CN1306420A - 处理胶囊及干燥粉状的药物制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关通过超临界液体以处理用于贮存干燥粉状药物制剂的胶囊的方法,该方法也用于排除药物粉末中不要的杂质。使胶囊中的残留粉末量在吸入后降至最小。

Description

处理胶囊及干燥粉状的药 物制剂的方法
本发明是有关萃取胶囊中所含不要物质的方法，该胶囊是用于存储并保持粉状药物制剂。特别是，本发明是有关一种处理用于存储这种粉状药物制剂的胶囊的方法，以减少胶囊中可能含有的不要物质(如：铸模润滑剂或杂质)的含量。铸模润滑剂可能滞留粉状制剂，并造成活性药物剂量的不一致。本发明也关于从药物粉末或从形成胶囊的材料中排除不要物质的方法。胶囊中的不要物质可以是水份或经过一段时间后可能会与胶囊内容物接触的杂质。最后，本发明也涉及根据本发明处理的胶囊。
胶囊经常用作微细分碎的药物粉末的存储装置，该药物粉末中含有可通过吸入法传送给患者的活性药物。例如：为避免使用一些有害环境(破坏大气中臭氧层)的推进剂气体(氯-氟-碳或CFCs)，将含药物的干燥粉末置入利用干燥粉末吸入器(DPI)给药的胶囊中。通常这种装置在给药前先切开或刺破含干燥粉末的胶囊，然后由患者吸入粉末。
胶囊通常由两个各半部分组成，一般由胶囊制造商以呈组合(密合)但非锁合状态供应。填装胶囊期间，分开这两半部分，用含活性药物的药物粉末制剂进行填装，然后密合并锁合。锁合的胶囊再嵌入DPI中。
通常，胶囊是硬质明胶囊。也可使用适于存储药物粉末的硬质纤维素和塑料胶囊。这种胶囊可购自卡苏胶公司(Capsugel)(比利时)，苏申公司(Su-Heung)(南韩)及伊兰可公司(Elanco)(美国)，等等的制造商。
若粉状药物制剂中的活性药物要传送到上呼吸道(即经鼻内给药)时，活性药物的粒子应约20至约100微米大小。若活性药物要投药至下呼吸道(即经肺内投药)时，则活性药物粒子最好小于约5微米大小。
这种大小存在操作问题(即在制造期间填装胶囊)，因此活性药物通常与较粗颗粒的载体混合。典型载体通常是葡萄糖、乳糖或甘露糖醇。此外，用于吸入方式治疗中的许多药物都以小剂量投药，即低于约250微克，因此该载体也可作为这种药物的增量剂。参见例如：美国专利5,254,335。此外，该载体也可用于改善制剂的气体动态流动性，以便吸入期间分散粒子。
溴化异丙托品(Ipratropium bromide)(I.B.)是一种主要经由吸入投药的活性药物，且由贝林格尔.因格海姆公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)以ATROVENT的商标名称上市。由于I.B.的投药量极低(＜50微克)，因此DPIs的使用会有问题。因此I.B.必须与如乳糖或葡萄糖的增量剂混合，以便经由DPIs投药。
制造明胶囊期间，这种胶囊的内表面会覆有一层释模润滑剂。这是因为这种胶囊的制造过程中涉及模栓浸入已熔化的胶囊成形材料中，由胶囊成形材料槽中取出模栓，然后使胶囊成形材料在模栓上硬化。然后再自模栓上取下硬胶囊壳。为了在不损坏下取出胶囊壳，必须先润滑模栓。就是这种润滑剂会覆在胶囊的内表面上。而且这种润滑剂可能会把药物制剂“粘”在胶囊壁上，致使活性药物滞留在胶囊内而未被吸入。
药物滞留在胶囊内的问题更因为胶囊内的润滑剂含量不仅随每批次胶囊而不同，而且也随每批次中各胶囊而不同的复杂化，到达肺部的药物量(即可吸入量)缺乏再现性时，不但可归因于含有润滑剂，而且也由于胶囊中润滑剂含量有相当大的差异。已知制造胶囊期间尚无法轻易控制这些因素。
此外，可认为除了粉状药物制剂或胶囊的水份含量外，大气湿度也可能影响活性药物剂量的一致性。这一点可能导致粉状制剂滞留在胶囊壁及表面上。
已表明润滑剂是使粉末滞留在硬明胶囊内的最主要原因。Brown S.(百灵药厂，未公开的结果，1994年)及后来的Clark A.R.及GondaⅠ.(美国专利5,641,510)曾说明该问题，它使用有机液体溶剂，自胶囊中萃取润滑剂物质。Brown清楚地证实，使用有机溶剂洗除胶囊上的润滑剂时，会明显减少其滞留量。然而，使用这种溶剂却可能引进新的杂质和溶剂污染，且无法由胶囊在其密合状态下加工。另一种可能的解决方法为限制胶囊制造商的用油量，以使胶囊内表面对粉末吸附量降至最低。但这一点已经证实不实际。
因此，本发明的一个目的是发展一种减少胶囊中干燥粉状药物制剂残留量的方法。
本发明的另一个目的是降低DPI所提供剂量中活性药物含量的差异。
本发明再一个目的是排除胶囊及粉末活性药物制剂中的水份或杂质。本发明的其他目的及优点则对相关技术人员将是明显的。
本发明以简单及非侵入性方式提出胶囊中粉状制剂的残留问题。它提供一种新的且新颖的方法，使吸入后胶囊中粉末残留量降至最低，从而提高到达患者肺部的活性药物量，同时改善其再现性。本发明也提供一种控制胶囊水份的方法。
以超临界液体(SCFs)萃取胶囊中润滑剂物质对加工过程提供很大弹性。留在胶囊中的润滑剂物质的未萃出部分的含量与性质可因改变萃取时间、压力、温度及/或纯SCF流速来影响，或可添加少量有机溶剂至纯SCF中，以提高或降低SCF混合物的溶剂强度。与液体溶剂萃取法相反，本方法也可萃取其呈开口、密合或锁合状态的胶囊，且没有明显的物理变化。萃取密合式胶囊的能力很重要，因为胶囊制造商提供的胶囊呈密合状态，并以密合状态送入胶囊填装机中，因此最好是在这种状态下萃取，同时又不需打开胶囊。
现已意外地发现，使用SCFs代替有机溶剂、水性溶剂、或固体物质来处理胶囊，以降低吸入后胶囊中药物与载体的残留性，并同时使DPIs传送的药物量更高且更一致。已发现SCFs可自开口、密合或锁合的胶囊中选择性萃取主要造成药物滞留的润滑剂物质。此外，还发现SCFs也可用于排除胶囊、药物及载体粒子中的微量杂质及水份，以达到更一致的表面性质，同时对胶囊或制剂没有观察到的伤害。已发现选择性萃取润滑剂物质，在测定粉末的气体动态粒子大小分布并从而估计到达肺部的药物量所用的阶式冲击机中胶囊中药物滞留性及微细粒子质量(粒子＜5.8微米)具有惊人的正面效果。已发现以SCFs萃取可提供一种排除大部分粘附的润滑剂物质的方法，使胶囊内表面只留下几近固体至完全固体的残留物。因此这种新方法提供一种排除主要造成胶囊中药物滞留的润滑剂物质成份的方法，在胶囊内表面留下基本上呈固体的残留物，使胶囊表面更均匀且更一致，已发现相同的技术可提供一种降低胶囊水份含量的装置，以降至类似在将填充DPI之前所需含量的程度。
图1是用于实施本发明方法的单元示意图。
图2表示在典型动态超临界液体萃取(SFE)实验期间压力随时间的变化图。
图3表示胶囊的典型压力摆动SFE实验中压力随时间的变化图。
图4是装有预分离器与吸入器的安德森(Andersen)粒子大小取样器Ⅱ型(MarkⅡ)的示意图。
图5是相当于人类呼吸系统的Andersen取样器阶段的示意图。
图6是SFE萃取的润滑剂量对时间的曲线图。
图7是二小时动态SFE萃取的润滑剂量对压力的曲线图。
图8为混合淋洗溶剂系统的HPLC色谱图。
图9是胶囊中润滑剂的HPLC色谱图。
图10是本发明胶囊在SFE后，胶囊中润滑剂残留物的HPLC色谱图。
图11是对照组胶囊内表面的扫描式电子显微镜(SEM)显微照相图。
图12是根据本发明经SFE处理的胶囊的内表面的SEM显微照相图。
图13表示对照组胶囊中药物残留量和根据本发明经SFE处理的胶囊中的药物残留量间的差异图。
图14表示对照组胶囊产生的药物细粒质量(FPM)和根据本发明经SFE处理的胶囊产生的药物FPM间的差异图。
图15表示对照组胶囊中载体残留量和根据本发明经SFE处理的胶囊中载体残留量间的差异图。
图16表示对照组胶囊产生的载体FPM和根据本发明经SFE处理的胶囊产生的载体FPM间的差异图。
图17是说明对照组胶囊中药物残留量再现性的图解。
图18是说明根据本发明经SFE处理的胶囊中药物残留量的再现性图解。
图19是说明对照组胶囊产生的药物FPM再现性的图解。
图20是说明根据本发明经SFE处理的胶囊产生的药物FPM再现性的图解。
图21表示对照组胶囊中药物残留量和根据本发明以大规模萃取的胶囊中药物残留量间的差异图。
图22表示对照组胶囊产生的药物FPM和根据本发明经大规模萃取的胶囊产生的FPM间的差异图。
图23是说明对照组胶囊中药物残留量再现性的图解。
图24为说明根据本发明经大规模SFE处理的胶囊中药物残留量再现性的图解。
“胶囊”一词在本文中，是指由下列两部分组成的套管式胶囊：一个主体及一个直径稍大，恰好套住其开口端的套盖。含活性药物的粉状药物制剂置入由主体内壁和套盖形式的空间内。该胶囊通常适于存放以气溶胶形式投药患者的药物化合物。“硬性”胶囊表示其硬度足以使药物粉末存放在其内，且仍可在使用前切开或刺穿，以对患者投药药物粉末。
合适胶囊的实例包括硬性明胶、纤维素与塑料胶囊，其主要由明胶分别掺合纤维素与塑料物质制造，但也可包含例如：染料、不透明剂、增塑剂和防腐剂。
胶囊通常由膜成形溶液中进行浸渍模塑法而形成。在制造这种胶囊时，使用释模润滑剂以促进由形成胶囊的芯分离模栓，因而润滑剂则留在各半部分胶囊的内表面上。
“润滑剂”是指可减少模栓和所成型胶囊内表面之间的磨擦性的物质。润滑剂可与胶囊相容(也就是应不会分解胶囊)，促进胶囊与模栓分开，且为医药上可接受的(也就是无毒性)。虽然润滑剂可以是单一润滑剂化合物，但它也可以是一种含有一种或多种润滑剂化合物的“润滑剂组合物”，且可视需要含有其他添加物或稀释剂。
许多合适的润滑剂是易得的并可用于制造胶囊中。可用的润滑剂实例包括：硅酮油；月桂基硫酸钠或镁；脂肪酸(例如：硬脂酸与月桂酸)；硬脂酸盐(例如：硬脂酸镁、-铝或-钙)；硼酸；植物油；矿物油(例如：石蜡)；磷脂(例如：卵磷脂)；聚乙二醇；苯甲酸钠；及其混合物。通常润滑剂中也常含有其他成份。例如：钙皂可分散在油润滑剂中。有时候，润滑剂溶于例如：石油中。这种润滑剂组合物在现有技术中是熟知的，因此包括在“润滑剂”一词中。
“药物粉末”当用于本申请案中时，是指包含至少一种活性药物及必要时所选用的医药上可接受的载体或赋形剂的粉末。药物粉末通常通过吸入而投药到患者的呼吸道。本发明特别适用于低剂量药物。含医疗制剂的药物粉末的平均粒子大小优选在0.1至20微米之间范围内，以1至6微米更佳。通常地，至少50％粒子的大小落在这范围内。
可投药到患者呼吸道的活性药物实例包括具有抗组胺作用及抗过敏作用的药剂，如：色甘酸钠、β-激动剂、抗胆碱药如；溴化异丙托品、溴化硫托品(tiotropium bromide)、溴化氧托品(oxytropium bromide)与噻嗪酰胺氯，拟交感神经的胺类如：叔丁喘宁(terbutaline)、舒喘宁(albuterol)、双氯醇胺(clenbuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、茶丙喘宁(reproterol)、异丙喹喘宁(procaterol)和酚丙喘宁(fenoterol)，类甾醇，尤指皮质类甾醇，如：氯地米松(beclomethasone)二丙酸盐，及溶粘蛋白剂如：溴环己胺醇(ambroxol)。多肽也可以是活性药物，如：生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺刺激激素、抗凝血因子及肺部表面活性剂，等等。通常多肽是含有约10个以上氨基酸的肽或蛋白质。
其他可能适用于加至硬性明胶囊中的活性药物实例包括安眠药、镇静药、安定药、消炎药、抗组胺药、止咳药、抗惊厥药、肌肉松弛剂、解痉药、心血管药剂、抗细菌剂如：戊烷脒，抗生素及降血糖剂。
通常由于涉及上文曾讨论的操作法与剂量，因此药物粉末包括医药上可接受的载体或赋形剂。例如：可由活性药物与载体形成的物理混合物，使微细活性药物粒子附着在相当大的载体粒子上。或者，可由活性药物粒子与赋形剂的均匀混合物形成药物粉末。医药上可接受的载体或赋形剂实例包括(但不限于)：盐化合物(例如：氯化钠)或糖化合物(例如：葡萄糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、海藻糖、与蔗糖)。糖化合物可以是结晶、无定形物或其混合物。
若有必要或需要时，可在药物粉末中包含其他化合物。例如：支气管扩张药(例如：喘息定(isoprenaline)、哌喘宁(rimiterol)、麻黄素(ephedrine)、三丁喘宁(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、酚丙喘宁(fenoterol)、脲喘宁(carbuterol)、双氯醇胺(clenbuterol)或其医药上可接受的盐)或着色剂或香料或防腐剂，如常用于加入到干燥粉末吸入剂组合物中的那些，都可含于药物粉末中。
“超临界液体”(SCF)是超过其临界温度和临界压力的物质或物质混合物。“超临界液体”一词也用于指大气条件下呈气体且具有中等临界温度(即低于200℃)的液体。如二氧化碳的SCF在超过其临界温度与压力(31℃,1,070psig)时，其表现如同压缩气体。SCF的密度及通常SCF的溶剂能力随压力提高而增加达到许多有机溶剂的溶剂能力。然而，由于SCF的气体性质，使其具有高于液体的扩散系数的特性，且因此具有从基质(如：胶囊)更快输送萃取的物质至主体CO2相的能力。与液体的萃取法相反，SCF也容易自萃取器中排出，而不会在经萃取的基质(亦即胶囊)上留下残留物，且不需要进一步干燥。许多有关SCFs性质的资料，包括类似用于制造胶囊时润滑剂的脂类物质在SCFs中的溶解度，可从技术文献中取得(McHugh M.与Krukonis,V，的“超临界液体萃取液、原性及操作法(Supercritical FluidExtraction,Principles and Practice)，第2版，Butterworths,1993年)。
如CO2的SCF对用于如胶囊脱模的润滑剂的脂类物质具有特别亲合性，因此特别适合这种用途。然而如CO2的SCFs比大多数有机溶剂更具萃取选择性。因此不溶于CO2的润滑剂成份通常为干燥固体，而不被萃取，并留在胶囊内表面上。这方法与使用有机溶剂萃取润滑剂物质的方法相比较，后者几乎可萃取所有润滑剂，但在胶囊中留下残留的溶剂污染物。本发明也可用于萃取完全溶于所选用SCF中的润滑剂或在可以萃取所有润滑剂的温度、压力、流速、萃取时间及SCF改性剂等操作条件下进行萃取，不会留下任何残质。应注意，根据本发明也可设计一种润滑剂物质的组合物，使得胶囊经SFE处理后，任何残留物都呈最适当组合物和结构组织，而在胶囊中产生所期望的最低残留量。该残质也可作为阻挡水份扩散进入胶囊的内容物(即活性药物与赋形剂或载体物质)中的屏障。本发明也可用于萃取配制药物产品时所使用的溶剂或其他可溶性物质，在胶囊中留下干燥产物。
本发明另一项明显特征是不同于液体溶剂，SCFs可用于从空的开口胶囊、空的密合胶囊或已填充的锁合胶囊中萃取润滑剂，而不会留下任何溶剂污染物。
如CO2的SCF不会改变胶囊的颜色、外观或物理性质。特别是，在某些条件下，CO2不会萃取任何大量活性药物或增量剂(如：乳糖)，因此可在不改变制剂下，从粒子表面萃取微量杂质。此外，已发现CO2可提供一种干燥胶囊至足以降低水份对药物残留的影响至最低程度的方法。
本发明更进一步确定某些润滑剂化合物的选择性萃取作用以提供一种比任何其他已知方法更简单、更有效、更少侵入性且更方便的方法，以降低润滑剂物质的影响至最低程度。已发现SCF萃取法(SFE)产生的胶囊与药物及载体粒子之间的相互作用强度低于未经萃取的胶囊。此外，这方法可使胶囊与药物及载体粒子干燥至所需程度，且可从药物及载体粒子表面上排除微量污染物。
本发明在加工中具有较大的灵活性。留在胶囊中的未萃取的润滑剂物质部分的含量与性质可受萃取时间、压力、温度、或SCF流速等改变的影响，或在SCF中添加少量有机溶剂，以提高或降低SCF混合物的溶剂强度。或者，也可使用呈超临界形式(气体或液体)的CO2来萃取润滑剂物质。
因此本发明是一种新颖方法，用于：1．自胶囊中萃取润滑剂物质；2．自胶囊及其内容物中萃取不要物质；3．使胶囊干燥到所需水份含量及脆度；及4．自药物及载体粒子中除去杂质或不要物质。
这技术不同于前述技术，是非侵入性(不引入任何新固体物质、液体物质或杂质)，不留下任何可测得含量的残质，且不需要任何进一步的干燥过程。该方法容易设计及扩大规模，且可在数小时内完成。它使胶囊在外观或颜色上基本上没有损害且没有改变。
本发明使用非侵入性SCFs以处理胶囊表面的方式可大大减少吸入后胶囊中残留的药物或载体量，同时显著增加DPI投药量及剂量的再现性。本发明比过去的技术(如：有机溶剂萃取法)更容易操作，且可用于处理：(1)开口胶囊，用于萃取在患者吸入药物后的胶囊中部分导致高药物残留量的润滑剂部分，(2)空的密合胶囊，用于不需打开胶囊即可排除润滑剂油，(3)填充的胶囊，用于萃取润滑剂油(若胶囊在填充粉末混合物之前未预先经SCF萃取时)、调配药物时所使用的溶剂、或来自载体或药物粒子的微量杂质，(4)尚未置入胶囊中的药物或载体粒子的杂质，(5)胶囊、载体或药物粒子，使其在产品包装之前就能达到所需水份含量，或(6)这些处理作用的任何组合。本发明的所有用途中，由CO2或任何其他适当SCF与待处理的物质接触，以实施萃取胶囊、载体粒子或药物粒子中的润滑剂、水份或杂质。本发明可用于所有用于医学目的的胶囊，包括DPI及经口投药的胶囊，且不受所涉及药物的影响。
进行研究探讨原始润滑剂物质及来自硬明胶囊的润滑剂的可萃取性。采用原始润滑剂物质的萃取结果来确定可从开口胶囊中定量萃取润滑剂的条件。胶囊是呈其开口、密合或锁合状态，按实验规模进行萃取。呈密合状态的胶囊也按大规模进行萃取，以探讨该方法放大规模至较大量胶囊的可行性。大规模萃取作用结果示于另一节中。药物及载体对残留量及FPM的影响亦示于另一节中。
润滑剂萃取物及残质使用HPLC分析。测定萃取前与萃取后的胶囊脆度，并采用SEM分析SFE法对胶囊表面上造成的变化。采用安德森阶式冲击器(C.I.)分析SFE-处理的胶囊与未萃取的胶囊所产生的药物残留量和FPM。设备与方法
采用自行建造的SFE单元进行实验性萃取实验。萃取方法及分析方法都自行开发。证实该方法的放大规模实施可由SFE专业公司按比例放大进行。下列章节说明实验性SFE单元。较大规模的SFE单元在类似原则下操作。实验性SFE设备
如上所述，本发明涉及使用SCFs。图1表示可用于为胶囊或药物制剂进行SFE的实验性单元的流程图，它是本发明的主题。
设计SFE单元及流程控制和监视系统，并组合来自各种不同供应商的元件与设备。然而，SFE单元亦可购自ISCO公司(Lincoln,NE)及应用分离公司(Applied Separations)(Allentown,PA)。该单元由三个区组成：进料区1-15，萃取区，它包括流程参数监视与控制16-22，及流动测量与萃出物回收区23-25。采用装有数据收集及控制系统以及微定量阀控制系统的电脑26以监视及控制萃取容器19中的压力，并监视萃取容器中的温度及流经质量流动计25的流速。采用另外连接到水槽20的单元来监视及控制其温度。SFE单元例如可用于萃取药物和/或载体、原始润滑剂、来自开口胶囊、空的密合胶囊或填充的锁合胶囊中的润滑剂。这些用法的基本过程都相似。药物粉末、原始润滑剂或开口胶囊的实验性SFE
药物粉末、原始润滑剂或开口胶囊的一般萃取过程如下。图1中，添加已知量待萃取物质至350毫升高压容器19中(高压设备(HPE)，Erie,PA,#GC-9型)。然后紧紧闭合容器19，并置入恒温水槽20(Polyscience Niles,IL)中。然后使容器19与水槽20达到热平衡数分钟。
采用各种不同纯度的二氧化碳进行萃取，包括食品级CO2(最低纯度99.2％)、用于本实验室研究的SCF色谱级CO2(最低纯度99.9995％)或SFE级CO2(其杂质含量可低达一百亿(1012)分的100。然后使在装有喷射器或虹吸管2及压力表3的气瓶1中的CO2流进容器中，直到压力达约900psig为止。然后使用正向置换的高压泵4(热分离产品公司)(Thermo SeparationProducts,Riviera Beach,FL,Model#396-89型)，按恒定速率泵送CO2，直到萃取容器中的压力达到所需程度。使泵4头部冷却，例如，使用循环水槽，泵送-10℃的乙二醇溶液进行冷却。或者使用压缩机泵送气态CO2流经该单元。
从气瓶1中泵送的CO2则流经检查阀5(诺瓦克阀门与装配公司(Norwalk Valve & Fitting(NV & F)，Shelton,CT))，以避免CO2回流至泵4中，若单元中产生过高压力时，有一个破裂圆盘16(HPE)供安全排放该单元的内容物至通风槽中，有一个或多个解压阀7(NV & F)来控制首先加至容器19中的CO2流速，且在进入高压容器19之前有一个关闭阀8(NV & F)和外径1/8″的不锈钢热交换管线15。流出物关闭阀21最初保持关闭，直到容器19内压力到达所需萃取压力为止。当达到所需压力时，打开流出物关闭阀21，并流经微定量阀22(高压釜工程公司(Autoclave Engineers(AE))，30VRMM型)采用数字化控制系统、压力转换器17(欧米加公司(Omega,Stamford,CT)PX605型)及配合有50/1齿轮比例的转矩加强器(都来自米拿里克公司(Minarik CO,Bristol,CT))的分段式马达(#M061-LE08型)来控制压力。压力通常使用比例式-积分-导数控制图控制在±20psi范围内。采用5000psig压力表16(AE)及插入高压容器19盖的加热孔中的1/16″热电偶18(欧美加公司)分别监视容器19中的温度和压力。
含有萃取物的CO2则膨胀通过微定量阀22进入冷的指形阱24进行萃取，且由几近纯的CO2流经电子式质量流动计25(欧米加(Omega)公司，FMA1700型)而送至大气中。图2说明SFE实验中压力随时间的典型变化。动态萃取期是指当压力控制在2500psig时，同时保持CO2持续流经微定量阀的时间期。
采用10psig解压阀23排放流出的CO2，并当流出物管线中产生过高压力时，可藉以保护质量流动计25。当动态萃取期结束时，压力缓缓降至大气压，然后自容器中排出未萃取的残留物，称重并分析。在流出物管线中截获的萃出物经60％乙醇/40％THF溶液冲洗排出，与冷的指式肼24中回收的萃出物合并，然后存放在冷冻库中的琥珀色瓶子中，直到进行HPLC分析为止。经萃取的胶囊则存放在小铝袋中，密封，直到用于分析脆度、粉末残留量及细粒质量为止。自容器中排出后立即测定重量流失量。密合胶囊的SFE
萃取的目的为有效排除胶囊内所含溶于CO2中的润滑剂物质。由于密合胶囊内部与主体CO2相之间有质量转移抗性，依传统SFE(即与开口胶囊一样，于常压下进行)萃取密合胶囊时，无法在合理的短期萃取时间内完全排除胶囊中可萃取的润滑剂。由我们的计算表明，在2小时内，胶囊CO2相内含物中约20％润滑剂移至主体CO2相中。于5小时动态萃取中，约55％胶囊CO2相中的润滑剂内含物排出胶囊外。
虽然有多种技术可用于改善自密合胶囊中萃取润滑剂的作用，包括增加萃取时间、压力、温度或CO2流速及使用CO2使胶囊床流化，压力摆动法似乎可有效克服质量转移屏障，它是当每次压力降低时即部分排空胶囊内含物。因此发展一种压力摆动法，当每次压力降低时即部分排空胶囊内含物，以改善萃取效率。因此密合胶囊的萃取法包括在萃取期间使压力出现相当大的摆动变化。进行这种压力摆动萃取法时，使容器升至高压(例如：2,500psig)，在胶囊内分批萃取5分钟，然后缓缓降压至较低压(1,500psig)。后来的压力使CO2密度比2,500psig时的CO2密度几乎低10％，但仍然够高，足使萃出的物质仍溶在胶囊CO2相中。密度下降10％表示每次压力摆动循环中均有10％胶囊CO2相中的润滑剂排出。然后提高压力至2,500psig，并重复操作约20次。当20次压力摆动循环结束时，胶囊CO2相中的润滑剂物质浓度低(＜初始浓度的7％)，最后降低压力至大气压，确使所有可萃取的润滑剂都排出胶囊外，且基本上没有润滑剂物质再沉淀在胶囊内部。这方法在压力重建期间促进胶囊中的CO2相混合，由此提高润滑剂由胶囊表面移至胶囊CO2相的质量转移速率，并促使萃出的物质排出胶囊进入主体CO2相。在这种条件下，我们的计算表明所有可萃取物质中几乎100％排出胶囊外。图3说明典型的压力摆动SFE实验期间发生的压力变化。
应当注意，压力上限可按需要升高，但最好低于10,000psig，且其下限可按需要降低。根据胶囊中润滑剂浓度及萃取条件与方法而定，亦可改变萃取相当多量润滑剂时所需的压力摆动次数。胶囊脆度
采用经设计可测定刺穿胶囊所需的撞击能量的仪器来测定萃取前与萃取后的胶囊脆度。该仪器基本上由一个连接在旋杆底部的针组成，该旋杆会从升高的高度摆动并撞击胶囊上。被撞击针刺穿胶囊时的最低高度决定刺穿胶囊所需的能量。刺穿胶囊所需能量愈高时，胶囊脆度愈低。胶囊的粉末填装法
制备含乳糖与溴化异丙托品(I.B.)的粉末混合物。再由分析药物与载体的HPLC法确认粉末混合物的均匀度。5.5毫克由5.454毫克乳糖及0.046毫克I.B组成的粉末混合物。将粉末混合物加到经SFE处理的胶囊及对照组胶囊中。为了确使大部分乳糖不被吸入肺内，粉末粒子大小分布应使大部分乳糖质量的粒子大小大于5.8微米。另一方面，为了确使大部分药物有潜力到达患者肺部，I.B.的粒子大小分布应使大部分I.B.质量的粒子大小小于5.8微米。依实验规模萃取的胶囊是用人工填装相同一批粉末，并与人工填装相同粉末的对照组胶囊比较。大规模萃取的胶囊则利用工业级胶囊填装机填装不同批号的相同粉末混合物，并与利用相同机器填装的对照组胶囊比较。阶式撞击器的组装
阶式撞击器(C.I.)为模拟人类呼吸系统的标准仪器。它是用来估算患者吸入药物时可能到达下呼吸道(肺部)的气体动态药物细粒比例。图4与5是安德森(Andersen)C.I.图解，并说明C.I.中粒子大小分布，及其分别对应人类呼吸系统的各个不同部分。本研究使用的C.I.(安德森8阶段1ACFM无活力粒子大小取样机Ⅱ(MarkⅡ)，美国安德森取样器公司(Andersen Sampler,Inc.,Atlanta,Georgia,USA)装有前分离器和吸入器，它包括接口及已填装的胶囊，且经过校正，使每阶段的大小范围都如图5所示，它包括一系列前分离器阶段及八个金属阶段，其中小孔的大小由上往下递减，中间由收集金属板分隔。
操作时，首先以二支叉尖刺穿胶囊，关闭吸入器。然后放出刺穿的钮，采用真空泵吸出胶囊中的样品经过一连串阶段。粒子愈小时，留在气流中的时间愈长，且可到达较低阶段。为了防止粒子跳过分阶板而进入气流中，因此在收集板及前分离器上涂布粘着性材料(含Brij35的甘油)BroadheadJ.,Edmond Rouan S.K.及Rhodes C.T.的“干燥粉末吸入器：试验法的评估与吸入器设计的效果(Dry Powder Inhalers:Evaluation of Testing Methodologyand Effect of Inhaler Design)”Pharmaceutica Acta Helvetiae,70,1995,pp.125-131)。每次操作后，清理板子，并再涂布一次。每操作6次后，再涂布前分离器一次。
在C.I.上装置控制系统，以通过吸入器吸进的空气达一段时间。空气流速与取样时间分别定在28.3升/分钟及15秒。在这种条件下，当流速为2.35米3/小时且空气压力为1000hPa时，因流动阻力而损失的压力为31cm水柱。再在接口使用穿刺的胶囊进行试验前。采用支管先确定损失的压力仍在可耐受的范围内。
测定胶囊中I.B.乳糖药物粉末混合物(如前述)残留量及C.I.第2至7阶段中的细粒质量(FPM，即大于＜5.8微米的粒子质量)，它约等于送入患者肺部的药物量。于第0至1阶段中收集的粒子大于5.8微米，并无法到达细支气管或肺部的肺泡区。自分阶板2-7收集的粒子(它代表可吸入的部分(大小＜5.8微米)则使用20毫升0.01N HCl共同萃出。该溶液再经0.45微米吉曼(Gelman)PTFE滤纸过滤。然后采用HPLC测定分阶板2至7中的物质量，亦即FPM。
胶囊中的粉末残留量的测定通过首先打开胶囊，将主体及套盖连同残留粉末一起转入20毫升有螺旋盖的闪烁计数瓶中，添加10毫升0.01NHCl，于冰浴中声处理1分钟，溶液经0.45微米吉曼(German)PTFE滤纸过滤，然后利用HPLC分析I.B.及乳糖。对每批次囊胶无论经萃取的或对照组胶囊都重复测定其残留量及FPM至少6次。并对实验性规模萃取的胶囊个别测定其残留量与FPM。对大规模萃取的胶囊，个别测定药物与载体残留量，用10个胶囊的合并的淀积物在撞击器板子上，测定撞击器各阶段的FPM。此种作法可克服HPLC分析法检测敏感度的极限。润滑剂油的HPLC分析
制造本研究所采用胶囊时所使用的润滑剂种类经HPLC色谱法发现，主要为卵磷酯的游离亚油酸成份。因此选用亚油酸作为评估吸入用胶囊中的润滑剂含量的参考成份。为了测定原始润滑剂中亚油酸含量，注射五种不同量(4至12微克)的纯亚油酸至HPLC系统中，并由峰区面积对亚油酸注射量得到校正曲线。采用4.6×250毫米，5微米Zorbax SB-苯基柱(phenylcolumn)及70/30(v/v)乙腈/0.1％磷酸的流动相，按1.0毫升/分进行分析。柱温定于35℃，注射体积为25微升，UV检测器波长为210nm，操作时间45分钟。
胶囊中润滑剂含量的测定如下：首先，打开100粒明胶囊，混合约80毫升乙醇/四氢呋喃(60∶40,v/v)，然后于水浴中声波处理约5分钟。然后小心地将萃取溶液移至250毫升Pyrex玻璃瓶中。以约40毫升混合溶剂萃取胶囊壳2次，萃取溶液再于Pyrex玻璃瓶中合并。萃出液于N2气流下蒸发至干。残质溶于5毫升混合溶剂溶液中。溶液经Acrodisc CR PTFE滤器过滤，以HPLC分析滤液。根据萃取胶囊所得的亚油酸量评估胶囊内壁上润滑剂量，根据测得特定润滑剂中的亚油酸百分比，将亚油酸量换算成润滑剂量。药物与载体的HPLC分析
I.B.的分析法是采用4.6×150毫米Zorbax SB-C18反相柱及以0.008M1-戊烷磺酸钠盐/乙腈82∶18(v/v)为流动相，按1.5毫升/分的流速进行。柱温为35℃，注射体积为100微升，UV检测波长为210nm，操作时间为至少10分钟。
乳糖的分析法是采用7.8×300毫米Bio-Rad Aminex HPX-87H离子排斥柱及以0.012N硫酸为流动相，按1.0毫升/分的流速进行。柱温为40℃，注射体积为100微升，于折光系数下进行检测，操作时间至少15分钟。胶囊的扫描式电子显微镜(SEM)显微照相图
采用扫描式电子显微镜(SEM，日立S-4000)来检测SFE方法对胶囊内表面造成的变化。利用加热金属丝切割胶囊，并使用双面胶粘性银胶带将胶囊粘在铝棒上。然后在内表面上溅镀一薄层铂。原始润滑剂物质的SFE
本实验性研究是萃取制造商A于制造胶囊时所采用的原始润滑剂物质。采用这些研究来判断有效萃取胶囊中的润滑剂物质的条件。
本研究中，首先将已知量的润滑剂油倒至预先称重的小玻璃烧杯中。然后共同称取烧杯和油的重量，并加至萃取容器中。所有实验中，水浴温度都保持在35℃,CO2泵的流速为约1.6SLM。在这流速下47±2分钟后，压力到达2,500psig，随后于2,500psig下的2小时动态萃取可交换350毫升容器的约1倍体积。所有操作都选用35℃温度，因为该温度略高于CO2的临界温度同时该温也够低，足以使CO2在合理压力下仍保持相当高的密度，且不会使润滑剂或明胶物质产生热降解。所有操作的润滑剂用量为0.37±0.01克，但于2,500psig下的操作除外，其在2小时动态萃取下的润滑剂油用量为0.33克。萃取后，由萃取前的油量对留在玻璃烧杯中的残留油量的相对差异计算收率。
图6与7说明在不同压力条件和动态萃取时间下，以CO2萃取润滑剂的结果。图6与7说明时间及压力二者都影响收率。图6表明随动态萃取时间而增加的萃取收率；然而，在2,500psig下超过2小时的动态萃取时，萃取收率没有显著增加。在2,500psig及35℃时，以CO2萃取润滑剂的最大值为73.7％。图7表明压力由2,500psig提高4,000psig时，收率没有显著增加。
仅当不在动态萃取期间操作时(也就是当一旦压力达到2,500psig时即缓缓排除容器CO2相时的操作)，会在压力下降期间观察到明显的润滑剂沉淀。图6说明当压力首先到达2,500psig时，主要由较轻的润滑剂部分组成的25.6％润滑剂物质(也就是94毫克润滑剂物质)溶于CO2相中。因此达到0.26毫克/毫升的最大润滑剂浓度，该值高于胶囊CO2相中可能达到的最大润滑剂浓度(以40微克胶囊内含物及0.3毫升胶囊体积为基计算为0.13毫克/毫升)。这表示在萃取胶囊期间，若对胶囊没有特别限制质量转移时，一旦压力到达2,500psig时，大多数较可溶的润滑剂部分将出现在胶囊CO2相中。
在2,500psig及动态萃取时间≥2小时的实验中得到的油残渣为类似固体的玻璃状物质，而来自其他实验的残渣则仍呈类似液体状，但比纯的润滑剂油粘性更大。因此，于2,500psig下2小时动态萃取基本上应为最恰当地回收胶囊中可萃取的润滑剂，且几乎萃取润滑剂中所有液体部分，这部分被推断为造成胶囊中药物残留的主因。
亦探讨了在CO2中添加有机溶剂对萃取更多润滑剂的影响。该研究中，首先取30.8毫升乙醇倒至容器中，然后添加0.38克润滑剂油至玻璃烧杯中，这种添加改性剂的方法不同于在加至萃取容器前的分开泵送改性剂并使之与CO2混合的方法，前者更简单，且可用于确保接触润滑剂的CO2/乙醇相是未饱和或几近饱和并超临界。该萃取法于2,500psig下进行8小时，以确保在动态萃取结束时，几乎所有乙醇均已完全排出容器。于冷阱中回收的萃出物的HPLC分析表示乙醇的存在提高润滑剂油化合物(如：亚油酸)的回收率，但总的回收率仍类似于使用纯CO2于2,500psig下萃取4小时所得到的回收率(73.7％)。因此本研究表明，于2,500psig下操作2小时后，应该可以从胶囊中得到最大回收率的可萃取油，并几乎完全萃取润滑剂油中的所有液体部分。
胶囊萃取法是同时在实验室规模(实验性规模，112粒胶囊)、中间工厂规模(9,000粒胶囊)及大规模(250,000粒胶囊)进行。以下的章节说明放大至9,000粒胶囊规模时的胶囊萃取结果。
胶囊中润滑剂物质的实验室萃取法：对胶囊失重、脆度、内表面及药物及载体残留量及FPM的影响
萃取后，测定胶囊的失重、脆度及药物和载体的残留量以及FPM。此等结果再与对照组胶囊各性质进行比较。加工条件
上述原始润滑剂的萃取法研究及分析表明，若采用这指定润滑剂和上述萃取温度与CO2流速时，为了达到几乎完全排除润滑剂中的可溶性部分时，优选是应在≥2,500psig压力和动态萃取时间≥2小时下进行萃取开口胶囊，而且对密合胶囊应采用压力摆动法萃取。的确，我们的研究表明，于2,500psig及1小时的动态萃取时间下萃取开口胶囊时，与对照组(亦即未萃取)胶囊相比较，具有类似的总胶囊失重(亦就是水份+润滑剂+其他可能杂质的流失量)及较低的残留量，但比在相同压力下萃取2小时的胶囊则具有较高的残留量。这表明1小时的动态萃取时间不足以完全排除可萃取的润滑剂，而2小时的萃取则足以达到最适当的胶囊性能的加强。同样地，于2,500psig的恒压及2小时的动态萃取时间下萃取密合胶囊时，所产生的胶囊也具有与对照组胶囊类似的总的失重量及低于对照组的残留量，但其药物与载体残留量却远高于压力摆动法所萃取的胶囊。我们的结论是萃取水份及除了润滑剂以外一些少量的其他可萃取物质时，并不能按任何明显方式降低药物与载体残留量，且必须由胶囊CO2相内含物(即CO2+润滑剂)转移至主体CO2相(几近纯CO2)，以使大量降低药物残留量。于几乎最适当条件下萃取胶囊时(即以2,500psig的压力与2小时的动态萃取时间萃取开口胶囊及采用压力摆动法萃取密合胶囊)，对药物及载体的残留量与FPM的影响结果如下。
表1说明来自两家不同制造商的胶囊的萃取条件。单一数字胶囊批号(1至4)是指对照组批次。本研究使用四批来自不同制造商且具有不同粉末残留特性的硬质有色的明胶囊。胶囊批号后面的“E”字表示是表1所示条件的萃取胶囊。胶囊批号1至3是来自制造商A的一般(即市购)明胶囊。胶囊批号4则由制造商B的一般明胶囊组成。除了胶囊批号1是按中间厂规模(约9,000粒胶囊)萃取外，所有其他批号胶囊都是按实验室规模萃取。在这C.I.研究中采用的所有胶囊都经人工填装相同批次的I.B./乳糖粉末混合物(如上述)。表1．于2,500psig,35℃,2小时动态SFE下萃取开口胶囊及在压力摆动条件下(2,500-1,500psig,35℃)萃取密合胶囊的参考条件
对照组胶囊批号# SFE处理的胶囊批号# 萃取法 胶状状态 未处理胶囊的质量(克) SFE处理胶囊的质量(克)   质量失重(克)   质量失重(％)
    1     1E 压力摆动 密合     -     -      -      -
    2     2E1 恒压 开口     5.31     5.18     0.13     2.40
    2     2E2 压力摆动 密合     5.24     5.11     0.12     2.30
    3     3E 恒压 开口     5.24     5.16     0.08     1.50
    4     4E 压力摆动 密合     5.59     5.58     0.01     0.20
-未测数据
大部分胶囊均设计有小沟及突起的特征，以避免胶囊锁合时造成空气压力及对胶囊可能的伤害。认为这些小沟可促进超临界CO2进出胶囊，不会有物理性伤害；然而当压力以相当缓慢的速度建立形成时，密合胶囊最能承受SFE法。若初压的建立相当缓慢时，所有胶囊均可以其密合状态进行萃取，而没有损伤。研究中，经SFE处理的胶囊的颜色和整体外观都类似于对照组胶囊。来自批号4的胶囊最不受SFE法影响，且与操作条件及是否呈开口、密合或甚至锁合状态进行萃取都无关。开口胶囊则不受SFE法的影响。因SFE而流失的胶囊重量
如表1所示，每次萃取后都发现胶囊重量减少。重量流失的范围相当大(0.2至2.4％)。然而这种重量变化仅约相当于胶囊从容器中送出而曝露到大气时容易恢复的一些重量流失。萃取前的一般相对湿度(RH)也影响胶囊水份含量，因此会因SFE而损失其相对重量。
来自制造商A的胶囊的重量流失变化范围相当小(1.5至2.4％)，即使实验时间长达5个月而大气相对湿度(RH)可能出现大变化时也一样。批号4的重量流失量最低。后项结果的有效性再由批号4在较大规模SFE(30,000粒胶囊)中证实，其中重量流失达0.3％。因此批号4似乎含有最少量可萃取物质(水份+润滑剂+其他可萃取物质)。由于胶囊中润滑剂的总量少(＜4.5毫克)，因此此重量流失(80至130毫克)显然不能只归因于润滑剂萃取。
我们已测得所有胶囊的水份吸附及解吸等温线几乎相同；即与明胶物料的等温线相等；因此，所观察到的重量流失差异主要应归因于萃取前的一般相对湿度差异以及除了水份以外的可萃取物质的流失差异。为了消除一般大气RH的影响及测定物质中除了润滑剂与水份以外的可萃取物质所占比例，因此取对照组批号2及4的胶囊于53.3％RH环境中，使用Mg(NO3)2饱和溶液适应48小时后，才进行萃取。胶囊随后称重，以呈开口状态，于2,500psig下萃取2小时。经萃取的胶囊再于相同溶液中适应48小时后，再称重一次，以判定该部分重量流失不是由水份流失造成。在这条件下，批号2与4的重量流失分别达0.52％及0.45％，即对重46毫克的胶囊分别为239微克及207微克。因此，与我们先前在未调节适应的胶囊上的发现结果类似，批号4胶囊中除了水份及润滑剂以外的可萃取物质含量较低。
排除润滑剂的流失量(其量为40微克/粒胶囊或更低)不计，这些流失量约达170至200微克/粒胶囊。这流失量若统计上有效时，仍非常少，且可归因于萃取物质如，有机杂质或低分子量明胶物质。本发明也可用作萃取胶囊基质内可能与粉末混合物接触或反应的杂质、可溶性物质、或流动性物质(如：水分)的方法。低分子量化合物通过明胶物质的扩散作用是不要的物质可能接触粉末混合物的一种机理。同样方法也可用于萃取由明胶以外的材料(如：塑胶及纤维素)制成的胶囊中的杂质。胶囊萃取物和残留物的HPLC
图8与9为溶剂淋洗体系(乙醇：THF)及使用此溶剂体系萃取胶囊的萃取物的色谱图。润滑剂包括各种不同化合物，包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸(包括亚油酸)及卵磷脂相关物质。图10是SFE萃取后的胶囊中的润滑剂残留物的色谱图。未处理胶囊在接近溶剂峰时淋洗出高浓度的润滑剂化合物，但这未出现在残留物中。未处理的胶囊在4至14分钟滞留时间范围内淋洗出的几种其他化合物的浓度极低或在SFE处理的胶囊中未观察到。因此这些化合物已萃取出。残留物中这些峰的大小及存在显然极受SFE法的条件影响。即使对这些SFE萃取法采用相当温和的SFE条件下，也发现可萃取出胶囊中高达90％的亚油酸成份。SFE后的胶囊脆度
表2说明经过SFE处理的胶囊的脆度比未处理的胶囊为高。这种脆度类似于21℃/22％RH下经动力干燥所达到的脆度，而该条件是用于降低胶囊水份含量至12.4％以下，藉以使水份与药物粉末之间的接触程度降至最低。对有些产品而言，过多的水份可能导致颗粒凝聚，可能使药物分子水解。因此SFE技术也可用于使胶囊达到该相同干燥程度。表2刺穿对照组(未处理)及于2,500psig,35℃进行SFE-处理的开口与密合胶囊时所需的力(毫焦耳)
批号# 2(53.3％RH)  3(53.3％RH)  2E1  3E   2E1(53.3％RH)  3E(53.3％RH)
力     38     42  28  32     44     48
    36     36  21  32     44     44
    38     34  21  24     48     48
    46     38  24  21     48     44
    40     44  28  21     44     48
    36     46  17  28     44     48
    40     40  21  28     48     36
    46     42  32  21     44     48
    38     38  21  28     44     48
    40     38  32  28     48     48
平均值     39.8     39.8  24.5  26.3     45.6     46.0
表2表明，经SFE处理的胶囊于53.3％RH环境下调节适应后的脆度稍低于已调节适应的对照组胶囊，但远低于未调节适应但经SFE处理的胶囊。这表示，SFE后的胶囊脆度的变化是可逆性，且主要由CO2排除水份所造成。的确，经过萃取且调节适应的胶囊的颜色、机械性质和化学性质似乎与对照组胶囊相同。经调节适应的SFE处理的胶囊的稍低脆度，及经萃取的胶囊所观察到的少量胶囊重量流失(20微克/粒胶囊)都指出，当SFE处理的胶囊达成平衡时，所萃出的物质可能被水份取代。胶囊的SEM
对照组胶囊内表面的SEM显微照相图表明润滑剂物质呈小滴状，并与明胶囊呈不同接触角度而分布在胶囊中。润滑剂小滴也似乎呈现不同大小。另一方面，SFE处理的胶囊未出现任何液态润滑剂物质。该表面似乎干燥，且由于已排除润滑剂，因此明胶表面上的峰与凹谷比对照组更明显易见。图11与12说明这结果。药物和载体残留量及细粒质量(FPM)
表3至6表明安德森C.I.测定药物与载体残留量及FPM的结果。图13至16图解说明这些结果。表3和5以及图13和15表明SFE处理的胶囊的药物及载体残留量低于对照组胶囊，且不受制造商及胶囊是否呈开口或密合状态萃取的影响。表3．对照组胶囊及SFE-处理的胶囊中药物残留量(微克/粒胶囊)
    F   1   1E   2  2E1  2E2    3   3E   4   4E
1(n=6)  6.2111.116.689.958.586.08  5.134.874.735.464.445.52  7.296.779.219.158.058.27  2.322.062.035.522.442.45  1.903.693.393.512.962.50  10.5711.6214.45-9.9014.83  3.301.432.212.863.152.17  2.662.234.917.805.955.70  4.134.023.834.654.295.13
2(n=6)  4.795.203.394.073.974.62  8.156.606.5811.149.019.77  1.802.201.852.361.301.55  2.802.152.423.233.004.23  10.5710.4713.277.966.668.18  3.653.941.975.093.562.35
3(n=6)  4.173.586.373.184.545.09  9.778.148.755.347.617.09  2.162.593.482.162.091.30  3.162.613.584.112.864.23  9.938.538.058.779.6812.38  2.782.702.925.024.183.21
平均值  8.10  4.62  8.15  2.31  3.13  10.34  3.14  4.88  4.35
标准偏差  2.1  0.8  1.4  0.9  0.7  2.3  1.0  2.1  0.5
表4．对照组胶囊和SFE-处理的胶囊所产生的药物细粒质量(微克/粒胶囊)
 操作#    1   1E    2   2E1   2E2    3    3E    4   4E
1(n=6)  13.877.8811.4112.0911.0312.95  15.7517.6417.2217.9117.1016.46  15.8415.7319.1916.8313.5513.84  16.2018.1815.2916.6118.5817.53  18.1919.3819.0019.7920.5718.66  11.6011629.16-14.1510.94  17.1517.3115.4417.3818.8619.56  15.0016.4113.7412.0214.3114.38  15.3017.4617.3916.6116.5416.29
2(n=6)  16.7216.7716.5719.0818.6418.16  13.7514.8615.8913.0114.1313.66  19.8117.8819.2219.8320.6317.72  18.1519.5319.9718.8818.9018.98  14.1511.4710.7312.7112.2412.29  18.0417.3418.1619.2618.0919.22
3(n=6)  18.7917.6316.8919.7119.3417.66  13.1814.0313.5514.7315.7315.33  16.4617.5919.8618.3717.2020.31  17.7117.1417.2819.1219.3219.13  11.5412.6814.3213.7413.6510.65  12.1217.7816.8516.3014.1518.19
平均值  11.54  17.67  14.82  18.18  18.87  12.21  17.17  14.31  16.61
标准偏差  2.1  1.1  1.5  1.5  0.9  1.5  1.8  1.4  0.9
表5．对照组胶囊及SFE-处理的胶囊中载体残留量(微克/粒胶囊)
  操作#     1   1E   2  2E1  2E2    3   3E    4   4E
1(n=6)  180.57323.14230.18284.09237.76168.23  207.7174.1153.9215.4157.7222.3  233.0220.9233.0273.5245.9273.7  66.3130.755.176.274.885.0  82.6148.8118.2128.1127.596.4  300.4288.3365.5-274.1330.9  133.273.6101.681.599.297.1  377.4264.6440.7611.1540.8470.9  272.1275.5213.1326.1262.1285.5
2(n=6)  174.0184.2131.2150.8167.0137.8  266.8195.2183.5322.9314.0262.7  75.753.257.786.929.679.8  115.788.9165.694.3146.2147.8  264.7263.8323.0248.7190.3207.8  147.1149.570.5167.7129.786.2
3(n=6)  142.4123.4244.8110.9161.0203.3  260.6220.3222.4182.3224.5239.9  70.467.1134.651.552.025.4  131.5106.9134.4134.6100.1147.3  280.0219.1223.4219.9288.5325.8  82.1136.684.3151.8104.9131.2
平均值  237.33  170.1  243.1  70.7  123.0  271.4  112.7  450.9  274.4
标准偏差  59.3  62.6  39.1  28.2  24.0  49.1  30.8  121.7  40.6
表6．对照组胶囊和SFE-处理的胶囊所产生载体的细粒质量(微克/粒胶囊)
  操作#   1   1E    2   2E1   2E2    3   3E   4    4E
1(n=6)  191.3120.0175.2172.1161.1191.6  276.5287.2280.1285.9285.4288.1  179.2188.1230.5191.3186.5169.4  236.9234.1331.8266.9290.0274.6  285.6312.9281.7305.0315.2289.9  162.1172.9115.9-187.1133.8  229.0230.1202.2215.1208.8262.0  328.5334.5293.2273.2277.8287.5  277.6292.7289.4279.1281.0286.4
2(n=6)  99.8286.6289.5312.4308.2303.5  198.0214.3201.8211.2190.2191.9  263.4241.9457.3277.2286.0247.3  294.6315.4317.3305.7312.7293.0  190.6142.9130.9162.7156.4158.3  224.7216.0238.1225.6209.9234.1
3(n=6)  302.2292.0275.1311.4305.3273.8  154.5170.2171.2189.5205.6193.8  220.2240.8266.8250.1235.4270.6  290.6264.9266.1302.3304.9323.7  156.0169.2195.6182.5180.2132.9  140.8197.5219.2201.0182.3240.2
平均值  168.6  292.4  191.0  271.7  299.0  160.6  215.4  299.1  285.0
标准偏差  26.5  36.8  18.3  53.2  17.0  23.3  26.3  26.0  6.55
对照组胶囊中，来自制造商B的胶囊(批号4)具有最高FPM及最低残留量。来自批号2的对照组胶囊的FPM接近批号4的FPM，但前者的残留量明显较高。
来自制造商A的SFE-处理的胶囊中的残留量比其相应对照组胶囊中的残留量低2至4倍。最低药物与乳糖残留量出现在批号2的胶囊中。SFE处理的批号2的药物FPM也具有再现性，其量为18.5微克(占总剂量的40％)。批号4胶囊中因SFE而减少药物残留量的程度低于其他胶囊的原因在于对照组批号4胶囊已残留相当少量药物；然而，不同于残留量范围在2.2至7.8微克的来自批号4的对照组胶囊，来自同一批经萃取胶囊的残留量则在3.8至5.1微克内。因此SFE-处理的胶囊具有比未处理胶囊更均匀的残留性质，且不受其残留性质影响，因此SFE可用于确定胶囊性质，不受其来源影响。
表3与4表明，所有胶囊都可经SFE处理，使平均药物残留量在2.0至5.0微克(4至11％)范围内，而FPM在16.5至19.0微克(36至41％)范围内，不受胶囊批号及胶囊制造商影响。此点相较于相应的对照组胶囊的平均药物残留量在4.5至10.5微克(10至23％)范围内，且平均FPM在12.0至15.0微克(26至33％)范围内。对照组胶囊的药物残留量高于经萃取的胶囊，这结果证明SFE法大大减弱胶囊的药物残留能力。正如所料，SFE胶囊中较低的药物残留伴随出现FPM的相应提高现象。合并经萃取的批号1至4的总残留量及FPM分别达到3.5±0.9微克及17.7±0.9微克。因此，合并经萃取胶囊的残留量或FPM的标准偏差都低。
表5与6及图15与16表明，经萃取胶囊的载体残留量中，SFE-处理的胶囊的残留量远低于对照组胶囊，且经萃取的胶囊所产生载体FPM通常高于对照组胶囊所产生的载体FPM。在各批胶囊中，经萃取胶囊中的胶囊与胶囊之间的载体残留量的再现性通常较高。经萃取胶囊中除了批号4的载体FPM基本上不受影响外，其余的载体FPM都较高。因此，载体残留量及载体FPM都受SFE处理的正影响。
胶囊与胶囊之间的药物残留量与FPM的再现性因SFE萃取胶囊法而加强的结果更详细示于图17-20，其中综合了批号1至4所有数据。图17与18说明当胶囊经SFE处理时，药物残留量大幅度减少，且药物残留量的再现性大幅度加强。经萃取的胶囊中药物残留量的变化在1至6微克的范围内，而对照组胶囊中药物残留量的变化在2至15微克的范围内。图19和20说明以超临界CO2萃取胶囊可加强药物FPM及其再现性。经萃取胶囊所产生的药物FPM通常在±2微克之内，不受胶囊批号影响。对照组胶囊则观察到更大变化。对再现性的类似加强效果亦出现在载体上。
上述结果包括胶囊的硬度测定、萃出物与残质的色谱分析、胶囊的SEM及药物与粉末的残留量与FPM都共同证明SFE法可萃取主要造成高度药物残留量及不定剂量的润滑剂物质部分，且对胶囊没有损害。密合胶囊的大规模SFE
本研究的设计是证明本发明可用于处理大规模数量。取呈密合状态的不同批号胶囊装到分开的棉袋中，分别以塑料绳绑好。棉袋再连续加到80L圆筒容器中，采用超临界CO2，使用压力摆动法(2,500至1,500psig,35℃)萃取。各棉袋含有约15,000粒胶囊。每次萃取约105,000个胶囊，操作3次几近315,000个胶囊。工业规模数量则可达数百万个胶囊。
然后使用工业用填装机，以不同批次的上述I.B./乳糖粉末混合物填装数批经萃取的胶囊及其相应的对照组。由3批来自制造商A之一般胶囊(1,3与5)及1比来自制造商B的一般胶囊(批号4)共制造10组I.B./乳糖胶囊。胶囊再于53.3％RH环境中调节适应，然后使用安德森C.I.分析药物残留量和FPM。每批中每个胶囊的药物与载体残留量的分析法均重复进行10次。在C.I.各个别阶段中分析由10次连续C.I.操作中收集到的药物和粉末。10个胶囊的内含物对前分离器及8个分阶板上都分配了足量粉末，因此可准确测定各阶段所收集的粉末。
本研究证实，为了减少粉末残留量及提高FPM而利用SFE萃取胶囊的方法可放大至大量胶囊的规模。所有经萃取的胶囊都比其相应对照组胶囊残留较少粉末及产生较高药量与载体FPM，不受乳糖批次及I.B.批次的影响。图21至24说明I.B.的此项结果。由乳糖也可得到类似结果。
图21指出，经SFE处理的胶囊比其相应对照组胶囊残留较少量的药物，不受胶囊批号、药物批号或载体批号的影响。对合并的批号而言，经SFE处理的胶囊中药物残留量分布范围比对照组胶囊残留量的分布范围为窄(1.5至3.5微克对2.5至5.5微克)。SFE处理的胶囊及对照组胶囊的平均残留量分别达到2.6±0.6微克及4.5±1.0微克。如同实验室规模的研究，来自制造商B的对照组及SFE处理组胶囊中的药物残留量仍为最低的药物残留量。
图22表明，SFE-处理的胶囊比对照组胶囊产生更高量的药物FPM，不受胶囊批号、药物批号或载体批号的影响。来自制造商B的胶囊及其相应的SFE处理的胶囊所产生的FPM通常略高于制造商A的胶囊所产生的FPM。来自制造商A的经萃取胶囊产生的FPM几乎恒定(16.7至19.2微克)，不受胶囊批号、药物批号或载体批号的影响。反之，对照组胶囊的FPM则在13.0至17.5微克之间变化。总之，合并所有胶囊，由SFE-处理的胶囊及对照组胶囊产生的平均FPM分别达18.5±1.7微克及14.8±1.5微克。
图23与24分别说明对照组胶囊与SFE-处理的胶囊中，胶囊与胶囊之间的药物残留量的再现性的差异。对照组胶囊中药物残留量在1.0至10.5微克之间变化。相反，SFE处理的胶囊中药物残留量变化范围则窄得多(1.0至5.6)。因此SFE处理的胶囊在药物残留量方面的表现都相似，不受胶囊批号的影响。因此如实验室规模研究所示，药物残留量具有较高的再现性，且因此可由SFE-处理的胶囊比对照组胶囊达到更高再现性的药物剂量。使用超临界CO2萃取药物、载体、及药物粉末的效果：结果与分析
进行药物粉末组成的萃取法研究，以测定载体的粘附性质是否受超临界CO2萃取粒子表面上的杂质的影响。该技术有潜力能使载体及药物粒子的表面均匀并具有再现性，因此可改善细粒质量的再现性与收率。
已填装及锁合的胶囊也可使用超临界CO2萃取。此作法提供另一种可用SFE法处理已填装药物粉末的胶囊的可能性。乳糖、药物及粉末混合物的SEF
乳糖与I.B.分开于2,500psig及35℃下，以CO2动态萃取2小时。观察到这二种萃取法均未造成可检测的质量流失，且由乳糖的SEM显微照相图检测到其大小和整体外观均无变化，这表明乳糖及I.B.二者都适合于SFE处理。因此SFE可萃取这二种物质的杂质，而实质上不影响制剂。杂质通常是微量，且因此可溶于SCFs中，如：CO2。对常见于乳糖中的类似蛋白质的杂质，在进行其萃取时，可能有必要提高压力至10,000psig左右。
表7与8说明我们的发现结果。由经萃取的乳糖形成的药物粉末与制造商所供应的对照组乳糖相反，前者具有较高FPM。萃取乳糖时，并未对粉末残留量造成明显变化。因此残留量仅决定于胶囊性质，而乳糖的表面性质则对测定药物对载体的粘附强度很重要。因此乳糖萃取法提供一种控制FPM的方法。胶囊于53.3％RH中调节适应后，似乎可稍提高FPM及减少残留量。表7．乳糖萃取对药物及载体残留量与FPM的影响由乳糖批号1与药物批号2混合形成药物粉末。药物粉未再填装到胶囊批号5中
 条件   药物FPM(微克/粒胶囊)  药物残留量(微克/粒胶囊)    载体FPM(微克/粒胶囊)   载体残留量(微克/粒胶囊)
 uL+uC     10.9     9.9     147.7     256.9
 uL+eC     15.0     4.4     176.0     129.9
 uL+eeC     16.0     2.8     178.9     83.7
 eL+uC     13.2     8.7     175.5     206.2
 eLeC     16.1     2.9     182.0     92.5
 eL+ecC     17.1     3.2     213.7     116.2
u：未处理；e：经萃取；c：胶囊于53.3％RH下调适；C：胶囊；L：乳糖表8．粉末混合物萃取对药物及载体残留量与FPM的影响由乳糖批号1与2及药物批号1混合形成药物粉末。粉末再填装入胶囊批号5中
乳糖的条件及批号     药物FPM(微克/粒胶囊)   药物残留量(微克/粒胶囊)     载体FPM(微克/粒胶囊)   载体残留量(微克/粒胶囊)
    uB1     14.1     4.9     223.1     153.0
    eB1     13.0     4.9     282.0     127.6
    uB2     14.3     4.5     201.3     142.3
    eB2     14.0     5.2     194.8     170.7
uB：未处理的混合物；eB：经处理的混合物
药物粉末(即混合的药物与载体)的萃取并未对药物FPM或残留量有任何影响。对FPM没有影响表示药物及载体的粘附性质未因萃取过程而改变。由于我们发现乳糖表面受到SFE过程的影响，且含有经萃取的乳糖的粉末混合物的FPM与含有对照组乳糖的粉末混合物的FPM不同，因此我们断定，混合物的萃取不影响药物与载体之间的表面粘附性。因此，药物与药物或载体之间的粘附区不受萃取法影响。这又意味着粘附区未受到CO2的作用，或药物与药物或载体之间的相互作用力高于CO2对载体表面成份的溶解力。已填装并锁合的胶囊的SFE
取4批来自制备商A(批号1、5及6)与B(批号7)的未处理胶囊，填装上述的I.B/乳糖粉末混合物，密合并锁合，然后于35℃下采用压力摆动萃取法萃取。然后测定经萃取的胶囊及其相应的对照组填装胶囊二者的药物及载体FPM及残留量。由于在药物粉末存在下萃取润滑剂，因此有些经萃取的润滑剂可能分布在胶囊内部的粉末相及超临界相之间。吸附在粉末上的润滑剂应可诱发粒子凝聚，且若萃取期间未完全排除FPM时，则可藉以降低FPM。因此，可能需萃取较长时间，以确保完全萃取胶囊与粉末中的润滑剂。
表9说明这些胶囊中粉末的残留量及FPM。通常，经萃取的胶囊的粉末残留量(尤其是载体残留量)低于对照组胶囊。除了胶囊批号1的FPM因萃取过程而稍有下降外，其他FPM则不因萃取过程而加强或没有改变，这证明已从锁合胶囊中萃取出润滑剂。对合并的批号而言，未处理的胶囊中药物FPM达到16.0微克，而在经萃取的胶囊中达17.1微克。未处理或经萃取胶囊中的药物残留量低且基本上相同(分别为4.3及4.4微克)。因此本研究证明锁合且填装的胶囊中的润滑剂可经SFE萃取，产生通常较高FPM及低粉末残留量的制剂。表9．已填装的胶囊的SFE：对药物及载体残留量与FPM的影响乳糖批号2与药物批号1混合形成药物粉末
胶囊批号   药物FPM(微克/粒胶囊)   药物残留量(微克/粒胶囊)     载体FPM(微克/粒胶囊)    载体残留量(微克/粒胶囊)
    6     15.1     4.7     208.4     122.1
    e6     14.7     4.6     182.7     97.0
    1     15.5     5.6     201.4     186.4
    e1     13.6     6.1     159.1     66.6
    5     14.3     5.5     201.3     142.3
    e5     18.5     4.4     237.8     113.3
    7     19.1     2.5     256.0     77.6
    e7     21.7     2.4     263.6     97.6
u：未处理；e：经萃取
应注意，未处理的胶囊中的载体残留量远高于经萃取载体中的载体残留量(132.1微克对93.6微克)。此表示经萃取的润滑剂优先附着在药物粒子上，以致在吸入期间极容易粘附在胶囊壁上。的确，I.B.为碱性物质，且与含在润滑剂中的经萃取的硬脂酸与脂肪酸的相互作用更为强烈。这现象也解释为什么经萃取的胶囊中药物残留量不大幅度低于未经处理的，虽然润滑剂已从胶囊中排除。乳糖为一种酸性物质，因此它不像I.B.与经萃取的润滑剂物质强烈地进行相互作用。
接着证明SFE法萃取胶囊中润滑剂的方法。该方法可用于萃取开口胶囊、密合胶囊、锁合胶囊或锁合且填装的胶囊中的润滑剂物质，且对胶囊外观没有物理性或化学性损害。润滑剂萃取法已表明可减少药物与载体残留量，增加药物FPM，并改善残留量或FPM的再现性。该方法也表明可适用于萃取胶囊、药物或载体中的水份或其他杂质。
密合胶囊、开口胶囊、锁合胶囊、药物或载体的SFE萃取可在0.6至1.4Tc的温度范围内进行，其中Tc以K表示的临界温度，压力为0.5至100Pc范围内。因此可使用呈临界状态或超临界状态的SCF。进行萃取的方式可直接进行；通过混合容器内含物，同时使待萃取的物质与SCF接触；使待萃取的物质和SCF流化；或利用压力摆动的SFE。最好在1.0至1.1Tc的温度范围及1至10Pc范围内进行萃取。若使用CO2萃取时，优选的条件为31至90℃及1,070及10,000psig。亦可使用CO2或任何其他合适SCF，包括六氟化硫、氧化亚氮、三氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丁烷、异丁烷、及其混合物。亦可添加有机溶剂改性剂到任何SCFs中，以修饰其溶剂性质，包括乙醇、甲醇、丙酮、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、及其混合物。最好使用相当低浓度(0至20％)的有机改性剂。同样地，亦可添加不同比例的轻气体如：N2、O2、He、空气、H2、CH4及其混合物到SCF中，以改变其萃取与运送性质。

Claims (17)

1．一种处理用于贮存干燥粉状的药物制剂的明胶、纤维素及塑料胶囊的方法，其中该胶囊表面上具有SCF可萃取的物质，该方法包括使胶囊曝露于SCF下，以除去SCF的可萃取的物质。
2．根据权利要求1的方法，其中，可萃取的物质是用于制造胶囊的铸模润滑剂。
3．根据权利要求1的方法，其中，该胶囊为开口式。
4．根据权利要求1的方法，其中，该胶囊为密合式。
5．根据权利要求1的方法，其中该胶囊为锁合式。
6．根据权利要求5的方法，其中该锁合式胶囊中填装药物制剂。
7．根据权利要求1的方法，其中该胶囊含有药物制剂。
8．根据权利要求1的方法，其中该SCF为二氧化碳。
9．根据权利要求1的方法，其中该药物制剂包含乳糖。
10．根据权利要求1的方法，其中该药物制剂包含溴化异丙托品。
11．一种用于贮存干燥粉状药物制剂的明胶、纤维素或塑料胶囊，其中该胶囊已曝露于SCF下，以除去胶囊表面上SCF可萃取的物质。
12．一种用于干燥明胶或纤维素胶囊的方法，它包括使胶囊曝露于SCF下，以除去其中水份。
13．一种用于干燥已贮存粉状药物制剂的明胶、纤维素或塑料胶囊的方法，它包括使胶囊曝露于SCF，以除去其中的水份。
14．一种从药物制剂所使用的一种或多种物质中排除表面杂质的方法，它包括使该物质曝露于SCF下，以排除SCF可萃取的物质。
15．一种自容器或多孔性基质中萃取SCF可萃取物质的非侵入性方法，它包括将该容器或多孔性基质与SCF于高压下接触，然后降低压力。
16．根据权利要求15的方法，它还包括在降低压力之后再提高压力的步骤。
17．根据权利要求16的方法，其中压力是降低及升高多次。
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