주되지 않는다는 것이 당업자에게는 명백하다. 약 ± 2.5㎍의 변동, 특히 소수 범위내의 변동이 포함된다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 이들 투여량 범위에서, 활성 물질 (1') 및 (2)는 위에 제시된 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 배합물은 양이온 (1') 및 스테로이드 (2)를 각 투여량이 아래와 같은 양을 함유하도록 하는 양으로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 16.5㎍ (1') 및 25㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 25㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 50㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 100㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 150㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 200㎍ (2), 16.5㎍ (1') 및 250㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 25㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 50㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 100㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 150㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 200㎍ (2), 33.0㎍ (1') 및 250㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 25㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 50㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 100㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 150㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 200㎍ (2), 49.5㎍ (1') 및 250㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 25㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 50㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 100㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 150㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 200㎍ (2), 82.6㎍ (1') 및 250㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 25㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 50㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 50㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 100㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 150㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 200㎍ (2), 165.1㎍ (1') 및 250㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 25㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 50㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 100㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 150㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 200㎍ (2), 206.4㎍ (1') 및 250㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 25㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 50㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 100㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 150㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 200㎍ (2), 412.8㎍ (1') 및 250㎍ (2).
브로마이드가 염 (1)으로서 사용되고 화합물 (2)가 본원에서 앞서 기술된 바람직한 스테로이드 중의 하나인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 구체화된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (2)의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (2)의 아래의 양에 상응한다: 20㎍ (1) 및 25㎍ (2), 20㎍ (1) 및 50㎍ (2), 20㎍ (1) 및 100㎍ (2), 20㎍ (1) 및 150㎍ (2), 20㎍ (1) 및 200㎍ (2), 20㎍ (1) 및 250㎍ (2), 40㎍ (1) 및 25㎍ (2), 40㎍ (1) 및 25㎍ (2), 40㎍ (1) 및 50㎍ (2), 40㎍ (1) 및 100㎍ (2), 40㎍ (1) 및 150㎍ (2), 40㎍ (1) 및 200㎍ (2), 40㎍ (1) 및 250㎍ (2), 60㎍ (1) 및 25㎍ (2), 60㎍ (1) 및 50㎍ (2), 60㎍ (1) 및 100㎍ (2), 60㎍ (1) 및 150㎍ (2), 60㎍ (1) 및 200㎍ (2), 60㎍ (1) 및 250㎍ (2), 100㎍ (1) 및 25㎍ (2), 100㎍ (1) 및 50㎍ (2), 100㎍ (1) 및 100㎍ (2), 100㎍ (1) 및 150㎍ (2), 100㎍ (1) 및 200㎍ (2), 100㎍ (1) 및 250㎍ (2), 200㎍ (1) 및 25㎍ (2), 200㎍ (1) 및 50㎍ (2), 200㎍ (1) 및 100㎍ (2), 200㎍ (1) 및 150㎍ (2), 200㎍ (1) 및 200㎍ (2), 200㎍ (1) 및 250㎍ (2), 250㎍ (1) 및 25㎍ (2), 250㎍ (1) 및 50㎍ (2), 250㎍ (1) 및 100㎍ (2), 250㎍ (1) 및 150㎍ (2), 250㎍ (1) 및 200㎍ (2), 250㎍ (1) 및 250㎍ (2), 500㎍ (1) 및 25㎍ (2), 500㎍ (1) 및 50㎍ (2), 500㎍ (1) 및 100㎍ (2), 500㎍ (1) 및 150㎍ (2), 500㎍ (1) 및 200㎍ (2), 500㎍ (1) 및 250㎍ (2).
동시에, 화합물 (1) 대 (3)의 비는 1:300 내지 30:1, 바람직하게는 1:230 내지 20:1, 보다 바람직하게는 1:150 내지 10:1, 보다 더욱 바람직하게는 1:50 내지 5:1, 바람직하게는 1:35 내지 2:1 일 수 있다.
포모테롤의 경우에, 본 발명에 따른 활성 물질 배합물은 화합물 (1') 및 (3')을, 예를 들어 약 1:10 내지 300:1, 바람직하게는 1:5 내지 200:1, 바람직하게는 1:3 내지 150:1, 보다 바람직하게는 1:2 내지 100:1의 중량비로 함유할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 바람직한 배합물은 약제학적 활성 양이온 (1') 및 포모테롤 (2)를 아래의 중량비로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.
화합물 (1) 및 (3)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 약리학적 양성 양이온 (1') 및 포모테롤 (3)가 5 내지 5000㎍, 바람직하게는 10 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 15 내지 1000㎍, 보다 더욱 바람직하게는 20 내지 800㎍, 본 발명에 따라 바람직하게는 30 내지 600㎍, 바람직하게는 40 내지 500㎍의 용량으로 함께 존재하도록 사용된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 배합물은, 단일 투여당 총 투여량이 아래와 같은 양이 되도록 하는 양의 양이온 (1') 및 포모테롤 (3')을 함유한다: 약 10㎍, 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍ 등. 단일 투여당 제시된 이들 투여량이 명시된 수치에 제한되는 것으로 간주되지 않는다는 것이 당업자에게는 명백하다. 약 ± 2.5㎍의 변동, 특히 소수 범위내의 변동이 포함된다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 이들 투여량 범위에서, 활성 물질 (1') 및 (3')은 위에 제시된 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 배합물은 양이온 (1') 및 포모테롤 (3)을 이들이 단일 투여당 예를 들어 아래와 같은 양을 함유하도록 하는 양으로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 8.3㎍ (1') 및 2,5㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 24.4㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 2.5㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 4.9㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 9.8㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 14.7㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 19.6㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 24.4㎍ (3').
염 (1)이 브로마이드이고 화합물 (3)이 포모테롤 푸마레이트인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 구체화된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (3)의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (3)의 아래의 양에 상응한다: 10㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 10㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 10㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 10㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 10㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 10㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 20㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 20㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 20㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 20㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 20㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 20㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 40㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 40㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 40㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 40㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 40㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 40㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 60㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 60㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 60㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 60㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 60㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 60㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 100㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 100㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 100㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 100㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 100㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 100㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 200㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 200㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 200㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 200㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 200㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 200㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 250㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 250㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 250㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 250㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 250㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 250㎍ (1) 및 28.5㎍ (3), 500㎍ (1) 및 2.9㎍ (3), 500㎍ (1) 및 5.7㎍ (3), 500㎍ (1) 및 11.5㎍ (3), 500㎍ (1) 및 17.2㎍ (3), 500㎍ (1) 및 22.9㎍ (3), 500㎍ (1) 및 28.5㎍ (3).
화합물 (3)이 포모테롤 푸마레이트 디하이드레이트이고 염 (1)이 브로마이드이드인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 구체화된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (3')의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (3)의 아래의 양에 상응한다: 10㎍ (1) 및 3㎍ (3), 10㎍ (1) 및 6㎍ (3), 10㎍ (1) 및 12㎍ (3), 10㎍ (1) 및 18㎍ (3), 10㎍ (1) 및 24㎍ (3), 10㎍ (1) 및 30㎍ (3), 20㎍ (1) 및 3㎍ (3), 20㎍ (1) 및 6㎍ (3), 20㎍ (1) 및 12㎍ (3), 20㎍ (1) 및 18㎍ (3), 20㎍ (1) 및 24㎍ (3), 20㎍ (1) 및 30㎍ (3), 40㎍ (1) 및 3㎍ (3), 40㎍ (1) 및 6㎍ (3), 40㎍ (1) 및 12㎍ (3), 40㎍ (1) 및 18㎍ (3), 40㎍ (1) 및 24㎍ (3), 40㎍ (1) 및 30㎍ (3), 60㎍ (1) 및 3㎍ (3), 60㎍ (1) 및 6㎍ (3), 60㎍ (1) 및 12㎍ (3), 60㎍ (1) 및 18㎍ (3), 60㎍ (1) 및 24㎍ (3), 60㎍ (1) 및 30㎍ (3), 100㎍ (1) 및 3㎍ (3), 100㎍ (1) 및 6㎍ (3), 100㎍ (1) 및 12㎍ (3), 100㎍ (1) 및 18㎍ (3), 100㎍ (1) 및 24㎍ (3), 100㎍ (1) 및 30㎍ (3), 200㎍ (1) 및 3㎍ (3), 200㎍ (1) 및 6㎍ (3), 200㎍ (1) 및 12㎍ (3), 200㎍ (1) 및 18㎍ (3), 200㎍ (1) 및 24㎍ (3), 200㎍ (1) 및 30㎍ (3), 250㎍ (1) 및 3㎍ (3), 250㎍ (1) 및 6㎍ (3), 250㎍ (1) 및 12㎍ (3), 250㎍ (1) 및 18㎍ (3), 250㎍ (1) 및 24㎍ (3), 250㎍ (1) 및 30㎍ (3), 500㎍ (1) 및 3㎍ (3), 500㎍ (1) 및 6㎍ (3), 500㎍ (1) 및 12㎍ (3), 500㎍ (1) 및 18㎍ (3), 500㎍ (1) 및 24㎍ (3), 500㎍ (1) 및 30㎍ (3).
살메테롤의 경우에, 본 발명에 따른 활성 물질 배합물은 화합물 (1') 및 (3')을, 예를 들어 약 1:30 내지 400:1, 바람직하게는 1:25 내지 200:1, 바람직하게는 1:20 내지 100:1, 보다 바람직하게는 1:15 내지 50:1의 중량비로 함유할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 바람직한 배합물은 양이온 (1') 및 살메테롤 (3')를 아래의 중량비로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.
화합물 (1) 및 (3)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 양이온 (1') 및 살메테롤 (3')가 5 내지 5000㎍, 바람직하게는 10 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 15 내지 1000㎍, 보다 더욱 바람직하게는 20 내지 800㎍, 본 발명에 따라 바람직하게는 30 내지 750㎍, 바람직하게는 40 내지 700㎍의 용량으로 함께 존재하도록 사용된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 배합물은, 단일 투여당 총 투여량이 아래와 같은 양이 되도록 하는 양의 양이온 (1') 및 살메테롤 (3')을 함유한다: 약 15㎍, 20㎍, 25㎍, 30㎍, 35㎍, 45㎍, 50㎍, 55㎍, 60㎍, 65㎍, 70㎍, 75㎍, 80㎍, 85㎍, 90㎍, 95㎍, 100㎍, 105㎍, 110㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240㎍, 245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍, 615㎍, 620㎍, 625㎍, 630㎍, 635㎍, 640㎍, 645㎍, 650㎍, 655㎍, 660㎍, 665㎍, 670㎍, 675㎍, 680㎍, 685㎍, 690㎍, 695㎍, 700㎍ 등. 단일 투여당 제시된 이들 투여량이 명시된 수치에 제한되는 것으로 간주되지 않는다는 것이 당업자에게는 명백하다. 약 ± 2.5㎍의 변동, 특히 소수 범위내의 변동이 포함된다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 이들 투여량 범위에서, 활성 물질 (1') 및 (3')는 위에 제시된 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 배합물은 양이온 (1') 및 살메테롤 (3')를 이들이 단일 투여당 예를 들어 아래와 같은 양을 함유하도록 하는 양으로 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다: 8.3㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 8.3㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 16.5㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 33.0㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 49.5㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 82.6㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 165.1㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 206.4㎍ (1') 및 200㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 12.5㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 25㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 50㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 75㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 100㎍ (3'), 412.8㎍ (1') 및 200㎍ (3').
브로마이드가 염 (1)으로서 사용되고 화합물 (3)이 살메테롤 크시나포에이트인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (3)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 구체화된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (3')의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (3)의 아래의 양에 상응한다: 10㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 10㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 10㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 10㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 10㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 10㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 20㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 20㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 20㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 20㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 20㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 20㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 40㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 40㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 40㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 40㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 40㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 40㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 60㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 60㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 60㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 60㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 60㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 60㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 100㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 100㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 100㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 100㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 100㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 100㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 200㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 200㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 200㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 200㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 200㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 200㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 250㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 250㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 250㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 250㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 250㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 250㎍ (1) 및 290.4㎍ (3), 500㎍ (1) 및 18.2㎍ (3), 500㎍ (1) 및 36.3㎍ (3), 500㎍ (1) 및 72.6㎍ (3), 500㎍ (1) 및 108.9㎍ (3), 500㎍ (1) 및 145.2㎍ (3), 500㎍ (1) 및 290.4㎍ (3).
본 발명에 따른 약제학적 배합물 중의 활성 물질의 양은, 살메테롤 크시나포에이트 대신에 본 발명에 있어서 마찬가지로 바람직한 화합물 (3) 살메테롤-4-페닐신남산 염(4-페닐신나메이트) 및 살메테롤-5-(2,4-디플루오로페닐)살리사이클릭산 염(5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트; 디플루니살)이 사용되는 경우에도, 유사하게 계산될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (1), (2) 및 (3)의 활성 물질 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 이를 위하여, 성분 (1), (2) 및 (3)은 흡입에 적합한 형으로 이용될 수 있어야 한다. 흡입가능 제제는 흡입가능 산제, 추진제-함유 계량(metering) 에어로졸 또는 추진제-부존재 흡입가능 용액을 포함한다. 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 당해 활성 물질 그 자체로 이루어지거나, 또는 생리학적으로 허용되는 부형제와 당해 활성 물질의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 담체란 용어는 부형제란 용어 대신에 선택적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 범위내에서, '추진제-부존재 흡입가능 용액'이란 용어는 또한 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 흡입가능 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 제제는, 하나의 제형 또는 두 개 또는 세 개의 별도의 제형 속에 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함께 함유할 수 있다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 이들 제형은 본 명세서의 다음 편에서 보다 상세히 기술된다.
A) 본 발명에 따른 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 흡입가능 산제:
본 발명에 따른 흡입가능 산제는 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 그 자체만으로 또는 생리학적으로 허용되는 적당한 부형제와의 혼합물로서 함유할 수 있다.
활성 물질 (1), (2) 및 (3)이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 아래의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 이들 흡입가능 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예: 락토스, 삭카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하고, 전적인 것은 아니지만 이들의 수화물의 형태가 특히 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제의 범위내에서, 부형제는 250μm 이하, 바람직하게는 10 내지 150μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80μm의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때때로, 위에서 언급한 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9μm인 보다 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절한 것으로 보일 수 있다. 이들 미세 부형제는 또한 앞서 본원에 기재된 가능한 부형제 그룹 중에서 선택될 수 있다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 제조하기 위하여, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm인 미분된 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 상기 부형제 혼합물에 첨가한다. 분쇄 및 미분하고 최종적으로 성분들을 함께 혼합하는 방법으로 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 제조하는 방법은 종래의 기술에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 흡입가능 산제는, 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 모두 함유하는 단일 산제 혼합물의 형태로 또는 활성 물질 (1), (2) 또는 (3)만을 함유하는 별개의 흡입가능 산제의 형태로 제조하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제는 종래의 기술에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 활성 물질 (1), (2) 및 (3) 이외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 산제는, 예를 들면 문헌[US 4570630A]에 기재된 바와 같이 계량 챔버를 사용하여 공급원으로 부터 단일 투여량을 이송하는 흡입기를 사용하거나, 문헌[DE 36 25 685A]에 기재된 바와 같은 다른 수단을 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질 (1), (2) 및 (3) 이외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 캡슐 속에 충전시키고 (소위 인할렛테(inhalette) 생성), 이를 예를 들면 문헌[WO 94/28958]에 기재된 바와 같은 흡입기에 사용한다.
인할렛테중에 본 발명에 따른 약제학적 배합물을 사용하기 위한 특히 바람직한 흡입기는 도 1에 도시되어 있다.
캡슐로 부터 산제화된 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 이러한 흡입기(Handyhaler)는, 두 개의 윈도우(2)를 갖는 하우징(1); 데크(3)(여기에는 공기 유입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)이 장착된다); 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6)(여기에는 푸쉬 버튼(9)가 있고 푸쉬 버튼에는 두개의 얇은 핀(7) 및 스프링(8)으로 이동가능한 카운터가 장착된다); 마우스피스(12)(이는 스핀들(10)을 통해 하우징(1), 데크(3) 및 카버(11)에 연결되어 플립방식으로 열리거나 닫힐 수 있다); 및 유동 저항을 조정하기 위한 공기 구멍(13)을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제를 상기한 바람직한 사용을 위해 캡슐(인할렛테)속에 충전시키는 경우, 각 캡슐속에 충전되는 캡슐당 흡입가능 산제의 양은 1 내지 30mg, 바람직하게는 3 내지 20mg, 보다 특히 5 내지 10mg이다. 이들 캡슐은, 본 발명에 따르면, 각 단일 투여에 대한 상기한 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 용량을 함께 또는 따로 함유한다.
B) 본 발명에 따른 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 추진제 가스-추진된 흡입 에어로졸:
본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 물질 (1), (2) 및 (3)을 추진제 가스속에 용해된 형태 또는 분산된 형태로 함유할 수 있다. 물질 (1), (2) 및 (3)은 별개의 제형 속에 또는 단일 제제 중에 존재할 수 있으며, 이때 물질 (1), (2) 및 (3)은 각각 용해되거나 분산되거나, 또는 단지 하나 또는 두 개의 성분만이 용해되고 나머지 성분은 분산된다. 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 가스는 종래의 기술에 공지되어 있다. 적당한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 선택된다. 위에서 언급된 추진제 가스는 그 자체로 또는 이의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG134a, TG227 및 이의 혼합물로 부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다.
본 발명에 따른 추진제-추진된 흡입 에어로졸은 또한 다른 성분, 예를 들면 보조-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제, 보존제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다. 모든 이들 성분은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 활성 물질 (1), (2) 및/또는 (3)을 5중량% 이하 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은, 예를 들면 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량%, 또는 0.5 내지 1중량%의 활성 물질 (1), (2) 및/또는 (3)을 함유한다.
활성 물질 (1), (2) 및/또는 (3)이 분산된 형태로 존재하는 경우, 활성 물질의 입자는 10μm 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm의 평균 입자 크기를 갖는다.
위에서 언급된 본 발명에 따른 추진제-추진 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기(MDI= 계량 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 추진제-추진 에어로졸을 투여하는데 적합한 하나 이상의 흡입기와 합체된 상기한 추진제-추진 에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은, 본 발명에 따른 상기한 추진제 가스-함유 에어로졸을 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 적당한 밸브가 장착되고 적합한 흡입기에서 사용될 수 있으며, 또한 본 발명에 따른 상기한 추진제-가스-함유 흡입 에어로졸중의 하나를 함유하는 카트리지에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입가능 에어로졸을 상기 카트리지에 충전시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따른 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따른 활성 물질 배합물을 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액의 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 사용된 용매는 수용액 또는 알코올계 용액, 바람직하게는 에탄올계 용액일 수 있다. 당해 용매는 순수한 물이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교되는 에탄올의 상대적 비율은 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용적의 나머지는 물로 채워진다. 화합물 (1), (2) 및 (3)을 따로 또는 함께 함유하는 용액 또는 현탁액의 pH를 적당한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기 또는 유기 산으로 부터 선택된 산을 사용하여 조정할 수 있다. 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산 등이 있다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 있다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질중 하나와 이미 산 부가염을 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기 산중 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 산성화 특성외에 다른 특성, 예를 들어 향료, 산화방지제 또는 착물형성제와 같은 특성을 갖는 산, 예를 들면 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에, 상기 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 염산을 사용하여 pH를 조정하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염중의 하나, 에디트산나트륨을 안정화제 또는 착물형성제로서 첨가하는 것은 본 발명의 제형에서는 불필요하다. 다른 태양은 이러한 화합물(들)을 함유할 수 있다. 바람직한 태양에서, 에디트산나트륨의 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 에디트산나트륨의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입가능 용액이 바람직하다.
보조-용매 및/또는 다른 부형제가, 본 발명에 따른 추진제-부존재 흡입가능 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 보조-용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올-특히 이소프로필 알코올, 글리콜- 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 본원에서 용어 부형제 및 첨가제는, 활성 물질 제형의 정성적 특성을 향상시키기 위한, 활성 물질은 아니나 생리학적으로 적합한 용매중에서 활성 물질(들)과 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 임의의 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여, 분명치 않거나 적어도 바람직하지 못한 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제의 예로는 계면활성제, 예를 들면 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착물형성제, 완성된 약제학적 제형의 보존기간을 보장하거나 연장하는 산화방지제 및/또는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 기타 첨가제가 포함된다. 첨가제는 또한 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면 염화나트륨을 등장제로서 포함한다.
바람직한 부형제는, 예를 들면 이미 pH를 조정하기 위하여 사용된 것이 아니라면, 아스코르브산과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 사람 신체에 존재하는 유사한 비타민 및 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원균의 오염으로 부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제로는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트 예를 들면 나트륨 벤조에이트가 있으며, 종래의 기술로 부터 공지된 농도로 존재한다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은, 용매인 물 및 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물 이외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에디테이트만을 함유한다. 또 다른 바람직한 태양에서, 에디트산나트륨이 존재하지 않는다.
특히, 본 발명에 따른 추진제-부존재 흡입가능 용액은, 소량의 액체 제형을 치료학적 용량으로 몇 초내에 분무하여 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸을 생성할 수 있는 일종의 흡입기를 사용하여, 투여할 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 바람직한 흡입기는, 100μL 미만, 바람직하게는 50μL 미만, 보다 바람직하게는 20 내내지 30μL 양의 활성 물질 용액을 바람직하게는 1회의 분무 작용으로 분무시켜 평균 입자 크기가 20μm 미만, 바람직하게는 10μm 미만인 에어로졸을 형성시키는 흡입기이며, 이러한 방법으로 형성된 에어로졸의 흡입가능 부분은 치료학적 유효량에 상응한다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양을 추진제 없이 전달하기 위한 이러한 종류의 장치는 예를 들면 문헌[국제특허출원 WO91/14468 및 WO97/12687 (특히 도 6a 및 6b)]에 기재되어 있다. 당해 문헌에 기개된 분무기(장치)는 제품명 RespimatR 으로 공지되어 있다.
이러한 분무기(RespimatR)는, 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 에어로졸을 제조하는데 유리하게 사용될 수 있다. 길이가 9 내지 15cm 미만이고 폭이 2 내지 4cm 미만인 알맞은 크기의 실린더 모양이기 때문에, 이 장치는 환자가 항상 휴대할 수 있다. 분무기는, 고압을 사용하여 한정된 양의 약제학적 제형을 작은 노즐을 통해 분무하여 흡입가능한 에어로졸을 생성시킨다.
바람직한 분무기는 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 잠금 장치, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 필수적으로 구성되며, 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 상부 하우징 부분에 고정되고, 또한 한 쪽 끝에 노즐 또는 노즐 설비를 갖춘 노즐 본체를 포함하는 펌프,
- 밸브 본체가 있는 공동(hollow) 플렌저,
- 공동 플렌저가 고정되고 상부 하우징 부분에 위치한 동력 인출 플랜지,
- 상부 하우징 부분에 위치한 잠금 장치,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분위에 회전가능하게 설치된, 스프링을 포함하는 스프링 하우징,
- 축 방향으로 스프링 하우징위에 장착된 하부 하우징 부분.
밸브 본체가 있는 공동 플렌저는 문헌[WO 97/12687]에 기재된 장치와 일치한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더속으로 들어가며, 실린더 속에서 축방향으로 이동가능하다. 특히 도 1 내지 4, 특별히 도 3 및 명세서의 관련 부분을 참조한다. 밸브 본체가 있는 공동 플렌저는 유체, 활성 물질 용액의 측정된 양에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 가하는데, 스프링이 구동하는 그 순간이 고압 최고치이다. 분무당 10 내지 50 마이크로리터의 용적이 바람직하며, 10 내지 20 마이크로리터의 용적이 특히 바람직하고, 15 마이크로리터의 용적이 가장 특히 바람직하다.
밸브 본체는 바람직하게는 밸브 본체와 접하고 있는 공동 플렌저의 말단에 설치된다.
노즐 본체내의 노즐은 바람직하게는 미세공학에 의해 제조된 미세구조이다. 미세구조의 밸브 본체는 예를 들면 문헌[WO-94/07607]에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기 국제출원의 명세서, 특히 도 1 및 관련 내용을 참조한다. 노즐 본체는, 예를 들면 견고하게 서로 접합된 유리 및/또는 규소의 2개 박판로 이루어지는데, 이중 적어도 하나에는 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결하는 하나 이상의 미세구조 채널이 존재한다. 노즐 출구 말단에는, 깊이가 2 내지 10 마이크론, 바람직하게는 4.5 내지 6.5이고 폭이 5 내지 15 마이크론이고, 길이가 바람직하게는 7 내지 9 마이크론인 원형 또는 비-원형의 개구가 하나 이상 존재한다.
노즐 개구가 다수, 바람직하게는 2개인 경우에, 노즐 본체내의 노즐의 분무 방향은 서로 평행으로 향하거나, 노즐 개구의 방향으로 서로에 대해 기울어질 수 있다. 출구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 본체에서, 분무 방향은 서로에 대해 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각일 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200 마이크론의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100 마이크론의 간격, 가장 바람직하게는 30 내지 70 마이크론의 간격으로 배치된다. 50 마이크론의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구 부근에서 일치할 것이다.
액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 압력으로 노즐 본체와 충돌하여, 노즐 개구를 통해 흡입가능 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 소적 크기는 20 마이크론 이하, 바람직하게는 3 내지 10 마이크론이다.
잠금 장치는 스프링, 바람직하게는 원통모양의 나선형 압축 스프링을 기계적 에너지의 저장소로서 함유한다. 스프링은 동력 인출 플랜지에 구동 부재로서 작용하고, 구동 부재의 이동은 잠금 부재의 위치에 의해 결정된다. 동력 인출 플랜지의 행정은 정확히 상부 및 하부 멈추개에 의해 제한된다. 바람직하게는 스프링은, 동력 증대 기어, 예를 들면 나선형 추력 기어를 통해, 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분내의 스프링 하우징에 반대로 회전하는 경우에 발생하는 외부 토크에 의해 바이어스(bias)된다. 이러한 경우에, 상부 하우징 부분 및 동력 인출 플랜지는 단일 또는 다수의 V-형 기어를 갖는다.
잠금 표면과 맞물린 잠금 부재는 동력 인출 플랜지 주변의 환으로 배열된다. 이는, 예를 들면 본질적으로 용이하게 신축적으로 변형될 수 있는 플라스틱 또는 금속 환으로 이루어진다. 당해 환은 분무기 축에 직각인 면에 배열된다. 스프링을 바이어스한 후, 잠금 부재의 잠금 표면은 동력 인출 플랜지의 경로로 이동하여 스프링이 이완되는 것을 방지한다. 잠금 부재는 버튼에 의해 구동된다. 구동 버튼은 잠금 부재에 연결되거나 커플링된다. 잠금 장치를 구동시키기 위하여, 구동 버튼은 환형 면에 평행하게, 바람직하게는 분무기속으로 이동된다; 이는 변형가능한 환의 환형 면을 변형시킨다. 잠금 장치의 구조의 상세한 설명은 문헌[WO 97/20590]에 기술된다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 의해 축방향으로 밀려나가고, 설치대, 스핀들의 드라이브 및 유체 저장 용기를 덮는다.
분무기가 구동되면, 상부 하우징 부분은 하부 하우징 부분에 대해 회전하고, 이에 따라 하부 하우징 부분은 스프링 하우징을 이동시킨다. 이에 의해 스프링은 압축되고, 나선형 추력 기어에 의해 바이어스되고, 잠금 장치는 자동적으로 맞물린다. 회전 각은 바람직하게는 360도의 정수의 분수, 예를 들면 180도 이다. 스프링이 바이어스되는 것과 동시에, 상부 하우징 부분내의 동력 인출 부분이 정해진 거리만큼 이동하고, 공동 플렌저가 펌프 하우징내의 실린더 내부로 물러나고, 이 결과로서 유체의 일부가 저장 용기로 부터 흡입되어 노즐 앞의 고압 챔버속에 도입된다.
경우에 따라, 분무되어질 유체를 함유하는 다수의 교환가능한 저장 용기가 하나씩 분무기 내로 도입되어 연속적으로 사용된다. 저장 용기는 본 발명에따른 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 구동 버튼을 가볍게 누름으로써 개시된다. 이 결과, 잠금 장치가 동력 인출 부재를 위한 경로를 개방시킨다. 바이어스된 스프링은 플렌저를 펌프 하우징의 실린더속으로 밀어낸다. 유체는 분쇄된 형태로 분무기의 노즐을 떠난다.
보다 상세한 구조는 본원에 참조로 인용된 문헌[PCT 출원 WO 97/12683 및 WO 97/20590]에 기재되어 있다.
분무기의 성분은 이의 목적에 적합한 재료로 구성된다. 분무기의 하우징, 및 (이의 작동이 허용되는 경우) 기타 부분은 예를 들면 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조되는 것이 바람직하다. 의학적 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 재료가 사용된다.
문헌[WO 97/12687]의 도 6a/b와 동일한, 본 특허 출원에 첨부된 도 2a/b는, 본 발명에 따른 수성 에어로졸 제제를 흡입하는데 유리하게 사용될 수 있는 분무기(RespimatR)을 도시한다.
도 2a는 스프링이 바이어스된 분무기의 종단면을 도시하고, 도 2b는 스프링이 이완된 분무기의 종단면을 도시한다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)를 함유하며, 이의 말단에 분무기 노즐용 홀더(53)가 설치된다. 홀더속에는 노즐 본체(54) 및 필터(55)가 존재한다. 잠금 장치의 동력 인출 플랜지(56)속에 고정된 공동 플렌저(57)은 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 들어간다. 공동 플렌저는 이의 말단에 밸브 본체(58)를 보유한다. 공동 플렌저는 시일(seal)(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분의 내부에는 멈추개(60)가 있으며, 동력 인출 플랜지는 스프링이 이완될 때 이 멈추개에 접하게 된다. 동력 인출 플랜지 위에 멈추개(61)가 있으며, 동력 인출 플랜지는 스프링이 바이어스 될 때 이 멈추개에 접하게 된다. 스프링이 바이어스된 후, 잠금 부재(62)는 상부 하우징 부분 내의 멈추개(61)과 지지부(63) 사이에서 이동한다. 구동 버튼(64)은 잠금 부재에 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 끝이나고, 보호 커버(66)에 의해 밀봉되며, 이 보호 커버는 마우스피스 위에 배치된다.
압축 스프링이 있는 스프링 하우징(67)은 스냅-인 러그(snap-in lug)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분위에 회전가능하게 설치된다. 스프링 하우징이 하부 하우징 부분(70)을 밀어낸다. 스프링 하우징 내부에 교환가능한 저장 용기(71)가 있으며, 이는 분무되어질 유체(72)를 위한 것이다. 저장 용기는 마개(73)로 밀봉되며, 이를 통하여 공동 플렌저가 저장 용기속으로 들어가고 유체(활성 물질 용액의 공급원)에 이의 말단이 침지된다.
기계적 카운터를 위한 스핀들(74)은 스프링 하우징의 덥개에 설치된다. 상부 하우징 부분과 접하는 스핀들의 말단에 드라이브 피니언(75)이 존재한다. 슬라이더(76)는 스핀들위에 위치한다.
상기한 분무기는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하여 흡입에 적합한 에어로졸을 제조하는데 적합하다.
본 발명에 따른 제형을 상기한 방법(RespimatR)을 사용하여 분무하는 경우, 이송된 양은 흡입기의 모든 작용(스프레이 구동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 한정된 양에 상응하며, 이 양의 허용오차는 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하이다. 바람직하게는 5 내지 30mg의 제형, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 각 구동시 한정된 질량으로 이송된다.
그러나, 본 발명에 따른 제형은 상기한 분무기 이외의 다른 분무기, 예를 들면 젯트 기류 흡입기에 의해 분무될 수 있다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은 이들 제형을 투여하기에 적합한 장치, 바람직하게는 RespimatR과 합체된, 상기한 바와 같은 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 제품명 RespimatR으로 공지된 장치와 함께 본 발명에 따른 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물을 특징으로 하는 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에서 상기한 본 발명에 따른 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액을 함유하는 것을 특징으로 하는, 위에서 언급한 흡입용 장치, 바람직하게는 RespimatR에 관한 것이다.
본 발명에 따른 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액은 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 흡입가능 용액 또는 현탁액의 형태 뿐 아니라 RespimatR에 사용하기 위해 고안된 상기한 용액 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 즉시 사용가능한 제형은, 예를 들면 등장성 식염수를 첨가하여 농축액으로 부터 제조할 수 있다. 즉시 사용가능한 멸균성 제형은, 벤투리 원리 또는 기타 원리에 의해 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입가능 에어로졸을 제조할 수 있는, 동력-작동되는 고정형 또는 휴대형 분무기를 사용하여 투여할 수 있다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 벤투리 원리 또는 기타 원리에 의해 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입가능 에어로졸을 제조하는 동력-작동되는 설치형 또는 휴대형 분무기인 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 용액을 투여하기에 적합한 장치와 합체된, 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 제형 형태를 취할 수 있는 본원에서 상기한 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아래의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 아래의 예시적 태양으로 제한하는 것는 아니다.
제형의 예
A) 흡입가능 산제
1)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 100
부데소니드 200
살메테롤 크시나포에이트 55.9
락토스 4721.6
총 5000
2)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 75
플루티카손 프로피오네이트 125
살메테롤-4-페닐신나메이트 50
락토스 4802.5
총 5000
3)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 75
모메타손 푸로에이트 250
포모테롤 푸마레이트 디하이드레이트 12
락토스 4715.5
총 5000
4)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 100
플루티카손 프로피오네이트 250
포모테롤 푸마레이트 디하이드레이트 12
락토스 4715.5
총 5000
5)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 200
포모테롤 푸마레이트 디하이드레이트 12
플루티카손 프로피오네이트 250
락토스 24538
총 25000
6)
성분 캡슐당 ㎍
(1')-브로마이드 75
플루티카손 프로피오네이트 125
살메테롤-디플루니살 50
락토스 4802.5
총 5000
B) 흡입용 추진제 가스-함유 에어로졸
1) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
(1')-브로마이드 0.035
부데소니드 0.4
포모테롤 푸마레이트 디하이드레이트 0.066
대두 레시틴 0.2
TG 134a:TG 227 = 2:3 ad 100
2) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
(1')-브로마이드 0.039
플루티카손 프로피오네이트 0.3
살메테롤 크시나포에이트 0.033
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100
3) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
(1')-브로마이드 0.039
모노메타손 푸로에이트 0.6
살메테롤 x 디플루니살 0.066
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100
4) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
(1')-브로마이드 0.035
플루티카손 프로피오네이트 0.3
살메테롤 4-페닐신나메이트 0.066
대두 레시틴 0.2
TG 11:TG 12 = 2:3 ad 100
5) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
(1')-브로마이드 0.039
살메테롤 크시나포에이트 0.033
부테소니드 0.46
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100

Claims (24)

  1. 하나 이상의 화학식 1의 항콜린제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 (2) 및 하나 이상의 베타흥분제 (3)을, 임의로 에난티오머 형, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형 또는 임의로 용매화물 또는 수화물의 형으로, 임의로 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입용 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 활성 물질 (1), (2) 및 (3)이 단일 제형 내에 함께 존재하거나 또는 두 개 또는 세 개의 별개의 제형 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 물질 (1)이 X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드인 염의 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (2)가 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, GW 215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성 물질 (2)가 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 덱사메타손 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (3)이 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 , 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 , 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 활성 물질 (3)이 포모테롤, 살메테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤지미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1') 대 (2)의 중량비가 1:250 내지 250:1, 바람직하게는 1:150 내지 150:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 대 (3)의 중량비가 1:300 내지 30:1, 바람직하게는 1:230 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일 투여가 활성 물질 (1), (2) 및 (3)의 배합물 1 내지 10000㎍, 바람직하게는 10 내지 2000㎍의 투여량에 상응하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입에 적합한 제형 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 흡입가능 산제, 추진제-함유 계량 에어로졸 및 추진제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액 중에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류, 폴리알코올, 염 또는 이들 부형제의 혼합물 중에서 선택된 생리학적으로 허용되는 적당한 부형제와 혼합된 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 함유하는 흡입가능 산제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 부형제의 최대 평균 입자 크기가 250μm 이하, 바람직하게는 10 내지 150μm인 것을 특징으로 하는 흡입가능 산제.
  15. 제13항 또는 제14항에 따른 흡입가능 산제를 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  16. 제12항에 있어서, 활성 물질 (1), (2) 및 (3)만을 구성분으로서 함유하는 흡입가능 산제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 활성 물질 (1), (2) 및 (3)을 용해된 형태 또는 분산된 형태로 함유하는 추진제-함유 흡입가능 에어로졸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄을 포함하는 탄화수소, 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 불소화 유도체를 포함하는 할로겐화 탄화수소를 추진제 가스로서 함유하는 것을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입가능 에어로졸.
  19. 제18항에 있어서, 추진제 가스가 TG134a, TG227 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입가능 에어로졸.
  20. 제17항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 보조용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제 중에서 선택된 하나 이상의 다른 성분을 임의로 함유하는 것을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입가능 에어로졸.
  21. 제17항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 5중량% 이하의 활성 물질 (1), (2) 및/또는 (3)을 함유할 수 있는 것을 특징으로 하는 추진제-함유 흡입가능 에어로졸.
  22. 흡입기, 바람직하게는 핸디헤일러(Handyhaler) 내에서의 제15항에 따른 캡슐의 용도.
  23. 기도의 염증성 또는 폐색성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 천식 또는 COPD를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 조성물의 용도.
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