MXPA05001823A - Medicamentos para inhalacion que contienen un nuevo anticolinergico en combinacion con corticoesteroides y betamimeticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de un nuevo anticolinergico, corticosteroides y betamimeticos, a procedimientos para su preparacion, asi como a su uso en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias.

Description

MEDICAMENTOS PARA INHALACION QUE CONTIENEN UN NUEVO ANT COLINERGICO EN COMBINACION CON COR ICOSTEROIDES Y BETAMIMETICOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos para la inhalación a base de un nuevo anticolinérgico, corticosteroides y betamiméticos, a procedimientos para su preparación, asi como a su uso en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias. Sorprendentemente, se puede mostrar un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias, cuando pasa a emplearse un nuevo anticolinérgico junto con uno o varios corticosteroides y junto con uno o varios betamiméticos . En virtud de este efecto sinérgico, las combinaciones de medicamentos conformes a la invención se pueden emplear en una dosificación más baja que lo que seria el caso en la monoterapia de los compuestos individuales, por lo demás habitual. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios indeseados, tales como los que pueden manifestarse, por ejemplo, en la aplicación de corticosteroides y betamiméticos. Los efectos precedentemente mencionados pueden observarse tanto en la aplicación simultánea dentro de una REF.:161171 sola formulación de principios activos como en la aplicación sucesiva de los tres componentes de principios activos en formulaciones separadas. Conforme a la invención, se prefiere la aplicación simultánea de los componentes de principios activos en una sola formulación. Los medicamentos conformes a la invención se aplican, conforme a la invención, preferiblemente por inhalación. En el marco de la" presente invención pasan a emplearse como anticolinérgico las sales de la fórmula 1_ en donde X ~~ significa un anión cargado nega i amente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, met anosulfonat o , nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, .... .. tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p- toluenosulfonato.

Preferiblemente, pasan a emplearse las sales de la fórmula 1_, en donde X ~ significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro, 4 - toluenosulfona o y metanosulfonato , preferiblemente bromuro. De manera particularmente preferida, pasan a emplearse las sales de la fórmula 1_, en donde X ~ significa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo cloruro, bromuro y met anosul fonat o , preferiblemente bromuro . Conforme a la invención, es particularmente preferida la sal de la fórmuila 1_, en la que X ~ representa bromuro. Las sales de la fórmula _1 son conocidas de la solicitud de patente internacional O 02/32899. Una referencia a las sales de la . fórmula 1_ incluye una referencia a sus hidratos y solvatos eventualmente obtenibles. En el marco de la presente solicitud de patente se puede reconocer una referencia explícita al catión farmacológicamente activo de la fórmula mediante el empleo de la denominación 1_- ^na referencia a compuestos 1 incluye, por naturaleza, una referencia al catión 1 ' . En el marco de la presente invención se entienden por corticosteroides (en lo que sigue 2) compuestos que se eligen del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona . Se prefiere el compuesto 2 elegido del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona. Se prefiere en particular el compuesto 2 elegido de budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación corticosteroides 2 se utiliza también la denominación esferoides 2. .......Una referencia a esferoides 2 incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados 2 ' , que pueden ser formados por los esteroides. Como posibles sales o derivados 2J_ se mencionan, por ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos , acetatos, propionatos, dihidrógeno- fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos . Eventualmente , los compuestos de la fórmula 2_ también pueden presentarse en forma de sus hidratos . En calidad de betamiméticos 3 entran en consideración, conforme a la invención, bambuterol, bitolterol, carbuterol , clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7- [2- { [2- { [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil}etil] -amino} etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimi-dazolil) -2-metil-2 -butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H-l , 4-benzoxazin- 8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin- 8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2 -propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzo-xazin-8-il] -2- {4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3 -il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2 -isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil) -2-terc. -butilamino) etanol o 1- (4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (tere . -butilamino) etanol . Conforme a la invención se prefieren como betamiméticos 3_ en la combinación de principios activos conforme a la invención formoterol, salmeterol , 4-hidroxi-7- [2- { [2- { [3- (2-feniletox ) ropil] sulfonil }etil] -amino}etilJ -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol , 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4 -hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimi-dazolil) -2 -metil-2 -butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2 -metil-2 -propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , o 1- [2H-5-hidroxi-3 -OXO-4H-1 , -benzoxazin-8-il] -2- {4- [3- (4-metoxifenil) -1,2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino] etanol .

En calidad de betamiméticos 3_ entran en consideración, conforme a la invención, de manera particularmente preferida sales de salmeterol o sales de formoterol . Una referencia al término betamiméticos 3 incluye una referencia a los respectivos enantiomeros o sus mezclas. Por ejemplo, una referencia a los compuestos 3_ particularmente preferidos conf rme a . la invención, incluye las sales del salmeterol y formoterol, de manera correspondiente las respectivas sales enantiómeras del .R-salmeterol , S-salmeterol , R, R-formoterol , S, S-formoterol , R, S- ormoterol , S, R- ormoterol , así como sus mezclas, otorgándose una particular importancia a las sales enantiómeras del j -salmeterol y R, R-formoterol . Los compuestos 3_ pueden presentarse conforme a la invención, además, en forma de sus hidratos o solvatos. En el marco de la presente invención, por la referencia a compuestos 3_ se ha de entender una referencia a sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles. Como sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles de los betamiméticos 3_ se entienden, conforme a la invención, sales farmacéuticamente aceptables, elegidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácio sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido · l-hidroxi-2-naftalinocarboxílico, ácido cinámico, ácido 4-fenilcionámico , diflunisal o ácido maleico. Eventualmente, para la preparación de las sales 3_ se pueden emplear también mezclas de las sales antes menciondas. Conforme a la invención, se prefieren las sales de los betamiméticos 3 elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato, 4-fenilcinamato, diflunisal y xinafoato. Se prefieren particularmente las sales de 3_ en el caso del salmeterol elegidas de aquellas sales que presentan una solubilidad en agua de 0,1 mg/ml o menor, preferiblemente 0,05 mg/ml o menor, de manera particularmente preferida 0,04 mg/ml o menor. A este respecto se deben mencionar, como sales particularmente preferidas del almeterol el xinafoato, el 4-fenilcinamato y el diflunisal. Sales 3 del salmeterol particularmente preferidas presentan en agua una solubilidad de 0,035 mg/ml o menor, tal como, por ejemplo, el 4-fenilcinamato o el diflunisal. Particularmente preferidas son las sales de 3_ en el caso del formoterol elegidas de hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las que el hidrocloruro y el fumarato son particularmente preferidas. Conforme a la invención es de extraordinaria importancia fumarato de formoterol . Si en el marco de la presente invención se hace una referencia a betamiméticos que no están en forma de sal, entonces esto se puede reconocer por una referencia a compuestos 3J_ . Por ejemplo, por los betamiméticvos 3 ' preferidos conforme a la invención, no presentes en la forma de sal se entiende la base libre del formoterol o del salmeterol, mientras que,- por el contrario, en el caso de los compuestos 3_ particularmente preferidos conforme a la invención se trata, por ejemplo, de xinafoato de salmeterol, 4 -fenilcinamato de salmeterol o fumarato de formoterol. En el marco de la presente invención los betamiméticos 3_ se designan también, eventualmente , como simpatomiméticos o agonistas del receptor beta-2 (agonistas D2) . Todas estas denominaciones se han de considerar equivalentes en el marco de la presente invención. La aplicación de las combinaciones de medicamentos a base de 1, 2_ y 3_ conformes a la invención se realiza, conforme a la invención, por vía inhalativa. En este caso pueden pasar a emplearse, conforme a la invención, preferiblemente polvos para inhalación adecuados que, envasados en cápsulas (inhaletas) adecuadas, se aplican mediante correspondientes inhaladores de polvos. Un aspecto de la presente invención se refiere, de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una combinación a base de 1, 2 y 3_. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales 1, uno o varios compuestos 2_ y uno o varios compuestos 3_, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. En este caso, los principios activos pueden estar contenidos juntos en una única forma de administración, en dos o en tres formas de administración separadas. Conforme a la invención, se prefieren medicamentos que contienen los principios activos 1, 2 y 3 en una única forma de administración. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1, 2 y 3 contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1, 2_ y 3_ no contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere, además, al uso de 1, 2_ y 3_ para la preparación de un medicamento, que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1, 2^ y 3_ , para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias, en particular de asma y/o enfermedades pulmonares crónicas obstructivas (EPCO) mediante aplicación simultánea o sucesiva. Además, las combinaciones de medicamentos conformes a la invención pueden encontrar aplicación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de, por ejemplo, la fibrosis quistica o la alveolitis alérgica (pulmones del granjero) mediante aplicación simultánea o sucesiva. No se realiza una aplicación de las combinaciones de principios activos conformes a la invención cuando está contraindicado un tratamiento con uno de los principios farmacéuticamente activos . La presente invención se dirige, además, al uso simultáneo o sucesivo de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1, 2 y 3 precedentes para .. el ..tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, en particular de asma y/o enfermedades pulmonares crónicas obstructivas (EPCO) , en la medida que no esté contraindicado, desde un punto de vista terapéutico, un tratamiento con esteroides o betamiméticos, mediante aplicación simultánea o sucesiva. La presente invención se dirige, además, al uso, simultáneo o sucesivo, de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1, 2 y 3_ precedentes, para el tratamiento de, por ejemplo, la fibrosis guística o la alveolitis alérgica (pulmones del granjero) . En las combinaciones de principios activos a base de 1, 2 y 3 conformes a la invención los componentes 1, 2 y 3 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros o en forma de los racematos . Por ejemplo, los medicamentos conformes a la invención contienen los principios activos 1, 2 y 3 en una cantidad que corresponde a una aplicación única de una dosificación de la combinación de principios activos 1, 2 y 3_ de 1 a 10000 µg, preferiblemente de 10 a 2000 µg. Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1, 2 y 3_ en las combinaciones de principios activos conformes a la invención son variables . Los principios activos 1, 2 y 3 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1, . 2_ y 3_ varían las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención en virtud del diferente peso molecular de los distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos conformes a la invención pueden contener los compuestos y 2 en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1. En el caso de las composiciones de medicamentos particularmente preferidas que, junto a , contienen un compuesto elegido del grupo consistente en budesonida, fluticasona, mometasona, ST-126 y ciclesonida en calidad de esteroide 2, las relaciones en peso de 1__ a 2 se encuentran, de manera particularmente preferida, en un intervalo de aproximadamente 1:40 a 40:1, más preferiblemente de 1:30 a 30:1. Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la invención a ello, combinaciones a base de 1 y _ preferidas conformes a la invención pueden contener el catión 1_¡_ y uno de los esteroides 2 precedentemente mencionados, que pasan particularmente a emplearse, en la siguientes relaciones en peso: 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:5; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1. La aplicación de los medicamentos conformes a la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2 se realiza, habitualmente, de manera que y 2 están contenidos juntos en dosificaciones de 5 a 5000 yg, preferiblemente de 10 a 2000 yg, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 ug, más preferiblemente de 20 a 800 yg, preferiblemente conforme a la invención de 30 a 700 yg, preferiblemente de 40 a 600 yg, preferiblemente de 50 a 500 yg, preferiblemente de 40 a 500 yg, de manera particularmente preferida de 50 a 400 yg por dosis individual. Por ejemplo, combinaciones a base de 1 y 2 conformes a la invención contienen una cantidad de y esferoide 2, de manera que la dosificación total por dosis individual asciende aproximadamente a 35yg, 45yg, 50yg, 55yg, 60ug, 65yg, 70yg, 75yg, 80yg, E 35yg, 90yg, 95yg, lOOyg, 105yg, HOyg, 115yg, 120yg, 125yg, 130yg, 135 g,140 yg,145yg, 150yg,155yg, 160yg, 165ug, 170yg, 175yg, 180ug, 185yg, 190yg, 195yg, 200yg, 205yg, 210yg, 215yg, 220yg, 225yg, 230yg, 235ug, 240ug, 245yg, 250yg, 255yg, 260yg, 265ug, 270yg, 275ug, 280yg, 285yg, 290yg, 295yg, 300yg, 305yg, 310yg, 315ug, 320yg, 325yg, 330 g, 335yg, 340yg, 345yg, 350yg, 355yg, 360yg, 365ug, 370yg, 375yg, 380yg, 385yg, 390yg, 395yg, 400yg, 405yg, 410yg, 415yg, 420yg, 425yg, 430yg, 435ug, 440yg, 445yg, 450yg, 455yg, 460yg, 465yg, 470yg, 475yg, 480yg, 485yg, 490yg, 495yg, 500yg, 505yg, 510yg, 515yg, 520yg, 525yg, 530yg, 535yg, 540yg, 545yg, 550yg, 555yg, 560yg, 565yg, 570yg, 575yg, 580yg, 585yg, 590yg, 595yg., 600yg, . 605yg, 610yg o similar. Para el experto en la materia resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados . Quedan abarcadas oscilaciones en torno a aproximadamente ± 2,5 µ9, en particular oscilaciones en el intervalo de decimales, tal como resulta evidente para el experto. En el caso de estos intervalos de dosificación los principios activos y 2 pueden estar contenidos en las relaciones ponderales precedentemente descritas. Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2_ conformes a la invención pueden contener una cantidad tal de catión y esteroide 2_, que por dosis unitaria están contenidos 16,5 g de 1J_ y 25µg de 2, 16,5µ9 de P y 25]ig de 2, 16,5 g de 1' y 50yg de 2, 16,5 g de 1 y 100µ9 de 2, 16,5µ9 de 1_ y 15C^g de 2, 16,5 g de y 200pg de 2, 16,5]ig de 3J_ y 25C^g de 2, 33,0pg de 1. Y 25µg de 2, 33 , C^g de J_ y 50 g de 2, 33,C^g de 1 ' y lOOpg de 2, 33/0 g de lj_ y 150µg de 2, 33,0 g de 11 y 200 g de 2, 33,C^g de 2_ y 250µg de 2, 49,5µg de y 25pg de 2, 49,5µ de 3 y 50µ9 de 2, 49,5µ9 de 1J_ y lOOug de 2, 4 ,5 g de ]J y 150 g de 2, 9,5µg de y 200µ9 de 2, 49,5 g de y 250µg de 2, 82,6µ9 de G y 25µ de 2, 82,6µ9 de 1 ' y 50 g de 2, 82,6µg de 3J_ y 100µg de 2, 82,6µg de y 150pg de 2, 82,6µg de G y 200pg de 2, 82,6µg de G y 250 g de 2, 165,1µ9 de 2 _ y 25µ de 2, 165,l g de 1 y 50 g de 2, 165, ^g de y 50µg de 2, 165, 1µ de lj_ y 100µg de 2, 165,lpg de y 150pg de 2, 165, lyg de 3J_ y 200pg de 2, 165, lpg de 1 ¦ y 250 g de 2, 206, 4pg de 3J_ y 25]ig de 2, 206, 4µg de 1 _ y 50 g de 2, 206, 4pg de 1 y lOO g de 2, 206, 4 g de 3J_ y 150ug de 2, 206, 4 g de ? y 200yg de 2, 206, µg de lj. Y 250pg de 2, 412, 8µ<3 de y 5 g de 2, 412, 8µg de 1 y 50 g de 2, 412, 8 g de G y lOOyg de 2, 412, 8ug de y 150yg de 2, 412, 8 g de 3J_ y 200yg de 2, 412, 8]ig de 1J_ y 250ug de 2. Si como combinación a base de 1 y 2 preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que, en calidad de sal 1 se utiliza el bromuro y en la que 2 representa uno de los esteroides ' dados a conocer precedentemente como preferidos, las cantidades de principio activo de y 2 precedentemente mencionadas a título de ejemplo aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de principios activos de y 2_ aplicadas por dosis individual a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual : 20pg de 1 y 25yg de 2, 20µg de 1 y 50 g de 2, 20pg de 1 y 100µg de 2, 20µg de 1 y 150pg de 2, 20µg de 1 y 200µ9 de 2, 20µg de 1 y 250µg de 2, 40µg de 1 y 25µg de 2, 40µg de 1 y 25µg de 2, 40µ9 de 1 y 50µg de 2, 40µg de 1 y 100µg de 2, 40µg de 1 y 150 g de 2, 40µg de 1 y 200µg de 2, 40µg de 1 y 250µg de 2, 60µg de 1 y 25µg de 2, 60µg de 1 y 50µg de 2, 60]ig..á 1 .y lOOpg de 2, 60µg de 1 y 150pg de 2, 60µg de 1 y 200µg de 2, 60µg de 1 y 250µg de 2, 100µg de 1 y 25 g de 2, lOO g de 1 y 50µg de 2, lOO g de 1 y lOO g de 2, lOO g de 1 y 150 g de 2, lOOyg de 1 y 200ug de 2, lOO g de 1 y 250 g de 2_, 200µg de 1 y 25µg de 2, 200µg de 1 y 50 g de 2, 200 g de 1 y lOO g de 2, 200 g de 1 y 150 g de 2, 200 g de 1 y 20(^g de 2, 200µg de 1 y 250 g de 2, 250 g de 1 y 25µg de 2, 250pg de 1 y 50ug de 2, 250 g de 1 y 10(^g de 2, 250 g de 1 y 15(^g de 2, 250µg de 1 y 20(^g de 2, 250ug de 1 y 25C^g de 2, 500pg de 1 y 25µg de 2, 500ug de 1 y 50 g de 2, 500 g de 1 y lOO g de 2, 500 g de 1 y 150µ9 de 2, 500µg de 1 y 200 g de 2, 500 g de 1 y 250ug de 2. Al mismo tiempo, la relación de 1 a 3 puede encontrarse en 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1, de manera particularmente preferida de 1:150 a 10:1, más preferiblemente de 1:50 a 5:1, de manera particularmente preferida de 1:35 a 2:1. Las combinaciones de principios activos conformes a la invención pueden contener 1J_ y 3J_, por ejemplo en el caso de formoterol , en relaciones en peso que se encuentran, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 1:10 a 300:1, preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente de 1:3 a 150:1, de manera particularmente preferida de 1:2 a 100:1. Por ejemplo y sin limitar el alcance de la invención a ello, combinaciones a base de 1 y 3 preferidas conforme a la invención pueden contener el catión activo 1_ y formoterol 3J_ en las siguientes relaciones en peso: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1 : 1, 2:1, 3 :1, _ 4 :1, 5 : 1, 6:!1, 7:1, 8:1, 9:1, 10 : 1, 11 :1, 12 :1, 13 :1, 14 :1, 15 :1, 16:1, 17:1, 18 :1, 19:1, 20 : 1, 21 :1, 22 :1, 23 :1, 24 :1, 25 :1, 26:1, 27:1, 28 :1, 29:1, 30 : 1, 31 :1, 32 :1, 33 :1, 34 :1, 35 :1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40 : 1, 41 :1, 42 :1, 43 :1, 44 :1, 45 :1, 46:1, 47:1, 48 :1, 49:1, 50 : 1, 51 = 1/ 52 :1, 53 :1, 54 :1, 55 :1, 56:1, 57:1, 58 :1, 59:1, 60 : 1, 61 :1, 52 :1, 63 :1, 64 :1, 65 :1, 66 : 1, 67:1, 68 : 1, 69 :1, 70 : 1, 71 :1, 72 :1, 73 :1, 74 :1, 75 :1, 76:1, 77:1, 78 :1, 79:1, 80 : 1, 81 :1, 82 :1, 83 :1, 84 :1, 85 :1, 86:1, 87:1, 88 :1, 89:1, 90 : 1, 91 :1, 92 :1, 93 : :1, 94 : 1, 95 : 1, 96:1, 97:1, 9; 8:1, 99:1, 100:1 La aplicación de los medicamentos conformes a la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 3 se realiza habitualmente de manera que el catión 11 farmacológicamente activo y el formoterol 3__ están contenidos juntos en dosificaciones de · 5 a 5000 preferiblemente de 10 a 2000 µ<3, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 ¿¿g, más preferiblemente de 20 a 800 µ? , preferiblemente conforme a la invención de 30 a 600 µ , preferiblemente de 40 a 500 /¿g. Por ejemplo, las combinaciones a base de 1 y 3_ conformes a la invención contienen tal cantidad de catión 1_^_ y formoterol 3__, que la dosificación total por dosis individual asciende a aproximadamente 10 g, 15 g, 20µg, 25^g, 30µg, 35¿¿g,. 5µ<3, 50/zg, 55Mg, 60^g, 65^g, 70¿ig, ??>µ<3, 80 g, 85 9, 90µg, 95 , 100 g, 105 g, 110µ9, H5Mg, 120µg, 125µg, 130µg, 135 g, 140^g, 145ig, 15(^g, 155 g, 160µg, 165 g, 170 g, 175^g, 180 tg, 185/ig, 19(^g, 195 g, 200 g, 205 g; 210µg, 215^g, 220µg, 225Mg, 230/xg, 235µ , 240 g, 2 5 g, 250 g, 255^g, 260^g, 265/g, 270/¿g, 275 g, 28C^g, 285µg, 290 g, 295/zg, 300^g, 305/ug, 310^g, 315 g, 320/¿g, 325 gí 330µ9, 335xg, 340^g, 345^g, 350/_g, 355 g, 36C^g, 365 gí 370µg, 375^g, 380^g, 385ig, 390/_g, 395 g, 400µg/ 40? 9, 410µg, 415/¿g, 42C^g, 425^g, 430/jg, .435 g, 440µg, 445 g, 45C^g, 455^g, 460^g, 465Jug, 470^g, 475 g, 480/ig, 485 gí 490 g, 495 g, 500/ig, 505/ig, 510^g, 515 g, 520µ9, 525µg, 530µ9, 535/g, 54C^g, 545jug, 550/¿g, 555 g, 560µg, 565 g, 57C^g, 575xg, 580/ig, 585^g, 590^g, 595µg, 600 g o similar. Para el experto en la materia resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a aproximadamente ± 2,5 ]ig, en particular oscilaciones en el intervalo de decimales, tal como resulta evidente para el experto. En el caso de estos intervalos de dosificación los principios activos 1_¡_ y 3_ pueden estar contenidos en las relaciones ponderales precedentemente descritas . Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 3_ conformes a la invención pueden contener una cantidad de 1_ y formoterol 3J_ tal, que por dosis individual están contenidos, por ejemplo, 8,3/i.g de y 2,5 9 de 3J_, 8,3µg de 3J_ y 4 , 9^g de 3J_, 8,3 xg de 11 Y 9 8??9 de 3J_, 8,3 g de 1J_ y 14,7^g de 3J_, 8,3^g de 1 _ y 19,6^g de 3J_, 8,3^g de 1J_ y 24,4ig de 3_ 16,5 g de 1 ' y 2,5µg de 3J_, 16,5µg de 1J_ y ,9µg de 3J_, 16;5 g de lj_ y 9,8µg de 2M, 16,5 g de 1_ y 14,7 g de 3 _, 16^g de 0J_ y 1 ,6 g de 3 ¦ , 16^g de 1J_ y 24,4 g de 3_ , 33,0µg de 1J_ y 2,5µg de 3J_, 33 , 0µ9 de y 4, 9µg de 1L> 33, 0µg de 1 y 9,8 9 de 3J_ 33 , C^g de 11 y 14,7/¿g de 11' 33,0 g de y de 11 33 , 0µg de 1J_ y 24,4/zg de 1> 49,5µg de y 2,5µ<3 de 11 49,5 9 de 1 _ y 4, 9µg de 11' 49,5µg de l _ y 9,8µ9 de 11 49 , 5 g de 1 _ y 14,7 g de 11' 49,5ig de 1_|_ y 19,6µ de 11 49, 5 g de 1 _ y 24 , 4µg de ' 82 , 6 g de 1J_ y 2 , 5µg de 11 82 , 6 g de y 4,9 g de 1' 82 , 6µg de 1' y 9,8µ9 de 11 82 , 6 g de 11 y 14,7µ5 de 11' 82 , 6µg de 11 y 19, 6 9 de 11 82 , 6 g de 1' y 24,4 g de 11' 165 , µ<3 de 11 y 2,5 9 de 165, ^g de 1^ y 4, 9µg de 11' 165, ?µ? [ de 11 . y 9, 8 g de 11 165, ?µ-g de 1' y 14, 7µg de 11' 165, 1µ de 11 y 19, 6µ9 de 11 165 , l^g de 11 y 24,4µg de 11' 206, 4µg de i . y de 11 206, 4 µg de 11 y 4,9 9 de 11' 206, 4µg de 11 y 9, µ<3 de 11 206 , g de y 14,7µg de li206 , 4 µg de 11 y 19, 6Mg de 11 206, 4 g de 1 y 24/4µg de li' 412 , 8 g de . y 2,5 g de 11 412 , 8 g de 11 y 4 , 9 g de 11' 412, 8 g de 11 y 9,8µ9 de 11 412^ 8j¿g de 11 y 1 ,7 g de 11' 412, 8 g de 11 y 19, 6µ9 de- 11 412 , 8µg de 11 y 2 ,4µg ( ie 2 Si como una combinación a base de 1 y 3_ preferida conforme a la invención se se utiliza la combinación de principios activos en la que la sal 1 representa el bromuro y en la que 3_ representa fumarato de formoterol, las cantidades de principios activos de 1J_ y 3J_ aplicadas por dosis individual y mencionadas precedentemente a titulo de ejemplo corresponden a la siguientes cantidades de _1 y 3 aplicadas por dosis individual: 10^g de 1 y 2,9 g de 3, lC^g de 1 y 5,7^g de 3, lC^g de 1 y 11,5µ9 de 3, 10µg de 1 y 17í2 g de 3, 10µ de 1 y 22,9µg de 3, 10µg de 1 y 28í5µg de 3, 20 g de 1 y 2,9 g de 3, 20µg de 1 y 5,7µg de 3, 20µg de 1 y ll^g de 3, 20 g de 1 y 17^g de 3, 20µg de 1 y 22,9/zg de 3, 20µg de 1 y 28,5µg de 3, 40µg de 1 y 2,9µg de 3, 40µg de 1 y 5,7 g de 3, 40µ de 1 y ll,5 g de 3_, 4C^g de 1 y 11 ,2µ de ' 40M9 de ¿ Y 2í9 g de 3_, 40µg de 1 y 28,5µg de 3, 60µg de 1 y 2,9 9 de 3_, 60µg de 1 y 5,7µ<3 de 3_, 6(^g de 1 y llí5µg de 3, 60µ de 1 y 17,2 g de 3_, 60µg de 1 y 22/9 g de 3_, 6 g de 1 y 28,5µg de 3, 100µg de 1 y 2,9 g de 3, 100 g de 1 y 5,7µg de 3, 100 g de 1 y ll,5µg de 3, lOC^g de 1 y 17,2 g de 3_, 100µg de 1 y 22,9 g de 3, 100µg de 1 y 28,5µg de 3, 200µg de 1 y 2,9µg de 3, 20C^g de 1 y 5,7µg de 3, 20C^g de 1 y ll,5µg de 3, 20C^g de 1 y 17í2µg de 3, 20C^g de 1 y 22,9µg de 3, 20C^g de 1 y 28,5 9 de 3, 250 9 de 1 y 2,9µg de 3, 25C^g de 1 y _ 5..„ l^g de 3, 250 g de 1 y 11,5 9 de 3_, 250µg de 1 y ? ,2µ de 3, 250 g de 1 y 22,9µg de 3, 250µg de 1 y 28/5 g de 3, 500xg de 1 y 2,9µg de 3, 500^g de 1 y 5,?µ< de 3, 500^g de 1 y 11,5/ig de 3_, 500/xg de 1 y 17,2/xg de 3, 500/zg de 1 y 22,9^g de ' 500/xg de 1 y 28,5/¿g de 3_. Si como una combinación a base de 1 y 3 preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 3_ representa fumarato de formoterol dihidrato y la sal 1 representa el bromuro, las cantidades de principios activos de y 3J_ aplicadas por dosis individual y mencionadas precedentemente a título de ejemplo corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 3_ aplicadas por dosis individual: 10^g de 1 y 3^g de 3, lC^g de 1 y S/g de 3, lO^g de 1 y 12µg de 2_, 10/g de 1 y 18ig de 3, 10µ<3 de 1 y 24 9 de 3_, 10^g de 1 y 30xg de 3, 20µg de 1 y 3/xg de 3_, 20µ9 de 1 y 6^g de 3, 20µ9 de 1 y 12xg de 3_, 20µ9 de 1 y 18µ de 3, 2C^g de 1 y 24µg de 3, 2C^g de 1 y 30^g de 3, 40^g de 1 y 3^g de 3, C^g de 1 y 6µg de _, 4C^g de 1 y 12 g de 3_, 4C^g de 1 y 18 g de 3, 4C^g de 1 y 24 9 de 3, 4C^g de 1 y 30/ig de 3, 60µ9 de 1 y 3^g de 3, G0|ig de 1 y de 3, 60µ de 1 y ±2µ de 3, 60 de 1 y 18µg de 3, 60µ9 de 1 y 24µ de 3_, 60µg de 1 y 30µg de 3_, l00µg de 1 y 3µg de 3_, 100 g de 1 y 6 g de 3_, 100 g de 1 y 12 g de 3_, lOC^g de 1 y 18µ9 de 3_, 100µg de 1 y 24µg de 3, 100µg de 1 y 3C^g de 3, 200µg de 1 y 3µg de 3, 200µg de 1 y 6 g de 3, 200µ% de 1 y 12 g de 3, 200µg_ de 1 y 1&µ% de 3, 200µg de 1 y 24µ de 3, 200µg de 1 y 3C^g de 3, 250µg de 1 y 3 9 de 3, 250µ de 1 y 6µg de 3, 250/xg de 1 y 12/g de 3, 250/xg de 1 y 18¿g de 3, 250xg de 1 y 24µ9 de 3, 250µ9 de 1 y 30µ de. 3, 500^g de 1 y 3/ig de 3, 500^g de 1 y 6µg de 3, 500 9 de 1 y 3^g de 3, 500µg de 1 y 18 g de 3, 500µ9 de 1 y 24 9 de 3, 50C^g de 1 y 30µg de 3. Las combinaciones de principios activos conformes a la invención pueden contener y 3_|_, por ejemplo en el caso de salmeterol, en relaciones en peso que se encuentran, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente de 1:25 a 200:1, preferiblemente de 1:20 a 100:1, de manera particularmente preferida de 1:15 a 50:1. Por ejemplo y sin limitar el alcance de la invención a ello, combinaciones a base de 1 y 3 preferidas conforme a la invención pueden contener el catión activo y salmeterol 3__ en las siguientes relaciones en peso: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1. La aplicación de los medicamentos conformes a la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2_ se realiza habitualmente de manera que el catión 1J_ y el salmeterol 3 _ están contenidos juntos en dosificaciones de- 5 a._.50.00 g, preferiblemente de 10 a 2000 g, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 g, más preferiblemente de 20 a 800 /¿g, prefriblemente conforme a 1 invención de 30 a 750 µ<3, preferiblemente de 40 a 700 µg. Por ejemplo, las combinaciones a base de 1 y 3 conforme a la invención contienen tal cantidad de 1 y salmeterol 3 ' que la dosificación total por dosis individual asciende aproximadamente 15/ig, 20 g, 25µ9, 30 9, 35 9 , 45 9, 50 g, 55µgl 60µgí 65µg, 70µg , 75µg, 80 g, 85µg, 90µg; 95 g, 100µg, 105zg, HO/zg, 115 g, 120 g, 125 9, 130 g, 135 g, 1 0µg/ 145 g, 150^g, 155ig, 160 g, 165 g, 170/ig, 175µ9, 180µg, 185µg, 190¿g, 195µg, 200 g, 205µg, 210µg, 2^g, 220µg, 225/zg, 230^g, 235^g, 240 g, 245µg, 250µg, 255Mg, 260µ9, 265^g, 270µg, 275µg, 280 g, 285µ3, 290µg/ 295 g, 300µg7 305ig, 310/ig, 315 g, 320µg, 325µg, 330µg, 335µ3, 340µ , 345^g, 350^¿g, 355µg, 360 g, 365 g, 370µg, 375µg, 380µg, 385/xg, 390 g, 395µg, 400 g, 405µg, 10 g, 415µg, 420 g, 425¿ig, 420µ , 435 g, 440µgí 445µ9, 450µ9, 455µg, 460 g ,¦ 465/g, 470µg, 475µg, 480 g, 485µg, 490µg, 495 g, 500µgí 505µ9, 510íg, 515µg, 520 gf 525µg, 530µg7 535µg, 540µg, 545^g, 550/zg, 555µg, 560 9, 565µg, 570µ , 575µ5, 580 9, 585Mg, 590/xg, 595µg, 600 g; 605µ , 610µg, 615µg, 620µgí 625^g, 630xg, 635 g, 640µg, 645µg, 650 g 655µg, 660µg, 665^g, 670µg, 675 g, 680µ9, 685µ9, 690µ , 695µg, 700µg, o similar. Para el experto en la materia resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a aproximadamente ? 2,5 g, en particular oscilaciones en el intervalo de decimales, tal como resulta evidente para el experto. En el caso de estos intervalos de dosificación los principios activos 1 ' y 3 pueden estar contenidos en las relaciones ponderales precedentemente descritas . Por ejemplo, y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 3 conformes a la invención pueden contener una cantidad de lj_ y salmeterol 3J_ tal, que por dosis individual están contenidos, por ejemplo, al3µg de 3 _ y 12,5.g de 3J_, 8,3/zg de 1 _ y 25µg de 3_ 8,3/¿g de 1_ y 50µ de 3_, 8,3µg de 3J_ y 75/zg de 3J_, 8,3^g de 1' y lOO g de 3_, 8,3µg de G y 20C^g de 3J_, 16,5xg de G y 12,5/¿g de 3J_, 16,5/zg de lj_ y 25 g de 3_^, 16,5^g de 0J_ y 50µ de 3_, 16,5/xg de 1 Y 75 _J de 3J_, 16,5/xg de G y 100/xg de 3J_, 16,5 g de 1J_ y 200/xg de 3J_, 33,C^g de y 12,5 g de 3_ , 33, (^g de 1' y 25/xg de 3J_, 33, (^g de l _ y 50 g de 3J_, 33,0^g de 1' y 75µg de 33/0µg de 1J_ y 100 g de 3J_, 33,0µg de 1J_ y 200µ de 3J_, 49,5 g de l _ y 12í5µg de 3J_, 49,5/íg de 1 y 25 g de 3 ' , 49^g de lj_ y 50 g de 3_^, 9,5^g de 2 _ y 75 de 3_, 9,5 g de y 100 g de 3J_, 49,5µg de G y 200 g de 3 _, 82,6 g de y 12^g de 3J_, 82,6µg de 3J_ y 25µg de 3_^, 82_,.^g de 1 _ y 50 g de 3 _, 82,6 g de lj_ y 75µg de 3J_, 82,6 g de 3J_ y 100 g de 3J_, 82í6 g de lj_ y 200µg de 3J_, 165, ^g de 1 ' y 12,5^g de 3J_, 165, ^g de G y 25//g de 3J_, 165, ^g de 1J_ y 50/xg de 3J_, 165,1ig de G_ y 75¿¿g de 3J_, 165,1/xg de 1 ¦ y 100/ig de 3J_, 165, ^g de l _ y 200µg de 3J_, 206,4/xg de 1' y 12,5¿g de 3J_, 206, 4 g de 1_|_ y 25 g de 3_, 206, 4^g de 1 ' y 50µg de 3J_, 206,4/zg de 3J_ y 75^g de 3J_, 206,4^g de G y lOO^g de 3_\ 206,4/ig de 3J_ y 200^g de 3J_, 412,8ig de 3 y 12,5/íg de 3 ' , 412, 8//g de 1J_ y 25/xg de 3J_, 412, 8 g de 1J_ y 50/xg de 3_, 412, 8^g de P y 75¿g de 3_\ 412, 8µg de 1J_ y 100|!g de 3_ 412, 8^g de y 200/xg de 3 ' . Si como una combinación a base de 1 y 3_ preferida conforme a la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que la sal 1 representa el bromuro y en la que 3- representa xinafoato de salmeterol, las cantidades de principios activos de y 3J_ aplicadas por dosis individual y mencionadas precedentemente a título de ejemplo corresponden a las siguientes cantidades de l_ y 3 ' aplicadas por dosis individual: lO/ug de 1 y 18,2µg de 3_, 10 g de 1 y 36,3µg de 3_, 10 g de 1 y 72 , 6µg de 3¡, 10µg de 1 y 108, 9 g de 3, 10 g de 1 y 145, 2 g de 3, 10µg de 1 y 290, 4µ9 de 3, 20µg de 1 y 18,2 g de 3, 20 g de 1 y 36,3µg de 3_, 20µg de 1 y 72,6µg de 3, 20 g de 1 y 108, 9 g de 3, 20 g de 1 y 145, 2 g de 3, 20 g de 1 y 2.90, g de 3, 40 g de 1 y 18,2ig de _, 40µg de 1 y 36,3 g de 3, 40µg de 1 y 72 , 6 g de 3_, 40/xg de 1..y .10.8...9¡iq de 3, 40 g de 1 y 145, 2 g de 3, 40 g de 1 y 290, 4 g de 3, 60µg de 1 y 18,2 g de 3_, 60µg de 1 y 36,3 g de 3, 60µg de 1 y 2,6 g de _, de 1 y 108, 9/ig de 3, 60/ig de 1 y 145, 2µg de 3_, 60^g de 1 y 290, 4µ9 de 3, 100µg de 1 y 18,2/xg de 3, 100µ9 de 1 y 36,3µg de 3, 100µg de 1 y 72/6 g de 3, 100 g de 1 y 108, 9µg de 3, lOC^g de 1 y 145, 2µg de 2 , 100µg de 1 y 290, 4 g de 3, 200µg de 1 y 18,2 g de 3, 200 g de 1 y 36,3µg de 3, 200µg de 1 y 72,6µg de 3_, 200µg de 1 y 108, 9 g de 3, 200 g de 1 y 145, 2 g de 3, 200 g de 1 y 290, 4µg de 3, 250µg de 1 y 18,2 g de 3, 250µg de 1 y 36,3µg de 3, 250 g de 1 y 72,6µg de 3, 250µg de 1 y 108, 9µg de 3_, 250 g de 1 y 145, 2µg de 3, 250µg de 1 y 290, 4µg de 3_, 500µg de 1 y 18,2 9 de 3, 500 de 1 y 36,3 g de 3_, 500 g de 1 y 72,6 g de 3, 500 9 de 1 y 108, 9µg de 3, 500µg de 1 y 142, 5 g de 3_, 500 g de 1 y 290, 4 g de 3. De manera análoga, las cantidades de principios activos, aplicadas por dosis individual, de las combinaciones de medicamentos conformes a la invención se pueden calcular cuando en lugar del xafinoato de salmeterol se utilizan los compuestos 3_ sal del ácido salmeterol-4-fenilcinámico (cinamato de 4-fenilo) y sal del ácido salmeterol-5- (2 , 4-difluorofenil) salicílico (salicilato de 5-(2,4-difluorofenilo) ,· diflunisal) que pasan a emplearse de manera preferida asimismo conforme a la invención. La aplicación de las combinaciones de principios activos a ..base, de 1, . 2 y 3_ conformes a la invención se realiza preferiblemente por vía inhalativa. Para ello, los componenetes 1, 2_ y 3_ deben ponerse a disposición en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración, conforme a la invención, polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. Polvos para inhalación conformes a la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1, 2 y 3 pueden consistir sólo en los principios activos mencionados o en una mezcla de los principios activos mencionados con los coadyuvantes fisiológicamente compatibles. Eventualmente, en el marco de la presente invención, en lugar del término coadyuvante se utiliza también la expresión sustancia de soporte. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones para inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones para inhalación estériles, lista para el uso. Las formas de administración conformes a la invención pueden contener la combinación de principios activos a base de 1, 2_ y 3_ juntos en una, en dos o en tres formas de administración separadas. Estas formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen en detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.

A) Polvos para inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1, 2 y 3_ conformes a la invención: Los polvos para inhalación conformes a la invención pueden contener 1, 2 y 3_ solos o en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, adecuados. Si los principios activos 1, 2 y 3 están contenidos en coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la preparación de estos polvos para inhalación conformes a la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p . ej . glucosa o arabinosa) , disacáridos (p. ej . lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (p. ej . dextranos) , polialcoholes (p. ej . sorbitol, manitol, xilitol) , sales (p. ej . cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferida en el sentido de la invención pasa a emplearse lactosa, lo más preferiblemente lactosa monohidrato como coadyuvante . Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación conformes a la invención, un tamaño máximo medio, de partícula de hasta 250 µta, preferiblemente entre 10 y 150 µ?t?, de manera particularmente · preferida entrel5 y .80 µp?. Eventualmente, puede ser conveniente mezclar a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas, con un tamaño medio de partícula de 1 a 9 µt?. Los coadyuvantes más finos, mencionados en último lugar, se seleccionan asimismo del grupo de coadyuvantes empleables precedentemente mencionado. Por último, para la preparación de los polvos para inhalación conformes a la invención se mezclan a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1, 2 y 3 micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 µt?, de manera particularmente preferida de 1 a 5 µ?a. Por el estado de la técnica son conocidos procedimientos para preparar los polvos para inhalación conformes a la invención mediante molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes . Los polvos para inhalación conformes a la invención se pueden poner a disposición y aplicar en forma de una sola mezcla de polvos, que contienen tanto 1 como 2_ y 3_ o en forma de polvos para inhalación separados, que únicamente contienen 1, 2_ 6 J3. Los polvos para inhalación conformes a la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica. Polvos para inhalación conformes a la invención, que junto a ¿'... _ 2 y 3_ contienen, además, uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores , que dosifican una dosis única a base una reserva mediante una cámara de medición, tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos mecánicos, tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos para inhalación conformes a la invención, que junto a l, 2^ y 3 contienen coadyuvantes fisiológicamente inocuos, no obstante envasadas en cápsulas (en las denominadas inhaletas) , que pasan a emplearse tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958. En la figura 1 se puede deducir un inhalador particularmente preferido para la aplicación de la combinación de medicamentos conforme a la invención en inhaletas . Este inhalador (Handi aler) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una tapa 3 , en la que se encuentran orificios para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de un alojamiento 4 del tamiz, una cámara de inahalación 6 unida con la tapa 3, en la que está previsto un pulsador 9 móvil en contra de un muelle 8 y provisto de agujas 7 ranuradas, así como una boquilla 12 abatible a través de un eje 10 y unida con .la carcasa 1, la tapa 3 y una caperuza 11, así como agujeros para el paso del aire 13 para el ajuste de la resistencia al flujo. Si los polvos para inhalación conformes a la invención deben envasarse, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, en cápsulas (inhaletas) , se ofrecen cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg, preferiblemente de 5 a 10 mg de polvos para inhalación por cápsula. Éstos contienen, conforme a la invención, ya sean juntas o en cada caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1, 2 y 3_ por dosis unitaria. B) Aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1, 2 y 3_ conformes a la invención: Aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores conformes a la invención pueden contener 1, 2 y 3 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, _1, 2_ y 3_ pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos 1, 2 y 3_ disueltos en cada caso, en cada caso dispersados o, eventualmente, sólo uno o dos de los componentes están disueltos y el otro o bien los otros componentes están dispersados. Los gases propulsores empleables para la preparación de los aerosoles para inhalación conformes a la invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, tales como derivados fluorados del metano, et no, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente preferidos son derivados halogenados de alcano, elegidos de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores conformes a la invención pueden contener, además, otros componentes tales como co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes) , antioxidantes, agentes lubricantes, agentes conservantes, asi como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son conocidos en el estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, pueden contener hasta 5 % en peso de principio activo 1, 2_ y/ó 3_. Aerosoles conformes a la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5 % en peso, 0,01 a 3 % en peso, 0,015 a 2 % en peso, 0,1 a 2 % en peso, 0,5 a 2 % en peso ó 0,5 a 1 % en peso de principio activo 1, 2 y/ó 3. ._ Si los .principios activos 1, 2 y/ó 3_ se presentan en forma dispersada, las partículas de principio activo presentan preferiblemente un tamaño medio de partículas de hasta 10 µ?t?, preferiblemente de 0,1 a 5 µp?, de manera particularmente preferida de 1 a 5 µt?. Los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente mencionados, pueden aplicarse por medio de inhaladores ( DIs = metered dose inhalers - inhaladores de dosis medida) conocidos en el estado de la técnica. De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gases propulsores, tales como los precedentemente descritos, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos que, equipados con una válvula adecuada, pueden pasar a emplearse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, precedentemente mencionados . Cartuchos y procedimientos adecuados para llenar estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores, conformes a la invención, son conocidos del estado de la técnica.

C) Soluciones para inhalación exentas de gases propulsores o suspensiones que contienen las combinaciones de principios activos conformes a la invención a base de 1, ? "_ y 3^: De manera particularmente preferida, la aplicación de la combinación de principios activos conformes a la invención se realiza en forma de soluciones para inhalación y suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores. Como disolventes entran en consideración, para ello, soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol . La proporción relativa de etanol respecto de agua no está limitada, pero preferiblemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen, y de manera particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1, 2_ y 3_, por separado o en común se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos, seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades, p. ej . como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Conforme a la invención, de manera particularmente preferida se utiliza ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH. Conforme a la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA) o una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras formas de realización incluyen este o estos compuestos. En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por debajo de 100 mg /100 mi, preferiblemente por debajo de 50 mg/10.0 mi, .de manera particularmente preferida por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren las soluciones para inhalación en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 mi. A las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, se pueden añadir co-disolventes y/u otros coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ásteres de ácidos grasos y polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este respecto toda sustancia fisiológicamente compatible, que no sea principio activo, pero que junto con el o los principios activos se puede formular en el disolvente fisiológicamente adecuado, con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan ningún, o en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o, al menos, indeseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, p. ej . , sustancias tensioactivas, tales como, p. ej . , lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitano, tales como polisorbatos , polpvinpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales fisiológicamente inocuas, tales como, por ejemplo, cloruro de sodio en calidad de isotónicos.

A los coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes , tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no se haya ya utilizado para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóles y similares vitaminas o provitaminas que se manifiestan en el organismo humano. Pueden emplearse sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a la contaminación con gérmenes . Como sustancias conservantes se adecúan las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 mi. Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y de la combinación de principios activos a base..de 1, 2 y 3, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio. Para la aplicación de las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, se prefieren particularmente inhaladores, que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria en el espacio de pocos segundos en un aerosol terapéuticamente adecuado para inhalación. En el marco de la presente invención se prefieren los nebulizadores en los que ya una cantidad de menos de 100 µ??, preferiblemente de menos de 50 ¿L, de manera particularmente preferida entre 20 y 30 µ?? de solución de principio activo pueda ser nebulizada, preferiblemente en una carrera, en un aerosol con un tamaño medio de partícülas de menos de 20 µt?, preferiblemente de menos de 10 µt?, de modo que la porción inhalable del aerosol ya corresponda a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo para la administración, exenta de gases propulsores, de una cantidad dosificada de un medicamento liquido destinado a la aplicación por inhalación se describe con detalle en la solciitud de patente internacional WO 91/14468 como también en el documento WO 97/12687 (alli, en particular en las figuras 6a y 6b) . Los nebulizadores (dispositivos) alli descritos son conocidos bajo la denominación Respimat® . Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse ventajosamente para producir los aerosoles inhalables conformes a la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1^ 2 y 3. En virtud de su forma similar a un cilindro y a su tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de largo y 2 a 4 era de ancho, este dispositivo puede ser llevado en todo momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa aplicando presiones elevadas a través de pequeñas boquillas, de modo que se forman aerosoles inhalables. En esencia, el pulverizador preferido consiste en una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba, una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento para, el muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por - un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de boquilla con la boquilla o disposición de boquillas, un émbolo hueco con cuerpo de válvula, - una pestaña accionada, en la que está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, un mecanimso tensor de bloqueo que se encuentra en la _ parte superior de la carcasa, - un alojamiento para el muelle, con el muelle en su interior, que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete giratorio, una parte inferior de la carcasa que está insertada en el alojamiento para el muelle en dirección axial.

El émbolo hueco con cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO 97/12687. Penetra en parte en el cilindro del alojamiento para la bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las figuras 1-4 en particular a la figura 3 - y a los pasajes de descripción correspondientes . El émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce sobre su lado de alta presión, en el instante de dispararse el muelle, una presión de 5 a 60 pa (aproximadamente 50 a 600 bar) , preferiblemente 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución de principio activo medida. En este caso se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, se prefieren particularmente volúmenes de 10 a 20 microlitros, muy particularmente preferido es un volumen de 15 microlitros por carrera . El cuerpo de la válvula está dispuesto, preferiblemente, en .el extremo del émbolo hueco orientado hacia el cuerpo de la boquilla.

La boquilla en el cuerpo de la boquilla está preferiblemente microestructurada, es decir es producida por microtécnica . Cuerpos de boquilla microestructurados se dan a conocer, por ejemplo, en el documento WO-94/07607 ; a este documento se hace referencia en su contenido, en particular a la figura 1 dada allí a conocer y a su parte descriptiva. El cuerpo de la boquilla se compone, p. ej . , de dos placas de vidrio y/o silicio firmemente unidas entre sí, de las que al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados que unen el lado de entra de la boquilla con el lado de salida de la boquilla. En el lado de salida de la boquilla se encuentra al menos una abertura, redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo la profundidad, preferiblemente, de 4,5 a 6,5 micrómetros y la longitud de 7 a 9 micrómetros . En el caso de varias aberturas de la boquilla, preferiblemente son dos, las direcciones de los chorros de las boquillas en el cuerpo de la boquilla pueden discurrir paralelos entre sí o están inclinados uno respecto de otro en la dirección de la abertura de la boquilla. En el caso de un cuerpo de la boquilla con al menos dos aberturas de la boquilla en el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas con un ángulo de 20 grados a 160 grados uno respecto de otro, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de manera particularmente preferida de 80 a 100°. Las aberturas de la boquilla están dispuestas preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera particularmente preferida, de 30 a 70 micrómetros. Lo más preferido son 50 micrómetos. Las direcciones de los chorros contactan, de manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de la boquilla . El preparado medicamentoso líquido incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300 bar sobre el cuerpo de la boquilla y es pulverizado en un aerosol inhalable a través de las aberturas de la boquilla. Los tamaños de las partículas o de las gotitas del aerosol preferidos se encuentran en hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros. El mecanismo tensor de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión helicoidal cilindrico, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la pestaña accionada como pieza de salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El recorrido de la pestaña accionada es limitado de forma precisa por un tope superior y un tope inferior. El muelle . es tensado preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, p. ej . un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un momento de giro externo que es creado al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada contienen un mecanismo cuneiforme de uno o varios pasos . El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo insertadas está dispuesto de forma anular en torno a la pestaña accionada. Se compone, p. ej . , de un anillo, de plástico o de metal, deformable en sí de forma radialmente elástica. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del gatillo se desplazan en el recorrido de la pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El gatillo se dispara por medio de un pulsador. El pulsador de disparo está unido o acoplado con el gatillo. Para disparar el mecanismo tensor de bloqueo, el pulsador de disparo es desplazado paralelo al plano del anillo, a saber preferiblemente en el pulverizador; en este caso el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo están descritos en el documento O 97/20590. La parte inferior de la carcasa es desplazada en dirección axial por encima del alojamiento para el muelle y cubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido . Al accionar el pulverizador la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento para el muelle. En este caso, el muelle es comprimido y destensado a través del mecanismo tensor de bloqueo y el mecanismo de bloqueo se encastra automáticamente. El ángulo de giro es, preferiblemente, una fracción entera de 360 grados, p. ej . 180 grados. Simultáneamente con la tensión del muelle la parte accionada es desplazada en la parte superior de la carcasa en una distancia preestablecida, el émbolo hueco es retraído en el interior del cilindro en el alojamiento para la bomba, con lo cual una cantidad parcial del fluido es aspirada del depósito de reserva al espacio de alta presión delante de la boquilla. En el pulverizador se pueden introducir y utilizar, eventualmente uno tras otro, varios depósitos de reserva intercambiables que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso conforme a la invención. El proceso de pulverización se inicia mediante una ligera presión del pulsador de disparo. En este caso, el mecanismo de bloqueo libera el recorrido para la parte accionada. El muelle tensado desplaza el émbolo en el interior del cilindro del alojamiento para la bomba. El fluido sale de la boquilla del pulverizador en forma pulverizad . Otros detalles constructivos se dan a conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace con ello referencia en cuanto a su contenido. Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material adecuado correspondiente a la función. La carcasa del pulverizador - y en la medida en que lo permita la función - también otras piezas se producen preferiblemente de plástico, p. ej . en el procedimiento de colada por inyección. Para fines médicos se utilizan materiales fisiológicamente inocuos . En las figuras 2a y 2b adjuntas a esta solicitud de patente, que son idénticas a las figuras 6a y 6b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador ( espimat®) , con el que se pueden inhalar ventajosamente los preparados de aerosol acuosos conformes a la invención. La figura 2a muestra un corte longitudonal a través del atomizador con el muelle tensado, la figura 2b muestra un corte longitudinal a través del atomizador con el muelle destensado . La parte superior (51) de la carcasa contiene el alojamiento (52) para la bomba, en cuyo extremo está dispuesto el soporte (53) para la boquilla del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo (54) de la boquilla y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del miembro tensor de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento para la bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo (58) de la válvula. El émbolo hueco está hermetizado por medio de la junta (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) , en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61) , en el que se apoya la pestaña accionada en el caso del muelle tensado. Después de tensar el muelle, el gatillo (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. El pulsador de disparo (64) está unido con el gatillo-. La parte superior de la carcasa, finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la caperuza protectora (66) enchufable. El alojamiento para el muelle (67) con muelle de compresión (68) está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de los apéndices de resorte (69) y cojinete giratorio. La parte inferior (70) de la carcasa está desplazada por encima del alojamiento para el muelle. Dentro del alojamiento para el muelle se encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) a pulverizar.

El depósito de reserva esta cerrado mediante el tapón (73), a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y se sumerge con su otro extremo en el fluido (depósito de solución de principio activo) . En la superficie envolvente del alojamiento para el muelle está dispuesto el husillo (74) para el contador mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76) . El nebulizador antes descrito es adecuado para nebulizar los preparados de aerosol conformes a la invención en un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación conforme a la invención se nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (RespimatD) , la masa expulsada debería corresponder, en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carresras) a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de máximo el 25%, preferiblemente el 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de modo particularmente preferido, entre 5 y 20 mg. .... .La formulación conforme a la invención puede nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que los precedentemente descritos, por ejemplo inhaladores de corriente en chorro . De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, como las precedentemente descritas, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas formulaciones, preferiblemente en unión con el RespimatD. Preferiblemente, la presente invención se dirige a soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, caracterizadas por la combinación de principios activos a base de 1, 2 y 3 en unión con el dispositivo conocido bajo la denominación Respimat® . Además, la presente invención a los dispositivos para inhalación precedentemente mencionados, preferiblemente el Respimat®, caracterizado porque contienen las soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores conformes a la invención, precedentemente descritas . Las soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores, conformes a la invención, pueden presentarse, junto a las soluciones y suspensiones precedentes, previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de concentrados o de soluciones o suspensiones para inhalación listas para ser usadas, estériles. A partir de los concentrados se pueden generar, por ejemplo mediante adición de soluciones de cloruro sódico isotónicas, formulaciones listas para ser usadas. Formulaciones listas para ser usadas, estériles, se pueden aplicar mediante nebul i zadores fijos o transportables accionados por energía, los cuales generan aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios. De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones para inhalación, exentas de gases propulsores, que se presentan en forma de concentrados o formulaciones listas para ser usadas, estériles, junto con un dispositivo adecuado para la administración de estas soluciones, caracterizado porque en el caso de este dispositivo se trata de un nebulizador fijo o transportable, accionado por energía, que genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios. Los siguientes Ejemplos sirven para una explicación más amplia de la presente invención, sin limitar, no obstante, el alcance de la invención a las siguientes formas de realización dads a título de ejemplo.

Ejemplos de formulación A) Polvos para inhalación: 1) 2) 3) 4) Componentes pg por cápsula 11 -bromuro 100 Propionato de 250 fluticasona Fumarato de formoterol 12 dihidrato Lactosa 4638 Suma 5000 5) Componentes pg por cápsula 1 ' -bromuro 200 Fumarato de formoterol 12 dihidrato Propionato de 250 fluticasona Lactosa 24538 Suma 25000 6) B) Aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores : 1) Aerosol de suspensión: Componentes % en peso 11 -bromuro 0, 035 Budesonida 0,4 Fumarato de formoterol 0, 066 dihidrato Lecitina de soja 0,2 TG 134a : TG227 = 2:3 hasta 100 ) Aerosol de suspensión: ) Aerosol de suspensión Componentes % en peso 11 -bromuro 0, 035 Propionato de 0,3 fluticasona 4-fenilcinamato de 0, 066 salmeterol Lecitina de soja 0,2 TG 11 TG227 = 2:3 hasta 100 ) Aerosol de suspensión: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Medicamento para la inhalación, caracterizado por un contenido en al menos un anticolinérgico de la fórmula 1, en donde X ~ significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, al menos un corticosteroide (2) , asi como al menos un betamimético (3) , eventualmente en forma de sus enantiómeros , mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, asi como, eventualmente, junto con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. 2. Medicamento de confornádad con la reivindicación 1, caracterizado porgue los principios activos 1, 2 y 3 están contenidos en común en una única forma de administración o en dos o tres formas de administración separadas.
3. 3. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque 1 se elige del grupo de las sales, en las que X ~ representa un anión cargado negativamente una vez, elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
4. 4. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque 2 se elige del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona.
5. 5. Medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque 2 se elige del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona.
6. 6. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porgue 3 se elige del grupo consistente en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2-feniletoxi)propil] sulfonil}etil] -amiriojetil] - 2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2- metil-2-butilamino] etanol , 1- [3- (4-metoxibencil-amino) - 4- idroxifenil] -2- [4- (l-bencimidazolil) -2-metil-2- butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- ?,?-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1 , 2 , 4-triazol-3 -il] -2-metil-2- butilamino] etanol , 5-hidroxi-8- (l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1,4- benzoxazin-3 - (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil) -2-terc- butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (terc . -butilamino) etanol .
7. 7. Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porgue 3_ se elige del grupo consistente en formoterol, salmeterol, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2- feniletoxi) ropil] sulfoniljetil] -aminojetil] -2 (3H) - benzotiazolona , 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2- metil-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) - 4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2- butilamino] etanol , 1- [2H-5- idroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- ?,?-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4~benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5- idroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4- n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, y 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1,2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2- butilamino] etanol .
8. 8. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque las relaciones en peso de a 2_ se encuentran en un intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1.
9. 9. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque las relaciones en peso de 1_ a 3 se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1.
10. 10. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos de 1, 2 y 3_ de 1 a 10000 g, preferiblemente de 10 a 2000 g.
11. 11. Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque está presente en forma de una forma de administración adecuada para la inhalación.
12. 12. Medicamento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se trata de una forma de administración elegida del grupo polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores e inhalaciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores .
13. 13. Medicamento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es un polvo para inhalación, que contiene 1, 2 y 3_ en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes , sales o mezclas de estos coadyuvantes.
14. 14. Polvos para inhalación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque el coadyuvante presenta un tamaño máximo de partículas de hasta 250 µt?, preferiblemente entre 10 y 150 µ??. _
15. 15.. Cápsulas, caracterizadas por un contenido en polvos para inhalación de conformidad con la reivindicación 13 ó 14.
16. 16 . Medicamento de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque es un polvo para inhalación que como componentes únicamente contiene los principios activos 1, 2 y 3.
17. 17 . Medicamento de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porgue se trata de un aerosol para inhalación con contenido en gases propulsores que contiene 1, 2 y 3 en forma disuelta o dispersada .
18. 18 . Aerosol para inhalación con contenido en gases propulsores de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porgue como gas propulsor contiene hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, o hidrocarburos halogenados, tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
19. 19 . Aerosol para inhalación con contenido en gases propul soreas de conformidad con la reivindicación 18 , caracteri zado porque el gas propulsor representa TG134a , TG227 o una mezcla de los mismos .
20. 20 . Aerosol para inhalación con contenido en gases propul sores de conformidad con la reivindicación 17 , 18 ó 19 , caracteri zado porque contiene eventualmente uno o varios otros componentes elegidos del grupo consistente en co -disolventes , estabilizadores , agentes tensioactivos ( surf ctantes ) , antioxidantes , agentes lubricantes y agentes para . el. aj uste del valor del pH .
21. 21 . Aerosol para inhalación con contenido en gases propulsores de conformidad con una de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque puede contener hasta 5 % en peso de principio activo 1, 2_ y/ó 3_.
22. 22. Uso de una cápsula de conformidad con la reivindicación 15 en un inhalador, preferiblemente en el Handihaler .
23. 23. Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias. 2 . Uso- de una composición de conformidad con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o COPD.