ES2281141T3 - Metodos para tratar capsulas y formulaciones farmaceuticas secas, en polvo. - Google Patents
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Abstract
Un método para extraer un material soluble de fluido supercrítico, en particular humedad o lubricantes de una cápsula dura, adecuada para almacenar una formulación farmacéutica seca pulverizada, en el que la cápsula dura es una cápsula de gelatina, celulosa o plástico, dura, que comprende las etapas de exponer la cápsula dura a un fluido supercrítico, fluido supercrítico que tiene una temperatura crítica menor que aproximadamente 200ºC para transferir el material soluble en el fluido supercrítico y separar el fluido supercrítico y el material soluble del fluido supercrítico de la cápsula dura.
Description
Métodos para tratar cápsulas y formulaciones
farmacéuticas secas, en polvo.
Esta invención está dirigida a métodos para
extraer materiales indeseables presentes en cápsulas duras, cápsulas
que se utilizan para almacenar y mantener formaciones farmacéuticas
en polvo. En particular, la presente invención se refiere a un
método de tratamiento de cápsulas duras utilizadas para contener
dichas formulaciones en polvo a fin de reducir la cantidad de
materiales indeseables tales como lubricantes de moldeo o impurezas
que pueden estar presentes en dichas cápsulas. El lubricante de
moldeo puede causar la retención de la formulación en polvo, y dar
como resultado una dosificación inconsistente de fármaco activo.
Esta invención se refiere también a un método para separar material
indeseable del polvo de un fármaco o del material que forma la
cápsula dura. El material indeseable en las cápsulas duras puede
ser humedad o impurezas que, a lo largo de un período de tiempo,
pueden entrar en contacto con el contenido de la cápsula. Por
último, la invención se refiere también a cápsulas duras tratadas
de acuerdo con el método anterior.
Se utilizan frecuentemente cápsulas duras como
medio de almacenamiento para polvos farmacéuticos finamente
divididos que comprenden fármaco activo que ha de ser suministrado a
un paciente por inhalación. Por ejemplo, a fin de evitar el uso de
gases propelentes, algunos de los cuales
(cloro-fluoro-carbonos o CFCs) se
han visto involucrados con el deterioro ambiental (agotamiento de
la capa de ozono en la atmósfera), el polvo seco que comprende el
fármaco se introduce en una cápsula a utilizar con un inhalador de
polvo seco (DPI). Generalmente, tales dispositivos cortan o
perforan las cápsulas que comprenden el polvo seco antes de la
administración, y después de ello el polvo es inhalado por el
paciente.
Las cápsulas están constituidas usualmente por
dos (2) mitades que son suministradas generalmente por el fabricante
de cápsulas en un estado ensamblado (cerrado) pero no trabado.
Durante el llenado de la cápsula las dos mitades se separan, se
llenan con la formación de polvo farmacéutico que comprende el
fármaco activo y se cierran y traban después. Las cápsulas trabadas
se insertan luego en el DPI.
La cápsula es una cápsula de gelatina, dura. Se
utilizan también celulosa dura y plásticos duros adecuados para
almacenamiento de polvos farmacéuticos. Dichas cápsulas están
disponibles de Capsugel (Bélgica), Su-Heung (Corea
del Sur) y Elanco (EE.UU.), entre otros fabricantes.
En los casos en que el fármaco activo en la
formulación farmacéutica en polvo ha de ser suministrado al tracto
respiratorio superior (es decir, por vía intranasal), las partículas
de fármaco activo deberían tener un tamaño de aproximadamente 20 a
aproximadamente 100 \mum. En los casos en que la administración
del fármaco activo ha de hacerse al tracto respiratorio inferior
(es decir, por vía intrapulmonar), las partículas de fármaco activo
son preferiblemente de tamaño inferior a aproximadamente 5
\mum.
Dichos tamaños presentan problemas de
manipulación (es decir, de llenado de las cápsulas durante la
fabricación), de tal forma que el fármaco activo se mezcla
usualmente con un vehículo de grano grueso. El vehículo es
típicamente glucosa, lactosa o manitol. Adicionalmente, muchos
fármacos utilizados en terapia de inhalación se administran en
pequeñas dosis, es decir, menores que aproximadamente 250
microgramos, por lo que el vehículo puede servir también como un
agente de aumento de volumen para dichos fármacos. Véase, por
ejemplo, la Pat. de EE.UU. 5.254.355. Además, el vehículo puede
utilizarse también para aumentar el flujo aerodinámico de la
formulación, y posiblemente para permitir la dispersión de las
partículas durante la inhalación.
El bromuro de ipratropio (I.B.) es un fármaco
activo que se administra típicamente por inhalación y es
comercializado por Boehringer-Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre comercial ATROVENT®. El mismo
presenta problemas para uso en dispositivos de tipo DPI, dado que
la cantidad de I.B. a administrar es muy baja (<50 microgramos).
De acuerdo con ello, I.B. tiene que mezclarse con un agente de
aumento de volumen tal como lactosa o glucosa para administración
por vía de DPIs.
Durante la fabricación de cápsulas de gelatina,
las superficies internas de dichas cápsulas llegan a revestirse con
lubricantes de desprendimiento del molde. Esto es debido a que el
procedimiento de fabricación de dichas cápsulas implica sumergir
los husillos del molde en el material formador de las cápsulas
fundido, retirar los husillos del baño de material formador de las
cápsulas, y dejar luego que el material formador de las cápsulas se
endurezca sobre los husillos. Las envolturas de cápsula dura se
separan luego de los husillos. Con objeto de separar las envolturas
de las cápsulas sin deterioro, es necesario lubricar los husillos de
moldeo. Es este lubricante el que puede revestir la superficie
interior de la cápsula. Y es este lubricante el que puede causar la
retención del fármaco activo en la cápsula por "pegado" de la
formulación farmacéutica a las paredes de la cápsula en lugar de
ser inhalado.
El problema de retención de fármaco en las
cápsulas se complica por el hecho de que la cantidad de lubricante
en las cápsulas varía no sólo de un lote a otro, sino también dentro
de cada lote de una cápsula a otra. La falta de reproducibilidad en
la fracción de fármaco que llega a los pulmones, es decir, la
fracción inhalable, puede ser debida por consiguiente no sólo a la
presencia de lubricante, sino también a la varianza relativamente
grande en la cantidad de lubricante contenida en las cápsulas. No se
ha demostrado que ninguno de estos factores sea fácil de controlar
durante la fabricación de las cápsulas.
Por otra parte, como puede imaginarse
perfectamente, el nivel de humedad ambiental además de los niveles
de humedad de la formulación farmacéutica en polvo, o de las
cápsulas, puede afectar también a la consistencia en la
dosificación de fármaco activo. Dicho factor puede conducir a
retención de la formulación en polvo en las paredes y superficies
de las cápsulas.
Se ha demostrado que los lubricantes son
responsables de la mayor parte de la retención del polvo en las
cápsulas de gelatina dura. Brown, S.
(Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.,
Resultados no Publicados, 1994) y posteriormente Clark, A.R. y
Gonda I., (Pat. EE.UU. 5.641.510) han enfocado este problema
extrayendo el material lubricante de las cápsulas mediante el
empleo de disolvente líquidos orgánicos. Brown demostró claramente
que la eliminación del lubricante de las cápsulas por lavado con un
disolvente orgánico conduce a una reducción notable de la
retención. Sin embargo, el uso de dichos disolventes puede
introducir nuevas impurezas y contaminación con disolvente, y no
permite la elaboración de las cápsulas en su estado cerrado. Otra
posible solución consiste en limitar la cantidad de aceite que
utilice el fabricante de las cápsulas, a fin de reducir al mínimo la
adhesión del polvo a la superficie interna de la cápsula. Se ha
demostrado que esto no es factible en la práctica.
El documento US 5287632 describe un método de
separar disolventes orgánicos residuales de comprimidos al
exponerlos a un fluido supercrítico o un gas próximo al
crítico.
De acuerdo con ello, es un objeto de la presente
invención desarrollar un método para reducir la retención de una
formulación farmacéutica seca y en polvo en las cápsulas.
Otro objeto de la presente invención es reducir
la variación en la cantidad de fármaco activo suministrada en una
dosis desde un DPI.
Otro objeto de la invención es eliminar la
humedad o las impurezas de las cápsulas y así mismo de las
formulaciones de fármaco activo en polvo. Otros objetos y ventajas
de la presente invención resultarán evidentes para quienes posean
una experiencia ordinaria en la técnica.
La presente invención enfoca los problemas de
retención de la formulación en polvo en las cápsulas duras de una
manera sencilla y no intrusiva. La invención proporciona un medio
nuevo y original para minimizar la cantidad de polvo retenida en
las cápsulas duras después de la inhalación, aumentando con ello la
cantidad de fármaco activo que alcanza los pulmones del paciente,
al tiempo que se mejora su reproducibilidad. Esta invención
proporciona también un medio para controlar el nivel de humedad de
las cápsulas.
El uso de fluidos supercríticos (SCFs) para
extraer material lubricante de las cápsulas duras proporciona gran
flexibilidad en la elaboración. La cantidad y naturaleza de la
fracción no extraída del material lubricante que queda en las
cápsulas puede verse afectada por cualquier cambio del tiempo de
extracción, presión, temperatura, y/o caudal del SCF puro, o por
adición de pequeñas cantidades de un disolvente orgánico al SCF puro
a fin de aumentar o disminuir el poder disolvente de la mezcla de
SCF. Contrariamente a la extracción con disolventes líquidos, el
presente método permite también la extracción de las cápsulas en su
estado abierto, cerrado, o trabado, sin cambio físico aparente
alguno. La capacidad para extraer las cápsulas cerradas es
importante, dado que las cápsulas son proporcionadas por el
fabricante de cápsulas en su estado cerrado, y se alimentan a la
máquina de llenado de cápsulas en estado cerrado, por lo que sería
preferible poder extraerlas en este estado sin obligar a la
apertura de las mismas.
Se ha descubierto inesperadamente que los SCFs
pueden utilizarse en lugar de disolventes orgánicos, disolventes
acuosos o sustancias sólidas para tratar las cápsulas a fin de
lograr una menor retención de fármaco y vehículo en la cápsula
después de la inhalación, y lograr al mismo tiempo un suministro
mayor y más coherente de fármaco de los DPIs. Se ha encontrado que
los SCFs extraen selectivamente la fracción del material lubricante
que es responsable de la mayor parte de la retención de fármaco de
las cápsulas abiertas, cerradas o trabadas. Adicionalmente, se ha
descubierto que los SCFs pueden utilizarse también para eliminar
trazas de impurezas y humedad de las cápsulas, y de las partículas
de fármaco y vehículo con objeto de lograr propiedades superficiales
más consistentes, sin deterioro alguno observado de la cápsula o la
formulación. Se ha encontrado que la extracción selectiva del
material lubricante tiene un efecto positivo sorprendente sobre la
retención de fármaco en la cápsula y la masa de partículas finas
(partículas menores que 5,8 \mum) en un impactador de cascada
utilizado para determinar la distribución aerodinámica de tamaños
de partícula del polvo y determinar con ello aproximadamente la
cantidad de fármaco que llegará a los pulmones del paciente. Se ha
encontrado que la extracción con SCFs proporciona un medio para
eliminar la mayor parte de la fracción adhesiva del material
lubricante, dejando un residuo cuasi-sólido a completamente
sólido en la superficie interna de las cápsulas. Este nuevo método
proporciona por consiguiente un medio para eliminar los componentes
del material lubricante que son responsables en gran parte de la
retención de fármaco en la cápsula, y para hacer la superficie las
cápsulas más uniforme y más consistente por el hecho de dejar un
residuo esencialmente sólido en la superficie interna de las
cápsulas. Se ha encontrado que la misma técnica proporciona un
medio para reducir el contenido de humedad de las cápsulas a un
nivel que es similar al nivel deseado inmediatamente antes del
envasado del DPI.
La Fig. 1 es un diagrama esquemático de una
unidad que puede utilizarse para llevar a la práctica el método de
la presente invención.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra el cambio
temporal de presión durante un experimento típico de extracción
dinámica con fluidos supercríticos (SFE).
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el cambio
temporal de presión en un experimento típico SFE de cápsulas con
oscilación de presión.
La Fig. 4 es un diagrama esquemático del tomador
de muestras con clasificación de partículas por tamaños Andersen
Mark II con pre-separador y un inhalador.
La Fig. 5 es un diagrama esquemático de la
correspondencia de etapas del tomador de muestras Andersen con el
sistema respiratorio humano.
La Fig. 6 es un gráfico de la cantidad de
lubricante extraída por SFE en función del tiempo.
La Fig. 7 es un gráfico de la cantidad de
lubricante extraída en dos horas de SFE dinámica en función de la
presión.
La Fig. 8 es el cromatograma HPLC del sistema de
disolvente de elución de la mezcla.
La Fig. 9 es un cromatograma HPLC de lubricante
en cápsulas.
La Fig. 10 es un cromatograma HPLC de residuo de
lubricante en cápsulas después de la SFE de cápsulas de acuerdo con
esta invención.
La Fig. 11 es una micrografía tomada con el
microscopio electrónico de barrido (SEM) de una superficie interna
de una cápsula de control.
La Figura 12 es una micrografía SEM de una
superficie interna de una cápsula tratada por SFE de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 13 es un gráfico que muestra la
diferencia entre la retención de fármaco en cápsulas de control y
la retención de fármaco en cápsulas tratadas por SFE de acuerdo con
la presente invención.
La Figura 14 es un gráfico que muestra la
diferencia entre la masa de partículas finas (FPM) de fármaco
producida por cápsulas de control y la FPM de fármaco producida por
cápsulas tratadas por SFE de acuerdo con la presente invención.
La Figura 15 es un gráfico que muestra la
diferencia entre retención de vehículo en cápsulas de control y
retención de vehículo en cápsulas tratadas por SFE de acuerdo con la
presente invención.
La Figura 16 es un gráfico que muestra la
diferencia entre la FPM de vehículo producida por cápsulas de
control y la FPM de vehículo producida por cápsulas tratadas por
SFE de acuerdo con la presente invención.
La Figura 17 es un gráfico que ilustra la
reproducibilidad de la retención de fármaco en cápsulas de
control.
La Figura 18 es un gráfico que ilustra la
reproducibilidad de retención de fármaco en cápsulas tratadas por
SFE de acuerdo con la presente invención.
La Figura 19 es un gráfico que ilustra la
reproducibilidad de la FPM de fármaco producida por cápsulas de
control.
La Figura 20 es un gráfico que ilustra la
reproducibilidad de la FPM de fármaco producida por cápsulas
tratadas por SFE de acuerdo con la presente invención.
La Figura 21 es un gráfico que muestra la
diferencia de la retención de fármaco en cápsulas de control y la
retención de fármaco en cápsulas extraídas en gran escala de acuerdo
con la presente invención.
La Figura 22 es un gráfico que muestra la
diferencia de la FPM de fármaco producida por cápsulas de control y
la FPM producida por cápsulas extraídas en gran escala de acuerdo
con la presente invención.
La Figura 23 es un gráfico que ilustra la
reproducibilidad de la retención de fármaco en cápsulas de
control.
La Figura 24 ilustra la reproducibilidad de la
retención de fármaco en cápsulas tratadas por SFE en gran escala de
acuerdo con esta invención.
La palabra "cápsula", cuando se utiliza en
esta memoria, se refiere a una cápsula telescópica constituida por
dos partes: un cuerpo y una tapa de diámetro ligeramente mayor que
se adapta sin holgura en su extremo abierto. La formulación
farmacéutica en polvo con fármaco activo se introduce en el espacio
definido por las paredes interiores del cuerpo y la tapa. La
cápsula es generalmente adecuada para almacenar un compuesto
farmacéutico que debe ser administrado al paciente en la forma de
un aerosol. La cápsula es "dura", lo que significa que la
misma es suficientemente rígida para permitir que el polvo
farmacéutico se almacene en su interior, y sin embargo es
susceptible de ser cortada o perforada antes de su empleo, para
permitir la administración del polvo farmacéutico al paciente.
Ejemplos de cápsulas adecuadas incluyen cápsulas
de gelatina dura, celulosa y plástico, que están hechas
principalmente de mezclas de gelatina, celulosa y materiales
plásticos, respectivamente, pero pueden contener colorantes,
agentes opacificadores, plastificantes y conservantes, por
ejemplo.
Las cápsulas se forman generalmente moldeando
por inmersión una solución formadora de película. En la fabricación
de dichas cápsulas, se utilizan lubricantes de desprendimiento del
molde para facilitar la separación de los husillos de moldeo del
núcleo formador de la cápsula, y por ello queda lubricante en la
superficie interior de las mitades de la cápsula.
Por "lubricante" se entiende un material
capaz de reducir la fricción entre los husillos de moldeo y la
superficie interior de la cápsula formada. El lubricante es
compatible con la cápsula (es decir, no debe degradar la cápsula),
facilita la separación de la cápsula de los husillos de moldeo y es
farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxico). Si bien el
lubricante puede ser un compuesto lubricante único, el mismo puede
ser también una "composición lubricante" que tiene uno o más
compuestos lubricantes y, opcionalmente, otros aditivos o
diluyentes presentes en ella.
Muchos lubricantes adecuados están disponibles y
se utilizan en la fabricación de cápsulas. Ejemplos de lubricantes
posibles incluyen: aceite de silicona; laurilsulfato de sodio o de
magnesio; ácidos grasos (v.g. ácido esteárico y ácido láurico);
estearatos (v.g. estearato de magnesio, aluminio o calcio); ácido
bórico; aceites vegetales; aceites minerales (v.g. parafina);
fosfolípidos (v.g., lecitina); polietilenglicoles; benzoato de
sodio; y mezclas de los anteriores. En muchos casos, están
presentes en el lubricante otros componentes. Por ejemplo, puede
estar dispersado jabón de calcio en el aceite lubricante. Algunas
veces el lubricante está disuelto en éter de petróleo, por ejemplo.
Tales composiciones lubricantes son bien conocidas en la técnica y
se tiene la intención de que estén abarcadas por el término
"lubricante".
"lubricante".
La expresión "polvo farmacéutico", cuando
se utiliza a todo lo largo de esta solicitud, se refiere a un polvo
que comprende al menos un fármaco activo y, opcionalmente, un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El polvo
farmacéutico se administra generalmente al tracto respiratorio del
paciente por inhalación. La invención es especialmente útil para
fármacos de dosificación baja. El tamaño medio de las partículas del
polvo farmacéutico que contiene el agente terapéutico está
comprendido preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 20 micrómetros,
más preferiblemente 1 a 6 micrómetros. Típicamente, al menos 50% de
las partículas serán de un tamaño que está comprendido dentro de
estos intervalos.
Ejemplos de fármacos activos que pueden
administrarse al tracto respiratorio de un paciente incluyen agentes
con acción anti-histamínica y
anti-alérgica tales como cromoglicato de sodio,
\beta-agonistas, anticolinérgicos tales como
bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y
cloruro de tiazinamida, aminas simpatomiméticas tales como
terbutalina, albuterol, clenbuterol, pirbuterol, reproterol,
procaterol y fenoterol, esteroides, especialmente corticosteroides
tales como dipropionato de beclometasona, y mucolíticos tales como
ambroxol. El fármaco activo puede estar constituido también por
polipéptidos, tales como hormonas del crecimiento, hormona
paratiroidea, hormona estimulante del tiroides, factores
anti-coagulación y agentes tensioactivos
pulmonares, entre otros. Generalmente, el polipéptido es un péptido
o una proteína que tiene más de aproximadamente 10 aminoácidos.
Ejemplos de otros fármacos activos que podrían
incorporarse útilmente en la cápsula de gelatina dura incluyen
hipnóticos, sedantes, tranquilizantes, agentes
anti-inflamatorios, anti-histaminas,
anti-tusígenos, anti-convulsivos,
relajantes musculares, anti-espasmódicos, agentes
cardiovasculares, anti-bacterianos tales como
pentamidina, antibióticos y agentes hipoglicémicos.
Generalmente, debido a la manipulación y las
dosis implicadas, como se ha expuesto anteriormente en esta
memoria, el polvo farmacéutico incluye un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede fabricarse una
mezcla física del fármaco activo y el vehículo, en la que las
partículas finas del fármaco activo se adhieren a la partícula
relativamente mayor del vehículo. Alternativamente, una mezcla
uniforme de las partículas del fármaco activo y el excipiente puede
formar el polvo farmacéutico. Ejemplos de vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin carácter limitante,
compuestos salinos (v.g. cloruro de sodio) o compuestos de la clase
de los azúcares (v.g., glucosa, fructosa, lactosa, manitol,
trehalosa y sacarosa). Los compuestos de la clase de los azúcares
pueden ser cristalinos, amorfos o mezclas de los mismos.
Otros compuestos pueden estar presentes en el
polvo farmacéutico en caso requerido o deseado. Por ejemplo, un
broncodilatador (v.g., isoprenalina, rimiterol, efedrina, ibuterol,
isoetarina, fenoterol, carbuterol, clenbuterol o sus sales
farmacéuticamente aceptables) o un agente colorante o saborizante, o
conservantes, tales como aquéllos que se incorporan
convencionalmente en composiciones de inhalación de polvos secos,
pueden estar presentes en el polvo farmacéutico.
Un "fluido supercrítico" (SCF) es una
sustancia o una mezcla de sustancias que se encuentran por encima de
su temperatura crítica y su presión crítica. La expresión "fluido
supercrítico" se utiliza también para hacer referencia a un
fluido que es gaseoso en condiciones atmosféricas y que tiene una
temperatura crítica moderada (es decir, menor que 200ºC). Un SCF
tal como dióxido de carbono por encima de su temperatura y presión
críticas (31ºC, 75,2 kg/cm^{2} manométricos) se comporta como un
gas comprimido. La densidad, y en general, el poder disolvente de
un SCF aumenta con el aumento de presión hasta un punto en el que el
mismo se aproxima al de muchos disolventes orgánicos. Sin embargo,
debido a su naturaleza gaseosa, un SCF se caracteriza por una
difusividad mayor que los líquidos, y por consiguiente tiene la
capacidad de transportar más rápidamente el material extraído de
una matriz tal como cápsulas a la fase en masa de CO_{2}.
Contrariamente a la extracción con líquidos, un SCF es expulsado
también fácilmente de un extractor por ventilación, no dejando
residuo alguno en la matriz extraída (es decir, las cápsulas) y sin
necesidad alguna de secado ulterior. Una abundante información
concerniente a las propiedades de los SCF, con inclusión de la
solubilidad de material lipídico similar a los lubricantes
utilizados en la fabricación de cápsulas en SCFs está disponible en
la bibliografía técnica (McHugh, M. y Krukonis, V. "Supercritical
Fluid Extraction, Principles and Practice", 2ª edición,
Butterworths, 1993).
Un SCF tal como CO_{2} tiene una afinidad
especial para materiales lipídicos tales como los lubricantes
utilizados para el desprendimiento del molde de las cápsulas, y por
consiguiente es particularmente adecuado para una aplicación de
este tipo. Sin embargo, los SCFs tales como CO_{2} son más
selectivos en cuanto a lo que extraen que la mayoría de los
disolventes orgánicos. Por consiguiente, los componentes lubricantes
insolubles en CO_{2} que generalmente son sólidos y secos no son
extraídos, y quedan en la superficie interna de las cápsulas. Esto
se compara con el método de extracción de material lubricante con
disolventes orgánicos, que tienen tendencia a extraer prácticamente
la totalidad del lubricante y dejar contaminación de disolvente
residual en la cápsula. La presente invención puede utilizarse
también para extraer lubricantes que son totalmente solubles en el
SCF de elección o en condiciones operativas de temperatura, presión,
caudal, tiempo de extracción y modificador de SCF tales que se
extrae totalmente el lubricante, sin dejar residuo alguno. Debe
indicarse que, de acuerdo con esta invención, es también posible
idear una composición de material lubricante tal que, después del
sometimiento de las cápsulas a la SFE, cualquier residuo tendría la
composición y textura óptimas para producir la retención mínima
deseada en las cápsulas. El residuo puede actuar también como una
barrera frente a la difusión de la humedad en el contenido de las
cápsulas, (es decir, el fármaco activo y el material excipiente o
vehículo). Esta invención puede utilizarse también para extraer
disolvente u otro material soluble utilizado en la formulación de
un fármaco, para dejar un producto seco en la cápsula.
Otra característica distintiva de esta invención
es que, al contrario de los disolventes líquidos, los SCF pueden
utilizarse para extraer lubricantes de cápsulas abiertas vacías,
cápsulas cerradas vacías o cápsulas llenas trabadas sin dejar
contaminación alguna de disolvente.
Un SCF tal como CO_{2} no altera tampoco el
color, el aspecto ni las propiedades físicas de las cápsulas. En
particular, en ciertas condiciones, el CO_{2} no extrae cantidad
sustancial alguna del fármaco activo, o de los agentes de aumento
de volumen, tales como lactosa, de tal manera que las impurezas a
nivel de trazas pueden extraerse de la superficie de las partículas
sin alterar la formulación. Además, se ha encontrado que el
CO_{2} proporciona un medio para secar las cápsulas hasta un nivel
que es justamente suficiente para minimizar los efectos de la
humedad sobre la retención del fármaco.
Esta invención ha determinado adicionalmente que
la extracción selectiva de algunos compuestos lubricantes
proporciona un método más sencillo, más eficiente, menos intrusivo y
más factible para minimizar el efecto del material lubricante que
cualquier otro método conocido. Se ha encontrado que la extracción
con SCF (SFE) produce cápsulas que exhiben una menor fuerza de
interacción con las partículas de fármaco y vehículo que las
cápsulas no extraídas. Adicionalmente, este método permite secar las
cápsulas y las partículas de fármaco y vehículo hasta un nivel
deseado, y eliminar las trazas de contaminación de las superficies
de las partículas de fármaco y vehículo.
La presente invención proporciona gran
flexibilidad en la elaboración. La cantidad y naturaleza de la
fracción no extraída del material lubricante que queda en las
cápsulas pueden verse afectadas por los cambios de tiempo de
extracción, presión, temperatura, o caudal del SCF, o por la adición
de pequeñas cantidades de un disolvente orgánico al SCF con objeto
de aumentar o disminuir el poder disolvente de la mezcla de SCF.
Alternativamente, puede utilizarse también CO_{2} en su forma
subcrítica (gaseosa o líquida), para extraer el material
lubricante.
La presente invención es por consiguiente un
método original para:
- 1.
- extracción de material lubricante de las cápsulas duras;
- 2.
- extracción de material indeseable de las cápsulas duras y su contenido;
- 3.
- secado de las cápsulas duras hasta una humedad y un nivel de fragilidad deseados; y
- 4.
- eliminación de impurezas o material indeseable de las partículas de fármaco y vehículo.
Esta técnica, contrariamente a las técnicas
mencionadas con anterioridad, no es intrusiva (no introduce ninguna
sustancia sólida, sustancia líquida o impureza nueva), no deja
cantidad apreciable alguna de residuo, y no requiere secado
ulterior. El procedimiento es sencillo de diseñar y aumentar a
escala, y puede completarse en unas cuantas horas. El mismo deja
las cápsulas esencialmente sin deterioro alguno ni cambio alguno en
su aspecto o color.
La presente invención hace uso de SCFs no
intrusivos para tratar las superficies de las cápsulas de tal manera
que reduce espectacularmente la cantidad de fármaco o vehículo
retenida en las cápsulas después de la inhalación y aumenta
concomitantemente de manera apreciable la cantidad de fármaco
suministrada y la reproducibilidad de las dosificaciones desde un
DPI. La presente invención es más sencilla de implementar que
técnicas previas tales como la extracción con disolventes
orgánicos, y puede utilizarse para tratar: (1) cápsulas abiertas
para el propósito de extracción de la fracción de lubricante que es
responsable en parte de la alta retención de fármaco en la cápsula
después de la inhalación del fármaco por el paciente, (2) cápsulas
vacías cerradas para el propósito de retirar el aceite lubricante
sin abrir las cápsulas, (3) cápsulas llenas para el propósito de
extraer el aceite lubricante (si las cápsulas no se habían extraído
previamente con un SCF antes del llenado con la mezcla de polvos),
el disolvente utilizado en la formulación del fármaco, o las
impurezas a nivel de trazas procedentes de las partículas de
vehículo o fármaco, (4) impurezas de las partículas de fármaco o
vehículo no introducidas todavía en las cápsulas, (5) cápsulas,
partículas de vehículo o de fármaco para alcanzar un nivel deseado
de contenido de humedad inmediatamente antes del envasado del
producto, o (6) cualquier combinación de dichas acciones. En todas
las aplicaciones de esta invención, CO_{2} o cualquier SCF
apropiado se pone en contacto con el material a tratar para
efectuar la extracción de lubricante, humedad o impurezas de las
cápsulas, partículas de vehículo o partículas de fármaco. Esta
invención puede encontrar uso en todas aquellas áreas en las cuales
se utilizan cápsulas para propósitos medicinales, con inclusión de
DPI y cápsulas administradas por vía oral, con indiferencia del
tipo de fármaco implicado.
Se han realizado estudios de la susceptibilidad
de extracción de materiales lubricantes brutos así como de
lubricantes procedentes de cápsulas de gelatina dura. Resultados de
la extracción de material lubricante bruto se utilizaron para
determinar las condiciones en las cuales el lubricante será extraído
cuantitativamente de las cápsulas abiertas. Las cápsulas se
extrajeron a escala experimental en su estado abierto, cerrado o
trabado. Las cápsulas en su estado cerrado se extrajeron también en
gran escala para investigar la susceptibilidad de escalación del
proceso a cantidades de cápsulas mayores. Los resultados de la
extracción en gran escala se presentan en una sección separada. Los
efectos del fármaco y el vehículo sobre la retención y la FPM se
presentan también en una sección
separada.
separada.
El extracto lubricante y el residuo se
analizaron por HPLC. Se determinó la fragilidad de las cápsulas
antes y después de la extracción y se utilizó SEM para analizar los
cambios en la superficie de las cápsulas producidas por el
procedimiento SFE. La retención de fármaco y la FPM producidas tanto
por cápsulas tratadas por SFE como cápsulas no extraídas (es decir,
cápsulas de control tales como son suministradas por el fabricante)
se evaluaron utilizando un impactador de cascada (C.I.)
Andersen.
Se realizaron experimentos de extracción
experimental utilizando una unidad SFE construida en el laboratorio
de los autores de la invención. Los procedimientos de extracción y
los métodos analíticos fueron desarrollados todos ellos asimismo en
el laboratorio de los autores de la invención. Las extracciones en
gran escala demostrativas de la factibilidad del aumento a escala
del procedimiento fueron realizadas por una corporación
especializada en SFE. La sección siguiente describe la unidad SFE
experimental. La unidad SFE en escala mayor opera de acuerdo con
principios similares.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención implica el uso de SCFs. La Figura 1 muestra un diagrama
de flujo de una unidad experimental, que puede utilizarse para
realizar la SFE de cápsulas o formulaciones de fármaco, que
constituyen el objeto de la presente invención.
La unidad SFE, junto con un sistema de control y
observación del procedimiento, se diseñaron y ensamblaron a partir
de componentes y equipo procedentes de diversos suministradores. Sin
embargo, puede adquirirse también una unidad SFE de ISCO Inc.
(Lincoln, NE) y Applied Separations (Allentown, PA). La unidad está
constituida por tres secciones: la sección de alimentación
(1-15), la sección de extracción que abarca también
la observación y el control de los parámetros del procedimiento
(16-22), y la sección de medida de flujo y
recuperación del extracto (23-25). Un ordenador
(26) equipado con un sistema de adquisición y control de datos,
junto con un sistema de microdosificación por control de válvulas
se utiliza para observar y controlar la presión en el recipiente de
extracción (19), y para observar la temperatura en el recipiente de
extracción y el caudal a través del medidor de flujo másico (25).
Una unidad separada, asociada al baño de agua (20), se utiliza para
observar y controlar su temperatura. La unidad SFE puede utilizarse,
por ejemplo, para extraer un fármaco y/o vehículo, lubricante
bruto, lubricante de cápsulas abiertas, cápsulas vacías cerradas o
cápsulas llenas trabadas. Los procedimientos fundamentales son
similares para dichos
usos.
usos.
El procedimiento de extracción para polvo de
fármaco, lubricante bruto o cápsulas abiertas es en líneas generales
como sigue. Haciendo referencia a la Figura 1, se carga una
cantidad conocida del material a extraer en un recipiente de alta
presión de 350 ml (19) (High Pressure Equipment (HPE), Erie, PA,
modelo \alm{1}GC-9). El recipiente (19) se
cierra luego herméticamente y se introduce en un baño de agua
isotérmico (20) (Polyscience, Niles, IL)). Se deja luego que el
recipiente (19) alcance el equilibrio térmico con el baño de agua
(20) durante unos cuantos
minutos.
minutos.
Puede utilizarse para extracción dióxido de
carbono con niveles de pureza variables, con inclusión de CO_{2}
de calidad alimentaria (pureza mínima 99,2%), el CO_{2} de calidad
SCF para cromatografía utilizado en este estudio de laboratorio
(pureza mínima de 99,9995%), o CO_{2} de calidad SFE que puede
contener impurezas a un nivel tan bajo como 100 partes por trillón.
CO_{2} en una botella (1) equipada con un eductor o tubo sifónico
(2) y un manómetro (3), se deja así en el recipiente hasta que la
presión alcanza aproximadamente 63,3 kg/cm^{2} manométricos. Se
bombea luego CO_{2} a un régimen constante utilizando una bomba de
pistón de alta presión (4) (Thermo Separation Products, Riviera
Beach, FL, modelo \alm{1}396-89), hasta que la
presión en el recipiente de extracción alcanza el nivel deseado. Se
enfría el cabezal de la bomba (4), por ejemplo, con una solución de
etilenglicol a -10ºC bombeada con un baño de agua circulante.
Alternativamente, puede bombearse CO_{2} gaseoso a través de la
unidad utilizando un
compresor.
compresor.
De este modo se bombea CO_{2} desde la botella
(1) a través de una válvula de retención (5) (Norwalk Valve &
Fitting (NV & F), Shelton, CT) para evitar el reflujo de
CO_{2} a la bomba (4), un disco de seguridad (16 (HPE)) para
evacuación segura del contenido de la unidad a la campana de humos
en el supuesto de que se desarrolle sobrepresión en la unidad, una
o más válvulas de seguridad (7) (NV & F) para controlar el
régimen al que se introduce primeramente CO_{2} en el recipiente
(19), una válvula de cierre (8) (NV & F), y una tubería de
acero inoxidable de intercambio de calor de 3,18 mm de diámetro
exterior (15) antes de la entrada en el recipiente de alta presión
(19). La válvula de cierre de efluente (21) se mantiene inicialmente
cerrada hasta que la presión en el recipiente (19) alcanza la
presión de extracción deseada. Una vez alcanzada la presión deseada,
se abre la válvula de cierre de efluente (21) y se estable el flujo
a través de la válvula de microdosificación (22), (Autoclave
Engineers (AE) modelo 30VRMM). El control de la presión se realiza
utilizando un sistema de control digital, un transductor de presión
(17) (Omega, Stamford, CT, modelo PX605) y un motor de velocidad
gradual (modelo \alm{1}M061-LE08) acoplado con un
aumentador del par de torsión con relación de engranajes 50/1
(ambos de Minarik Co., Bristol, CT). La presión se controla
normalmente hasta dentro de 1,4 kg/cm^{2} manométricos utilizando
un esquema de control
proporcional-integral-derivado. Un
manómetro de 351,5 kg/cm^{2} manométricos (16) (AE), y un
termopar de 1,59 mm (18) (Omega) insertado en un buzo termométrico a
través de la tapa del recipiente de alta presión (19) se utilizan
para observar la temperatura y la presión en el recipiente (19),
respectivamente.
El CO_{2} cargado con extracto se expande a
través de la válvula de microdosificación (22) en una trampa de
dedo frío (24) para el extracto, y el CO_{2} prácticamente puro
fluye luego a través de un medidor electrónico de flujo másico (25)
(Omega, modelo FMA 1700) a la atmósfera. La Figura 2 representa un
cambio típico temporal en la presión en un experimento SFE. Un
período de extracción dinámico se refiere al período en el que la
presión se controla a 176 kg/cm^{2} manométricos mientras que se
mantiene el flujo continuo de CO_{2} a través de la válvula
de
microdosificación.
microdosificación.
Se utiliza una válvula de expansión de presión
de 0,7 kg/cm^{2} manométricos (23) para expulsar a la atmósfera
el CO_{2} efluente y proteger con ello el medidor de flujo másico
(25) en el supuesto de que se desarrolle sobrepresión en la tubería
de efluente. Al final del período de extracción dinámica, la presión
se reduce lentamente hasta el nivel atmosférico, y el material
residual no extraído se retira luego del recipiente, se pesa y se
prepara para el análisis. El extracto atrapado en las tuberías de
efluente se lava abundantemente con una solución 60% etanol/40%
THF, se reúne con el extracto recuperado en la trampa de dedo frío
(24) y se almacena luego en botellas de color ámbar en un
frigorífico hasta que está listo para análisis por HPLC. Las
cápsulas extraídas se guardan en pequeñas bolsas de aluminio y se
cierran herméticamente hasta que están listas para análisis en
cuanto a fragilidad, retención de polvo y masa de partículas finas.
La pérdida de peso se determina inmediatamente después de su
descarga del
recipiente.
recipiente.
El objeto de la extracción es eliminar
eficientemente el material lubricante disuelto en el CO_{2}
presente en las cápsulas. Debido a la resistencia a la
transferencia de masa entre el interior de una cápsula cerrada y la
fase en masa de CO_{2}, la extracción de las cápsulas cerradas por
SFE convencional, es decir, a presión constante como en el caso de
las cápsulas abiertas, no da como resultado una eliminación completa
del lubricante extraíble de las cápsulas dentro de un período de
extracción razonablemente corto. Los cálculos realizados por los
autores de la invención indican que aproximadamente el 20% del
lubricante en el contenido de la fase de CO_{2} de las cápsulas
se transfiere a la fase en masa dentro de un período de 2 horas.
Aproximadamente el 55% del contenido lubricante de una fase de
CO_{2} encapsulada se podría eliminar por purga de la cápsula en
5 horas de extracción
dinámica.
dinámica.
\newpage
Si bien pueden utilizarse varias técnicas para
aumentar la extracción del lubricante de las cápsulas cerradas, con
inclusión de un aumento en el tiempo de extracción, la presión, la
temperatura o el caudal de CO_{2} y fluidización del lecho de la
cápsula con CO_{2}, un procedimiento de oscilación de presión por
el cual el contenido de las cápsulas se evacúa parcialmente cada
vez que se reduce la presión parece ser eficiente para resolver la
barrera de transferencia de masa. Por esta razón se desarrolló un
procedimiento de oscilación de presión por el cual el contenido de
las cápsulas de evacúa parcialmente cada vez que se reduce la
presión, con objeto de mejorar la eficiencia de extracción. El
procedimiento de extracción para cápsulas cerradas consiste, así
pues, en permitir que tengan lugar oscilaciones de presión
relativamente grandes durante el período de extracción. Esta
extracción con oscilación de presión se realiza poniendo el
recipiente a un alto nivel (por ejemplo 176 kg/cm^{2}
manométricos), permitiendo la extracción por cargas dentro de las
cápsulas durante 5 minutos, y dejando luego que se reduzca
lentamente la presión hasta un nivel inferior (105 kg/cm^{2}
manométricos). Este último nivel de presión imparte una densidad de
CO_{2} que es aproximadamente 10% menor que a 176 kg/cm^{2}
manométricos, pero es todavía lo suficientemente alta para que el
material extraído se mantenga disuelto en la fase de CO_{2} de la
cápsula. Una reducción de densidad en 10% implica que el 10% del
lubricante en la fase de CO_{2} de la cápsula se elimina por
purga dentro de cada ciclo de oscilación de la presión. La presión
se incrementa luego hasta 176 kg/cm^{2} manométricos y se repite
la operación aproximadamente 20 veces. Al final de los 20 ciclos de
oscilación de la presión, la concentración de material lubricante en
la fase de CO_{2} de la cápsula es baja (<7% de la
concentración inicial) y una reducción final de la presión hasta el
nivel atmosférico asegura que todo el lubricante extraíble se
elimina de las cápsulas sin que reprecipite esencialmente cantidad
alguna de material lubricante en el interior de las cápsulas. Este
procedimiento mejora la mezcla en la fase de CO_{2} de la cápsula
durante el aumento de presión, e incrementa por consiguiente los
regímenes de transferencia de masa de lubricante desde la superficie
de la cápsula a la fase de CO_{2} de la cápsula, al mismo tiempo
que fuerza el material extraído al exterior de la cápsula en la fase
de CO_{2} en masa. En estas condiciones, los cálculos realizados
por los autores de la invención indican que casi el 100% de la
totalidad de material extraíble se eliminará de las cápsulas por
purga. La Figura 3 representa el cambio de presión que tiene lugar
durante un experimento típico de SFE con oscilación de
presión.
presión.
Debe indicarse que el nivel superior de presión
puede ser tan alto como se desee, pero preferiblemente menor que
703 kg/cm^{2} manométricos, y el nivel inferior puede ser tan bajo
como se desee. Dependiendo de la concentración de lubricante en las
cápsulas y las condiciones y el procedimiento de extracción, el
número de oscilaciones de presión necesario para extraer un
fracción apreciable del lubricante puede variar también.
La fragilidad de las cápsulas antes y después de
la extracción se determinó utilizando un instrumento diseñado para
determinar la energía de impacto necesaria para perforar una
cápsula. El instrumento consiste esencialmente en una púa unida al
fondo de una palanca que oscila desde alturas crecientes y que choca
contra la cápsula. La altura mínima a la que la cápsula es
perforada por la púa incidente determina la energía necesaria para
perforar la cápsula. Cuanto mayor es la energía (mJ) necesaria para
perforar la cápsula, tanto menor es la fragilidad de la
cápsula.
Se preparó una mezcla de polvo de lactosa y
bromuro de ipratropio (I.B.). Se determinó luego la uniformidad de
la mezcla de polvo por análisis HPLC para fármaco y vehículo. 5,5 mg
de la mezcla de polvo I.B. estaban constituidos por 5,454 mg de
lactosa y 5,046 mg de I.B. La mezcla de polvos se cargó en cápsulas
tratadas por SFE y cápsulas de control. A fin de tener la seguridad
de que la mayor parte de la lactosa no será aspirada a los
pulmones, la distribución del tamaño de partícula del polvo debe ser
tal que la mayor parte de la masa de lactosa está constituida por
partículas de tamaño mayor que 5,8 \mum. Por el contrario, con
objeto de asegurar que una gran fracción del fármaco pueda alcanzar
potencialmente los pulmones del paciente, la distribución de
tamaños de partícula de I.B. es tal que la mayoría de su masa está
constituida por partículas menores que 5,8 \mum. Las cápsulas
extraídas a escala experimental se llenaron manualmente con la misma
carga de polvos y se compararon con cápsulas de control llenadas
manualmente con el mismo polvo. Las cápsulas extraídas en gran
escala se llenaron con una máquina de llenado de cápsulas a escala
industrial, con cargas diferentes de la misma mezcla de polvos, y
se compararon con cápsulas de control que habían sido llenadas con
la misma máquina.
Un impactador de cascada (C.I.) es un
instrumento estándar que simula el sistema respiratorio humano. El
mismo se utiliza para estimar una fracción aerodinámica de
partículas finas de fármaco que podría esperarse llegaran al tracto
respiratorio inferior (pulmones) de un paciente después de la
inhalación del fármaco. Las Figuras 4 y 5 son representaciones
esquemáticas del C.I. Andersen, y una ilustración de la distribución
de tamaños de partícula en el C.I., y su correspondencia con los
diversos segmentos del sistema respiratorio humano,
respectivamente. El C.I. utilizado en este estudio (Andersen 8 Stage
1, ACFM tomador de muestras de tamaño de partículas no viable Mark
II, Andersen Sampler, Inc., Atlanta, Georgia, EE.UU.) está equipado
con un pre-separador y un inhalador que comprende
la pieza bucal y la cápsula llena, y ha sido calibrado de tal manera
que los intervalos de tamaños para cada etapa son como se muestra
en la Figura 5. El mismo está constituido por una serie de etapa de
pre-separación y ocho etapas metálicas con orificios
de tamaño decreciente desde el extremo superior al fondo de la
pila, separadas por placas metálicas de recogida.
Para la operación, la cápsula se perfora
primeramente con dos púas y se cierra el inhalador. Se libera luego
el botón de perforación, y se utiliza una bomba de vacío para
aspirar la muestra al interior de la cápsula a través de la pila de
etapas. Cuanto menor es la partícula, tanto más tiempo se mantiene
en la corriente de aire y tanto menor es la etapa que puede
alcanzar. Con objeto de evitar que las partículas reboten en las
placas de las etapas y sean arrastradas en la corriente de aire, las
placas de recogida y el pre-separador se
revistieron con un material adhesivo (Brij 35 en glicerol)
(Broadheat, J., Edmond Rouan, S.K., Rhodes, C.D., "Dry Powder
Inhalers: Evaluation of Testing Methodology and Effect of Inhaler
Design", Pharmaceutica Acta Helvetiae, 70, 1995, pp.
125-131). Las placas se limpiaron y revistieron de
nuevo después de cada operación. el pre-separador
se revistió una vez cada seis
operaciones.
operaciones.
El C.I. está equipado con un sistema de control
que permite que el aire sea aspirado a través del inhalador durante
un período de tiempo definido. El caudal de aire y el tiempo de toma
de muestras se ajustaron a 28,3 l/min, y 15 segundos
respectivamente. En estas condiciones, la pérdida de presión debida
a la resistencia al flujo era 31 cm de agua a un caudal de 2,35
m^{3}/h y a una presión de aire de 1000 hPa. Se utiliza un tubo
de derivación para comprobar que las pérdidas de presión están
comprendidas dentro de tolerancias definidas antes de conducir el
ensayo con la cápsula perforada en la boquilla.
Se determinaron la retención de la mezcla de
polvo I.B. lactosa-fármaco (descrita previamente) en
las cápsulas y la masa de partículas finas (FPM, es decir, la masa
de partículas con tamaño <5,8 \mum) en las etapas
2-7 del C.I., que se aproxima a la cantidad de
fármaco suministrada a los pulmones de un paciente. Las partículas
recogidas en las etapas 0-1 son mayores que 5,8
\mum, y no alcanzan las regiones bronquiolar o alveolar de los
pulmones. Las partículas recogidas de las placas
2-7, que representan la fracción respirable (tamaño
menor que 5,8 \mum), se extrajeron junto con 20 ml de HCl 0,01 N.
La solución se filtró luego a través de un filtro Gelman de PTFE,
de 0,45 \mum. Se utilizó luego el análisis HPLC para determinar la
cantidad de material en las placas 2-7, es decir
la
FPM.
FPM.
La retención de polvo en las cápsulas se
determinó abriendo primeramente la cápsula, transfiriendo el cuerpo
y la tapa junto con el polvo residual a un vial de centelleo de 20
ml con tapón roscado, añadiendo 10 ml de HCl 0,01 N, tratando por
ultrasonidos en un baño de hielo durante 1 minuto, filtrando la
solución a través de un filtro Gelman de PTFE de 0,45 \mum, y
analizando posteriormente por HPLC en lo referente a I.B. y
lactosa. Para cada lote de cápsulas, la determinación de la
retención y la FPM en los lotes de cápsulas extraídos o de control
se repitió al menos 6 veces. La retención y la FPM para las cápsulas
extraídas a escala experimental se realizaron para cápsulas
individuales. Para cápsulas extraídas en gran escala, la recepción
de fármaco y vehículo se determinó para cápsulas individuales, y se
determinó la FPM para cada etapa del impactador utilizando los
depósitos combinados de 10 cápsulas sobre las placas del impactador.
Esto se hizo para contrarrestar las limitaciones en la sensibilidad
de detección de la metodología HPLC.
Se ha encontrado que el componente de ácido
linoleico libre de la lecitina es predominante en el cromatograma
HPLC del tipo de lubricante utilizado para fabricar las cápsulas
utilizadas en este estudio. Por esta razón, se utilizó ácido
linoleico como componente de referencia para evaluar la cantidad de
lubricante en las cápsulas de inhalación. Para determinar la
cantidad de ácido linoleico en el lubricante bruto, se inyectó ácido
linoleico puro a cinco niveles diferentes (4-12
\mug) en el sistema HPLC, y se obtuvo una curva de calibración
para el área de los picos en función de la cantidad de ácido
linoleico inyectada. El análisis se condujo utilizando una columna
de 4,6x250 mm, 5 \mum Zorbax SB-Phenyl y una fase
móvil 70/30 (volumen/volumen) de acetonitrilo/ácido fosfórico al
0,1% a 1,0 ml/min. La temperatura de la columna se ajustó a 35ºC, el
volumen de inyección era 25 \mul, la longitud de onda del
detector UV era 210 nm, y el tiempo de operación fue 45 min.
La cantidad de lubricante en las cápsulas se
determinó como sigue: en primer lugar, se abrieron 100 cápsulas de
gelatina y se mezclaron con aproximadamente 80 ml de
etanol/tetrahidrofurano (60/40, volumen/volumen), después de lo
cual se trataron por ultrasonidos en un baño de agua durante
aproximadamente 5 minutos. La solución de extracto se transfirió
luego cuidadosamente a una botella Pyrex de 250 ml. Las vainas se
extrajeron dos veces con aproximadamente 40 ml de disolvente mixto,
y las soluciones de extracto se introdujeron luego reunidas en la
botella Pyrex. El extracto se evaporó luego a sequedad en corriente
de N_{2}. El residuo se disolvió después en 5 ml de solución
disolvente mixta. La solución se filtró a través de un filtro
Acrodisc CR PTFE, y el filtrado se analizó por HPLC. La cantidad de
lubricante en la pared interior de las cápsulas se evaluó sobre la
base de la cantidad de ácido linoleico obtenida de la extracción de
las cápsulas. La cantidad de ácido linoleico se convierte en la
cantidad de lubricante sobre la base del porcentaje determinado de
ácido linoleico en el lubricante específico objeto del
estudio.
estudio.
Se realizó el análisis de I.B. utilizando una
columna 4,6x150 mm Zorbax SB-C18 en fase inversa y
una fase móvil de sal de sodio del ácido
1-pentanosulfónico 0,008 M/acetonitrilo 82:18
(volumen/volumen) a un caudal de 1,5 ml/min. La temperatura de la
columna era 35ºC, el volumen de inyección fue 100 ml, la longitud
de onda de 100 UV era 210 mm, y el tiempo de operación fue de al
menos 10 minutos.
El análisis de lactosa se realizó utilizando una
columna de exclusión de iones 7,8x300 mm Bio-Rad
Aminex HPX-87H y una fase móvil de ácido sulfúrico
0,012 N a 1,0 ml/min. La temperatura de la columna era 40ºC, el
volumen de inyección fue 100 \mul, la detección se realizó por
índice de refracción, y el tiempo de operación fue al menos 15
minutos.
Se utilizó un microscopio electrónico de barrido
(SEM, Hitachi S-4000) para examinar los cambios en
la superficie interna de las cápsulas producidos por el
procedimiento SFE. Se cortaron las cápsulas utilizando un alambre
calentado y se adhirieron luego a una espiga de aluminio utilizando
una cinta adhesiva doble de plata. La superficie interior se
revistió luego por pulverización catódica con una capa delgada de
platino.
Se condujeron estudios de laboratorio que
implicaban la extracción de material lubricante bruto utilizado por
el fabricante A en la fabricación de cápsulas. Estos estudios se
utilizaron para determinar las condiciones en las cuales puede
lograrse una extracción eficiente del material lubricante de las
cápsulas.
En este estudio, una cantidad conocida de aceite
lubricante se vierte primeramente en un pequeño vaso de vidrio
previamente pesado. El vaso y el aceite se pesan luego juntos y se
introducen en el recipiente de extracción. En todos los
experimentos, la temperatura del baño de agua se mantuvo a 35ºC, y
el caudal de la bomba de CO_{2} era aproximadamente 1,6 SLM. A
este caudal, la presión alcanza 176 kg/cm^{2} manométricos al
cabo de 472 minutos, y una extracción dinámica subsiguiente durante
2 horas a 176 kg/cm^{2} manométricos permitiría el intercambio de
aproximadamente 1 volumen del recipiente de 350 ml. Se seleccionó la
temperatura de 35ºC para todas las operaciones dado que la misma es
ligeramente superior a la temperatura crítica de CO_{2}, siendo
sin embargo lo suficientemente baja para que la densidad de CO_{2}
sea relativamente alta a presiones razonables y no se produzca
degradación térmica alguna del lubricante o el material de gelatina.
La cantidad de lubricante utilizada en todas las operaciones fue
0,370,01 g, excepto en la operación a 176 kg/cm^{2} manométricos
con 2 horas de extracción dinámica, en la cual se utilizaron 0,33 g
de aceite lubricante. Después de la extracción, el rendimiento se
calcula a partir de la diferencia relativa entre la masa de aceite
con anterioridad a la extracción y la masa de aceite residual que
queda en el vaso de
vidrio.
vidrio.
Las Figuras 6 y 7 ilustran los resultados de la
extracción del lubricante con CO_{2} en condiciones diferentes de
presión y tiempo de extracción dinámica. Las Figuras 6 y 7 indican
que tanto el tiempo como la presión afectan al rendimiento de
extracción. La Figura 6 muestra que el rendimiento de extracción
aumenta con el tiempo de extracción dinámica; sin embargo, no se
logra aumento apreciable alguno en el rendimiento de extracción más
allá de dos horas de extracción dinámica a 176 kg/cm^{2}
manométricos. Así pues, un máximo de 73,7% del lubricante es
extraíble con CO_{2} a 176 kg/cm^{2} manométricos y 35ºC. La
figura 7 muestra que un aumento de presión desde 176 kg/cm^{2}
manométricos hasta 281 kg/cm^{2} manométricos no produce un
aumento sensible en el rendimiento.
Se observó unas precipitación apreciable de
lubricante durante la reducción de la presión solamente en el caso
de la extracción en la que no se permitió período alguno de
extracción dinámica, es decir, para la operación en la cual la fase
de CO_{2} del recipiente se purgó lentamente tan pronto como la
presión alcanzó 176 kg/cm^{2} manométricos. La figura 6 indica
que el 25,6% del material lubricante, es decir 94 mg de material
lubricante constituido principalmente por la fracción más ligera
del lubricante, se disolvió en la fase de CO_{2} cuando la
presión alcanzó por primera vez 176 kg/cm^{2} manométricos. De
este modo se alcanzó una concentración máxima de lubricante de 0,26
mg/ml, un valor que es mayor que la concentración máxima posible de
lubricante en una fase encapsulada de CO_{2} (0,13 mg/ml basado
en un contenido de cápsula de 40 \mug y un volumen de cápsula de
0,3 ml). Esto significa que, durante la extracción de las cápsulas,
en ausencia de limitaciones de transferencia de masa particulares
para las cápsulas, la mayor parte de la fracción más soluble del
lubricante se encontrará en la fase de CO_{2} de las cápsulas tan
pronto como la presión alcance 176 kg/cm^{2} manométricos.
Los residuos de aceite de los experimentos a 176
kg/cm^{2} manométricos y tiempo de extracción dinámica mayor o
igual que dos horas, aparecieron como material vítreo
cuasi-sólido, mientras que los residuos de otros
experimentos aparecieron todavía semejantes a líquidos, aunque más
viscosos que el aceite lubricante puro. Por consiguiente, dos horas
de extracción dinámica a 176 kg/cm^{2} manométricos deberían
conducir a una recuperación esencialmente óptima del lubricante
extraíble de las cápsulas y a la extracción de prácticamente la
totalidad de la fracción líquida del lubricante que se presume es
responsable de la mayor parte de la retención de fármaco en
las
cápsulas.
cápsulas.
Se investigó también el efecto de la adición de
un disolvente orgánico al CO_{2} sobre su capacidad para extraer
más lubricante. En este estudio, se vertieron primeramente 30,8 ml
de etanol en el recipiente, seguidos por la carga de 0,38 g de
aceite lubricante en un recipiente de vidrio. Este método de adición
de un modificador, en oposición al bombeo del modificador por
separado y mezcla del mismo con CO_{2} antes de la entrada en el
recipiente de extracción, es más sencillo y puede utilizarse para
garantizar que la fase CO_{2}/etanol que está en contacto con el
lubricante está insaturada o cuasi-saturada y se encuentra en
condiciones supercríticas. La extracción se condujo a 176
kg/cm^{2} manométricos durante 8 horas para comprobar que la
totalidad del etanol se ha purgado por completo del recipiente al
final del período de extracción dinámica. El análisis por HPLC del
extracto recuperado en la trampa fría indica que la presencia de
etanol aumenta la recuperación de los compuestos de aceite
lubricante tales como ácido linoleico, pero la recuperación global
era todavía similar a la obtenida con CO_{2} puro a 176
kg/cm^{2} manométricos y 4 horas de tiempo de extracción (73,7%).
Este estudio indica, por tanto, que la operación a 176 kg/cm^{2}
manométricos durante 2 horas debería conducir a una recuperación
prácticamente máxima de aceite extraíble de las cápsulas y a la
extracción de prácticamente la totalidad de la fracción líquida del
aceite lubricante.
La extracción de las cápsulas se condujo tanto a
escala de laboratorio (escala experimental, 112 cápsulas), escala
piloto (9000 cápsulas), y a gran escala (250.000 cápsulas). La
sección siguiente presenta los resultados de la extracción de
cápsulas a una escala aumentada hasta 9.000 cápsulas.
Después de la extracción, se determinaron la
pérdida de peso de las cápsulas, la fragilidad y la retención de
fármaco y vehículo, así como la FPM. Los resultados se compararon
luego con las propiedades respectivas de cápsulas de control.
Los estudios anteriores de la extracción del
material lubricante y los análisis indican que, preferiblemente,
cuando se utilizan este lubricante específico y la temperatura de
extracción y el caudal de CO_{2} anteriores, con objeto de
alcanzar una eliminación cuasi-completa de la fracción
soluble del lubricante, las cápsulas abiertas deben extraerse a una
presión 176 kg/cm^{2} manométricos y un tiempo de extracción
dinámica 2 horas, y las cápsulas cerradas deben extraerse
utilizando el método de oscilación de presión. De hecho, los
estudios realizados por los autores de la presente invención indican
que la extracción de las cápsulas abiertas a 176 kg/cm^{2}
manométricos y con un tiempo de extracción dinámica de 1 hora
produce cápsulas con pérdida global de peso de las cápsulas similar
(es decir, pérdida de humedad + lubricante + otras impurezas
posibles), y menor retención que las cápsulas de control (es decir,
no extraídas), pero mayor retención que las cápsulas extraídas
durante 2 horas a la misma presión. Esto indica que 1 hora de tiempo
de extracción dinámica es insuficiente para efectuar una
eliminación completa del lubricante extraíble, y que 2 horas de
extracción son suficientes para lograr la mejora óptima en la
eficiencia de las cápsulas. Análogamente, la extracción de cápsulas
cerradas a una presión constante de 176 kg/cm^{2} manométricos y
un tiempo de extracción dinámica de 2 horas produjo también
cápsulas con una pérdida global de peso similar y menor retención
que las cápsulas de control, pero una retención mucho mayor de
fármaco y vehículo que las cápsulas extraídas por el método de
oscilación de la presión. Se llega así a la conclusión de que la
extracción de humedad y posiblemente algunas pequeñas cantidades de
otro material extraíble distinto del lubricante no contribuye en
absoluto de manera apreciable a una reducción de la retención de
fármaco y vehículo, y que la transferencia del contenido de la fase
de CO_{2} encapsulada, es decir, CO_{2} + lubricante, a la fase
de CO_{2} en masa (CO_{2} prácticamente puro) es necesaria para
efectuar una gran reducción de la retención de fármaco. Se
proporcionan aquí los resultados de los estudios del efecto de la
extracción de las cápsulas en condiciones cuasi-óptimas, es
decir a una presión de 176 kg/cm^{2} manométricos y un tiempo de
extracción dinámica de 2 horas para cápsulas abiertas y utilización
del método de oscilación de la presión para cápsulas cerradas, sobre
la retención de fármaco y vehículo y la
FPM.
FPM.
La Tabla 1 representa las condiciones de
extracción de cápsulas procedentes de dos fabricantes diferentes.
Los números de lote de cápsulas con un solo dígito
(1-4) hacen referencia a los lotes de control. Se
utilizaron en este estudio cuatro lotes de cápsulas de gelatina
dura pigmentadas procedentes de diferentes fabricantes y que tenían
diferentes características de retención de polvo. Los números de
lote de las cápsulas seguidos por E indican cápsulas extraídas en
las condiciones especificadas en la Tabla 1. Los lotes de cápsulas
1-3 son regulares, es decir, cápsulas de gelatina
del fabricante A disponibles comercialmente. El lote de cápsulas 4
está constituido por cápsulas de gelatina regulares del fabricante
B. Excepto en lo que se refiere al lote de cápsulas 1 que se
extrajo a escala piloto (\sim9.000 cápsulas), todos los restantes
lotes se extrajeron a escala de laboratorio. Todas las cápsulas
utilizadas en este estudio C.I. se llenaron manualmente con el mismo
lote de mezcla de polvo I.B./lactosa (descrita
previamente).
previamente).
- -
- Valor no determinado
\vskip1.000000\baselineskip
La mayoría de las cápsulas presentan hendiduras
pequeñas y protuberancias diferenciadas, destinadas a evitar la
acumulación de presión de aire y el posible deterioro de las
cápsulas al trabarlas. Se cree que estas hendiduras facilitan la
transferencia del CO_{2} supercrítico hacia el interior y el
exterior de las cápsulas sin deterioro físico alguno; sin embargo,
las cápsulas cerradas soportan mejor el procedimiento SFE cuando la
acumulación de presión se lleva a cabo a un régimen relativamente
lento. Todas las cápsulas pueden extraerse en su estado cerrado sin
deterioro alguno si el aumento inicial de presión es relativamente
lento. Para este estudio, el color y el aspecto global de las
cápsulas tratadas por SFE eran similares a los de las cápsulas de
control. Las cápsulas del lote 4 se ven afectadas mínimamente por
el procedimiento SFE, cualesquiera que sean las condiciones de
operación y tanto si las mismas se extraen en su estado abierto como
en estado cerrado o incluso trabado. Las cápsulas abiertas no se
ven afectadas por el procedimiento SFE.
Como se muestra en la Tabla 1, se observó una
reducción de peso de las cápsulas después de cada extracción. Se
observa un amplio intervalo de pérdida de peso
(0,2-2,4%). Este cambio de peso, es sin embargo,
solamente aproximado dado que las cápsulas tienden a recuperar algo
de su pérdida de peso después de la exposición a la atmósfera con
posterioridad a la descarga del recipiente. La humedad relativa (RH)
prevaleciente de la atmósfera antes de la extracción afecta también
al contenido de humedad de las cápsulas y por consiguiente a su
pérdida de peso relativa debida al tratamiento SFE.
La pérdida de peso de las cápsulas del
fabricante A variaba dentro de un intervalo relativamente estrecho
(1,5-2,4%) aun cuando los experimentos se llevaron a
cabo a lo largo de un período de cinco meses en el que
potencialmente se producían grandes cambios de la humedad relativa
(RH) atmosférica. La pérdida de peso es mínima para el lote 4. La
validez de este último resultado se comprobó en un tratamiento SFE
en mayor escala del lote 4 (30.000 cápsulas) en el que la pérdida
de peso ascendía a 0,3%. Por consiguiente, el lote 4 parece
contener la cantidad mínima de material extraíble (humedad +
lubricante + posiblemente otro material extraíble). Debido a la
pequeña cantidad total de lubricante en las cápsulas (<4,5 mg),
es evidente que esta pérdida de peso (80-130 mg) no
puede ser explicada únicamente por la extracción del lubricante.
Los autores de la invención han determinado que
las isotermas de adsorción y desorción de humedad de todas las
cápsulas son prácticamente idénticas, es decir, iguales a la del
material de gelatina; por consiguiente, la mayor parte de las
diferencias en pérdida de peso observadas deberían explicarse por
diferencias en la humedad relativa prevaleciente antes de la
extracción y a diferencias en la pérdida de material extraíble
distinto de la humedad. Con objeto de eliminar el efecto de la RH
atmosférica prevaleciente y determinar la fracción de material
extraíble atribuible a material distinto del lubricante y la
humedad, las cápsulas de los lotes de control 2 y 4 se
acondicionaron en un ambiente con 53,3% de RH sobre una solución
saturada de Mg(NO_{3})_{2} durante 48 horas antes
de su extracción. Las cápsulas se pesaron luego y se extrajeron en
su estado abierto durante 2 horas a 176 kg/cm^{2} manométricos.
Las cápsulas extraídas se acondicionaron luego durante 48 horas en
la misma solución, y se pesaron después nuevamente para determinar
la pérdida de peso fraccionaria que no es debida a pérdida de
humedad. En estas condiciones, la pérdida de peso para los lotes 2
y 4 ascendía a 0,52% y 0,45% respectivamente, es decir 239 \mug y
217 \mug respectivamente, para un peso de cápsula de 46 mg. Por
consiguiente, análogamente a los resultados previos obtenidos por
los autores de la presente invención sobre la base de cápsulas no
acondicionadas, el lote de cápsulas 4 exhibe menores cantidades de
material extraíble distinto de humedad y lubricante
respectiva-
mente.
mente.
Con la exclusión de la pérdida de lubricante que
está presente a un nivel de 40 \mug/cápsula o menos, estas
pérdidas ascenderían aproximadamente a 170-200
\mug/cápsula. Estas pérdidas, si bien son estadísticamente
significativas, son muy pequeñas, y pueden atribuirse a la
extracción de material tal como impurezas orgánicas o material de
gelatina de peso molecular bajo. La presente invención puede
utilizarse por consiguiente como método de extracción de impurezas,
material soluble o material móvil tal como humedad, dentro de la
matriz de las cápsulas que puede entrar en contacto en caso
contrario o reaccionar con la mezcla de polvos. La difusión de los
compuestos de peso molecular bajo a través del material de gelatina
es un mecanismo por el cual puede entrar en contacto material
indeseable con la mezcla de polvos. El mismo método puede aplicarse
para la extracción de impurezas a partir de cápsulas fabricadas de
un material distinto que la gelatina, tal como plástico y
celulosa.
Las figuras 8 y 9 son cromatogramas del sistema
de elución con disolvente (etanol:THF) y de un extracto de cápsulas
que utiliza este sistema de disolvente. El lubricante incluye una
gran diversidad de compuestos que incluyen ácidos grasos saturados,
ácidos grasos insaturados, con inclusión de ácido linoleico, y
materiales afines a lecitina. La figura 10 es un ejemplo de un
cromatograma de residuo de lubricante en cápsulas después de su
extracción por SFE. Los compuestos lubricantes que se eluyen
próximos a los picos de disolvente se encuentran en gran
concentración en las cápsulas sin tratar, pero no son detectados en
el residuo. Varios otros compuestos en las cápsulas sin tratar que
se eluían en la ventana de tiempos de retención de
4-14 minutos, o bien se encuentran en
concentraciones muy bajas, o no se observan ya en absoluto en las
cápsulas tratadas por SFE. Por consiguiente, estos compuestos eran
extraídos. Es evidente que el tamaño y la presencia de estos picos
en el residuo pueden verse afectados notablemente por las
condiciones del proceso SFE. Incluso en las condiciones
relativamente moderadas de SFE utilizadas para estas extracciones
SFE, se encuentra que hasta el 90% del componente de ácido
linoleico en las cápsulas es
extraído.
extraído.
La Tabla 2 muestra que las cápsulas sometidas a
SFE son más frágiles que las cápsulas sin tratar. Este nivel de
fragilidad es similar al alcanzado por secado cinético a 21ºC y 22%
RH con el propósito de reducir el contenido de humedad de las
cápsulas a un nivel inferior a 12,4% y minimizar con ello el
contacto entre la humedad y el polvo de fármaco. Una humedad
excesiva, puede, para algunos productos, conducir a aglomeración de
las partículas y posible hidrólisis de las moléculas de fármaco. La
técnica SFE puede utilizarse, así pues, alternativamente para
alcanzar este mismo nivel de sequedad de las cápsulas.
La Tabla 2 muestra que las cápsulas tratadas por
SFE acondicionadas en un ambiente con 53,3% de RH exhiben una
fragilidad que es ligeramente inferior que la de las cápsulas de
control acondicionadas, pero mucho menor que la de las cápsulas no
acondicionadas, tratadas por SFE. Esto indica que el cambio en la
fragilidad de las cápsulas después de la SFE es reversible y está
causado principalmente por la eliminación de humedad por el
CO_{2}. De hecho, el color, las propiedades mecánicas y las
propiedades químicas de las cápsulas extraídas y acondicionadas son
idénticos a los de las cápsulas de control. La fragilidad
ligeramente menor de las cápsulas acondicionadas y tratadas por
SFE, acoplada a la pequeña pérdida de peso en las cápsulas (200
\mug/cápsula) observada para las cápsulas extraídas, apunta a la
posibilidad de que el material extraído era sustituido por humedad
al alcanzarse el equilibrio de las cápsulas tratadas por SFE.
Las micrografías SEM de las superficies internas
de las cápsulas de control muestran que el material lubricante se
distribuye por toda la cápsula en forma de gotitas de ángulos de
contacto diferentes con la superficie de la gelatina. Las gotitas
de lubricante parecen ser también de tamaños diferentes. Por el
contrario, las cápsulas tratadas por SFE no muestran cantidad
alguna del material lubricante fluido. La superficie parece estar
seca, y los picos y valles en la superficie de gelatina se
visualizan mejor que en las cápsulas de control debido a la
eliminación del lubricante. Las Figuras 11 y 12 ilustran este
descubrimiento.
Las Tablas 3-6 muestran los
resultados de determinaciones C.I. Andersen de retención de fármaco
y vehículo y FPM. Las Figuras 13-16 son
ilustraciones gráficas de estos resultados. Las tablas 3 y 5 y las
Figuras 13 y 15 muestran que las cápsulas tratadas por SFE retienen
menos fármaco y vehículo que las cápsulas de control con
indiferencia del fabricante y de que las cápsulas se extrajeran en
estado abierto o cerrado.
Entre las cápsulas de control, las cápsulas
procedentes del fabricante B (lote 4) exhibían la máxima FPM y la
retención mínima. La FPM de las cápsulas de control del lote 2 está
próxima a la del lote 4, pero su retención es sustancialmente
mayor.
La retención en las cápsulas tratadas por SFE
del fabricante A es 2-4 veces menor que la retención
en sus cápsulas de control correspondientes. Los niveles mínimos de
retención de fármaco y lactosa se alcanzaron con las cápsulas del
lote 2. El lote 2 tratado por SFE produce también reproduciblemente
FPM de fármaco del orden de 18,5 \mug (40% de la dosis total). La
reducción en la retención de fármaco en las cápsulas del lote 4 por
SFE es menor que la correspondiente a otras cápsulas, debido al
hecho de que las cápsulas de control del lote 4 contienen ya
cantidades relativamente pequeñas de fármaco; sin embargo, al
contrario que las cápsulas de control del lote 4, que exhibían una
retención comprendida en el intervalo de 2,2-7,8
\mug, la retención de las cápsulas en las cápsulas extraídas del
mismo lote está comprendida dentro de 3,8-5,1
\mug. Por tanto, las cápsulas tratadas por SFE tienen propiedades
de retención más uniformes que las cápsulas sin tratar, con
indiferencia de sus propiedades de retención, y por consiguiente
puede utilizarse la SFE para comprobar la calidad de las cápsulas
con indiferencia de su origen.
Las Tablas 3 y 4 muestran que todas las cápsulas
pueden tratarse por SFE para producir retenciones medias de fármaco
comprendidas en el intervalo de 2,0-5,0 \mug
(4,11%) y FPM en el intervalo de 16,5-19,0 \mug
(36-41%), con indiferencia del lote de cápsulas y el
fabricante de las cápsulas. Esto se compara con una retención media
de fármaco comprendida en el intervalo de 4,5-10,5
\mug (10-23%) y FPM media comprendida en el
intervalo de 12,0-15,0 \mug
(26-33%) en las cápsulas de control
correspondientes. La mayor retención de fármaco en las cápsulas de
control que en las cápsulas extraídas demuestra que el procedimiento
SFE atenúa notablemente la capacidad de retención de fármaco de las
cápsulas. Como era de esperar, la menor retención de fármaco en las
cápsulas SFE va acompañada de un aumento conmensurable en FPM. La
retención global y la FPM para los lotes extraídos combinados
1-4 ascienden a 3,50, 9 \mug y 17,7 0,9 \mug
respectivamente. Por tanto, las desviaciones estándar tanto en la
retención como en la FPM para los lotes extraídos combinados son
pequeñas.
Las Tablas 5 y 6 y las Figuras 15 y 16 muestran
que la retención de vehículo en las cápsulas extraídas es mucho
menor en las cápsulas tratadas por SFE que en las cápsulas de
control, y que la FPM del vehículo producida por las cápsulas
extraídas es generalmente mayor que la producida por las cápsulas de
control. Dentro de un lote de cápsulas, la reproducibilidad de
cápsula a cápsula en la retención de vehículo es generalmente más
alta para las cápsulas extraídas. La FPM del vehículo es mayor para
las cápsulas extraídas, excepto en el caso del lote 4, en el que la
FPM del vehículo no se veía esencialmente afectada. Por
consiguiente, tanto la retención del vehículo como la FPM del
vehículo se ven afectadas positivamente por el tratamiento SFE.
La mejora en la reproducibilidad de cápsula a
cápsula en retención de fármaco y FPM por la SFE de las cápsulas se
ilustra de manera más concluyente en las Figuras
17-20 que combinan todos los datos para los lotes
1-4. Las Figuras 17 y 18 ilustran la reducción
espectacular en la retención de fármaco y el gran aumento en la
reproducibilidad de retención de fármaco cuando las cápsulas se
tratan por SFE. La retención de fármaco en las cápsulas extraídas
varía dentro del intervalo de 1-6 \mug, mientras
que la retención en las cápsulas de control varía en el intervalo
de 2-15 \mug. Las Figuras 19 y 20 ilustran la
mejora en la FPM de fármaco y su reproducibilidad alcanzadas por la
extracción de las cápsulas con CO_{2} supercrítico. La FPM del
fármaco producida por las cápsulas extraídas, está comprendida, en
general, dentro de \mug con indiferencia del lote de cápsulas. Se
observan variaciones mucho mayores para las cápsulas de control.
Mejoras similares de reproducibilidad se observan para el
vehículo.
Los resultados anteriores, con inclusión de las
medidas de dureza, análisis cromatográfico de extracto y residuo,
SEM de las cápsulas y retención y FPM de fármaco y polvo, se
combinan todos ellos para demostrar que el procedimiento SFE
permite la extracción de la fracción del material lubricante
responsable de la alta retención de fármaco y la dosificación
errática sin deterioro alguno de las cápsulas.
Este estudio está diseñado para demostrar que la
presente invención puede utilizarse para tratar lotes en gran
escala. Cápsulas de lotes diferentes se cargaron por consiguiente,
en su estado cerrado en bolsas de algodón separadas y se ataron
separadamente con cintas de plástico. Las bolsas de algodón se
cargaron luego sucesivamente en un recipiente cilíndrico de 80 l y
se extrajeron por el método de oscilación de presión
(176-105 kg/cm^{2} manométricos, 35ºC) utilizando
CO_{2} supercrítico. Cada bolsa de algodón contenía
aproximadamente 15.000 cápsulas. Se extrajeron aproximadamente
315.000 cápsulas en tres operaciones de aproximadamente 105.000
cápsulas cada una. Un lote de escala industrial puede ascender a
varios millones de cápsulas.
Varios lotes de cápsulas extraídas junto con sus
lotes de control correspondientes se llenaron luego en una máquina
de llenado industrial con diferentes lotes de la mezcla de polvos
I.B./lactosa descrita previamente. Se produjeron un total de 10
lotes de cápsulas I.B./lactosa a partir de 3 lotes de cápsulas
regulares del fabricante A (1, 3 y 5) y un lote de cápsulas
regulares del fabricante B (lote 4). Las cápsulas se acondicionaron
luego en un ambiente con 53,3% de RH y se analizaron luego en cuanto
a retención de fármaco y FPM utilizando el C.I. Andersen. La
evaluación de la retención de fármaco y vehículo por cápsula se
repitió 10 veces para cada lote. Cada etapa individual del C.I. se
analizó en cuanto a fármaco y polvo agrupados a partir de 10
operaciones sucesivas de C.I. El contenido de 10 cápsulas distribuye
una cantidad suficiente de polvo al pre-separador y
las 8 placas de etapa para hacer posible la determinación exacta de
la recogida de polvo en cada etapa.
Este estudio demostró que el procedimiento de
extracción de las cápsulas por SFE con el propósito de reducción de
la retención de polvo y aumento de la FPM es susceptible de
escalación a grandes cantidades de cápsulas. Todas las cápsulas
extraídas retenían menos polvo y producían una mayor FPM de fármaco
y vehículo que sus cápsulas de control correspondientes, con
indiferencia del lote de lactosa y el lote de I.B. Las Figuras 21 a
24 ilustran este descubrimiento para I.B. Se obtuvieron resultados
similares para la lactosa.
La Figura 21 indica que las cápsulas tratadas
por SFE retienen menos fármaco que sus cápsulas de control
correspondientes con indiferencia del lote de cápsula, el lote de
fármaco o el lote de vehículo. Para lotes combinados, la retención
de fármaco en las cápsulas tratadas por SFE se distribuye dentro de
un intervalo más estrecho que la retención en las cápsulas de
control (1,5-3,5 \mug frente a
2,5-5,5 \mug). La retención media en las cápsulas
tratadas por SFE y las cápsulas de control ascienden a 2,6 \pm 0,6
\mug y 4,5 \pm 1,0 \mug respectivamente. Como en el estudio a
escala de laboratorio, se encuentra en este caso nuevamente que la
retención de fármaco en las cápsulas de control y las cápsulas
tratadas por SFE del fabricante B retienen la cantidad mínima de
fármaco.
La Figura 22 muestra que las cápsulas tratadas
por SFE producen una FPM de fármaco mayor que las cápsulas de
control con indiferencia del lote de cápsula, el lote de fármaco o
el lote de vehículo. La FPM producida por las cápsulas del
fabricante B y sus cápsulas correspondientes tratadas por SFE son,
en general, ligeramente mayores que la FPM producida por las
cápsulas del fabricante A. La FPM producida por las cápsulas
extraídas del fabricante A es prácticamente constante
(16,7-19,2 \mug), con indiferencia del lote de
cápsulas, lote de fármaco o lote de vehículo. En contraste, la FPM
en las cápsulas de control varía entre 13,0 y 17,5 \mug.
Globalmente, combinando todas las cápsulas, la FPM media producida
por las cápsulas tratadas por SFE y las cápsulas de control
ascienden a 18,5 \pm 1,7 \mug y 14,8 \pm 1,0 \mug,
respectivamente.
Las Figuras 23 y 24 ilustran la diferencia en la
reproducibilidad de cápsula a cápsula de retención de fármaco en
las cápsulas de control y cápsulas tratadas por SFE. La retención de
fármaco en las cápsulas de control varía entre 1,0 y 10,5 \mug.
En contraste, la retención de fármaco en las cápsulas tratadas por
SFE varía en un intervalo mucho más estrecho
(1,0-5,6). Las cápsulas tratadas por SFE, se
comportan, así pues, análogamente en lo que respecta a la retención
de fármaco, con indiferencia del lote de cápsulas. Por tanto, como
se muestra en los estudios a escala de laboratorio, puede
alcanzarse una mayor reproducibilidad en la retención de fármaco, y
por consiguiente en la dosificación de fármaco, con las cápsulas
tratadas por SFE que con las cápsulas de control.
Se llevaron a cabo estudios de extracción de los
constituyentes del polvo de fármaco para determinar si las
propiedades de adhesión del vehículo pueden verse afectadas por la
extracción de las impurezas de la superficie de las partículas
utilizando CO_{2} supercrítico. Esta técnica puede proporcionar
potencialmente la capacidad de hacer las superficies de las
partículas de vehículo y fármaco uniformes y reproducibles, y por
consiguiente mejorar la reproducibilidad y el rendimiento de masa
de partículas finas.
Se extrajeron también cápsulas llenas y cerradas
con CO_{2} supercrítico. Esto permite la posibilidad alternativa
de tratar las cápsulas por SFE después que las mismas se han llenado
con polvo de fármaco.
Se extrajeron por separado lactosa e I.B. a 176
kg/cm^{2} a 35ºC durante 2 horas de extracción dinámica con
CO_{2}. Se observó que no resultaba pérdida detectable alguna de
masa de cualquiera de las extracciones y no se detectaba cambio
alguno en el tamaño y el aspecto global en las micrografías SEM de
lactosa, lo que indicaba que tanto lactosa como I.B. son buenos
candidatos para tratamiento por SFE. Así pues, la SFE puede extraer
impurezas de ambas sustancias sin afectar sustancialmente a la
formulación. Las impurezas se encuentran en general en cantidades
traza, y por consiguiente pueden disolverse generalmente en un SCF
tal como CO_{2}. Para las impurezas semejantes a proteínas
encontradas generalmente en la lactosa, puede ser necesario un
aumento de presión a niveles más próximos a 703 kg/cm^{2} con
objeto de efectuar su extracción.
Las Tablas 7 y 8 ilustran los descubrimientos de
los autores de la invención. Se encuentra que los polvos de fármaco
formados a partir de lactosa extraída, en oposición a lactosa de
control proporcionada por el fabricante, exhiben una FPM mayor. No
se produce cambio apreciable alguno en la retención de polvo por la
extracción de la lactosa. Por tanto, la retención depende
únicamente de las propiedades de las cápsulas y las propiedades
superficiales de la lactosa son importantes en la determinación de
la fuerza de adhesión de un fármaco al vehículo. Así pues, la
extracción de lactosa puede proporcionar un medio para controlar la
FPM. El acondicionamiento de las cápsulas en un ambiente con 53,3%
de R.H. parece aumentar ligeramente la FPM y reducir la
retención.
\hskip0,3cmu: sin tratar; e: extraídas; c: cápsulas acondicionadas a 53,3% de RH; C: cápsulas; L: lactosa
\hskip0,3cmuB: mezcla sin tratar; eB: mezcla extraída.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que la extracción del polvo de
fármaco, es decir el fármaco y el vehículo mezclados, no tiene
efecto alguno sobre la FPM del fármaco ni sobre la retención. La
falta de efecto sobre la FPM indica que las propiedades de adhesión
del fármaco y el vehículo no eran alteradas por el proceso de
extracción. Teniendo en cuenta los descubrimientos de los autores
de la invención en el sentido de que la superficie de la lactosa se
ve afectada por el proceso SFE, y que las mezclas de polvo con
lactosa extraída tienen una FPM diferente que las mezclas de polvo
con lactosa de control, los autores de la invención han llegado a la
conclusión de que la extracción de la mezcla no afecta a la
superficie de adhesión entre el fármaco y el vehículo. Por esta
razón, el área de adhesión entre el fármaco y entre el fármaco o
vehículo no se ve afectada por el procedimiento de extracción.
A su vez, esto implica que el área de adhesión
no es accesible al CO_{2} o que las fuerzas interactivas de
adhesión entre el fármaco y el fármaco o vehículo son más fuertes
que el poder solubilizante del CO_{2} para los componentes
superficiales del vehículo.
Cuatro lotes de cápsulas sin tratar del
fabricante A (lotes 1, 5 y 6) y B (lote 7) se llenaron con la mezcla
de polvos I.B./lactosa previamente descrita, se cerraron y
trabaron, y se extrajeron luego a 35ºC por el método de extracción
con oscilación de presión. Se determinaron luego la FPM de fármaco y
vehículo y la retención tanto en las cápsulas extraídas como en sus
cápsulas llenas de control correspondientes. Dado que el lubricante
se extrae en presencia del polvo de fármaco, algo de lubricante
extraído puede distribuirse entre la fase de polvo y la fase
supercrítica en el interior de la cápsula. La adsorción del
lubricante en el polvo es de esperar que induzca aglomeración de
partículas y por consiguiente reduzca la FPM si no se elimina por
completo durante el procedimiento de extracción. Por tanto, puede
ser necesario que la extracción se lleve a cabo durante un período
de tiempo más largo a fin de asegurarse de la extracción completa
del lubricante de la cápsula y el polvo.
La Tabla 9 representa la retención y la FPM del
polvo en estas cápsulas. En general, la retención del polvo, en
especial la retención de vehículo, es menor en las cápsulas
extraídas que en las cápsulas de control. Excepto para el lote de
cápsulas 1 en el que la FPM se reducía ligeramente por el
procedimiento de extracción, la FPM no se ve modificada o mejorada
por la extracción, lo que demuestra que el lubricante era extraído
de las cápsulas trabadas. Para los lotes combinados, la FPM del
fármaco en las cápsulas sin tratar ascendía a 16,0 \mug, mientras
que en las cápsulas extraídas ascendía a 17,1 \mug. La retención
del fármaco en las cápsulas sin tratar o extraídas es baja, y
esencialmente igual (4,3 y 4,4 \mug, respectivamente). Este
estudio demuestra, así pues, que el lubricante en las cápsulas
trabadas y llenadas puede ser extraído por SFE para producir
formulaciones con FPM generalmente mayor y retención baja de
polvo.
\hskip0,3cmu: sin tratar; e: extraídas
\vskip1.000000\baselineskip
Obsérvese que la retención del vehículo de las
cápsulas sin tratar es mucho mayor que la retención del vehículo en
las cápsulas extraídas (132,1 \mug frente a 93,6 \mug). Esto
sugiere que el lubricante extraído se fija preferente a las
partículas de fármaco que tendrían entonces una mayor tendencia a
pegarse a las paredes de la cápsula durante la inhalación. De
hecho, I.B. es una sustancia básica y es de esperar que interaccione
más fuertemente con el ácido esteárico y los ácidos grasos
extraídos presentes en el lubricante. Esta observación explica
también porqué la retención del fármaco en las cápsulas extraídas no
es sustancialmente menor que en las cápsulas sin tratar, a pesar de
la eliminación del lubricante de las cápsulas. La lactosa es una
sustancia ácida y por consiguiente no es de esperar que
interaccione tan fuertemente como I.B. con el material lubricante
extraído.
Se demostró la extracción del lubricante de las
cápsulas por métodos SFE. Los métodos pueden utilizarse para
extraer material lubricante de cápsulas abiertas, cápsulas cerradas,
cápsulas trabadas, o cápsulas trabadas y llenas sin deterioro
físico o químico aparente alguno de las cápsulas. Se ha demostrado
que la extracción del lubricante reduce la retención de fármaco y
vehículo, aumenta la FPM del fármaco, y mejora la reproducibilidad
tanto en la retención como en la FPM. Se ha demostrado también que
los métodos son útiles en la extracción de humedad u otras
impurezas de cápsulas, de fármaco o vehículo.
La extracción SFE de cápsulas cerradas, cápsulas
abiertas, cápsulas trabadas, vehículo o fármaco puede conducirse en
condiciones en las que la temperatura está comprendida en el
intervalo de 0,6-1,4 T_{c}, donde T_{c} es la
temperatura crítica en K, y la presión está comprendida en el
intervalo de 0,5-100 P_{c}. Por consiguiente, la
SCF puede utilizarse tanto en su forma subcrítica como en su forma
supercrítica. La extracción puede conducirse también de manera
directa; por mezcla del contenido del recipiente mientras que está
en contacto el material a extraer con el SCF; por fluidización del
material a extraer con el SCF; o por SFE con oscilación de presión.
Preferiblemente, la extracción se conduce dentro de un intervalo de
temperatura de 1,0-1,1 T_{c}, y una presión
comprendida en el intervalo de 1-10 P_{c}. En el
caso de la extracción con CO_{2} se prefieren condiciones de
31-90ºC y 75,2-703 kg/cm^{2}
manométricos. Asimismo, puede utilizarse CO_{2} o cualquier otro
SCF adecuado, con inclusión de hexafluoruro de azufre, óxido
nitroso, trifluorometano, etano, etileno, propano, butano,
isobutano y sus mezclas. Pueden añadirse también disolventes
orgánicos modificadores a cualquiera de los SCFs para modificar sus
propiedades disolventes, con inclusión de etanol, metanol, acetona,
propanol, isopropanol, diclorometano, acetato de etilo,
dimetil-sulfóxido, y sus mezclas. Los modificadores
orgánicos se utilizan preferiblemente a concentraciones
relativamente bajas (0-20%). Análogamente, pueden
añadirse también gases ligeros tales como N_{2}, O_{2}, He,
aire, H_{2}O, CH_{4} y sus mezclas en diversas proporciones al
SCF para alterar sus propiedades de extracción y transporte.
Claims (16)
1. Un método para extraer un material soluble de
fluido supercrítico, en particular humedad o lubricantes de una
cápsula dura, adecuada para almacenar una formulación farmacéutica
seca pulverizada, en el que la cápsula dura es una cápsula de
gelatina, celulosa o plástico, dura, que comprende las etapas de
exponer la cápsula dura a un fluido supercrítico, fluido
supercrítico que tiene una temperatura crítica menor que
aproximadamente 200ºC para transferir el material soluble en el
fluido supercrítico y separar el fluido supercrítico y el material
soluble del fluido supercrítico de la cápsula dura.
2. El método según la reivindicación 1, en el
que la temperatura está en el intervalo de 0,6 a 1,4 T_{c}, en
que T_{c} es la temperatura crítica en K, y la presión está en el
intervalo de 0,5 a 100 P_{c}, en que P_{c} es la temperatura
crítica.
3. El método según la reivindicación 1 ó 2, en
el que el fluido supercrítico comprende dióxido de carbono.
4. El método según una de las reivindicaciones 1
- 3, en el que el fluido supercrítico comprende dióxido de carbono
y uno o más disolventes orgánicos.
5. El método según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en el que el fluido supercrítico es dióxido de carbono.
6. El método según la reivindicación 5, en el
que la extracción se efectúa a 31-90ºC y a
73,8-689,5 bar.
7. El método según una de las reivindicaciones 1
a 6, en el que la cápsula contiene una formulación farmacéutica.
8. El método según la reivindicación 7, en el
que la formulación farmacéutica es un polvo farmacéutico para
inhalación.
9. El método según la reivindicación 8, en el
que el polvo farmacéutico para inhalación comprende bromuro de
ipratropio, bromuro de triotropio, bromuro de oxitropio, cloruro de
tiazinamida, terbutalina, albuterol, clenbuterol, pirbuterol,
reproterol, procaterol, fenoterol, dipropionato de beclometasona o
ambroxol.
10. El método según la reivindicación 9, en el
que la formulación farmacéutica para inhalación comprende glucosa,
fructosa, lactosa, manitol, trehalosa o sacarosa.
11. El método según una de las reivindicaciones
1 - 10, en el que el material soluble en el fluido supercrítico son
lubricantes utilizados para la liberación del molde de la
cápsula.
12. El método según una de las reivindicaciones
1 - 11, en el que la cápsula dura está abierta.
13. El método según una de las reivindicaciones
1 - 11, en el que la cápsula dura está cerrada.
14. El método según una de las reivindicaciones
1 - 11, en el que la cápsula dura está trabada.
15. El método según una de las reivindicaciones
1 a 14, en el que el material soluble en el fluido supercrítico se
extrae de la superficie interna de la cápsula dura.
16. Una cápsula dura que se ha expuesto a un
fluido supercrítico de acuerdo con el método de una de las
reivindicaciones 1-15.
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