HU224244B1 - Inhalátorba helyezhető, zárósapkából és tartályból álló, patronként kialakított berendezés - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya egy zárósapkából (3) és egy tartályból (2) álló,inhalátorba helyezhető kétkamrás patronként kialakított berendezés,amelyben egy hatóanyag és egy oldószer elkülönítve tárolható aberendezésnek egy porlasztóban való alkalmazásáig, valamint ahatóanyag lehet egy hatóanyag-koncentrátum, amelyben a hatóanyagtárolás céljából oldatként vagy szuszpenzióként van jelen.

Description

3. ábra

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 7 lap ábra)

HU 224 244 Β1

A találmány tárgyát képező szerkezet egy zárósapkából és egy tartályból álló kétkamrás patronként kialakított berendezés, amelyben a hatóanyag és az oldószer, valamint az eltarthatóság céljából nagy koncentrációban előkészített hajtóanyagmentes hatóanyagkoncentrátum a patron inhalátorba helyezéséig egymástól elkülönítve tárolható. A találmány tárgyát képező patron elsősorban olyan gyógyszerkészítmények tárolására szolgál, amelyek inhalátorban vagy más permetképző szerkezetben aeroszollá alakítva, inhalációs vagy nazális úton alkalmazhatók.

A WO 91/144 68 nemzetközi közzétételszámú szabadalmi leírás, melynek címe: „Atomizing Device and Methods”, valamint a WO 97/12687 nemzetközi közzétételszámú szabadalmi bejelentés 6a. és 6b. ábrája és a hozzá tartozó leírás egy olyan szerkezetet ismertet, amely az inhalációs kezelésben használt, folyékony halmazállapotú gyógyszerkészítmény hajtógáz nélküli adagolására alkalmas. A megfelelő permetképző szerkezet a gyógyszerkészítményt nagy nyomáson belélegezhető aeroszollá alakítja és porlasztja. Ehhez célszerű a hatóanyagot tartalmazó oldatot oly módon a tartályba tölteni, hogy csak kis mennyiségű levegő- és gázrészecske jusson be. Az erre alkalmas tartályokat a PCT/EP95/03183 nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti, jelen leírásunk kifejezetten ezeket veszi alapul.

Az ott bemutatott tartályok elsősorban olyan gyógyszerkészítmények tárolására alkalmasak, amelyek vizes vagy etanolos oldat formájában hosszabb időn keresztül eltarthatok.

A DE 196 15 422 számú szabadalmi leírásban ismertetett patronban az oldószer és a por vagy tabletta formájában előkészített hatóanyag elkülönítve tárolható, így azon hatóanyagok eltarthatósága is javítható, amelyek oldatban tárolva már néhány hónap után lebontanának. Amikor a patront az aeroszol készítésére alkalmas szerkezetbe (inhalátorba) helyezik, a hatóanyagot tartalmazó kamrát az inhalátorban található kanül átszúrja, miáltal a hatóanyag összekeveredik a tartályban található oldószerrel és feloldódik benne. Habár a patron tartályában az inhalációs készítmény kedvező feltételekkel tárolható, mégis megtörténhet, hogy az inhalátor kanülje a hatóanyagot tartalmazó kamra átszúrásakor eltömődik. Ezért a kamra szuszpenzió tárolására nem alkalmas. Ezenkívül nem mindig garantálható, hogy a szilárd halmazállapotban tárolt hatóanyag az oldószerben a kellő gyorsasággal feloldódik, tehát a kívánt hatóanyag-koncentráció csak bizonyos várakozási idő elteltével jön létre. Ez megnehezítheti a patronnal összeszerelt inhalátor használatát.

Jelen találmány megoldja a fent említett szerkezeteknél felmerülő és a tudomány mai állása szerint ismert problémákat, ugyanis egy olyan új, két- vagy többkamrás patron (tároló edény) kialakításáról van szó, amelyben az inhalációs készítmény két vagy több összetevője egymástól elkülönítve tárolható.

A találmány tehát egy olyan, porlasztóba helyezhető patronként (tároló edényként) kialakított berendezés, amely egy zárósapkából és egy tartályból áll.

A patronban valamely inhalációs vagy nazális úton alkalmazott gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyaga és oldószere a patron porlasztóba történő behelyezéséig elkülönítve tárolható. Az alkalmazott porlasztó lehetőleg valamilyen nagynyomású permetképző szerkezet, ideális esetben a WO 91/14468 és a WO 97/12687 nemzetközi közzétételszámú szabadalmi bejelentés 6a. és 6b. ábráján és az ahhoz tartozó leírásban ismertetett nagynyomású porlasztó legyen. A patron kiképzése lehetővé teszi, hogy az elkülönítve tárolt alkotórészek a patron inhalátorba helyezése során egymással összekeveredjenek anélkül, hogy a kanül eltömődne, és a lehető legrövidebb időn belül, lehetőleg néhány percen, adott esetben néhány másodpercen belül létrejöjjön a kész, szedhető gyógyszerkészítmény. A találmány alkalmazásának szempontjából közömbös, hogy az így előállított gyógyszerkészítmény oldat vagy szuszpenzió, a döntő szempont az, hogy a gyógyszerkészítmény végleges formájában folyékony halmazállapotú, azaz a fent leírt típusú porlasztó segítségével inhalációs vagy nazális úton szedhető aeroszollá alakítható legyen. Mindazonáltal a fentiekben leírt inhalátorral folytatott inhalációs kezelés során a szuszpenzióval szemben általában az oldat használata előnyösebb.

A következőkben a „porlasztó”, „permetképző”, „inhalátor” és „nagynyomású porlasztó” kifejezések, illetve az „adagolóban található aeroszol” és „aeroszol” kifejezések egyenrangúan, egymás szinonimájaként fordulnak elő, amennyiben másképp nem jelezzük.

A szóban forgó találmány a már említett DE 196 15 422 számú szabadalmi leírásban közölthez hasonlóan épül fel, amelyet jelen leírásunkban teljes egészében alapul veszünk. A DE 196 15 422 számú szabadalmi leírásban közölthez hasonlóan a szóban forgó patron legalább két készítmény, illetve alkotóelem tárolását teszi lehetővé: a patron tartályában és a kamrában, amely lehetőleg a patron zárósapkájában kap helyet. Az alkalmazásra váró készítmény egyes alkotóelemei a felhasználásig az említett kamrában tárolódnak, a többi összetevő (a folyékony komponensek túlnyomó része) pedig a tartályban. Ez a folyadék tartalmazza a készítmény összeállításához szükséges oldószert vagy szuszpenziót, illetve annak túlnyomó részét, lehetőleg az oldószert, és adott esetben további komponenseket, amelyekre a későbbiekben részletesebben kitérünk. A „túlnyomó rész kifejezés alatt a gyógyszerkészítmény azon részét értjük, amely a kamrában található hatóanyagtól elkülönítve áll rendelkezésre. A következőkben az oldószer és az oldószerkeverék között nem teszünk különbséget, azaz az „oldószer” mint fogalom magában foglalja az oldószerkeveréket is, amennyiben másképp nem jelezzük. Az oldószerkeverék viszont mindig legalább két, folyékony halmazállapotú, kémiailag különböző komponensből áll.

Az említett kamrában a hatóanyagok gyógyszerészetileg stabil állapotban hosszú időn keresztül, például több hónapig vagy akár évig eltarthatok, mégpedig azok a hatóanyagok is, amelyek etanolos oldatban ennyi ideig nem lennének gyógyszerészetileg biztonsá2

HU 224 244 Β1 gosan eltarthatok. A kamra lehetőleg a zárósapkában helyezkedik el, de a patron más részében például a tartály belsejében is kialakítható.

Az érthetőség kedvéért a továbbiakban a „kamra” szó egy vagy több, hasonlóan kialakított és egymással közvetlen szomszédságában levő kamrát is jelenthet, amennyiben másképp nem jelezzük.

A kamra legalább egy, de lehetőleg két nyílással rendelkezik. A zárósapkát úgy alakítottuk ki, hogy a kamra tartalma az egyik, mindenképpen létező nyíláson keresztül külső hatásra a tartály belsejébe juthat akkor is, ha a tartály zárósapkája szorosan zárva van. Ezt a nyílást a továbbiakban belső nyílásnak nevezzük.

Emellett a kamra opcionálisan még egy nyílással rendelkezik. Ezen a nyíláson keresztül a patron zárt állapotában a kamra és a külső környezet között kapcsolat létesíthető, mégpedig úgy, hogy a nyíláson át kívülről valamilyen tárgyat, például dugattyút, dugót, kanült, kapillárist vagy csapot vezethetünk a kamrába. Ezt a nyílást a továbbiakban külső nyílásnak nevezzük. Hangsúlyozzuk, hogy a „belső nyílás” és „külső nyílás” kifejezések kizárólag a megkülönböztetést szolgálják, nem vonható le belőlük következtetés a nyílások helyére vonatkozólag, és nem jelentik azt, hogy a nyílások egymáshoz képest ellentétes oldalon helyezkednek el. Adott esetben ugyanis a belső nyílás a külső nyílás szerepét is betöltheti.

A kamrát lehetőleg úgy kell kialakítani, hogy legalább az egyik nyílás (illetve egy nyílással rendelkező változatok esetén a nyílás) egy mozgatható és a nyílást szorosan elzáró dugattyúval legyen lezárva, amely a kamra nyitásakor egy külső kanül vagy egy külső csap segítségével a kamrából kihúzható vagy oda betolható.

A kamra belső nyílását egy mozgatható dugó vagy pedig egy átszúrható, könnyen leszakítható membrán vagy más egyéb mozgatható szigetelőelem zárja el. Az opcionálisan kiképzett külső nyílást egy olyan dugattyú zárja el, amelyet úgy alakítottunk ki, hogy egyrészt szorosan lezárja a kamrát, másrészt bizonyos erővel oda benyomható.

Egyes változatoknál ez a dugattyú üreges is lehet, végén nyílással. Ezeknél a verzióknál a dugattyú teljes egészében kitöltheti a kamrát, a hatóanyag pedig a dugattyú belsejébe kerül. A dugattyú úgy is kialakítható, hogy egyidejűleg a külső és a belső nyílást is szorosan elzárja, ezáltal a hatóanyag a dugattyú belső üregében további szigetelőelem használata nélkül is biztonságosan tárolható.

Amikor a patront behelyezik az inhalátorba, az utóbbin kiképzett kanül vagy csap áttöri a zárósapkát, ezáltal közvetve vagy közvetlenül kinyitja a belső nyílás szigetelőelemét is. Ez elérhető például úgy, hogy a kanül a szigetelőelemet - lehetőleg a kamrán kívülről kiindulva - felszakítja, átszúrja, kinyitja vagy elmozdítja. Adott esetben az a megoldás is lehetséges, hogy a kanül a szigetelőelemet a kamrán belülről indulva nyitja ki. A szigetelőelem lehet például zárófólia.

Választható olyan megoldás is, amikor a kanül a dugattyút a patron inhalátorba helyezésekor a kamra belsejébe tolja, ezáltal a belső nyílás szabaddá válik (például: a szigetelőelemet közvetlenül a dugattyú szakítja be, tépi fel, illetve nyitja ki, vagy pedig közvetett módon a kamrában fellépő túlnyomás hatására nyílik ki). A folyamat során a kanül a dugattyút vagy teljesen áttolja a kamrán, amíg az a belső nyíláson keresztül a tartályba nem esik, vagy pedig a kamrában marad, oly módon, hogy nem akadályozza a folyadék átáramlását a kanülön.

A külső nyílást lezáró dugattyú helyett egy vagy több más, azonos funkciót betöltő elem is használható. Például: dugó, golyó, tüske, lapka, vagy különféle tömítőbetétek, mint például: zárófólia, dugó, kapocszár, csavaros kupak és hasonlók.

A találmány tárgyát képező szerkezet mint patron egykomponensű és többkomponensű gyógyszerkészítmények adagolására alkalmas inhalátorban egyaránt használható. Amennyiben a készítmény egykomponensű, a hatóanyag - lehetőleg stabil formában - a kamrában tárolódik, a gyógyszerkészítmény további összetevői, többek között a folyékony halmazállapotú alkotóelemek pedig a tartályban kapnak helyet.

Többkomponensű készítmény esetén az aktív összetevők stabil formában egy közös kamrában vagy pedig külön kamrákban helyezkednek el. Amennyiben a felhasznált hatóanyagok tárolási stabilitása jelentősen különbözik, akkor az érzékenyebb hatóanyagot helyezzük a kamrába, a fentieknek megfelelően. A másik, stabilabb hatóanyagot pedig az oldószerrel vagy szuszpenzióval együtt a tartályban tároljuk. Ennek alapfeltétele természetesen az, hogy ez utóbbi hatóanyag a megjelölt több hónapos, illetve többéves tárolási időn keresztül az oldószerben változatlanul megőrzi stabilitását.

Annak köszönhetően, hogy az érzékeny anyagok elkülönítve tárolhatók a patron inhalátorba helyezéséig, az ilyen patron jóval hosszabb ideig tárolható, mint az, amelyik a gyógyszerkészítményt kész állapotban tartalmazza. A hatóanyag a kamrában por, granulátum, tabletta, oldat vagy szuszpenzió formájában tárolható. A kamrában az anyagokat általában galenikus készítmény formájában tárolják, amely az oldószerben elkeveredve segíti a hatóanyag minél könnyebb és gyorsabb feloldódását. Lehetőleg olyan hatóanyag-koncentrátumot válasszunk, amely a később következő felsorolásban szerepel.

A találmányban alkalmazható hatóanyag-koncentrátum egy vagy több, inhalációs úton szedhető hatóanyagot tartalmaz, amelyek inhalációs kezelésben használhatók. Ebből a szempontból a találmány meghatározza a hatóanyag-koncentrátum felhasználási módját az inhalációs terápiában.

A találmányban használt hatóanyag-koncentrátum, gyógyszerészetileg semleges (izotóniás) folyadékkal hígítva, ami adott esetben gyógyszerészeti segéd- és adalék anyagokat tartalmaz, gyógyszerkészítménnyé (aeroszolkészítménnyé) alakítható, ami azután porlasztó segítségével belélegezhető aeroszollá alakítható. A találmány tárgyát képező patronban ez a hígítószer előnyösen a 2 tartályban található. A hígítószer pontos

HU 224 244 Β1 összetételét a kész, szedhető gyógyszerkészítmény és a hatóanyag-koncentrátum egyaránt befolyásolja.

A találmányban elhelyezett hatóanyag-koncentrátum olyan oldat vagy szuszpenzió, amelyben a hatóanyag nagy koncentrációban, gyógyszerészetileg semleges (izotóniás) folyadékban oldva vagy szuszpendálva található meg, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag több hónapig vagy akár évig tárolható anélkül, hogy a gyógyhatása megváltozna.

A „hatóanyag-koncentrátum kifejezés alatt egy vagy több hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját értjük, amelyek nagy koncentrátumban, valamilyen gyógyszerészetileg semleges folyadékban, oldat vagy szuszpenzió formájában állnak rendelkezésre. A szuszpenziók alkalmazása előnyösebb, mert különösen jól tárolhatók.

A „nagy koncentráltság” a hatóanyag olyan - rendszerint túlzott mértékű koncentráltságát jelenti, amelyet az inhalációs alkalmazás előtt a megfelelő oldattal vagy szuszpenzióval fel kell hígítani. A hatóanyag-koncentrátumban a hatóanyag koncentrációja a felhasználható gyógyszerkészítményben szükséges mérték 10-500-szorosa, ezen belül lehetőleg 100-400-szorosa, ideális esetben 250-350-szerese is lehet. A találmányban a szuszpenzió számára előkészített hatóanyagok koncentrációja 10 mg/ml és 1000 mg/ml között, lehetőleg inkább 75 és 100 mg/ml között, még jobb, ha 75 és 500 mg/ml, illetve 100 és 400 mg/ml között, ideális esetben 250 és 350 mg/ml között legyen. Oldatoknál a hatóanyag-koncentráció lehetőleg 10 és 500 mg/ml között, még jobb, ha 75 és 100 mg/ml, illetve 75 és 200 mg/ml között, ideális esetben 75 és 150 mg/ml között legyen. így például a Formoterol koncentrációja a találmányban 10 és 500 mg/ml, lehetőleg 75 és 500 mg/ml, még jobb, ha 100 és 400 mg/ml, ideális esetben pedig 250 és 350 mg/ml között lehet. Az inhalációs terápiában való alkalmazás előtt a gyógyszerkészítmény koncentrációját hígítással kb. 0,9-15 mg/ml-re kell csökkenteni. A koncentrációs adatok a hatóanyag-koncentrátum ml-jéban található szabad Formoterol-bázis mg-jára vonatkoznak.

Hatóanyagként minden olyan anyag felhasználható, amely inhalációs terápiára alkalmas és a megadott oldószerrel vagy szuszpenzióval oldatot, illetve szuszpenziót képez. Az ajánlott hatóanyagok: betamimok, antikolinergének, antiallergének, leukotriénantagonisták, kiváltképpen a szteroidok, valamint ezek hatóanyag-kombinációi.

Néhány példa:

Tiotropium-bromid, 3-[(hidroxi-2-tienil-acetil)-oxij8,8-dimetil-8-azónia-biciklo[3.2.1 ]okt-6-én-bromid

Béta-mimetikumok

Bambuterol, bitolterol, carbuterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalin, procaterol, ibuterol, pirbuterol, salmeterol, tulobuterol, reproterol, salbutamol, sulfonterol, terbutalin.

-(2-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, eritro-5'-hidroxi-8’-[1-hidroxi-2-(izopropil-amino)-butil]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on,

1-[4-amino-3-klór-5-(trifluor-metil)-fenil]-2-(terc-bu til-amino)-etanol,

1-[4-(etoxi-karbonil-amino)-3-ciano-5-fluor-fenil]-2 (terc-butil-amino)-etanol.

Antikolinergikumok:

Ipratropium-bromid, oxitropium-bromid, tropium klorid, benzilsav-N-(p-fluor-etil)-nortropin-észter-me tobromid

Antiallergikumok:

Dinátrium-kromoglikát, nedocromil, epinastin.

Szteroidok:

Flunisolid	dexamethason-21 izonikotinát,
Seratrodast	mycophenolate mofetil,
Pranlukast	zileuton,
Butixocort	budesonid,
Deflazacort	budesonid,
Fluticason	Promedrol
Mometason-furoát	Tipredan
Beclometason (illetve a 17,21-dipropionát) Beclomethason, Douglas	Icomethason enbutat
Ciclometason	Cloprednol
Fluocortin-butyl	Halometason
Deflazacort	Alctometason
Ciclometason	Alisactid
Prednicarbat	Hidrokortizon-butirát-
Tixocortol-pivalat	propionát Alclometason-
Lotrison	dipropionát Canesten-HC
Deprodon	Fluticason-propionát
Methylprednisolon-Aceponat Halopredon-acetát
Mometason	Mometasone-furoát
Hidrokortizon-aceponat	Mometason
Ulobetasol-propionát	Aminoglutetimid
Triamcinolon	Hidrokortizon
Meprednison	Fluorometholon
Dexamethason	Betamethason
Medryson	Fluclorolon acetonid
Fluocinolon acetonid	Paramethason-acetát
Deprodon-propionát	Aristocort-diacetat
Fluocinonid	Mazipredon
Difluprednat	Betamethason-valerát
Dexamethason-izonicotinát	Beclomethason-
Fluocortolon-kapronát	dipropionát Formocortal
T riamcinolon-hexacetonid	Cloprednol
Formebolon	Clobetason
Endrisone	Flunilsolid
Halcinonid	Fluazacort
Clobetasol	Hidrokortizon-17-butirát
Diflorason	Fluocortin
Amcinonid	Betamethason-
Cortivazol	dipropionát Bethametason-
Fluodexan	adamantoát Trilostan
Budesonid	Clobetason
Demetex	Triamcinolon Benetonid

HU 224 244 Β1

9a-klór-6-a-fluor-11p,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-1,4-androsztadién-176-karbonsav-metil-észter-17-propionát.

A salbutamol, a tiotropium és/vagy a formoterol és ezek sói, különösen a formoterol, lehetőleg szuszpenzió formájában szerepeljenek a koncentrátumban.

A „gyógyszerészetileg elfogadható folyadék” olyan oldószert vagy szuszpenziót jelent, amely nem cseppfolyósított hajtógáz. Előnyösek a poláros folyadékok, különösen előnyösek a protikus folyadékok.

Néhány példa a poláros oldószerekre vagy szuszpendálószerekre a hatóanyag-koncentrátumokhoz: dimetil-szulfoxid vagy olyan vegyületek, amelyek hidroxilcsoportokat vagy más poláros csoportokat tartalmaznak, például a víz vagy alkoholok - különösen az etanol, izopropil-alkohol, glikolok - különösen a propilénglikol, polietilénglikol, polipropilénglikol, glikol-éterek, glicerin, poli(oxi-etilén)-alkoholok és poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek stb.

Néhány példa a protikus folyadékokra, amelyek oldat vagy szuszpenzió formájában való alkalmazását találmányunkban leginkább javasoljuk: víz, egy vagy több, gyógyszerészetileg semleges só vizes oldata, etanol, illetve ezek keveréke.

Ha vizes etanolkeveréket alkalmazunk, az etanol és a víz (vagy vizes sóoldat) aránya lehetőleg 5:95 és 99:1 között, illetve 40:60 és 96:4 között, még jobb, ha 75:25 és 60:40 között van. Ideális esetben pedig az arány 40:60 és 60:40 között van.

Oldószerként, szuszpenzióként vagy azok alkotóelemeként használt sóoldat készítésére azok a sók alkalmasak, amelyek felhasználás után semmilyen vagy csak nagyon csekély gyógyszerészeti hatást fejtenek ki. A sóoldatokat főként a szuszpenziókoncentrátumoknál alkalmazzuk. A hozzáadott só erősen csökkenti a víz hatóanyagra gyakorolt oldóhatását, ezáltal stabilizálódnak a szuszpendált részecskék. Adott esetben telített sóoldatot is használhatunk. A só mennyisége az oldószer vagy szuszpendálószer pontos összetételétől és hatóanyagra gyakorolt oldóhatásától függ. Például: a Formoterol vizes szuszpenziójában a Formoterol koncentrációja 0,5%-nál kevesebb legyen, még jobb, ha csak 0,1% [az adatok a Formoterol teljes mennyiségére (súlyára) vonatkoznak]. Azonban, ha az oldat koncentrációja a megadott értékek fölött van, akkor só hozzáadásával csökkenthetjük a kívánt mértékűre.

Só hozzáadásával rendszerint felére csökkenthetjük az oldóképességet, de néhány esetben ötödére vagy még alacsonyabbra is csökkenhet.

A sóoldat sótartalma lehetőleg 50 tömegszázalék legyen, még jobb, ha 20 tömegszázalék.

Szerves és szervetlen sót egyaránt használhatunk. A szervetlen sók közül elsősorban a nátrium-kloridot ajánljuk, de az alkáli- vagy ammónium-halogénsók is megfelelők. A szerves sók közül használható többféle sav (aszkorbinsav, citromsav, almasav, borsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, ecetsav, hangyasav és/vagy propionsav) nátrium-, kálium- vagy ammmóniumsói.

Az oldó- vagy szuszpendálószerhez kiegészítő oldószereket is adhatunk. Ezek feladata, hogy növeljék a segédanyagok és - adott esetben - a hatóanyag oldhatóságát.

A kiegészítő oldószerek közül főleg azokat javasoljuk, amelyek hidroxilcsoportokat vagy más poláros csoportokat tartalmaznak, például az alkoholok, különösen az izopropil-alkohol, a glikolok, különösen a propilénglikol, a polietilénglikol, a polipropilénglikol, a glikol-éter, glicerin, a poli(oxi-etilén)-alkoholok és a poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, amennyiben oldószerként vagy szuszpendálószerként nem ezeket alkalmaztuk.

A találmányban alkalmazható hatóanyag-koncentrátumhoz további segéd- és adalék anyagokat is hozzáadhatunk.

A segéd- és adalék anyagok alatt ebben az összefüggésben minden olyan gyógyszerészetileg semleges és terápiás szempontból megfelelő anyag értendő, amely nem hatóanyag, de a hatóanyag(okkal) együtt a gyógyszerészetileg megfelelő oldó- vagy szuszpendálószerhez adható, a hatóanyag-koncentrátum, illetve a hígítva eltartható, inhalációs úton alkalmazható gyógyszerkészítmény kvalitatív tulajdonságainak javítására. Ezek az anyagok ne fejtsenek ki semmiféle nemkívánatos gyógyszerészeti hatást, vagy ha mégis, ez ne legyen jelentős, a legjobb azonban, ha egyáltalán nincs ilyen hatásuk. A segéd- és adalék anyagok lehetnek például: felületaktív anyagok, amelyek stabilizálják a szuszpenziókat, más egyéb stabilizátorok, komplexképző anyagok, antioxidánsok és/vagy tartósítószerek, amelyek a kész gyógyszerkészítmény eltarthatósági idejét növelik, ízanyagok, vitaminok és/vagy más egyéb, a tudomány mai állása szerint ismert adalék anyagok.

A hatóanyag-koncentrátumban található felületaktív anyag lehet például: szójalecitin, olajsav, szorbit-észterek (szorbitán-trioleát) vagy más, a tudomány mai állása szerint ismert felületaktív anyag a szokásos koncentrációban.

A tapasztalatok azt mutatják, hogy a szerves vagy szervetlen savak, különösen komplexképzővel kombinálva javítják az oldószerként etanolt tartalmazó gyógyszerkészítmény - főleg a szteroid tartalmú gyógyszerkészítmények - tárolási stabilitását. Ez főként azon gyógyszerkészítmények esetében igaz, amelyekben hatóanyagként Formoterol, Flunilsolid, illetve ezek hidrátja vagy hemihidrátja, illetve Budenosid szerepel.

Néhány példa az erre vonatkozóan javasolt szervetlen savak közül: sósav, salétromsav, kénsav és/vagy foszforsav.

A szerves savak közül különösen alkalmasak többek között a következők: aszkorbinsav, citromsav, almasav, borsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, ecetsav, hangyasav és/vagy propionsav. Ezek közül ajánlott a sósav és a fumársav.

A sav koncentrációját úgy válasszuk meg, hogy a hatóanyag-koncentráció pH-értéke 2,0 és 7,0 között, illetve 4,0 és 6,0 legyen, még jobb, ha ez az érték 4,5 és 5,5 közé esik.

HU 224 244 Β1

A komplexképző anyag (amely kizárólag savval kombinálva alkalmazható), lehet például EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav, illetve ennek sója, például a dinátriumsó), citromsav, nitrilo-triecetsav és ezek sói. A komplexképzők közül elsősorban az EDTA-t ajánljuk.

A koncentrátumhoz tartósítószert is adhatunk, hogy megvédjük a kórokozók fertőzésétől. A tartósítószer lehet bármilyen, a tudomány mai állása szerint ismert szer, különösen a benzalkónium-klorid vagy a benzoesav, illetve benzoátok, például nátrium-benzoát.

Antioxidánsként alkalmazhatunk gyógyszerészetileg elfogadható antioxidánsokat, elsősorban vitaminokat vagy provitaminokat olyan formában, ahogyan az emberi szervezetben megtalálhatók, például aszkorbinsavat vagy E-vitamint.

Amennyiben a találmány szerinti hatóanyag-koncentrátumban a hatóanyag vagy a hatóanyag szuszpenzió formájában vannak jelen, úgy előnyös, ha a részecskék mérete legfeljebb 20 pm-ig, előnyösen 10 pm-ig és különösen előnyösen 5 μΐτι-ig terjed.

A hatóanyag-koncentrátum lehetőleg csak egy vagy két hatóanyagot tartalmazzon, különösen előnyös, ha csak egyféle hatóanyag található benne.

Hatóanyag-koncentrátumként elsősorban a szuszpenziókat javasoljuk.

A találmány szerinti hatóanyag-koncentrátum előnye, hogy a hatóanyagnak olyan formát adhatunk, amely hosszabb időn keresztül stabil marad. Ebből a szempontból nem fontos, hogy a koncentrátum, a benne szereplő hatóanyagoktól eltekintve, megfelel-e a kész gyógyszerkészítménynek.

Például a koncentrátum pH-értéke jelentősen eltérhet a kész, használható gyógyszerkészítmény pH-értékétől, ha ezáltal a hatóanyag oldata vagy szuszpenziója stabilabbá válik.

A találmányban alkalmazott hatóanyag-koncentrátum önmagában, rendszerint közvetlenül nem használható fel gyógyászati célra, azaz inhalációs úton sem. Mint már jeleztük, a hatóanyag-koncentrátum csak akkor használható, ha előzőleg gyógyszerkészítménnyé (aeroszollá) alakul. Itt a „gyógyszerkészítmény” kifejezés olyan gyógyszerekből álló készítményt jelent, amely inhalációs kezelésben alkalmazható, és amelynek segítségével a gyógyszer vagy gyógyszerkeverék a szükséges és/vagy ajánlott koncentrációban szedhető.

Olyan gyógyszerkészítmény felhasználása javasolt, amely a megfelelő permetkészítő segítségével inhalációs úton szedhető.

A hatóanyag-koncentrátum átalakítása kész gyógyszerkészítménnyé lehetőleg úgy történjen, hogy a találmányban elhelyezkedő hatóanyag-koncentrátumot valamilyen, gyógyszerészetileg megfelelő oldó- vagy szuszpendálószer segítségével felhígítjuk.

A kész, szedhető gyógyszerkészítményt úgy kapjuk meg, hogy a hatóanyag-koncentrátumot addig hígítjuk, míg az inhalálásra kész gyógyszerkészítmény elő nem áll. A szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény és a 17 kamrában található hatóanyag-koncentrátum közösen határozza meg a 2 tartályban található hígítószer pontos összetételét.

A szedésre alkalmas gyógyszerkészítményekre példák találhatók a WO 97/01329 nemzetközi közzétételszámú szabadalmi leírásban, jelen leírásunkban ezt vesszük alapul. Ha ezeket a készítményeket a szóban forgó találmányban használjuk fel, akkor a 17 kamrában található hatóanyag koncentrátumát és a 2 tartályban található hígítószert úgy kell megválasztani, hogy azok egymással elkeveredve a WO 97/01329 nemzetközi közzétételszámú szabadalmi leírásban szereplő gyógyszerkészítménnyel azonos vagy ahhoz hasonló gyógyszert alkossanak.

Ennek alapján a kész gyógyszerkészítményben az oldott gyógyszer aránya általában 0,001 és 5% között - előnyösen 0,05 és 3% között, még jobb esetben 0,01 és 2% között helyezkedik el (az adatok tömegszázalékra vonatkoznak). Amennyiben a kész gyógyszerkészítmény oldat, akkor a benne található gyógyszer maximális koncentrátuma attól függ, hogy az oldószerben mennyire képes feloldódni, illetve attól, hogy milyen dózisban adagolva fejti ki a kívánt terápiás hatást.

A kész, azaz inhalációs vagy nazális úton alkalmazható gyógyszerkészítmény oldó- vagy szuszpendálószereként a szóban forgó találmány esetében többek között a vizes oldatokat vagy vizes sóoldatokat javasoljuk, mégpedig elsősorban azokat a vizes sóoldatokat, amelyek etanolt tartalmazhatnak. Az oldat tartalmazzon legalább 30% (v/v) etanolt, még jobb, ha az etanoltartalom legalább 50% (v/v). Ideális esetben az oldat 95% (v/v) felett tartalmaz etanolt. A koncentrációra vonatkozó adatokat térfogatszázalékban (v/v) adtuk meg, ahol a fennmaradó rész víz, illetve vizes sóoldat. Különösen előnyös, ha az etanol csak csekély mennyiségű vizet tartalmaz - például: 96% etanol, 4% víz (v/v) -, ezáltal elveszíti higroszkópos tulajdonságát és azeotrop módon párolog el.

A szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény és a 17 kamrában található hatóanyag-koncentrátum közösen határozza meg a 2 tartályban található hígítószer pontos összetételét.

A szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény lehetőleg csak a patron inhalátorba helyezésekor jön létre, ugyanis csak ekkor keverednek össze a 17 kamrában és a 2 tartályban található alkotórészek. Itt kell megjegyeznünk, hogy a hígítószer egyes komponenseit vagy elemeit is azon szempontok szerint kell megválasztani, amelyeket a hatóanyag-koncentrátummal kapcsolatban már leírtuk, amennyiben ezek a komponensei vagy elemei a fenti leírásban szerepelnek, illetve ha másképp nem jelezzük.

Hígításra a hajtóanyagmentes oldó- vagy szuszpendálószereket javasoljuk, elsősorban a poláros, még inkább a protikus folyadékokat.

A hígítószerek közül főként a víz, az egy vagy több gyógyszerészetileg semleges sót tartalmazó vizes sóoldatok, az etanol, illetve ezek keverékének használatát javasoljuk, különösen a víz-etanol keverékeket. Ha vizes etanol keverékeket alkalmazunk, az etanol és a víz, illetve az etanol és a vizes sóoldat arányát úgy állítsuk be, hogy a szedésre alkalmas, kész gyógyszerkészítmény etanoltartalma legalább 30% (v/v), még jobb, ha legalább 50% (v/v). Különösen kedvező, ha a

HU 224 244 Β1 gyógyszerkészítmény etanoltartalma több mint 95% (v/v). A koncentrációra vonatkozó adatokat térfogatszázalékban (v/v) adtuk meg, ahol a fennmaradó rész víz, illetve vizes sóoldat. A lehető legjobb megoldás az, ha az etanol csak csekély mennyiségben tartalmaz vizet például 95% (v/v) etanol -, így elveszíti higroszkópos tulajdonságát és azeotrop módon párolog el.

Nem egyértelmű és nem is szükséges, hogy a hígítószer azonos legyen a hatóanyag-koncentrátum oldóvagy szuszpendálószerével. Adott esetben az utóbbi csak néhány vagy csak egyetlen összetevőjében egyezik meg a hígítószerrel.

Hangsúlyozzuk, hogy a találmányban alkalmazott hatóanyag-koncentrátummal kapcsolatban már említett kiegészítő oldószerek és/vagy segéd-, illetve adalék anyagok - ha egyáltalán vannak - csak a hígítószerben feloldva vagy szuszpendálva lehetnek jelen.

A hígítószer lehetőleg tartósítószert és/vagy komplexképzőt is tartalmazzon.

Adott esetben a hígítószer pufferanyagot, például trinátrium-foszfátot, dinátrium-hidrogén-foszfátot, nátrium-dihidrogén-foszfátot, Na-EDTA-t, EDTA-t, ezek keverékét és más, a tudomány mai állása szerint ismert anyagot is tartalmazhat. Legalkalmasabb a nátrium-dihidrogén-foszfát, a dinátrium-hidrogén-foszfát, a trinátrium-foszfát, a kálium-dihidrogén-foszfát, a kálium-hidrogén-foszfát, a trikálium-hidrogén-foszfát és ezek keveréke. A pufferanyagok használata különösen akkor ajánlott, ha a találmányban elhelyezett, eltartható hatóanyag-koncentrátum pH-értéke jelentősen eltér a kész gyógyszerkészítmény kívánt pH-értékétől (például ha ezzel biztosítható a hatóanyag tárolási stabilitása). Ebben az esetben a pufferanyagnak a hígítószerben olyan koncentrációban kell jelen lennie, hogy a hatóanyag-koncentrátum és a hígítószer keveredése után a szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény pH-értéke megfelelő legyen (lehetőleg 2,0 és 7,0 között, még jobb, ha 4,0 és 6,0 között van, a legjobb esetben pedig ez az érték 4,5 és 5,5 között található.

Kedvező esetben a gyógyszerkészítmény olyan komplexképző anyagot is tartalmaz, amely lehetőleg a hatóanyag-koncentrátummal kapcsolatban már említett komplexképzők valamelyike. A komplexképző anyag mennyisége maximum 100 mg/100 ml, lehetőleg nem több, mint 50 mg/100 ml. A legmegfelelőbb komplexképző az EDTA. Kedvező esetben például a kész gyógyszerkészítmény 1,667 tömegszázalékban tartalmaz Flunilsolidot, 0,01 mg/100 ml arányban tartalmaz EDTA-t, az oldószer pedig etanol (96% v/v). Sav (sósav) hozzáadásával beállítható a 3,0 és 4,0 közötti, illetve a 4,0-s pH-érték.

Ha a hígítószer egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, akkor - stabilizálása érdekében - valamilyen szerves vagy szervetlen savat is tartalmazhat, lehetőleg komplexképzővel kombinálva. Különösen fontos ez a szteroidtartalmú gyógyszerek esetében. Ez főleg azokra a gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek Formoterolt, Funilsolidot, illetve ezek hidrátját vagy hemihidrátját, vagy pedig Budesonidot tartalmaznak hatóanyagként.

Mint már említettük, a hígítószer pontos összetételét a szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény és a hatóanyag-koncentrátum együttesen határozza meg.

Az alkalmazott gyógyszerkészítmény lehetőleg csak egy vagy két hatóanyagot tartalmazzon, legjobb, ha csak egyet tartalmaz.

Sem a találmányban tárolható hatóanyag-koncentrátum, sem pedig a hígítással létrehozott, szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény nem tartalmazhat hajtóanyagot.

A keveredés lehetőleg környezeti hőmérsékleten és normálnyomáson menjen végbe. A találmányban használható hatóanyag-koncentrátum egyik előnye, hogy a hígítás után nagyon rövid időn belül, akár néhány percen, vagy néhány másodpercen belül a terápiás céloknak megfelelő és/vagy inhalátorban alkalmazható készítménnyé alakítható. Sőt, a keveréket a - gyógyszerészeti ismeretekkel általában nem rendelkező - páciens is elkészítheti.

Az inhalációs úton alkalmazandó gyógyszerkészítmény alkotóelemeinek elosztása az eddigi leírásoktól eltérő is lehet, ugyanis a hatóanyag a 2 tartályban is elhelyezhető, lehetőleg hosszabb ideig eltartható oldat vagy szuszpenzió formájában, ami nem feltétlenül azonos a szedésre alkalmas, kész gyógyszerkészítménnyel. Ebben az esetben a hatóanyagok koncentrációja azonos a fent leírt, kész gyógyszerkészítmény koncentrációjával (±10 tömegszázalék). Ennél a változatnál a 17 kamra tartalmazza a kész gyógyszerkészítmény előállításához szükséges további segéd- és adalék anyagokat, lehetőleg a fent említettek valamelyikét. Ezek megjelenési formája lehet por, tabletta, szuszpenzió vagy oldat.

Lássunk egy példát, amikor a hatóanyag a 2 tartályban oldat vagy szuszpenzió formájában van jelen, pH-értéke pedig savasabb vagy lúgosabb, mint a végleges, szedhető gyógyszerkészítményé. Ebben az esetben a 17 kamra pufferanyagot tartalmaz, lehetőleg a felsoroltak valamelyikét. A patron inhalátorba helyezésekor a végleges pH-érték a 17 kamrában található anyagok és a 2 tartályban elhelyezett hatóanyag keveredésével jön létre. A 2 tartályban a hatóanyag lehet például tiotropium-bromid, aminek pH értéke kisebb vagy egyenlő 3,0. A 17 kamrában ekkor pufferanyagok helyezkednek el, a felsoroltak közül például: nátrium-, kálium-, di- és monohidrogén-foszfátok olyan mennyiségben, ami biztosítja, hogy a Tiotropium-készítmény és a pufferanyag keveredésekor a pH-érték 3,0 és 7,0 közötti, illetve 3,0 és 4,0 közötti értékre áll be. Ezek az adatok csupán a tiotropium-bromid egyik felhasználási lehetőségét mutatják be, más, már említett hatóanyag esetében az értékek ettől eltérőek lehetnek. A hatóanyag a 2 tartályban szuszpenzió formájában is tárolható, ekkor a 17 kamrában valamilyen, gyógyszerészetileg semleges oldószer található, ezek keveredésekor oldat jön létre.

A 17 kamrában és a 2 tartályban található készítmény mennyiségét a 17 kamra és a 2 tartály űrtartalma határozza meg. A patronban való tároláshoz célszerű a megfelelő, hosszabb ideig eltartható hatóanyag mennyiségét úgy meghatározni, hogy az lehetőleg

HU 224 244 Β1

0,001 és kb. 0,05 ml között, illetve lehetőleg 0,001 és 0,02 ml között legyen.

A fenti példákból látható, hogy a szóban forgó kétkamrás patronban a felhasználni kívánt gyógyszerkészítmény különböző alkotórészei a patron megfelelő inhalátorba helyezéséig egymástól elkülönítve tárolhatók. Nem szükséges, hogy az így tárolt komponensek önmagukban is használhatók legyenek. Csak az a fontos, hogy az így tárolt komponensek a patron megfelelő inhalátorba helyezésekor egymással összekeveredjenek, és így létrejöjjön a kész, szedésre alkalmas gyógyszerkészítmény.

A találmány tárgyát képező patron részletes leírása

Az alábbiakban konkrét kivitelezési példákon keresztül részletesebben is bemutatjuk a találmányt.

Az 1. ábra hosszanti metszetben mutatja be a találmány tárgyát képező 1 patront, amely egy, az oldószert tartalmazó 2 tartályból és egy 3 zárósapkából áll, amelyen lényegében csak a zárrészt tüntetjük fel. A 3 zárósapka részletesebb rajza később, a 3-11. ábrákon lesz látható.

A 2. ábrán a 3 zárósapka alternatív zártechnikával kivitelezett változata látható, ahol az 1. ábrához hasonlóan csak a zárrészt közöljük részletesen. A 2 tartály csak jelzésszerűen szerepel.

A 3. ábrán a 3 zárósapka a 17 kamrával, a 21 dugattyúval és egy 16 vezetőcsővel együtt látható hosszanti metszetben.

A 4a-4g. ábrák a 21 dugattyú különböző változatait mutatják be, hosszanti metszetben.

Az 5. ábrán az üreges 21 dugattyúval ellátott 3 zárósapka látható, hosszanti metszetben.

A 6. ábra az üreges 21 dugattyúval ellátott 3 zárósapka másik változatát mutatja, hosszanti metszetben.

A 7. ábra az üreges 21 dugattyúval ellátott 3 zárósapka másik változatát mutatja, hosszanti metszetben.

A 8. ábra az üreges 21 dugattyúval ellátott 3 zárósapka másik változatát mutatja, hosszanti metszetben.

A 9. ábrán a 3 zárósapka a 21 dugattyúval, egy vezetőcsővel és egy két részre osztott 17 kamrával együtt látható, hosszanti metszetben.

A 10. ábrán hosszanti metszetben látható 3 zárósapkánál a 15 kanül számára nem alakítottunk ki pontosan illeszkedő 16 vezetőcsövet.

A 11. ábrán olyan 3 zárósapka látható, amelyben a kamrának csak egy nyílása van, s azt egy 21 dugattyú zárja le.

A 12. ábrán látható változatnál a 17 kamra letéphető a 7 csőtoldat végéről.

Az 1. ábra hosszanti metszetben mutatja be a találmány tárgyát képező 1 patront, amely egy, az oldószert tartalmazó 2 tartályból és egy 3 zárósapkából áll. A rajzon csak a 3 zárósapka azon fontosabb jellemzőit tüntettük fel, amelyek a 2 tartály lezárásához szükségesek. A 3 zárósapkát a következő ábrákon közöljük részletesebben.

A találmány 2 tartálya két részből áll: a 4 „palástból” és egy könnyen formálható 5 belső tartályból. Az 5 belső tartály a 4 palást belső falát borítja, de csak a 2 tartály nyakánál és a 6 távtartónál van a 4 palásthoz rögzítve. Az így rögzített, könnyen formálható 5 belső tartály előnye abban rejlik, hogy a benne levő folyadék egy kanül segítségével kinyerhető anélkül, hogy belsejében vákuum keletkezne, amely a még bennmaradt folyadék eltávolítását megakadályozná, illetve anélkül, hogy a belső zsák a folyadék eltávolítása során kedvezőtlenül összeesne.

A továbbiakban, különösen a később következő szabadalmi igénypontoknál a 2 tartályt, a 4 palástot és az 5 belső tartályt nem különböztetjük meg, hanem kizárólag a 2 „tartály” kifejezést használjuk.

A 3 zárósapka - egy benyúló 7 csőtoldat formájában - olyan felszereléssel rendelkezik, amely a lezárási folyamat során a 2 tartály tartalmának egy részét onnan kiszorítja. A 7 csőtoldatot lehetőség szerint úgy kell kialakítani, hogy - ha a 3 zárósapka a 2 tartály nyakán szorosan záródik - a 2 tartály nyakának belső felületét nem érinti, vagy csak annyira, hogy a patron zárt állapotában a 2 tartály belső fala és a 7 csőtoldat között egy akkora rés marad, ami lehetővé teszi, hogy a lezárási folyamat során, a 7 csőtoldat mentén gáz vagy folyadék távozzon a 2 tartály belsejéből. A 7 csőtoldat úgy is kialakítható, hogy felületén egy vagy több, a 7 csőtoldat teljes hosszában függőlegesen végigfutó barázda kap helyet, amelyeken keresztül a lezárási folyamat során a 2 tartály belsejéből eltávozhat a felesleges gáz vagy folyadék (ez nincs feltüntetve az ábrán). Ebben az esetben a 7 csőtoldat külső átmérője megegyezik a 2 tartály nyakának belső átmérőjével.

Zárt állapotban a 3 sapka szorosan lezárja a 2 tartályt úgy, hogy semmiféle gáz vagy folyadék nem juthat ki a 2 tartály belsejéből.

A 3 zárósapka tetejének alsó peremén, belül körbefutó 8 szegély zárt helyzetben a 2 tartály nyakának külső felületén körbefutó 9 hengergyűrű alá pattan be. Zárt állapotban a 3 zárósapka lapos része és a tartály nyakának fölső pereme közötti teret, amelyet adott esetben, a még jobb szigetelés érdekében egy körbefutó 10 bordával is elláthatunk, egy 11 tömítőgyűrű tölti ki, így szigetelve a 2 tartály belsejét. A 11 tömítőgyűrű belső átmérőjét célszerűen úgy válasszuk meg, hogy szorosan illeszkedjen a 7 csőtoldatra. A lezárási folyamat közben a 2 tartály belsejéből kiszoruló közeg (gáz, levegő vagy folyadék) a 3 zárósapka tetején kialakított egy vagy több légtelenítő- 12 nyíláson át távozhat. A légtelenítőnyílás(ok) a patron más részén is kialakíthatók, esetleg például a 3 zárósapka hengeres részének oldalán.

A 2. ábrán egy olyan megoldás hosszanti metszete látható, ahol a 3 zárósapkát egy peremezett 13 alumíniumkupak zárja le. A rajzon ismét csak a 3 zárósapka

HU 224 244 Β1 azon legfontosabb jellemzőit ábrázoltuk, amelyek a 2 tartály lezárásához szükségesek. A 3 zárósapka részletesebb rajza a következő ábrákon lesz látható. A 2 tartályt is csak jelzésszerűen tüntettük fel.

A peremezett 13 alumíniumkupak közepén egy 14 nyílás található, a 15 kanül számára. A 14 nyílás folytatása, a 3 zárósapkán áthaladó 15 kanül számára készült 16 vezetőcső szintén csak vázlatosan szerepel az ábrán.

A 14 nyílást az eredetiséget igazoló zárként vagy csupán por és egyéb piszok elleni védelemül lezárhatjuk egy diafragmával. Ez a lezárási mód gyakori például az injekciós ampulláknál. Ilyen, eredetiséget igazoló zár az 1. ábrán szereplő 3 zárósapka esetében is alkalmazható.

Az itt következő, 3-11. ábrákon a 3 zárósapka különböző kialakítási lehetőségei láthatók, hosszanti metszetben. A 17 kamrát a 7 csőtoldat szerves részeként ábrázoljuk. A 2 tartály nem szerepel a rajzokon. Mindegyik ábrán a 3 zárósapka 1. ábra szerinti záródási módja látható. Hasonló változatok a 2. ábra zártechnikájával is kialakíthatók, de ezek nem szerepelnek a rajzokon.

A 3. ábra a 3 zárósapka egy másik lehetséges változatát mutatja, hosszanti metszetben. A 3 zárósapka közepén egy 17 kamra helyezkedik el, amelyet a 7 csőtoldat vége zár le, és amely a korábban felsorolt anyagot/anyagokat tartalmazza, azaz egy vagy több hatóanyagot, segédanyagot, adalék anyagot, oldat vagy szuszpenzió, por, granulátum vagy más, már említett formában és lehetőleg a megadott koncentrátumban.

A 17 kamra két, 18 és 19 nyílással rendelkezik. Az egyik, 18 nyíláson keresztül kívülről tárgyat juttathatunk be a 17 kamrába, a másik, 19 nyíláson keresztül pedig a 2 tartályba üríthető a 17 kamra tartalma. A második, 19 nyílást egy elválasztóelem zárja le, ami a 19 nyílásnál nagyobb átmérőjű és a 7 csőtoldathoz kapcsolódik. Az első 18 nyílást egy 21 dugattyú zárja le. A 3 zárósapka tetejétől egy, a folyadék eltávolítására használt kapilláris vagy 15 kanül számára kialakított 16 vezetőcső nyúlik a 21 dugattyúhoz. A 16 vezetőcsőben egy 23 szeptum vagy egy tömítő O gyűrű is helyet kaphat.

A 20 elválasztóelem, illetve a 21 dugattyú helyzete a 7 csőtoldat belsejében változtatható a 22 tárolt anyagok mennyiségétől függően, mindenkor szem előtt tartva azt, hogy a 20 elválasztóelem és a 21 dugattyú közötti tér lehetőleg csak csekély mennyiségben, ideális esetben pedig egyáltalán ne tartalmazzon gáz-halmazállapotú anyagot (levegőt).

A 20 elválasztóelem lehet például valamilyen, nyomás hatására beszakadó, illetve hegyes vagy éles eszközzel könnyen feltéphető fólia. Lehetőleg forrasztott, diffúziót akadályozó (például alumíniumréteggel bevont) zárófóliát használjunk. Olyan változat is lehetséges, amikor a 20 elválasztóelem 7 csőtoldathoz illeszkedő részén gyengített pontokat alakítunk ki, melyek mentén a 20 elválasztóelem nyomás vagy erő hatására felszakad. Zárófólia helyett a második 19 nyílást dugóval vagy dugattyúval is lezárhatjuk (nem szerepel az ábrán).

A 21 dugattyú olyan kemény anyagból készül, amit egy lekerekített végű kanül nem tud átszúrni, illetve annyira merev, hogy akkor sem tapad hozzá a kanülhöz, ha az erősen nekinyomódik. A javasolt anyagok: Elastomer, lágy plasztik és/vagy műanyagok (például: polietilén, szilikon, EPDM=etilén-propilén-dién-kopolimer).

A 21 dugattyú lehet például henger alakú, de minden esetben úgy kell kialakítani, hogy a nyílást, amelybe kerül, szorosan elzárja. A 21 dugattyú hossza lehetőleg több legyen, mint az átmérője, a két érték aránya 1,2 és 2,0 között, előnyösen 1,5 körül legyen, (gy a 21 dugattyú mozgás közben palástjával a 17 kamra belső falához simul, és nem fordul keresztbe. A 4a-4g. ábrákon a 21 dugattyú további lehetséges változatait mutatjuk be, amelyeknél egy vagy több tüske vagy él (4a. és 4b. ábra) található a 21 dugattyún, illetve annak egyik oldala ferdén van kialakítva (4c. ábra), vagy pedig kihegyesedik (4d. ábra). A 21 dugattyún kiképzett tüskék, élek átmérője kicsi (néhány pm, illetve mm), és maximum olyan hosszúak, hogy a 21 dugattyú kiindulási helyzetében - azaz, mielőtt a 21 dugattyú áthaladna a kanülön - az elválasztóelemig érnek, vagy azt majdnem elérik.

A 21 dugattyú egy másik lehetséges változata a 4e. ábrán látható. Itt a 21 dugattyúban egy 28 fészek mélyedést képez, amely egyik oldalán nyitott. A 28 fészek nyílása a 3 zárósapka teteje felé néz, azaz a kapilláris vagy kanül irányába. A nyílás, illetve a 28 fészek belső átmérője nagyobb, mint a kanül külső átmérője.

A 21 dugattyú keresztmetszete U alakú, adott esetben sarkosan kiképzett peremmel. A 15 kanül a 28 fészek aljánál illeszkedik a 21 dugattyúba, mielőtt áttolná a 17 kamrán. Az ilyen kialakítás és elrendezés előnye, hogy mivel a 15 kanül a 28 fészekbe illeszkedve gyakorol nyomást a 21 dugattyúra, ezáltal a 21 dugattyú másik vége, ami a nyílást elzárja, elkeskenyedik. Ez azt jelenti, hogy a 15 kanül nyomására a 21 dugattyú U alakú keresztmetszete V formává alakul át. Ezáltal a 21 dugattyú könnyebben áthaladhat a 18 nyíláson. A 15 kanül nyomására a 21 dugattyún bekövetkező alakváltozás másik előnye az, hogy a 21 dugattyú által a 17 kamra belső falára kifejtett nyomás csökken, és a 21 dugattyú stabilitása megoldottá válik, a 15 kanül biztos illeszkedéséhez pedig nincs szükség peremre. Ez a felépítés különösen előnyös akkor, ha a 21 dugattyú belülről zárja le a 17 kamrát (mint a 3. ábrán látható).

A 4. ábrán egy 24 üreget tartalmazó 21 dugattyú látható, amely az egész 17 kamrát teljesen vagy közel teljesen kitölti (hosszában és keresztben egyaránt). A „teljesen” kifejezés azt jelenti, hogy a 21 dugattyú külső méretei megegyeznek a 17 kamra belső méreteivel, vagy adott esetben azt 5%-kal meghaladják. A „közel teljesen” pedig azt jelenti, hogy a 21 dugattyú átmérője és/vagy a hosszúsága valamivel kisebb, mint a 17 kamra belső mérete. A 21 dugattyút lehetőleg úgy alakítsuk ki, hogy pontosan illeszkedjen, és teljesen kitöltse a kamrát. Ez a variáció előnyös lehet a 3 zárósapka szigetelése szempontjából, illetve amikor a 15 kanül segítségével átvezetjük a 21 dugattyút a 17 kamrán. Ennél a változatnál ugyanis a 21 dugattyú úgy illeszkedik a

HU 224 244 Β1 kamrába, hogy a 24 üreg nyílását a 20 elválasztóelem (5. ábra) vagy pedig a 17 kamra oldalfala zárja le (6. ábra). A 4g. ábra a 4f. ábrán bemutatott 21 dugattyú másik lehetséges változatát ábrázolja, hosszanti metszetben, itt azonban egy válaszfal osztja ketté a 24 üreget, amelyekben a kamrában található különböző anyagok elkülönítve tárolhatók. Ennél a változatnál is a 20 elválasztóelem zárja le a 21 dugattyú nyitott oldalát. A 4f. és 4g. ábrán látható 21 dugattyú nyílása a dugattyú teljes szélességét (az ábrán látható), vagy pedig csak egy részét foglalja el (nincs ábrázolva).

A 21 dugattyú keresztbe fordulását úgy akadályozhatjuk meg, hogy a dugattyún és/vagy a 17 kamra oldalfalán vezetőelemeket alakítunk ki, például vezetősíneket vagy vezetőbordákat (nem szerepelnek az ábrán).

A 21 dugattyú könnyebben csúszik át a 18 nyíláson és a 17 kamrán, ha a 21 dugattyút vagy a 17 kamra falát gyógyszerészetileg semleges kenőanyaggal vonjuk be. A tudomány mai állása szerint a következő kenőanyagok közül választhatunk: szorbit-észterek, például: szorbitán-trioleát, olajsav, lecitin és más zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsav-észterek és hasonlók.

A kanül vagy kapilláris számára készült 16 vezetőcsövet úgy is ki lehet alakítani, hogy azt a behelyezett, tökéletesen illeszkedő kapilláris a csőcsonk teljes hosszában elzárja. Adott esetben a 16 vezetőcső a 3 zárósapka tetejétől távolodva elkeskenyedhet. Olyan változat is lehetséges - ennek alternatívájaként vagy ezt kiegészítve - ahol a vezetőcsőbe egy tetszőleges ponton valamilyen átszúrható 23 szeptumot, illetve tömítő 0 gyűrűt építünk be. Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban mindkét kifejezésre (átszúrható szeptum és rugalmas O gyűrű) a 23 „szeptum” kifejezést használjuk. Az elnevezések már tükrözik, hogy a 16 vezetőcső feladata az, hogy a kanült vagy 15 kapillárist egy előre megadott útvonalon egyszerűen átvezesse a 3 zárósapkán.

A 16 vezetőcsőnek a 3 zárósapka teteje felőli végét lezárhatjuk, ezáltal egyszerre igazolhatjuk az eredetiségét és védhetjük a szennyeződésektől. Adott esetben ezeket a feladatokat a 23 szeptum is elláthatja.

A 17 kamrát lehetőleg úgy alakítsuk ki, hogy teljes hosszában azonos legyen a belső keresztmetszete. A 18 és 19 nyílások a hosszanti tengelyre merőlegesen, a 17 kamra tetejénél, illetve aljánál helyezkednek el. Mindkét nyílás átmérője megegyezik a 17 kamráéval. A 21 dugattyú külső átmérője lehet valamivel nagyobb, mint a 17 kamra belső átmérője, különösen ha zárt állapotban a 17 kamrán belül helyezkedik el (3. ábra). Ez a 18 nyílás biztosabb lezárását teszi lehetővé. A másik előnye az, hogy a 21 dugattyú teljesen kiüríti a kamrát, amikor áthalad rajta.

Mint ahogy már említettük, az 5. és 6. ábrán látható változatoknál a 21 dugattyúban 24 üreget alakítunk ki, és a 22 anyagokat ebben tároljuk, ahelyett, hogy közvetlenül a 17 kamrába kerülnének. Ezeknél a változatoknál a 15 kanül teljesen áttolja a 21 dugattyút a 17 kamrán, míg a 21 dugattyú a 2 tartályba nem esik, 22 tartalma pedig feloldódik vagy szuszpendálódik a 2 tartályban található oldószerben.

Ezt a változatot úgy is kialakíthatjuk, hogy a 21 dugattyú nem halad át teljesen a 17 kamrán, hanem csak annyira, hogy a 22 tartalom már átfolyjon a 2 tartályba (nem szerepel az ábrán). Ebben az esetben a 21 dugattyú külső falán és/vagy a 17 kamra belső falán vezetősíneket és/vagy ütközőket alakítunk ki, amelyek megakadályozzák, hogy a 21 dugattyú teljesen átnyomódjon a 17 kamrán (nem szerepel a rajzon). Ekkor a 17 kamra oldalfalán is lehet egy nyílás, amely csak akkor válik szabaddá, amikor a 15 kanül elmozdítja a 21 dugattyút. Ezt a nyílást úgy alakítjuk ki, hogy a későbbiekben az elkészült aeroszol a 15 kanül segítségével ezen keresztül kinyerhető. A 21 dugattyút, a 17 kamrát, a 15 kanült és a vezetősíneket és/vagy ütközőket ekkor úgy alakítjuk ki, hogy a 21 dugattyú nem zárhatja el a 15 kanült, miután az a végpozícióba tolta. A 15 kanül adott esetben csak a kezdő lökést adja meg a 21 dugattyúnak, ami azután átesik a 17 kamrán (például a nehézségi erő vagy más mechanizmus következtében) a végpozíciónál kialakított ütközőkre. így elkerülhetjük, hogy a 21 dugattyú elzárja a 15 kanült.

A 7. ábrán az üreges 21 dugattyúval készülő szerkezet egy másik változata látható, ahol a 21 dugattyú az egész 17 kamrát kitölti. A 21 dugattyú nyílása a 7 csőtoldaton kialakított 27 fogra illeszkedik, amely egyrészt a 17 kamrában tartja a 21 dugattyút, másrészt szorosan lezárja a 21 dugattyú nyílását. Ennél a változatnál a 21 dugattyú nyílását úgy alakítottuk ki, hogy a 21 dugattyú oldalfalának csak egy része nyitott. A 16 vezetőcső a 21 dugattyú falának zárt részéig vezeti a 15 kanült, ami ezen a ponton illeszkedve a dugattyúra (21) leválasztja azt a fogról (27), és a 2 tartályba löki. A dugattyúnak (21) több nyílása is lehet, amelyeket a 7 csőtoldaton ennek megfelelően kialakított több 27 fog zár el (8. ábra).

Ezeknél a változatoknál nem szükséges a 19 belső nyílást 20 elválasztóelemmel lezárni, de van rá lehetőség (nem szerepel a rajzon).

A 9. ábrán a 3 zárósapka 3. ábrán szereplő változatához hasonló megoldás látható, ahol a 17 kamrát egy 25 válaszfal két rekeszre osztja. A 25 válaszfal a 20 elválasztóelemhez hasonlóan könnyen felnyitható vagy eltávolítható. A 17 kamra rekeszei két vagy több hatóanyag, illetve adalék anyag elkülönített tárolását teszik lehetővé. Ezzel a módszerrel kettőnél több rekeszt is létrehozhatunk (nem szerepel az ábrán).

Annál a megoldásnál, ahol a 17 kamrában legalább két rekesz található, ezek egyikében például abban, amelyet nem a 20 elválasztóelem zár le (a fölső rekesz), a hatóanyagot nagyon jól oldó, gyógyszerészetileg semleges oldószert helyezhetünk el. Ez lehet a korábban felsoroltak valamelyike, vagy más, a tudomány mai állása szerint ismert oldószer, például tiszta etanol.

Ennél a változatnál a 21 dugattyút egy vagy több tüskével vagy éllel is elláthatjuk. A kétlépcsős mechanizmusban a 21 dugattyú először addig nyomódik a 17 kamrába, amíg át nem töri a 25 válaszfalat, hogy az oldószer a felső rekeszből az alsóba jusson, és feloldja vagy szuszpendálja az ott található 22 hatóanyaggal oldatot vagy szuszpenziót képez. A második lépésben

HU 224 244 Β1 a 21 dugattyú továbbhalad, és áttöri a 20 elválasztóelemet, miáltal az elkészült oldat vagy szuszpenzió a tartályba áramlik.

Ennél a változatnál a 21 dugattyú helyett átszúrható hártyát is alkalmazhatunk. A 16 vezetőcső és a felső rekesz méretét ekkor úgy választjuk meg, hogy a 15 kanül átszúrhassa, feltéphesse a 25 válaszfalat, miáltal az oldószer az alsó rekeszbe jut, és feloldja vagy szuszpendálja az ott található 22 hatóanyaggal oldatot vagy szuszpenziót képez. A 20 elválasztóelem úgy van kialakítva vagy összekötve a 7 csőtoldattal, hogy kapcsolódási pontjukat az oldószer fel tudja oldani, ezáltal a hatóanyagot tartalmazó oldat vagy szuszpenzió a 2 tartályba juthat.

Ez a megoldás akkor előnyös, ha a 17 kamrában található hatóanyag szilárd halmazállapotú és nem oldódik fel, illetve szuszpendálódik elég gyorsan a gyógyszerkészítmény előállításához előírt oldószerben, illetve szuszpenzióban.

A szerkezetet úgy is kialakíthatjuk, hogy a felső rekeszben levő oldószer és az alsó rekeszben levő 22 anyag keveredése közvetlenül a patron inhalátorba helyezése előtt menjen végbe, például amikor a felhasználó a 3 zárósapkát a 2 tartályra nyomja, és ezáltal működésbe hozza a megfelelő mechanikát, ami elindítja a folyamatot. Ez a folyamat a 17 kamrában kialakított rekeszek számától függetlenül lebonyolítható, azaz akkor is, ha a 17 kamra csak egy rekeszből áll.

A 10. ábrán látható változat a 3. ábrán bemutatotthoz hasonló, ahol a 3 zárósapkán a 15 kapilláris számára készült 16 vezetőcső mérete nem pontosan egyezik meg a 15 kapilláris méreteivel, hanem 26 tágabb. Ennél a változatnál a 21 dugattyú 3 zárósapka teteje felé eső oldalán egy átszúrható 23 szeptum, illetve egy rugalmas O gyűrű található. A 16 vezetőcső zárósapka tetejénél levő végét is lezárhatjuk az eredetiség igazolása és a szennyeződés elleni védelem céljából.

Olyan kialakítás is lehetséges, amelynél egyáltalán nincsen 16 vezetőcső, illetve 26 cső. Ekkor a zárósapka tetejébe egy 23 szeptumot, illetve egy rugalmas O tömítőgyűrűt építünk be, a 21 dugattyú vagy a 17 kamra pedig közvetlenül ez alatt helyezkedik el. Erről a változatról nem közlünk ábrát, ugyanis nagymértékben hasonlít a 10. ábrán bemutatott változathoz.

Az eddig ismertetett változatoknál (3-10. ábra) a kamra, a 18, 19 nyílások és a 21 dugattyú úgy van méretezve, hogy a 21 dugattyú szorosan lezárja a nyílást, de a 15 kapillárissal teljesen áttolható a kamrán és a másik 19 nyíláson. A 3-6., 9. és 10. ábrán látható változatoknál a 20 elválasztóelem akkor nyílik ki, amikor a kapilláris vagy 15 kanül által gyakorolt erő hatására a 21 dugattyú átnyomódik a 17 kamrába, és az ott megnövekedett nyomás és/vagy a 21 dugattyún kialakított egy vagy több tüske vagy él a 20 elválasztóelemet felszakítja. Amikor a 20 elválasztóelem felnyílik, a 17 kamra tartalma az oldószert tartalmazó 2 tartályba áramlik. A folyamatban részt vevő elemek alakja felépítése megakadályozza, hogy a 15 kanül a 17 kamra tartalmával érintkezzen, sem a 2 tartály tartalmával való elkeveredés előtt, sem utána. így elkerülhető a 15 kanül elzáródása.

A 11. ábra egy másik változatot mutat be, ahol a 3 zárósapka 7 csőtoldatában egy nagyméretű üreg található, ami 17 kamrát képez. A 16 vezetőcső a 3 zárósapka tetejétől a 17 kamrán át a 21 dugattyúig nyúlik, ami a 17 kamra aljához van rögzítve, és ami szorosan lezárja a 17 kamrát és a 16 vezetőcsövet, és egyben el is zárja őket egymástól. A 16 vezetőcsőben egy 23 szeptum található. A 21 dugattyút úgy alakítottuk ki, hogy az a 15 kanül vagy kapilláris segítségével a 2 tartályba tolható. A 17 kamra adott esetben több - a 7 csőtoldat hosszanti tengelyével párhuzamosan kialakított -, válaszfallal (nem szerepel az ábrán) elkülönített rekeszből is állhat, amelyek mindegyikét a 21 dugattyú zárja le (nem szerepel az ábrán).

A 12. ábrán egy olyan 3 zárósapka látható, amelynek 7 csőtoldatában egy 23 szeptummal ellátott 16 vezetőcső található. A 16 vezetőcső a 7 csőtoldat aljáig ér, ahova a 17 kamra gyengített pontokkal van rögzítve. Ennél a változatnál a 19 nyílás a 7 csőtoldat hosszanti tengelyével párhuzamosan helyezkedik el, és a 20 elválasztóelemmel szorosan le van zárva. A 20 elválasztóelem túlér a 19 nyíláson, és egy 30 ponton szilárdan kapcsolódik a 7 csőtoldathoz. Amikor a 15 kapilláris áttöri a 23 szeptumot és felnyitja a 17 kamrát, először a gyengített pontok szakadnak el. A 17 kamra, saját súlyánál fogva, vagy a 15 kanül nyomására a 19 nyíláson áthaladva úgy szakítja fel a 20 elválasztóelemet, hogy az továbbra is kapcsolatban marad a 7 csőtoldattal (a csőtoldaton marad), míg a 17 kamra a 2 tartályba esik. A gyengített pont lehet valamilyen letéphető fólia vagy ragasztócsík, amely a 17 kamra 20 elválasztóelem felé eső oldalánál a 7 csőtoldathoz kapcsolódik. Olyan megoldás is lehetséges, amikor a 17 kamra csak a 20 elválasztóelem révén kapcsolódik a 7 csőtoldathoz. Ekkor nincs szükség a gyengített pontokra.

Amennyiben a hatóanyagot oldatként kell alkalmazni, és szuszpenzió formájában tároljuk a 17 kamrában, a 3., 4., 9. és 10. ábrán közölt változatok valamelyike a megfelelő, különösen az, amelyiknél 20 elválasztóelemként alumíniumbevonattal ellátott zárófólia szerepel.

Az ilyen változatok előnye, hogy amikor a 21 dugattyú mozgása a 17 kamrában túlnyomást hoz létre, aminek következtében a 20 elválasztóelem leszakad, a szuszpenzió kiáramlik a 17 kamrából, és gyorsan feloldódik a 2 tartályban tárolt oldószerben.

A tartály és a zárósapka általában valamilyen alakítható műanyagból készül. A tartály falát úgy kell kialakítani, hogy a folyadék eltávolításakor megfelelő mértékben tágítható, illetve összenyomható legyen. A 20 elválasztóelem általában vékony műanyag fóliából készül. Lehetőleg vékony alumíniumfóliát is tartalmaz.

A találmány tárgyát képező, inhalátorban alkalmazható gyógyszerkészítményt tartalmazó patron hosszú ideig tárolható kell legyen. Ezért alapkövetelmény, hogy az oldószer a 2 tartályból a patron használatba vétele előtt ne diffundálhasson át a hatóanyagot tartalmazó 17 kamrába. Ennek érdekében a kamra megfele11

HU 224 244 Β1 lő falszilárdsága mellett a 17 kamra belső vagy külső felületét alumíniumréteggel vonhatjuk be.

A patron olyan méretű legyen, ami lehetővé teszi a bevezetőben felsorolt inhalátortípusokba való behelyezését. A tartály űrtartalma lehetőleg kb. 5 ml legyen, a kamráé 0,001-0,5 ml között, lehetőleg 0,001-0,2 ml, még jobb, ha 0,001-0,05 ml, ideális esetben pedig 0,001-0,03 ml között legyen.

A tartály és a zárósapka előállítására az alábbi műanyagok állnak a szakemberek rendelkezésére: polisztirol (PS), polikarbonát (PC), poli(metil-metakrilát) (PMMA), akril-nitril-butadién-sztirol-kopolimerek (ABS), poli(etilén-tereftalát) (PÉT) és más anyagok.

Hangsúlyozzuk, hogy a kamrát tartalmazó patron inhalátorba helyezése ugyanúgy történik, mint bármely más, szokványos patron esetében.

Példák a találmány szerinti hatóanyag-koncentrátumra Alábbi példáinkban néhány gyógyszerkészítmény, valamint azok koncentrációjára vagy mennyiségére vonatkozó adat szerepel. A felsoroltak azonban csak egy személtetést adnak az előzőekben említett gyógyszer-kombinációk széles választékából.

1. példa mg formoterolt (részecskeméret: 5 μηη) szuszpenzióként 0,015 ml vízzel a 17 kamrába adagolunk. Fumársawal 5,0 pH-értéket állítunk be. A formoterol koncentrációja 333 mg/ml.

A 2 tartályba 4,5 ml, 1:1 arányú víz-etanol (v/v) oldatot töltünk. Az oldat 0,45 mg benzalkónium-kloridot és 2,25 mg Na-EDTA-t tartalmaz, és a pH sósavval 5,0-re van beállítva.

Összekeverés után a kész, beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény formoterolkoncentrációja körülbelül 1,1 mg/ml.

2. példa mg formoterolt (részecskeméret: 5 pm) szuszpenzióban 0,015 ml 20 tömegszázalékos vizes nátrium-klorid-oldattal a 17 kamrába adagolunk. Sósavval 5,0-re állítjuk be a pH-értéket.

A 2 tartályban 4,5 ml 1:1 arányú víz-etanol (v/v) oldat van. Az oldat 0,45 mg benzalkónium-kloridot és 2,25 mg Na-EDTA-t tartalmaz, és sósavval 5,0-re van állítva a pH.

Hasonlóképpen olyan patronokat is készíthetünk, amelyekben a formoteroltartalom előnyösen 100 és 400 mg/ml között, különösen előnyösen 250 és 350 mg/ml között van.

3. példa

A 2 tartályban 4,5 ml vízben mint oldószerben 0,1 tömegszázalék tiotropium-bromid, 0,01 tömegszázalék benzalkónium-klorid és 0,05 tömegszázalék EDTA van formulázva. A pH sósavval 3,0-re van állítva.

A17 kamrában egy 10 mg súlyú tabletta van, amely 0,5 mg pufferanyagot (Na₂HPO₄*2H₂O) és 9,5 mg NaCI-ot tartalmaz.

Amikor a patront az inhalátorba helyezzük, a 17 kamrában levő pufferanyag elkeveredik a 2 tartályban levő oldattal, és ezáltal beáll a 3,5-ös pH-érték.

Hasonló módon olyan patronokat is készíthetünk, amelyekben a triotropium-bromid-tartalom előnyösen 0,002 és 0,4 tömegszázalék között, különösen előnyösen 0,0005 és 0,2 tömegszázalék között van. A 2 tartályban levő oldat pH-értéke a 17 kamrában levő pufferrel való összekeveredés előtt előnyösen 4,0 alatt, különösen előnyösen 2,0 és 3,0 között és egészen különösen előnyösen 2,5 és 3,0 között van.

Claims (29)

1. Berendezés, amely zárósapkából (3) és egy tartályból (2) áll, és patronként kialakítva egy hatóanyag és egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadék elkülönített tárolására szolgál, ahol a zárósapka (3) a tartály (2) nyakára tolt helyzetében a tartályba (2) belenyúlóan a tartály (2) tartalmának egy részére kiszorító módon kialakított csőtoldattal (7) van ellátva, a zárósapkán (3) egy kapilláris vagy kanül (15) áttolására szolgáló, a csőtoldattal (7) szorosan összeépített vagy a belsejében lévő kamráig (17) terjedően kialakított vezetőcső (16) található, ahol a kamra (17) legalább egy nyílással rendelkezik, azzal jellemezve, hogy a kamra (17) mozgatható dugattyúval (21) szorosan lezárt, és a vezetőcső (16) a dugattyúhoz (21) vezet.

2. Az 1. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a zárósapkában (3) egy, a dugattyút (21) és a külső környezetet elválasztó, átszúrható szeptum (23) található.

3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a vezetőcsőben (16) átszúrható szeptum vagy rugalmas tömítő O gyűrű (23) helyezkedik el.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamra még egy nyílással rendelkezik, amit egy átszúrható, letéphető vagy elmozdítható elválasztóelem (20) szorosan lezár.

5. A 4. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az elválasztóelem (20) zárófóliaként van kiképezve.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti zárósapka (3), azzal jellemezve, hogy a kamra (17) két vagy több rekeszt tartalmaz, amelyek egymás fölött helyezkednek el, és mindenkor egy átszúrható, letéphető vagy elmozdítható válaszfal (25) zárja el őket egymástól.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti zárósapka (3), azzal jellemezve, hogy a dugattyú (21) henger formájú, a hosszúság és átmérő aránya 1,2 és 2,0 közötti értéket mutat.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti zárósapka (3), azzal jellemezve, hogy a dugattyú (21) a kamra (17) belseje felé eső pereme le van törve, azaz a dugattyú (21) elhegyesedik és/vagy a kamra (17) felé eső oldalon, egy vagy több tüskével vagy éllel rendelkezik.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamrát (17) egy ponto12

HU 224 244 Β1 san illeszkedő dugattyú (21) tölti ki, amelyben egy olyan üreg (24) található, amely egyik oldalán nyitott.

10. A 9. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az üreg (24) nyílását az elválasztóelem (20) vagy a kamra (17) oldalfala zárja le.

11. A 10. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az üreget (24) válaszfalak osztják két vagy több, egymástól tökéletesen elszeparált rekeszre, amelyeket az elválasztóelem (20) vagy a kamra (17) oldalfala zár le.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a dugattyúban (21) egy fészek (28) van kialakítva, amelynek nyílása a zárósapka (3) teteje felé néz.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a dugattyú (21) és/vagy a kamra (17) fala gyógyszerészetileg elfogadható kenőanyaggal, előnyösen olajsavval, lecitinnel vagy valamilyen szorbit-észterrel, például szorbitán-trioleáttal van bevonva.

14. Az 1., 2., 3., 7., 8., 9., 10., 11., 12. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamrának (17) csak egy nyílása (19) van, a csőtoldat (7) alsó részénél, amit egy dugattyú (21) zár le, a kamrán (17) keresztülhaladó kapilláris vagy kanül számára készült vezetőcső (16) pedig a dugattyúig (21) nyúlik.

15. A 14. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamra (17) úgy osztódik több rekeszre, hogy a dugattyú (21) azok mindegyikét egyszerre lezárja.

16. A 9-15. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az üreges (24) dugattyút (21) nyílásainál, a csőtoldaton (7) egy vagy több ütközőszerűen kialakított fog (27) rögzíti.

17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a dugattyú (21) legfeljebb 5%-kal szélesebb, mint az a nyílás, amit elzár.

18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamra (17) egy gyógyszerkoncentrátumot, előnyösen egy vagy több hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát, különösen előnyösen szuszpenzióját tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hajtóanyagmentes folyadékban, előnyösen vízben, egy gyógyszerészetileg elfogadható só vizes oldatában, etanolban vagy ezek elegyében, ahol a hatóanyag vagy hatóanyagok különösen inhalációs terápiára alkalmasak.

19. A 18. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag(ok) a betamimetikumok, antikolinergikumok, antiallergikumok, leukotriénantagonisták és/vagy szteroidok közül kiválasztott(ak).

20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag(ok) a következő(k) lehet(nek): Formoterol, Tiotropium és/vagy Salbutamol és/vagy (ezek) sói.

21. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagok koncentrációja 75 mg/ml és 1000 mg/ml között, különösen előnyösen 75 mg/ml és 500 mg/ml között, és egészen különösen előnyösen 100 mg/ml és 400 mg/ml között van.

22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamra (17) 75 mg/ml és 500 mg/ml közötti, előnyösen 100 és 400 mg/ml közötti, különösen előnyösen 250 és 350 mg/ml közötti koncentrációjú Formoterol-szuszpenziót tartalmaz.

23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamrában (17) levő hatóanyag-koncentrátum egy savat, egy tartósítószert és/vagy egy komplexképző anyagot tartalmaz.

24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartályban (2) egy gyógyszerészetileg elfogadható, hajtóanyagmentes folyadék, előnyösen víz, egy vizes sóoldat, etanol vagy ezek elegye található, amely adott esetben egy savat, egy komplexképzőt, egy tartósítószert, egy felületaktív anyagot és/vagy egy pufferanyagot tartalmaz.

25. A 24. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az oldószer vagy szuszpenzió egy vagy több gyógyszerhatóanyagot tartalmaz, amelyek előnyösen a betamimetikumok, antikolinergikumok, antiallergikumok, leukotriénantagonisták és/vagy szteroidok közül kiválasztottak.

26. A 24. vagy 25. igénypontok szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a kamra (17) egy pufferanyagot, előnyösen nátrium- vagy kálium-dihidrogén-foszfátot és/vagy dinátrium- vagy dikálium-hidrogén-foszfátot és/vagy ezekből álló keveréket tartalmaz.

27. A 18-26. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartály (2) 0,002 és 0,4 közötti tömegszázalékos, előnyösen 0,0005 és 0,2 közötti tömegszázalékos, különösen előnyösen 0,1 tömegszázalékos tiotrópium-bromid-oldatot tartalmaz, amelynek pH-értéke 2,0-4,0, előnyösen 2,0-3,0, különösen előnyösen 2,8.

28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a zárósapka (3) és a tartály (2) egy inhalátorba helyezhető patront képez.

29. Az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti berendezés alkalmazása inhalátorokban orvosi felhasználásra, különösen az inhalációs terápiánál szükséges aeroszolok előállítására szolgáló folyékony gyógyszerkészítmény-formák tárolására.