NO337714B1 - Medikamentkombinasjoner inneholdende benzoksaziner og anvendelse av slike til behandling av respiratoriske forstyrrelser - Google Patents
Medikamentkombinasjoner inneholdende benzoksaziner og anvendelse av slike til behandling av respiratoriske forstyrrelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO337714B1 NO337714B1 NO20065060A NO20065060A NO337714B1 NO 337714 B1 NO337714 B1 NO 337714B1 NO 20065060 A NO20065060 A NO 20065060A NO 20065060 A NO20065060 A NO 20065060A NO 337714 B1 NO337714 B1 NO 337714B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- drug
- treatment
- combination according
- production
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title claims description 38
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 3
- COUYJEVMBVSIHV-UHFFFAOYSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical class C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical class C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053132 Lymphangiosis carcinomatosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 claims 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- -1 ethanol or glycerol) Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 6
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMKDWRRTLFHTA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)(C)N)C=C1 DUMKDWRRTLFHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKAWZARUWARND-UHFFFAOYSA-N 6h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1NOCC=C1 XEKAWZARUWARND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010062049 chirobiotic T Proteins 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NFMPBJPUTVLPDD-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;6-phenylmethoxy-4h-1,4-benzoxazin-3-one;hydrate Chemical compound O.O=CC=O.C1=C2NC(=O)COC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NFMPBJPUTVLPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye medikamentkombinasjoner som, i tillegg til en forbindelse 1 (6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on) som ytterligere aktiv substans 2, inneholder et tiotropiumsalt 2a og/eller ciclesonid 2b, fremgangsmåter for fremstilling av disse, samt deres anvendelse som legemiddel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører medikamentkombinasjoner kjennetegnet ved at den inneholder, i tillegg til en forbindelse 1 (6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1 -dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)
eventuelt i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater, syreaddisjonssaltene med farmakologisk akseptable syrer og eventuelt i form av solvatene og/eller hydrater;
som ytterligere aktiv substans 2, et tiotropiumsalt 2a eller ciclesonid 2b; eller som ytterligere aktive substanser 2, et tiotropiumsalt 2a og ciclesonid 2b.
Særlig foretrukket er de medikamentkombinasjoner hvor forbindelsen med formel 1 inngår i form av den enantiomer-rene forbindelsen, fortrinnsvis i form av R-enantiomeren. Fremgangsmåter for spaltning av racemater i de respektive enantiomerene er kjent og kan benyttes til fremstilling av enantiomer-rene R- resp. S-enantiomerene av forbindelsen med formel 1 på analog måte.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører medikamentkombinasjoner som inneholder den ovennevnte forbindelsen med formel 1 i form av syreaddisjonssaltene med farmakologisk akseptable syrer og eventuelt i form av solvatene og/eller hydratene.
Med syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer forstås her eksempelvis salter valgt innen gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat, hydromaleat, hydroacetat, hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat, hydrooksalat, hydrosuccinat, hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat. Av de ovennevnte syreaddisjonssalter er saltene av saltsyre, metansulfonsyre, benzoesyre og eddiksyre særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen.
Foretrukne medikamentkombinasjoner inneholder foruten forbindelsen med formel 1 som ytterligere virkestoff, et tiotropiumsalt 2a, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
I de ovennevnte salt 2a utgjør kationet tiotropium, den farmakologisk aktive komponenten. En eksplisitt referanse til kationet indikeres gjennom betegnelsen 2a'. Hver referanse til 2a omfatter naturlig en referanse til det tilsvarende kationet tiotropium (2a').
Med saltet 2a forstås i henhold til oppfinnelsen forbindelsen som foruten kationene, tiotropium (2a') som motion (anion) inneholder klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat eller p-toluensulfonat, hvorav klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat eller p-toluensulfonat foretrekkes som motion. Av alle saltene er kloridene, bromidene, jodidene og metansulfonatene særlig foretrukket.
Metansulfonater og bromider av særlig betydning. Av særlig betydning er tiotropiumbromidet (2a.1). Det ovennevnte saltet kan i medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen eventuelt foreligge i form av deres solvater eller hydrater, fortrinnsvis i form av deres hydrater, fortrinnsvis i form av det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat, som er kjent fra WO 02/30928. Inngår tiotropiumbromidet i medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen i vannfri form, anvendes fortrinnsvis det vannfrie krystallinske tiotropiumbromid, som er kjent fra WO 03/000265.
Eventuelt oppviser de ovennevnte antikolinergika kirale karbonsentra. I så fall kan medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen inneholde antikolinergika i form av deres enantiomerer, blandinger eller enantiomerer eller racemater, idet fortrinnsvis enantiomer-rene antikolinergika benyttes.
Ytterligere foretrukne medikamentkombinasjoner ifølge oppfinnelsen inneholder ett, steroid, eventuelt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. I slike medikamentkombinasjoner er steroidet ciclesonid 2b, eventuelt i form av deres racemater, enantiomerer eller diastereomerer, og eventuelt i form av deres salter og derivater, deres solvater og/eller hydrater.
Enhver referanse til 2b innbefatter en referanse til deres eventuelt eksisterende salter eller derivater, hydrater eller solvater. Eksempler på mulige salter og derivater av 2b kan være: alkalisalter, som eksempelvis natrium- eller kaliumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller også furoater.
Medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen fra forbindelsene med formel 1 med ett ytterligere virkestoff 2, er ikke begrenset til binære virkestoff-kombinasjoner. En ytterligere aktiv substans 2, kan være et tiotropiumsalt 2a eller ciclesonid 2b; eller som ytterligere aktive substanser 2, et tiotropiumsalt 2a og ciclesonid 2b.
Av fremragende betydning ifølge oppfinnelsen er alle de medikamentkombinasjoner som er angitt innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, som inneholder forbindelsen med formel 1 i form av R-enantiomeren derav.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse forstås med medikamentkombinasjoner av komponentene 1 og 2, den samtidige administrering av begge virkestoffer i en enkelt administrasjonsform, resp. formulering, eller den adskilte administrering av de to virkestoffene i adskilte administrasjonsformer. Administreres virkestoffene 1 og 2 i adskilte administrasjonsformer, kan denne adskilte administrering skje samtidig eller trinnvis, dvs. etter hverandre.
Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører ovennevnte medikamentkombinasjoner som foruten terapeutisk virksomme mengder av 1 og 2, inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer. Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse ved- rører ovennevnte medikamentkombinasjoner som foruten terapeutisk virksomme mengder av 1 og 2 ikke inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av terapeutisk virksomme mengder av virkestoff 1 til fremstilling av ytterligere medikament som inneholder ett eller flere, fortrinnsvis ett virkestoff 2, til behandling av inflammatoriske og obstruktive luftveissykdommer, til hemming av for tidlig innsettende veer innen fødselshjelpen (tokolyse), til gjenopprettelse av sinusrytmen i hjertet ved atrioventrikulært blokk, til oppheving av bradykale hjerterytmeforstyrrelser (antiarytmikum), til behandling av kretsløpssjokk (karutvidelse og økning av hjerteminuttvolumet) samt til behandling av anfall av kløe og betennelser i huden.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av terapeutisk virksomme mengder av virkestoffet 1 til fremstilling av et medikament som inneholder ett eller flere, fortrinnsvis ett, virkestoff 2 til behandling av luftveissykdommer, som er valgt innen gruppen bestående av obstruktive lungesykdommer av ulik genese, lungeemfysem av ulik genese, restriktive lungesykdommer, interstitielle lungesykdommer, cystisk fibrose, bronkitter av ulik genese, bronkiektasi, ARDS (adult respiratory distress syndrom) og alle former av lungeødem.
Fortrinnsvis er den ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament til behandling av obstruktive lungesykdommer, valgt innen gruppen bestående av astma bronkiale, barneastma, tung astma, akutt astmaanfall, kronisk bronkitt og COPD (kronisk obstruktiv lungesykdom), hvor anvendelsen til fremstilling av et medikament til behandling av astma bronkiale og COPD er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen.
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av lungeemfysem som har sin opprinnelse i COPD eller a1-proteinase-inhibitor-mangel.
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av restriktive lungesykdommer, valgt innen gruppen bestående av allergisk alveolitt, yrkesutløste restriktive lungesykdommer som asbestose eller silikose og restriksjon på grunn av lungetumorer, som eksempelvis lymfangiosis carcinomatosa, bronkoalveolært karsinom og lymfom.
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av interstitielle lungesykdommer, valgt innen gruppen bestående av infeksjons-betingede pneumonier, som eksempelvis på grunn av en infeksjon med virus, bakterier, sopp, protozoer, helminter eller andre irritanter, pneumonitt av ulik genese, som for eksempel aspirasjon og venstreinsuffisiens, stråleindusert pneumonitt eller fibrose, kollagenoser som eksempelvis lupus erythematosis, systemisk sklerodermi eller sarkoidose, granulomatoser, som eksempelvis morbus Boeck, idiopatisk interstitiell pneumoni eller idiopatisk pulmonell fibrose (IPF).
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av cystisk fibrose, resp. mukoviscidose.
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av bronkitter, som eksempelvis bronkitt på grunn av bakteriell eller viral infeksjon, allergisk bronkitt og toksisk bronkitt.
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av bronkiektasier.
Foretrukket er dessuten den ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av ARDS (adult respiratory distress syndrom).
Foretrukket er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av lungeødemer, eksempelvis toksiske lungeødemer etter aspirasjon eller inhalasjon av toksiske substanser og fremmedstoffer.
Særlig foretrukket vedrører ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen, fremstilling av et medikament til behandling av astma eller COPD. Av særlig betydning er dessuten ovennevnte anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for behandling én gang daglig av inflammatoriske og obstruktive luftveissykdommer, særlig foretrukket til behandling én gang daglig av astma eller COPD.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av terapeutisk virksomme mengder av et virkestoff med formel 1 i kombinasjon med terapeutisk virksomme mengder av et virkestoff 2 til fremstilling av et medikament til behandling av én av ovennevnte sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte til behandling av én av ovennevnte sykdommer, som kjennetegnes ved at terapeutisk virksomme mengder av et virkestoff med formel 1 i kombinasjon med terapeutisk virksomme mengder av et virkestoff 2, administreres.
Innenfor rammen av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan det per engangsdose eksempelvis administreres 0,1-1000ug av en forbindelse med formel 1 Fortrinnsvis administreres per engangsdose 1-500ug, særlig foretrukket 3- 00ug av forbindelsen med formel 1_, hvor ett doseringsområde på 5-75 ug, fortrinnsvis på 7-50 ug foretrekkes i henhold til oppfinnelsen. Særlig foretrekkes administrering av medikamentene ifølge oppfinnelsen i en slik mengde av det per engangsdose gis 9-40ug, særlig foretrukket 11-30ug, videre foretrukket 12-25ug av forbindelsen med formel 1. Eksempelvis og uten å begrense oppfinnelsesgjenstanden ifølge foreliggende oppfinnelse til dette, kan det per engangsdose administreres 5 ug, 7,5 ug, 10 ug, 12,5 ug, 15 ug, 17,5 ug, 20 jig, 22,5 jig, 25 jig, 27,5 jig, 30 jig, 32,5 jig, 35 jig, 37,5 jig, 40 jig, 42,5 jig, 45 jig, 47,5 ug, 50 jig, 52,5 jig, 55 ug, 57,5 ug, 60 ug, 62,5 ug, 65 ug, 67,5 ug,
70 ug, 72,5 ug eller 75 ug av en forbindelse med formel 1.
De ovennevnte doseringer refererer seg til forbindelsene med formel 1 i form av deres frie base. Anvendes forbindelsene med formel 1 i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, er det ut fra de ovennevnte doseområder mulig for fagmannen å beregne de tilsvarende doseområder for syreaddisjonssaltene ved å ta hensyn til molekylvekten av den anvendte syre. Særlig foretrukket administreres forbindelsene med formel 1 i ovennevnte dose-område i form av de enantiomer-rene forbindelsene, særlig foretrukket i form av deres R-enantiomerer.
Administreres forbindelsene med formel 1 i kombinasjon med et antikolinergikum 2a, varierer mengden av det anvendte antikolinergikum sterkt, avhengig av valget av virkestoff.
Uten å begrense omfanget av oppfinnelsen til dette, kan det når det gjelder tiotropium 2a' administreres slike mengder antikolinergikum (2a') at det per engangsdose inngår 0,1-80ug, fortrinnsvis 0,5-60ug, særlig foretrukket ca. 1-50ug 2a'. Eksempelvis og uten å begrense oppfinnelsesgjenstanden for foreliggende oppfinnelse til dette, kan det per engangsdose administreres 2,5ug,
5 ug, 10 ug, 18 ug, 20 ug, 36 ug eller 40 ug 2a'. Den tilsvarende mengde av det salt 2a, eller eventuelt det hydrat eller solvat som kommer til anvendelse, lar seg lett beregne av fagmannen alt etter valget av anionet. Benyttes som foretrukket tiotropiumsalt 2a eksempelvis tiotropiumbromid, tilsvarer de eksempelvis ovennevnte administrerte virkestoffmengder av 2a' de etterfølgende per engangsdose administrerte mengder av 2a: 3ug, 6ug, 12ug, 21,7 ug, 24,1 ug, 43,3 ug og 48,1 ug 2a. Når det gjelder tiotropium 2a' skjer administreringen av de ovennevnte doseringer fortrinnsvis én eller to ganger per dag, hvorav administrering én gang per dag særlig er å foretrekke i henhold til oppfinnelsen. Administreres forbindelsene med formel 1 i kombinasjon med steroidet 2b, administreres fortrinnsvis ca. 1-10000ug 2b per engangsdose. Fortrinnsvis administreres slike mengder av 2b at det per engangsdose inngår 5-5000ug, fortrinnsvis 5-2500 ug, særlig foretrukket 10-1000 \ ig 2b. Eksempelvis kan det per engangsdose administreres 10ug, 15ug, 20 ug, 25 ug, 30 ug, 35 ug, 40 ug, 45 (j,g, 50 (xg, 55^g, 60^g, 65^g, 70^g, 75^g, 80^g, 85^g, 90^g, 95 jig, 100 jig,115 jig, 120ug, 125 jig, 130 jig, 135 jig, 140 jig, 145 jig, 150ug,
155jig, 160jig, 165jig, 170ug, 175jig, 180jig, 185jig, 190jig, 195jig, 200jig, 205 jig, 210 jig, 215 jig, 220ug, 225 jig, 230 jig, 235 jig, 240 jig, 245 jig, 250 jig,255 jig, 260 jig, 265 jig, 270ug, 275 jig, 280 jig, 285ug, 290 jig, 295ug, 300 jig, 305 jig, 310 jig, 315ug, 320ug, 325 jig, 330ug, 335ug, 340ug, 345ug, 350 jig, 355 jig, 360ug, 365ug, 370ug, 375 jig, 380 jig, 385 jig, 390 jig, 395 jig, 400 jig, 405 jig, 410 jjg, 415 jig, 420 jjg, 425 jig, 430 jig, 435 jig, 440 jig, 445 jig, 450 jig, 455jig, 460jig, 465jig, 470ug, 475jig, 480jig, 485jig, 490jig, 495jig, 500jig, 505 \ ig, 510 \ ig, 515ug, 520ug, 525ug, 530ug, 535ug, 540ug, 545ug, 550ug,
555ug, 560ug, 565ug, 570ug, 575ug, 580ug, 585ug, 590ug, 595ug, 600ug, 605 \ ig, 610 \ ig, 615^g, 620^g, 625^g, 630^g, 635^g, 640^g, 645^g, 650^g, 655 \ ig, 660^g, 665^g, 670^g, 675^g, 680^g, 685^g, 690^g, 695^g, 700^g, 705jig, 710jig, 715ug, 720ug, 725jig, 730jig, 735ug, 740ug, 745ug, 750jig, 755jig, 760ug, 765jig, 770ug, 775jig, 780jig, 785jig, 790jig, 795jig, 800jig, 805jig, 810 jig, 815 \ ig, 820ug, 825 jig, 830 \ ig, 835ug, 840 \ ig, 845ug, 850jig,855jig,860jig,865 jig, 870ug, 875jig, 880 \ ig, 885jig, 890ug, 895ug, 900 \ ig, 905 jig, 910 jig, 915 jig, 920 ug, 925 jig, 930 \ ig, 935 jig, 940 ug, 945 ug, 950 \ ig, 955 jig, 960 ug, 965 ug, 970 ug, 975 jig, 980 jig, 985 jig, 990 jig, 995^g eller 1000 ug 2b. Dersom det eventuelt anvendes salter eller derivater av 2b, kan fagmannen ut fra ovennevnte verdier lett beregne den tilsvarende mengde anvendt salt/derivat alt etter valg av syren.
De to virkestoffkomponentene 1 og 2 kan - sammen eller romlig adskilt - administreres på kjent måte ved inhalasjon, peroralt, parenteralt eller på annen måte i vanlige formuleringer, som eksempelvis tabletter, drasjer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, pulvere og løsninger, under anvendelse av inerte, ugiftige, farmasøytisk egnede bærere eller løsningsmidler.
Egnede anvendelsesformerfor administrering av forbindelsene med formel 1 og 2 er eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, pulvere, etc. Andelen av farmasøytisk virksomme forbindelser bør ligge i området fra 0,05 til 90 vektprosent, fortrinnsvis 0,1 til 50 vektprosent av totalsammensetningen. Tilsvarende tabletter kan oppnås eksempelvis ved å blande virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, kalsium-fosfat eller melkesukker, sprengemidler som maisstivelse eller alginsyre, binde-midler som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depotvirkninger, som karboksymetylcellulose, cellulose-acetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan drasjéer fremstilles ved overtrekking av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med midler som vanlig anvendes ved drasjering, eksempelvis kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å hindre uforlikelighet, kan kjernen bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drasjeringen bestå av flere sjikt for å oppnå en depotvirkning, hvor de ovenfor under tabletter nevnte hjelpestoffer kan benyttes. Safter av virkestoffene eller virkestoffkombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan dessuten inneholde et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpe-stoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat.
Løsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av isotonitets-bevirkende midler, konserveringsmidler som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer som alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvor eksempelvis vann kan benyttes som fortynningsmiddel, eventuelt organiske løsningsmidler benyttes som løsningsbefordrende middel eller hjelpeløsningsmidler, og fylles over på injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapsler som inneholder ett eller flere virkestoff, eller virkestoff-kombinasjoner, kan eksempelvis fremstilles ved at virkestoffet blandes med inerte bærere, som melkesukker eller sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler. Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande dertil egnede bærermidler, som nøytralt fett eller polyetylenglykol, respektivt deres derivater.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis nevnes vann, farmasøytisk akseptable organiske løsningsmidler som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), olje av vegetabilsk opprinnelse (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller poly-funksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glycerol), bærere som f.eks. mel av naturlige bergarter (f.eks. kaoliner, leire, talkum, kritt), mel av syntetiske bergarter (f.eks. høydisperse kiselsyrer og silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og drue-sukker), emulgeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitt-avlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre eller natriumlaurylsulfat).
Når det gjelder peroral anvendelse kan tablettene utenom de nevnte bærere, selvfølgelig også inneholde tilsetninger som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det for tabletteringen benyttes glattemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum. Når det gjelder vandige suspensjoner kan virkestoffene utenom ovennevnte hjelpestoffer, tilsettes forskjellige smaksforbedrende midler eller farge-stoffer.
Fortrinnsvis administreres også ved separat administrering av de to komponentene 1 og 2, i det minste komponent 1 ved inhalasjon. Administreres komponent 1 ved inhalasjon, kan komponent 2 ved separat administrering av de to virkestoffene også administreres peroralt eller også parenteralt på basis av vanlige kjente formuleringer, som tabletter, drasjéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, pulvere og løsninger, under anvendelse av inerte, ugiftige, farmasøytisk egnede bærere eller løsningsmidler. Fortrinnsvis administreres imidlertid medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen ved inhalasjon ved hjelp av et enkelt middel som inneholder begge virkestoffene 1 og 2 eller ved hjelp av adskilte administrasjonsformer, egnet for inhalasjon, som bare inneholder ett av virkestoffene 1 og 2.
Som inhalerbare administrasjonsformer kommer inhalasjonspulver, drivgassholdige doseringsaerosoler eller drivgassfrie inhalasjonsløsninger i betraktning. Inhalasjonspulvere ifølge oppfinnelsen som inneholder virkestoff-kombinasjonen av 1 og 2 kan alene bestå av de nevnte virkestoffer eller av en blanding av de nevnte virkestoffer med fysiologisk akseptable hjelpestoffer. Innen rammen av foreliggende oppfinnelse omfatter begrepet drivgassfrie inhalasjons-løsninger også konsentrater eller sterile, bruksferdige inhalasjonsløsninger. Administrasjonsformene ifølge oppfinnelsen kan inneholde virkestoff-kombinasjonen av 1 og 2 enten sammen i én, eller i to adskilte administrasjonsformer. Disse anvendelige administrasjonsformene ifølge oppfinnelsen beskrives i detalj i den etterfølgende del av beskrivelsen. A) Inhalasjonspulver som inneholder virkestoffkombinasjonene ifølge oppfinnelsen: Inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen kan inneholde 1 og 2 enten alene eller i blanding med egnede fysiologisk akseptable hjelpestoffer. Inngår virkestoffene 1 og 2 i blanding med fysiologisk akseptable hjelpestoffer, kan det for fremstilling av disse inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen benyttes følgende fysiologisk akseptable hjelpestoffer: Monosakkarider (f.eks. glukose eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose, trehalose), oligo- og polysakkarider (f.eks. dekstraner), polyalkoholer (f.eks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (f.eks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller innbyrdes blandinger av disse hjelpestoffene. Fortrinnsvis anvendes mono- eller disakkarider idet anvendelsen av laktose, trehalose eller glukose, særlig, men ikke utelukkende, i form av deres hydrater, foretrekkes.
Hjelpestoffene i inhalasjonspulvere ifølge oppfinnelsen oppviser en maksimal midlere partikkelstørrelse på opptil 250 nm, fortrinnsvis mellom 10 og 150 nm, særlig foretrukket mellom 15 og 80 nm. Eventuelt kan det synes hensikts-messig å blande de ovennevnte hjelpestoffer med finere hjelpestoff-fraksjoner med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9 nm. Sistnevnte finere hjelpestoffer velges likeledes blant ovennevnte gruppe av anvendelige hjelpestoffer. For fremstilling av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen tilblandes mikronisert virkestoff 1 og 2, fortrinnsvis med en midlere partikkelstørrelse på 0,5 til 10 nm, særlig foretrukket fra 1 til 6 nm, hjelpestoffet eller hjelpestoffblandingen. Fremgangsmåter for fremstilling av inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen ved oppmaling og mikronisering og ved avsluttende blanding av bestanddelene, er kjent fra teknikkens stand. Inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres enten i form av én enkelt pulverblanding som inneholder både 1 og 2 eller i form av separate inhalasjonspulvere som bare inneholder 1 eller 2.
Inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av kjente inhalatorer.
Inhalasjonspulvere ifølge oppfinnelsen som foruten 1 og 2 dessuten inneholder et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, kan eksempelvis administreres ved hjelp av inhalatorer, som doserer den ene enkeltdose fra et forråd ved hjelp av et målekammer, som beskrevet i US 4570630A eller ved hjelp av annen apparatur, som f.eks. beskrevet i DE 36 25 685 A. Inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen som inneholder 1 og 2 eventuelt i forbindelse med fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, kan administreres for eksempel ved hjelp av inhalatoren kjent under navnet Turbohaler® eller med inhalatorer som eksempelvis omtalt i EP 237507 A. Fortrinnsvis kommer inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen og som foruten 1 og 2, inneholder fysiologisk akseptable hjelpestoffer, til anvendelse, riktignok påfylt kapsler (til såkalte inhaletter) som benyttes i inhalatorer som eksempelvis beskrevet i WO 94/28958.
En særlig foretrukket inhalator for anvendelse av medikamentkombinasjonene ifølge oppfinnelsen i inhaletter, fremgår av Fig. 1. Denne inhalator (Handihaler<®>) for inhalasjon av pulverformede medikamenter fra kapsler, kjennetegnes ved et hus 1 som inneholder to vinduer 2, et deksel 3, hvor det befinner seg åpninger for luftinnløp, og som er forsynt med en via et sikthus 4 festet sikt 5, et inhalasjonskammer 6 forbundet med deksel 3, hvor det er anordnet en tast 9 som er bevegelig mot en fjær 8 forsynt med to slipte nåler 7, samt et munnstykke 12 som svingbart via en aksel 10 er forbundet med huset 1, deksel 3 og en kappe 11, samt luftgjennomstrømningshull 13 for innstilling av strømningsmotstanden.
Dersom inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen i henhold til den ovennevnte foretrukne anvendelse skal påfylles kapsler, erfyllmengder på 1 til 30 mg per kapsel aktuelle. Disse inneholder i henhold til oppfinnelsen enten sammen eller hver for seg, de allerede ovenfor nevnte doseringer per engangsdose av 1 og 2
B) Drivgassholdige inhalasjonsaerosoler som inneholder virkestoffkombinasjonene ifølge oppfinnelsen: Drivgassholdige inhalasjonsaerosoler ifølge oppfinnelsen kan inneholde 1 og 2 oppløst i drivgass eller i dispergert form. Herunder kan 1 og 2 inngå i adskilte administrasjonsformer eller i en felles administrasjonsform, hvor 1 og 2 enten begge er oppløst, begge dispergert, eller bare en komponent løst og den andre dispergert.
De drivgassene som kan anvendes for fremstilling av inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen er kjent fra teknikkens stand. Egnede drivgasser er valgt innen gruppen bestående av hydrokarboner som n-propan, n-butan eller isobutan, eller halogenhydrokarboner som fortrinnsvis klorerte og fluorerte derivater av metan, etan, propan, butan, cyklopropan eller cyklobutan. Ovennevnte drivgasser kan herunder benyttes alene eller i blandinger av disse. Særlig foretrukne drivgasser er halogenerte alkanderivater valgt blant TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan) og blandinger av disse, hvorav drivgassene TG134a, TG227 og blandinger derav foretrekkes.
De drivgassholdige inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen kan dessuten inneholde ytterligere komponenter som med-løsningsmidler, stabilisatorer, overflateaktive midler (surfaktanter), antioksydanter, smøremidler, samt midler til innstilling av pH-verdien. Alle disse komponentene er kjent fra teknikkens stand.
De drivgassholdige inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen kan inneholde opptil 5 vektprosent virkestoff 1 og/eller 2. Aerosoler ifølge oppfinnelsen inneholder eksempelvis 0,002 til 5 vektprosent, 0,01 til 3 vektprosent, 0,015 til 2 vektprosent, 0,1 til 2 vektprosent, 0,5 til 2 vektprosent eller 0,5 til 1 vektprosent virkestoff 1 og/eller 2.
Dersom virkestoffene 1 og/eller 2 foreligger i dispergert form, oppviser virkestoff partiklene fortrinnsvis en midlere partikkelstørrelse på opptil 10 nm, fortrinnsvis fra 0,1 til 6 nm, særlig foretrukket fra 1 til 5 nm.
De ovennevnte drivgassholdige inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av kjente inhalatorer (MDI = metered dose inhalers). Tilsvarende vedrører et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse medikamenter i form av drivgassholdige aerosoler som beskrevet ovenfor, i forbindelse med én eller flere inhalatorer egnet til administrering av disse aerosolene. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse inhalatorer som kjennetegnes ved at de inneholder de ovenfor beskrevne drivgassholdige aerosoler ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten patroner som, utstyrt med en egnet ventil, kan anvendes i en egnet inhalator og som inneholder en av de ovennevnte drivgassholdige inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen. Egnede patroner og fremgangsmåter for fylling av disse patronene med de drivgassholdige inhalasjonsaerosolene ifølge oppfinnelsen er kjent fra teknikkens stand. C) Drivgassfrie inhalasjonsløsninger eller suspensjoner som inneholder virkestoffkombinasjonene ifølge oppfinnelsen: Drivgassfrie inhalasjonsløsninger ifølge oppfinnelsen inneholder eksempelvis vandige eller alkoholiske, fortrinnsvis etanoliske, eventuelt etanoliske blandet med vandige løsningsmidler. I tilfelle vandige/etanoliske løsningsmiddel-blandinger er den relative andel etanol i forhold til vann, ikke begrenset, men fortrinnsvis ligger den maksimale grense ved opptil 70 volumprosent, særlig ved opptil 60 volumprosent etanol. De resterende volumprosenter utgjøres av vann. Løsningene eller suspensjonene som inneholder 1 og 2 adskilt eller sammen, innstilles med egnede syrer på en pH-verdi fra 2 til 7, fortrinnsvis fra 2 til 5. For innstilling av denne pH-verdi kan det anvendes syrer valgt blant uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på særlig egnede uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre. Eksempler på særlige egnede organiske syrer er: askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre med flere. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre, svovelsyre. Det kan også benyttes syrer som allerede danner syreaddisjonssalter med virkestoffene. Blant de organiske syrene foretrekkes askorbinsyre, fumarsyre og sitronsyre. Eventuelt kan det også anvendes blandinger av de nevnte syrer, særlig når det gjelder syrer som foruten deres surgjørende egenskaper, også har andre egenskaper, f.eks. som smaksstoffer, antioksydanter eller kompleksdannere, som eksempelvis sitronsyre eller askorbinsyre. I henhold til oppfinnelsen foretrekkes særlig saltsyre til innstilling av pH-verdien.
I den foreliggende formulering kan ifølge oppfinnelsen, tilsetningen av edetinsyre (EDTA) eller et av dens kjente salter, natriumedetat, som stabilisator eller kompleksdanner, utelates.
Andre utførelsesformer inneholder allerede disse forbindelsene.
I en slik foretrukket utførelsesform ligger innholdet beregnet på natriumedetat under 100 mg/100 mL, fortrinnsvis under 50 mg/100 mL, særlig foretrukket under 20 mg/100 mL. Generelt foretrekkes slike inhalasjonsløsninger hvor innholdet av natriumedetat ligger ved 0 til 10 mg/100 mL.
De drivgassfrie inhalasjonsløsningene ifølge oppfinnelsen kan tilsettes med-løsningsmidler og/eller ytterligere hjelpestoffer.
Foretrukne med-løsningsmidler er slike som inneholder hydroksylgrupper eller andre polare grupper, eksempelvis alkoholer - særlig isopropylalkohol, glykoler-særlig propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykoleter, glycerol, polyoksyetylenalkoholer og polyoksyetylen-fettsyreestere.
Med hjelpe- og tilsetningsstoffer forstås i denne sammenheng ethvert farmakologisk akseptabelt stoff som ikke er et virkestoff, men som kan formuleres sammen med virkestoffene i det farmakologisk egnede løsningsmiddel for å forbedre de kvalitative egenskapene til virkestoff-formuleringen. Fortrinnsvis utøver disse stoffene ingen, eller i sammenheng med den tilstrebede terapi, ingen nevneverdig eller i det minste ingen uønsket farmakologisk virkning. Til hjelpe- og tilsetningsstoffene regnes f.eks. overflateaktive stoffer som f.eks. soyalecitin, oljesyre, sorbitanestere som polysorbater, polyvinylpyrrolidon, diverse stabilisatorer, kompleksdannere, antioksydanter og/eller konserveringsmidler som sikrer eller forlenger brukstiden av de ferdige medikamentformuleringene, smaksstoffer, vitaminer og/eller andre kjente tilsetningsstoffer. Tilsetningsstoffene omfatter også farmakologisk akseptable salter, som eksempelvis natriumklorid som middel til å bevirke isotonitet.
Til de foretrukne hjelpestoffer regnes antioksydanter, som eksempelvis askorbinsyre, i den grad den ikke allerede er anvendt til innstilling av pH-verdien, vitamin A, vitamin E, tokoferoler og lignende vitaminer eller provitaminer som forekommer i den menneskets organisme.
Konserveringsmidler kan benyttes for å beskytte formuleringen mot kontaminering med mikroorganismer. Egnede konserveringsmidler er de som er kjent fra teknikkens stand, særlig cetylpyridiniumklorid, benzalkoniumklorid eller benzoesyre, resp. benzoater som natriumbenzoat, i de kjente konsentrasjoner. De ovennevnte konserveringsmidler inneholder fortrinnsvis konsentrasjoner på opptil 50 mg/100 mL, særlig foretrukket mellom 5 og 20 mg/100 mL.
Foretrukne formuleringer inneholder foruten løsningsmidlet vann og virkestoffkombinasjonene av 1 og 2, bare benzalkoniumklorid og natriumedetat. I en annen foretrukket utførelsesform sløyfes natriumedetat.
For administrering av de drivgassfrie inhalasjonsløsningene ifølge oppfinnelsen egner seg særlig slike inhalatorer som kan forstøve en liten mengde av en flytende formulering i den terapeutisk nødvendige dosering i løpet av få sekunder, til en terapeutisk inhalerbar egnet aerosol. I henhold til foreliggende oppfinnelse foretrekkes slike forstøvningsanordninger som kan forstøve allerede en mengde på mindre enn 100 nL, fortrinnsvis mindre enn 50 nL, særlig foretrukket mellom 10 og 30 \ ± virkestoffløsning, fortrinnsvis med en aktivering, til en aerosol med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 20 nm, for trinnsvis mindre enn 10 nm, slik at den inhalerbare andel av aerosolen allerede tilsvarer den terapeutisk virksomme mengde.
En slik anordning for drivgassfri administrering av en dosert mengde av et flytende medikament for anvendelse ved inhalasjon, er eksempelvis beskrevet i den internasjonale patentsøknad WO 91/14468 så vel som i WO 97/12687 (særlig Figurene 6a og 6b i denne). De der beskrevne forstøveranordninger er også kjent under betegnelsen Respimat<®>.
De ovennevnte representanter for virkestoff 2 er kjent fra teknikkens stand. Forbindelsen med formel 1 er imidlertid enda ikke kjent fra teknikkens stand. Det nedenfor beskrevne synteseeksempel tjener til illustrasjon av mulige synteseveier til de nye forbindelsene med formel 1.
Forbindelse med formel 1: 6- hydroksy- 8-{ 1 - hvdroksv- 2- r2-( 4- metoksvfenvl)- 1, 1 - dimetvl- etvlaminol- etyl)- 4H- benzori, 41oksazin- 3- on
a) 8- 12- H, 1 - dimetyl- 2-( 4- metoksvfenvl)- etylaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- benzvloksv-4H- benzof 1, 4] oksazin- 3- on
Til en løsning av 3,6 g 1,1-dimetyl-2-(4-metoksyfenyl)-etylamin i 100 mL etanol tilsettes 7,5 g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)-glyoksalhydrat ved 70°C med påfølgende omrøring i 15 minutter. Deretter tilsettes 1 g natrium-borhydrid i løpet av 30 minutter ved 10 til 20°C. Omrøring fortsettes i 1 time og 10 mL aceton tilsettes og omrøres i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 mL etylacetat, vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet løses i 50 mL metanol og 100 mL etylacetat og surgjøres med kons. saltsyre. Etter tilsetning av 100 mL dietyleter utfelles produktet. Krystallene frafiltreres, vaskes og omkrystalliseres fra 50 mL etanol.
Utbytte: 7 g (68%; hydroklorid); Smp. = 232-234°C.
b) 8- 12- H, 1 - dimetvl- 2-( 4- metoksvfenvl)- etylaminol- 1 - hvdroksvetvl)- 6- hvdroksy- 4H-benzo[ 1, 41oksazin- 3- on
6,8 g av ovenfor oppnådde benzylforbindelse hydrogeneres i 125 mL metanol under tilsetning av 1 g palladium på kull (5%) ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet befris for løsningsmiddel. Etter omkrystallisasjon av residuet i 50 mL aceton og noe vann oppnås et faststoff som frafiltreres og vaskes.
Utbytte: 5,0 g (89%; hydroklorid). Smp. = 155-160°C.
(R)- og (S)-enantiomerene av 1 kan eksempelvis oppnås fra racematet ved hjelp av kiral HPLC (f.eks. søyle: Chirobiotic T fra firma Astec, 250 x 22,1 mm, 5nm). Som mobil fase kan metanol med 0,05% trietylamin og 0,05% eddiksyre benyttes. Retensjonstidene for R-, resp. S-enantiomerene
ligger alt etter strømningshastighet, mellom 35 og 65 min, hvor R-enantiomeren el ueres først.
I henhold til oppfinnelsen er R-enantiomeren av 1 av fremragende betydning.
Claims (25)
1. Medikamentkombinasjonkarakterisert vedat den inneholder, i tillegg til en forbindelse 1 (6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on)
eventuelt i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater, syreaddisjonssaltene med farmakologisk akseptable syrer og eventuelt i form av solvatene og/eller hydrater;
som ytterligere aktiv substans 2, et tiotropiumsalt 2a eller ciclesonid 2b; eller som ytterligere aktive substanser 2, et tiotropiumsalt 2a og ciclesonid 2b.
2. Medikamentkombinasjon ifølge krav 1, som inneholder som ytterligere aktiv substans 2, et tiotropiumsalt 2a.
3. Medikamentkombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som inneholder forbindelse 1 i form av de individuelle optiske isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater.
4. Medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 3, som inneholder forbindelse 1 i form av syreaddisjonssaltene med farmakologisk akseptable syrer og eventuelt i form av solvatene og/eller hydrater.
5. Medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 4, som inneholder forbindelse 2a i form av bromidet, eventuelt i form av solvatene og/eller hydrater.
6. Medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer i tillegg til terapeutisk effektive mengder av 1 og 2.
7. Medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det ikke inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer i tillegg til terapeutisk effektive mengder av 1 og 2.
8. Medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 7,karakterisert vedat det er til stede i form av en formulering egnet for inhalering.
9. Medikamentkombinasjon ifølge krav 8,karakterisert vedat det er en formulering valgt blant inhalerbare pulvere, drivmiddel-drevet oppmålt-dose aerosol-preparater og drivmiddel-frie inhalerbare løsninger eller suspensjoner.
10. Medikamentkombinasjon ifølge krav 9,karakterisert vedat fremstillingen er et inhalerbart pulver som inneholder 1 og 2 i blanding med egnede fysiologisk akseptable tilsetningsmidler valgt blant monosakkarider, disakkarider, oligo- og polysakkarider, polyalkoholer, salter eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre.
11. Medikamentkombinasjon ifølge krav 9,karakterisert vedat fremstillingen er en drivmiddel-drevet inhalerbar aerosol som inneholder 1 og 2 i oppløst eller dispergert form.
12. Medikamentkombinasjon ifølge krav 11,karakterisert vedat den inhalerbare aerosol inneholder som drivmiddelgass hydrokarboner så som n-propan, n-butan eller isobutan eller halogenhydrokarboner så som klorerte og/eller fluorerte derivater av metan, etan, propan, butan, cyklopropan eller cyklobutan.
13. Medikamentkombinasjon ifølge krav 12,karakterisert vedat drivmiddelgassen erTG11, TG12, TG134a, TG227 eller blandinger derav, fortrinnsvis TG134a, TG227 eller en blanding derav.
14. Medikamentkombinasjon ifølge krav 9,karakterisert vedat fremstillingen er en drivmiddel-fritt inhalerbar løsning eller suspensjon som inneholder som løsningsmiddel vann, etanol eller en blanding av vann og etanol.
15. Anvendelse av en medikamentkombinasjon ifølge ett av kravene 1 til 12 for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk og obstruktive luftveissykdommer, til hemming av for tidlig innsettende veer innen fødselshjelpen (tokolyse), til gjenopprettelse av sinusrytmen i hjertet ved atrioventrikulært blokk, til oppheving av bradykale hjerterytmeforstyrrelser (antiarytmikum), til behandling av kretsløpssjokk (karutvidelse og økning av hjertevolumet) samt til behandling av kløe og betennelser i huden.
16. Anvendelse ifølge krav 15, for fremstilling av et medikament for behandling av luftveissykdommer valgt fra gruppen bestående av obstruktive lungesykdommer av ulik genese, lungeemfysem av ulik genese, restriktive lungesykdommer, interstitielle lungesykdommer, cystisk fibrose, bronkitter av ulik genese, bronkiektasier, ARDS (voksen åndenødssyndrom) og alle former av lungeødem.
17. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av obstruktive lungesykdommer valgt blant bronkial astma, barneastma, tung astma, akutt astmaanfall, kronisk bronkitt og COPD (kronisk obstruktiv lungesykdom).
18. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av lungeemfysem som skriver seg fraCOPD eller a1-proteinase-inhibitor-mangel.
19. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av restriktive lungesykdommer valgt blant allergisk alveolitt, yrkesutløste restriktive lungesykdommer som asbestose eller silikose og restriksjon forårsaket av lungetumorer, så som eksempelvis lymfangiosis karsinomtosa, bronkoalveolært karsinom og lymfom.
20. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av interstitielle lungesykdommer valgt blant lungebetennelse forårsaket av infeksjoner, så som foreksempel virusinfeksjon, bakterier, sopper, protozoer, innvollsormer eller andre patogener, pneumonitt av ulik genese, så som for eksempel aspirasjon og venstre hjerteinsuffisiens, strålendusert pneumonitt eller fibrose, kollagenoser, så som for eksempel lupus erythematosis, systemisk sklerodermi eller sarkoidose, granulomatoser, så som for eksempel Boecks sykdom, idiopatisk interstitiell lungebetennelse eller idiopatisk lungfibrose (IPF).
21. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av cystisk fibrose eller mucoviscidose.
22. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av bronkitt, så som bronkitt forårsaket av bakterie- eller virusinfeksjon, allergisk bronkitt og toksisk bronkitt.
23. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av bronkiektasier.
24. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av ARDS (voksen åndenødssyndrom).
25. Anvendelse ifølge krav 16, for fremstilling av et medikament for behandling av lungeødemer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004019540A DE102004019540A1 (de) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102004052987A DE102004052987A1 (de) | 2004-11-03 | 2004-11-03 | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| EP05002496 | 2005-02-07 | ||
| PCT/EP2005/004073 WO2005102349A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-04-18 | Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20065060L NO20065060L (no) | 2006-11-21 |
| NO337714B1 true NO337714B1 (no) | 2016-06-06 |
Family
ID=34966478
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065060A NO337714B1 (no) | 2004-04-22 | 2006-11-02 | Medikamentkombinasjoner inneholdende benzoksaziner og anvendelse av slike til behandling av respiratoriske forstyrrelser |
| NO2016022C NO2016022I2 (no) | 2004-04-22 | 2016-12-01 | Olodaterol hydroklorid og tiotropium bromidmonohydrat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2016022C NO2016022I2 (no) | 2004-04-22 | 2016-12-01 | Olodaterol hydroklorid og tiotropium bromidmonohydrat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2422786B1 (no) |
| JP (1) | JP2007533683A (no) |
| KR (2) | KR20130049840A (no) |
| AR (1) | AR049262A1 (no) |
| AT (1) | ATE539754T1 (no) |
| AU (1) | AU2005235419B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0510080B8 (no) |
| CA (1) | CA2559699C (no) |
| CY (3) | CY1113890T1 (no) |
| DK (2) | DK2422786T3 (no) |
| EA (1) | EA013157B1 (no) |
| EC (1) | ECSP066947A (no) |
| ES (2) | ES2380370T3 (no) |
| FI (1) | FIC20170005I1 (no) |
| HU (1) | HUS1500058I1 (no) |
| IL (2) | IL177685A (no) |
| LT (1) | LTC1781298I2 (no) |
| LU (1) | LU93066I2 (no) |
| MY (1) | MY148945A (no) |
| NL (1) | NL300779I2 (no) |
| NO (2) | NO337714B1 (no) |
| NZ (1) | NZ550797A (no) |
| PE (1) | PE20060462A1 (no) |
| PL (2) | PL1781298T4 (no) |
| PT (2) | PT2422786E (no) |
| SG (1) | SG152237A1 (no) |
| SI (2) | SI2422786T1 (no) |
| TW (2) | TWI374739B (no) |
| UY (1) | UY28861A1 (no) |
| WO (1) | WO2005102349A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200606624B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024452A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten |
| US7923455B2 (en) * | 2005-01-28 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic |
| EP1855689A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol |
| CN101208316B (zh) | 2005-08-15 | 2012-05-09 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备β-模拟物的方法 |
| US20070088030A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Barbara Niklaus-Humke | Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists |
| US20070086957A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| WO2007058971A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Bodor Nicholas S | Soft anticholinergic esters |
| WO2007093608A1 (de) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| US20090324510A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases |
| UY30543A1 (es) * | 2006-08-18 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas |
| UY30542A1 (es) * | 2006-08-18 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta |
| JP2010507617A (ja) * | 2006-10-26 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系及び消化器系障害の治療用の新規な医薬組成物 |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| AU2009211523B2 (en) | 2008-02-07 | 2014-03-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| JP2012509922A (ja) * | 2008-11-27 | 2012-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規粉末化結晶質吸入薬 |
| WO2014016548A2 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| EP2906218B1 (en) | 2012-10-09 | 2016-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Beta-2-adrenoceptor agonist for the treatment of cough |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083462A1 (de) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2003000241A2 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika; corticosteroiden und betamimetika zur behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven atemwegserkrankungen |
| WO2004045618A2 (de) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
| US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
| AU591152B2 (en) | 1985-07-30 | 1989-11-30 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| HU226830B1 (en) | 2000-10-12 | 2009-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Thiotropium bromide monohydrate, method for producing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| DK1401445T3 (da) | 2001-06-22 | 2006-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Krystallinsk anticholinergikum, fremgangsmåde til fremstilling af dette og anvendelse af dette til fremstilling af et lægemiddel |
| ES2203327B1 (es) * | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
| DE10246374A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2005
- 2005-04-18 JP JP2007508805A patent/JP2007533683A/ja active Pending
- 2005-04-18 SI SI200531904T patent/SI2422786T1/sl unknown
- 2005-04-18 PT PT111870382T patent/PT2422786E/pt unknown
- 2005-04-18 BR BRPI0510080A patent/BRPI0510080B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-18 SG SG200902525-5A patent/SG152237A1/en unknown
- 2005-04-18 DK DK11187038.2T patent/DK2422786T3/da active
- 2005-04-18 ES ES05739576T patent/ES2380370T3/es active Active
- 2005-04-18 NZ NZ550797A patent/NZ550797A/en unknown
- 2005-04-18 ES ES11187038.2T patent/ES2523518T3/es active Active
- 2005-04-18 KR KR1020137011141A patent/KR20130049840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-18 WO PCT/EP2005/004073 patent/WO2005102349A1/de active Application Filing
- 2005-04-18 DK DK05739576.6T patent/DK1781298T3/da active
- 2005-04-18 EP EP11187038.2A patent/EP2422786B1/de active Active
- 2005-04-18 EP EP05739576A patent/EP1781298B1/de active Active
- 2005-04-18 SI SI200531488T patent/SI1781298T1/sl unknown
- 2005-04-18 PL PL05739576T patent/PL1781298T4/pl unknown
- 2005-04-18 AU AU2005235419A patent/AU2005235419B2/en active Active
- 2005-04-18 AT AT05739576T patent/ATE539754T1/de active
- 2005-04-18 CA CA2559699A patent/CA2559699C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-18 PL PL11187038T patent/PL2422786T3/pl unknown
- 2005-04-18 EA EA200601846A patent/EA013157B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-04-18 KR KR1020067024528A patent/KR101287460B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-18 PT PT05739576T patent/PT1781298E/pt unknown
- 2005-04-19 UY UY28861A patent/UY28861A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-20 MY MYPI20051739A patent/MY148945A/en unknown
- 2005-04-20 PE PE2005000432A patent/PE20060462A1/es active IP Right Grant
- 2005-04-21 TW TW101108945A patent/TWI374739B/zh active
- 2005-04-21 TW TW094112735A patent/TWI372056B/zh active
- 2005-04-22 AR ARP050101601A patent/AR049262A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-08 ZA ZA2006/06624A patent/ZA200606624B/en unknown
- 2006-08-24 IL IL177685A patent/IL177685A/en active IP Right Grant
- 2006-10-23 EC EC2006006947A patent/ECSP066947A/es unknown
- 2006-11-02 NO NO20065060A patent/NO337714B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2012
- 2012-03-26 CY CY20121100308T patent/CY1113890T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-26 IL IL226562A patent/IL226562A0/en unknown
-
2014
- 2014-11-07 CY CY20141100925T patent/CY1115719T1/el unknown
-
2015
- 2015-12-01 NL NL300779C patent/NL300779I2/nl unknown
- 2015-12-01 HU HUS1500058C patent/HUS1500058I1/hu unknown
- 2015-12-01 LT LTPA2015043C patent/LTC1781298I2/lt unknown
-
2016
- 2016-05-09 LU LU93066C patent/LU93066I2/fr unknown
- 2016-12-01 NO NO2016022C patent/NO2016022I2/no unknown
-
2017
- 2017-01-13 FI FIC20170005C patent/FIC20170005I1/fi unknown
- 2017-04-20 CY CY2017014C patent/CY2017014I1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083462A1 (de) * | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2003000241A2 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika; corticosteroiden und betamimetika zur behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven atemwegserkrankungen |
| WO2004045618A2 (de) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung |
| NO20052883L (no) * | 2002-11-15 | 2005-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nye medikamenter for behandling av kronisk obstruktiv luftveissykdom. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337714B1 (no) | Medikamentkombinasjoner inneholdende benzoksaziner og anvendelse av slike til behandling av respiratoriske forstyrrelser | |
| AU2006301329B2 (en) | Novel pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory disorders | |
| EP1911749B1 (de) | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US20040138307A1 (en) | Dihydroxymethylphenyl derivatives, processes for preparing them, and their use as pharmaceuticals | |
| EA008665B1 (ru) | Лекарственные средства для лечения хронического обструктивного заболевания лёгких | |
| EP1853596B1 (de) | Neue, langwirksame betamimetika zur behandlung von atemwegserkrankungen | |
| AU2005235420A1 (en) | Benzoxazine for treating respiratory tract diseases | |
| DE102004019540A1 (de) | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen | |
| DE102005008921A1 (de) | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen | |
| CA2653105A1 (en) | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases | |
| US20040122108A1 (en) | Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions | |
| US20100234411A1 (en) | New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: OLODATEROL HYDROKLORID OG TIOTROPIUM BROMIDMONOHYDRAT; NAT. REG. NO/DATE: 14-10100 20150618; FIRST REG. NO/DATE: NL/H/3157-3158/01/DC 20150609 Spc suppl protection certif: 2016022 Filing date: 20161201 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: OLODATEROL HYDROKLORID OG TIOTROPIUM BROMIDMONOHYDRAT; NAT. REG. NO/DATE: 14-10100 20150618; FIRST REG. NO/DATE: NL/H/3157-3158/01/DC 20150609 Spc suppl protection certif: 2016022 Filing date: 20161201 Extension date: 20300418 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: OLODATEROL HYDROKLORID OG TIOTROPIUM BROMIDMONOHYDRAT; NAT. REG. NO/DATE: 14-10100 20150618; FIRST REG. NO/DATE: 5653019/5653027 20150609 Spc suppl protection certif: 2016022 Filing date: 20161201 Extension date: 20300418 |