MX2007009836A - Formulaciones en aerosol conteniendo una mezcla de propelentes. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relacionada con la formulación de aero-soles utilizados en medicamentos administrados por inhalación. Las formulaciones consisten de (a) 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de ellos como propelente; (b) hexafluoropropano, especialmente 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano como co-propelente y (c) fármaco disuelto o en polvo micronizado como suspensión.

Description

FORMULACIONES EN AEROSOL CONTENIENDO UNA MEZCLA DE PROPELENTES CAMPO DE INVESTIGACION La presente invención esta relacionada con la formulación de aerosoles utilizados en medicamentos administrados por inhalación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos en envases presurizados para administrar fármacos por inhalación con un sistema medio de dosificación (MDI's) se in-trodujeron en el mercado a mediados de 1950. La inhalación a través de la nariz o boca ha llegado a ser la vía de administración más ampliamente utilizada para el manejo de broncodllatadores y esferoides en pacientes asmáticos.

Los productos en envases presurizados para inhalación, con un sistema de medida de dosificación (MDI's) son exitosos para el tratamiento de enfermedades pulmonares debido a que permiten que el fármaco llegue específicamente al sitio de acción para el efecto terapéutico, produciendo una acción rápida y una baja incidencia de efectos colaterales, a diferencia de los medicamentos broncodi- latadores orales.

Estos productos usan propelentes licuados que atomizan un volumen preciso de la formulación de un fármaco en micro partículas, mismas que son lo suficientemente pequeñas para acceder profundamente en los pulmones de los pacientes.

Existen dos tipos de formulaciones para estos productos: en solución y suspensión. En solución el fármaco se disuelve con la ayuda de cosolventes no volátiles (v.g. etanol) y en suspensión, las micro partículas del fármaco se encuentran distribuidas en la formulación.

Los productos en envases presurizados para inhalación, con un sistema de mediada de dosificación (MDI's) constan de los siguientes componentes: El envase y la válvula de dosificación que forman el sistema contenedor - cierre, siendo la válvula parte importante en el éxito de la tecnología. Este es un sistema cerrado a prueba de fugas que minimiza el efecto del medio ambiente en la formula-ción. El pulsador o actuador cuyo propósito principal es controlar la salida de la formulación y está relacionado con la formación del aerosol. La formulación que consiste del fármaco(s) (en suspensión micro cristalina o en solución), proplente(s) y excipiente(s) (agentes suspensores, cosolventes y lubricantes de la válvula), mismos que juegan un papel importante para lograr la efectividad del pro- ducto. Los propelentes dan la energía necesaria para que la formulación se forme como aerosol.

Un MDI puede producir varios cientos de descargas dosificadas de uno o más fármacos. Dependiendo del producto cada descarga puede contener de microgramos a miligramos de los fármacos administrados, en un volumen de entre 25 y 100 microlitros.

La formulación en combinación con los otros componentes, produce la masa del aerosol, misma que está relacionada con su respirabi-lidad. El aerosol debe tener partículas aerodinámicas menores de 5 micrones a fin de que depositen eficientemente en la parte superior de los pulmones y menores de 3 mieras para las partes profundas. Todos los componentes de un MDI deben trabajar en conjunto. Cualquier cambio en alguno de ellos puede resultar en un cambio significativo en la eficacia del producto en el paciente, por lo que deben desarrollarse como un sistema integral a fin de lograr el mejor producto posible.

Los aerosoles presurizados para inhalación, con un sistema de medida de dosificación (MDI's) dependen de la fuerza propulsora del sistema de propelentes utilizados en su manufactura. Los propelentes utilizados desde hace años, son una mezcla de clorofluorocar-bonos (CFC's) licuados seleccionados para dar la presión de vapor deseada y estabilidad a la formulación. Los propelentes 11, 12 y 114 han sido los más ampliamente utilizados en formulaciones de aerosoles administrados por inhalación.

Recientemente se ha encontrado que los CFCs reaccionan con la capa de ozono que se encuentra alrededor de la tierra contribuyendo a su reducción, por lo que actualmente se ha encontrado que el 1,1 ,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFC-227ea), además de no provocar este efecto, tienen buenas propiedades para su uso en formulaciones de aerosoles medicinales en combinación con agentes tensoactivos y coadyuvantes .

OBJETIVOS DE LA INVENCION Uno de los objetivos de la presente invención está relacionado con la formulación de aerosoles utilizados en medicamentos administrados por inhalación.

Otro de los objetivos de la presente invención es la de proporcionar jna composición novedosa libre de clorofluorocarbonos en un envase con medidor de dosificación, para tratamientos de enfermedades que se administra por inhalación en forma de aerosol.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención presentada el sumario de la formula-ción en aerosol comprende: (a) 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2-, 3, 3,3-heptafluoro-n- propano o una mezcla de ellos como propelente. (b) Hexafluoropropano, especialmente 1,1,1,3,3,3 hexafluoro- propano como co-propelente, y (c) Un fármaco disuelto o en polvo micronizado como suspensión, consistiendo de salbutamol, beclometasona, cromogli- cato, fluticasona, salmeterol, ipratropio o una sal, éster o solvato de los mismos.

La relación de propelente a co-propelehte es de alrededor de 30:70 a alrededor de 95:5 (peso/peso); de preferencia de 50:50 90:10 (peso/peso), particularmente de 50:50 a 80:20 (peso/peso), por ejemplo de 75:25 (peso/peso).

Los medicamentos que pueden administrarse en formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención incluyen cualquiera de los fármacos utilizados en terapias inhaladoras, mismos que pueden encontrarse substancialmente insolubles en el sistema propelente seleccionado, cuando no se usa una sustancia cosol- vente y completamente solubles en el sistema propelente seleccionado cuando se usa un cosolvente.

Los medicamentos que aplican incluyen por ejemplo, analgési-eos, antitusivos, broncodilatadores, diuréticos, anticol inérgicos hormonas, proteínas y pépticos con propiedades terapéuticas.

Ejemplos de los fármacos que pueden emplearse son: codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil, morfina; dilitiazem; cromólyn, cromoglicato, nedocromil; cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas; metapirileno; beclome-tasona, flunisolida, fluticasona, tipredane, budesonida, acetoni-do de triamcinolona; noscapina; efedrina, epinefrina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, isoproterenol, metaproterenol, fenile-frina, fenilpropanolamina, pirbuterol, repoterol, rimiterol, salbu-tamol, salmeterol, terbutalina, (-)-4-amino-3,5-diclo-alfa-[[[6-[2-(2-piridinil) ethoxil] hexil] amino] metil] benzeno metanol; amilorida; bromuro de ipratropio; cortisona, hidrocortisona, prednisolona; glucagón, insulina.

Los fármacos usados, pueden encontrarse como bases libres o como sales; por ejemplo: álcalis metálicos, sales de amina, sales ácidas de adición, ésteres (v. g. ésteres de alquilo) o como solvatos (v. g. hidratos), mismos que pueden utilizarse para op-timizar y/o estabilizar el fármaco(s) y/o minimizar o incrementar su solubilidad en el sistema de propelentes.

De acuerdo con la invención, los fármacos preferidos que se administran en aerosol incluyen a los broncodilatadores y este-roides anti-inflamatorios usados en el tratamiento del asma mediante terapias de inhalación, por ejemplo salbutamol (v. g. sulfato), dipropionato de beclometasona o un solvato del mismo, cromoglicato (v.g. sal sódica), salmeterol (v.g. como el hidroxi-nafloato conocido como salmeterol xinafoato), propionato de flu-ticasona y (-)-4amino-3,5-dicloro-.alfa.-[[[6-(2-plridinil) ethoxi] hexil] amino] metil] benzeno metanol.

Cuando se forma una suspensión con el fármaco(s) el tamaño de partícula deberá tener un tamaño relati amente uniforme. Para suspensiones farmacéuticas en aerosol el tamaño de partícula del polvo deberá ser no mayor de 100 mieras de diámetro, debido a que las partículas mayores pueden tapar la válvula o el orificio de salida del pulsador. El tamaño de partícula debe encontrarse en el rango de 0.1 a 25 mieras, de preferencia de 0.5 a 10 mieras y más preferentemente de 1 a 5 mieras.

El propelente puede opcionalmente contener un coadyuvante que tenga una polaridad y/o punto de ebullición mayor que el propelente. Los coadyuvantes polares que pueden incluirse son por ejemplo alcoholes alifáticos (v.g. C. sub 2-6) y polioles como el etanol, isopropanol y propilenglicol. De preferencia el etanol se incluye en la formulación del fármaco(s) en la cantidad deseada, como único excipiente o adicionado a otros excipientes como los tensoactivos . Una formulación adecuada puede contener de 0.5% a 30% en peso, de un cosolvente polar con relación al propelente. Por ejemplo, el etanol se usa de preferencia de 0.1% a 20% y más preferentemente de 0.1% a 20% en peso con relación al peso de la formulación.

La formulación puede contener un agente tensoactivo que se usa para estabilizar la formulación y lubricar los componentes de la válvula. Ejemplos de tensoactivos adecuados incluyen a los aceites derivados de fuentes naturales, tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de algodón y aceite de girasol.

Los agentes tensoactivos generalmente están presentes en cantidades de 0.0001 a 5% en peso del total de la formulación. Usualmente se encuentran presentes en una relación de peso tensoactivo: fármaco de 1:100 a 10:1, pero el tensoactivo puede exceder esta relación en los casos en donde la concentración del fármaco(s) sea muy baja. Cuando el tensoactivo se encuentra recubriendo la superficie del fármaco(s), la cantidad puede escogerse ventajosamente de tal forma que substancialmente se forme una capa monomolecular en la superficie de las partículas de la formulación.

La formulación contiene el fármaco en una cantidad deseable de 0.005% a 10% en peso, de preferencia de 0.005% a 5% en peso, especialmente de 0.01% a 1.0% en peso relacionada al peso to-tal de la formulación.

Las formulaciones de la invención pueden prepararse en el recipiente adecuado, mediante la dispersión del fármaco en el co-propelente y/o propelente seleccionado o mediante disolución del fármaco en un coadyuvante y su mezcla en el co-propelente y/o propelente. De preferencia el fármaco en polvo se suspende en el co-propelente y se llena en un envase adecuado. La válvula del envase se coloca entonces en su lugar y el propelente se introduce por presión llenando a través de la válvula en la forma convencional. Estas formulaciones se dispersan fácilmente mediante agitación para proporcionar suspensiones con características adecuadas para su empleo en inhaladores presurizados, s¿n después de un almacenaje prolongado.

La solución o suspensión se administra mediante la activación de la válvula dosificadora fijada al envase. Una válvula dosifi-cadora puede diseñarse para liberar consistentemente en cada pulsación, una cantidad fija y predeterminada del fármaco(s) en la formulación. Cuando la solución o suspensión es forzada desde el envase a través de la válvula dosificadora, ésta rápi- damente se vaporiza debido a la alta presión de vapor del pro-pelente, dejando una nube con movimiento rápido de partículas iviuy finas del fármaco(s). Esta nube se dirige dentro del cuerpo del paciente, comúnmente mediante un dispositivo canalizado, por ejemplo, un cilindro o cono que se utiliza como pasaje con una de sus entradas adherida a la salida del envase presurizado y la otra insertada en la boca o nariz del paciente. Al mismo tiempo con la activación de la válvula dosificadora, el paciente inhala las partículas de fármaco(s) hacia los pulmones o la cavidad nasal. Este sistema de administración de fármacos es conocido como "inhalador presurizado con sistema de medida de dosificación" (MDI).

La administración del medicamento puede indicarse para el t ra -tamiento de síntomas ligeros, severos, agudos, crónicos o para t. atamientos profilácticos. La administración típica puede ser de una a más veces, por ejemplo, de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1, 2 3 ó 4 pulsaciones cada vez o cuando lo requiera el paciente.

Realización referente de la invención: Los siguientes ejemplos no son limitativos y sirven para ilustrar la invención.

Ejemplo 1 Homogeneizar salbutamol base micronizado (24 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4.2 g) y ácido o I e i -co (2.4 mg) y llenar en un envase para aerosol de aluminio, lim-pió y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (13.3 g) a través de la válvula. El aerosol inhalador proporciona 100 microgramos de salbutamol por pulsación. La relación de propelentes (1,1,1,2-tetrafluoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 76:26 (peso/peso).

Ejemplo 2 i ¡omogeneizar sulfato de salbutamol micronizado (29 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4.2 g) y ácido oleico (2.9 mg) y llenar en un envase para aerosol de aluminio, limpio y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (13.3 g) a través de la válvula. El aerosol inhalador proporciona 100 microgramos de salbutamol por pulsación. La relación de propelentes (1,1,1,2-tetrafluoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 76:24 (peso/peso).

Ejemplo 3 Homogeneizar dipropionato de beclometasona monohidratada micronizado (10.4 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4.2 g) y ácido oleico (1.5 mg) y llenar en un en-, vase para aerosol de aluminio, limpio y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano (13.3 g) a través de la válvula. El aerosol inhalador proporciona 150 microgramos de beclometasona por pulsación. La relación de propelentes (1,1,1,2-tetrafluoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 76:24 (peso/peso).

Ejemplo 4 Homogeneizar cromoglicato de sodio micronizado (576 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4 g) y ácido oleico (160 mg) y llenar en un envase para aerosol de aluminio, limpio y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano (12 g) a través de la válvula. El aerosol inhalador proporciona 5 mg. de cromoglicato de sodio por pulsación. La relación de propelentes (1,1,1,2-tetraf luoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 75:25 (peso/peso).

Ejemplos 5 a 7 Se prepararon aerosoles inhaladores como se describe en el ejemplo 1 con propelente 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano y co-propelente hexafluoropropano pero en proporciones de 70:30, 50:50 y 95:5 (peso/peso) (Ejemplos 5, 6 y 7 respectivamente).

Ejemplos 8 a 10 Se prepararon aerosoles inhaladores como se describe en el ejemplo 2 con propelente 1 ,1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y co-propelente hexafluoropropano pero en proporciones de 70:30, 50:50 y 95:5 (peso/peso) (Ejemplos 8, 9y 10 respectivamente).

Ejemplos 11 a 13 Se prepararon aerosoles inhaladores como se describe en el ejemplo 3 con propelente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y co-propelente hexafluoropropano pero en proporciones de 70:30, 50:50 y 95:5 (peso/peso) (Ejemplos 11, 12 y 13 respecti amente).

Ejemplos 14 a 16 Se prepararon aerosoles inhaladores como se describe en el ejemplo 4 con propelente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y co-propelente hexafluoropropano pero en proporciones de 70:30, 50:50 y 95:5 (peso/peso) (Ejemplos 14, 15 y 16 respectivamen-te).

Ejemplo 17 Homogeneizar propionato de fluticasona micronizado (4 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4.2 g) y ácido oleico (2.4 mg) y llenar en un envase para aerosol de alumi-nio, limpio y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (13.3 g) a través de la válvula. ti aerosol inhalador proporciona 25 microgramos de propionato de fluticasona por pulsación. La relación de propelentes (1 , 1 ,1 ,2-tetrafluoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 76:24 (peso/peso).

Ejemplo 18 Homogeneizar hidroxinaftoato de salmeterol micronizado (4 mg) y propionato de fluticasona (8 mg) en una solución del co-propelente hexafluoropropano (4.2 g) y ácido oleico (2.4 mg) y llenar en un envase para aerosol de aluminio, limpio y seco. Sellar el envase colocando la válvula en su lugar. Añadir a presión el propelente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (13.3 g) a través de la válvula. F i aerosol inhalador proporciona 25 microgramos de hidroxinaftoato de salmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona por pulsación. La relación de propelentes ( ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano) a co-propelente (hexafluoropropano) es de 76:24 (peso/peso).

Ejemplo 19 a 36 Todos los aerosoles inhaladores se preparan como se describe en los ejemplos 1 a 18, pero usando 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propelente en lugar de 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano en la misma cantidad.

Ejemplo 37 a 54 Todos los aerosoles inhaladores se preparan como se describe en los ejemplos 1 a 18, pero usando una mezcla de los prope-lentes 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y 1 , 1 , 1 , 2,3,3,3-heptafluoro-n-propano en una relación de 75:25 en lugar de 1,1,1,2-tetraf luoroetano en la misma cantidad.

Claims (24)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito suficientemente la invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías:

1. Una formulación de un aerosol farmacéutico conteniendo (a) 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de ellos como propelente (b) hexafluoroetano, espe- cialmente 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropano como co-propelente, y (c) fármaco disuelto o en polvo micronizado como suspensión, consistiendo de salbutamol, beclometasona, cromoglicato, fluti- casona, salmeterol, ipratropio o una sal, éster o solvato de los mismos.

2. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde la relación de propelente a co-propelente es de alrededor de 30:70 a 95:5 en peso.

3. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el propelente es 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano.

4. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el propelente es 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

5. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde la relación d"? propelentes es de alrededor de 95:5 de 1,1,1,2- tetrafluoroetano: 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano a alrede- dor de 50:50 en peso de los mismos.

6. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco es salbutamol o una sal, éster o solvato del mismo.

7. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco es beclometasona o una sal, éster o solvato del mismo.

8. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco es cromoglicato o una sal, éster o solvato del mismo.

9. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco es fluticasona o una sal, éster o solvato del mismo.

10. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fár- maco es salmeterol o una sal, éster o solvato del mismo.

11. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco es ipratropio o una sal, éster o solvato del mismo.

12. Una formulación acorde con la reivindicación 1 que contenga dos o más fármacos disueltos o en suspensión.

13. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco consiste de micro partículas.

14. Una formulación acorde con la reivindicación 1 que contenga un coadyuvante de polaridad y punto de ebullición mayor que los propelentes.

15. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el fármaco se disuelve en etanol de tal forma que miscible con los propelentes y co-propelente de acuerdo con la reivindicación 2.

16. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el etanol se encuentra de 0.1% a 30% en peso, en la mezcla de prope- lente: co-propelente.

17. Una formulación acorde con la reivindicación 1 que contenga un tensoactivo.

18. Una formulación acorde con la reivindicación 1 donde el ten- soactivo tenga una polaridad mayor a los propelentes y se encuentre de 0.0001% a 5% en peso en relación con la mezcla de propelente y co-propelente.

19. Un envase de donde se administre la formulación del aerosol farmacéutico que consista de un recipiente capaz de soportar la presión de vapor del propelente o mezcla de propelentes utilizados, que se encuentre tapado con una válvula de medición y contenga la formulación farmacéutica con (a) 1,1,1,2- tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de ellos como propelente (b) hexafluoropropano, espe- cialmente 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropano como co-propelente, y (c) fármaco micronizado o disuelto consistiendo de salbutamol, beclometasona, cromoglicato, fluticasona, salmeterol, ipratro- pio o una sal, éster o solvato de los mismos.

20. Un envase de metal acorde con la reivindicación 19.

21. Un envase de aluminio acorde con la reivindicación 20.

22. Un envase con un recubrimiento interno de plástico acorde con la reivindicación 20.

23. Un envase anodizado acorde con la reivindicación 20.

24. Un envase de acuerdo con la reivindicación 20 acoplado con un medidor de dosificación y con un dispositivo para adminis- trar el fármaco como aerosol por inhalación. Un método para tratar enfermedades respiratorias mediante la administración por inhalación de una cantidad efectiva de una formulación de un aerosol farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1. R E S U M E N La presente invención esta relacionada con la formulación de aero-soles utilizados en medicamentos administrados por inhalación. Las formulaciones consisten de (a) 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3, 3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de ellos como propslente; (b) hexafluoropropano, especialmente 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano como co-propelente y (c) fármaco disuelto o en polvo micronizado como suspensión.