CZ20001365A3 - Způsob zpracování kapslí z želatiny, celulózy nebo plastu - Google Patents
Způsob zpracování kapslí z želatiny, celulózy nebo plastu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001365A3 CZ20001365A3 CZ20001365A CZ20001365A CZ20001365A3 CZ 20001365 A3 CZ20001365 A3 CZ 20001365A3 CZ 20001365 A CZ20001365 A CZ 20001365A CZ 20001365 A CZ20001365 A CZ 20001365A CZ 20001365 A3 CZ20001365 A3 CZ 20001365A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- capsules
- capsule
- drug
- extraction
- lubricant
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 496
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title claims abstract description 16
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 title claims abstract description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004033 plastic Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 125
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 40
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 40
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 163
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 153
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 139
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 10
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 8
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 7
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- -1 tranquillizers Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- UFMBFIIJKCBBHN-MEKJRKEKSA-N myelin peptide amide-16 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UFMBFIIJKCBBHN-MEKJRKEKSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 108010074682 myelin peptide amide-16 Proteins 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKCNXKXYMRTCQZ-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCS(O)(=O)=O JKCNXKXYMRTCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
- B01D11/0203—Solvent extraction of solids with a supercritical fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2209/00—Ancillary equipment
- A61M2209/02—Equipment for testing the apparatus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Description
kapslích po inhalaci.
CZ 2000-1365 A3
| • · · · · · - 1 - | ·· ·· ·· ·· | |
| Způsob zpracování kapslí ze želatiny, | celulózy nebo | |
| plastu | ||
| Oblast techniky | ||
| Předkládaný | vynález je zaměřen na | způsoby extrakce |
| nežádoucích látek | přítomných v kapslích, přičemž tyto kapsle se |
používají pro skladování a uchovávání práškových farmaceutických prostředků. Předkládaný vynález se týká zvláště způsobu zpracování kapslí používaných pro uchovávání těchto práškových farmaceutických prostředků s cílem snížit množství nežádoucích látek jako jsou maziva používaná při formování nebo nečistoty, které mohou být v takových kapslích přítomny. Mazivo používané při formování může způsobit ulpívání práškových prostředků a vést k nereprodukovatelnému dávkování účinného léčiva. Vynález se také týká způsobu odstraňování nežádoucích látek z práškového léčiva nebo z materiálu tvořícího kapsle. Nežádoucím materiálem v kapslích může být buď vlhkost nebo nečistoty, které mohou v průběhu delší doby přijít do styku s obsahem kapsle. Vynález se také nakonec týká kapslí zpracovaných popsaným způsobem.
Dosavadní stav techniky
Kapsle (tobolky) se často používají jako prostředky pro ukládání jemně mletých farmaceutických prášků s obsahem aktivního léčiva, které je třeba dodat pacientovi pomocí inhalace. Například pro zabránění použití hnacích plynů, z nichž některým (chlorované a fluorované uhlovodíky nebo CFC) bylo připisováno poškození životního prostředí (porušování ozonové vrstvy v atmosféře) se mají
• · používat suché prášky obsahující léčivo umístěné v kapsli pomocí inhalátoru suchého prášku (dry powder inhaler, DPI).Tato zařízení obecně před podáním rozříznou nebo propíchnou kapsle obsahující suchý prášek a prášek je potom inhalován pacientem.
Kapsle se obvykle skládají ze dvou polovin, které jsou obecně dodávány výrobcem kapslí v zasunutém (uzavřeném), ale ne zaklapnutém (locked) stavu. Při plnění kapslí se tyto dvě poloviny oddělí, naplní farmaceutickým prostředkem ve formě prášku s obsahem aktivního léčiva a potom se uzavřou a zaklapnou. Zaklapnuté kapsle se potom vloží do inhalátoru DPI.
Jako kapsle se často používají tvrdé želatinové kapsle. Používají se také tvrdé celulózové kapsle a kapsle z plastických hmot vhodné pro skladování farmaceutických prášků. Tyto kapsle jsou dostupné mj. od firem Capsugel (Belgie), Su-Heung (Jižní Korea) a Elanco (USA).
Když se má aktivní léčivo ve formě práškového farmaceutického prostředku přivádět do horního respiračního traktu (tj. intranazálně), částice aktivního léčiva by měly mít velikost přibližně 20 až přibližně 100 pm. Jestliže se má účinná látka podávat přes dolní respirační trakt (tj. intrapulmonárně), částice účinného léčiva mají velikost s výhodou méně než přibližně 5 pm.
Tyto velikosti přinášejí problémy s manipulací (tj. plnění kapslí při výrobě), takže se účinné léčivo obvykle míchá s hrubým nosičem. Nosičem je typicky glukóza, laktóza nebo mannitol. Navíc se mnoho léčiv používaných při inhalační terapii podává v malých dávkách, tj.
méně než přibližně 200 pg, takže nosič také může sloužit jako látka, která těmto léčivům propůjčí určitý větší objem, viz např. US patent 5,254,335. Navíc se také může nosič používat pro zlepšení aerodynamického toku farmaceutického prostředku a také pro umožnění dispergace částic při inhalaci.
Typickým léčivem podávaným inhalačně a dodávaným firmou
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, lne. pod obchodním názvem • · · · • · · · ·· ··· ·· ··· ·· · • ·· · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 3 ATROVENT® je ipratropiumbromid (I.B.). Při používání pomocí inhalátoru suchých prášků vznikají problémy, protože množství podávaného ipratropiumbromidu je velmi nízké (méně než 50 pg). Proto je nutno mísit ipratropiumbromid s objemotvorným činidlem jako je laktóza nebo glukóza, aby bylo možné podávání pomocí DPI.
Při výrobě želatinových kapslí jsou vnitřní povrchy těchto kapslí často potaženy mazivem pro uvolňování z formy. Je tomu tak proto, že způsob výroby těchto kapslí zahrnuje máčení hrotů formy do roztaveného materiálu tvořícího kapsle, vytažení hrotů z lázně io materiálu tvořícího kapsle a potom ponechání materiálu tvořícího kapsle ztuhnout na hrotech formy. Ztvrdlé obaly kapslí se potom z hrotů stáhnou. Aby se daly obaly kapslí stáhnout z hrotů bez poškození, je nutno hroty formy mazat. Právě toto mazivo potom pokrývá vnitřní povrch kapsle. Toto mazivo může také způsobovat ulpění aktivního léčiva v kapsli „nalepením“ na stěny kapsle, čímž nedojde k inhalaci.
Problém s ulpíváním léčiv na kapslích je také způsoben skutečností, že množství maziva v kapslích se neliší pouze mezi šaržemi, ale liší se také uvnitř každé šarže mezi jednotlivými kapslemi.
Nedostatečná reprodukovatelnost podílu léčiva, které se nakonec dostane do plic, tj. inhalovatelná frakce, může být tedy způsobena nejen přítomností maziva, ale také relativně velkým rozptylem v množství maziva v kapslích. Ukázalo se, že žádný z těchto faktorů nelze snadno při výrobě kapslí řídit.
Lze si také snadno představit, že konzistenci při dávkování aktivního léčiva může také ovlivňovat vlhkost okolního prostředí navíc k vlhkosti práškového farmaceutického prostředku nebo vlhkosti kapslí. To může také vést k ulpívání práškového prostředku na stěnách a na povrchu kapslí.
Bylo ukázáno, že za většinu ulpívání prášku na tvrdých želatinových kapslích jsou odpovědna maziva (lubrikanty), viz Brown, • φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ Φ· ··
- 4 S. (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, lne., nepublikované výsledky, 1994) a dále Clark, A. R. a Gonda, I. (US patent 5,641,510). Při výzkumech se materiál maziva extrahoval z kapslí organickými kapalnými rozpouštědly. Brown jasně ukázal, že omytí maziva z kapslí organickým rozpouštědlem vede k podstatnému snížení ulpívání. Použití takových rozpouštědel však může zavést nové nečistoty a kontaminaci rozpouštědlem a neumožňuje zpracování kapslí v uzavřeném stavu. Další možné řešení je omezené množství oleje používaného výrobci kapslí, aby se minimalizovala adheze prášku na io vnitřní povrch kapsle. To se ukázalo jako nepraktické.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy vyvinutí způsobu snížení ulpívání (zachycování) suchého práškového farmaceutického prostředku v kapslích.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je snížení kolísání množství účinného léčiva poskytnutého v dávce z inhalátoru suchých prášků.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je odstranění 20 vlhkosti nebo nečistot z kapslí a práškových farmaceutických prostředků s obsahem účinné látky. Další provedení a výhody předkládaného vynálezu budou odborníkovi v oboru zřejmé.
Předkládaný vynález řeší problémy ulpívání práškových prostředků v kapslích jednoduchým způsobem, který nezavádí do lékové formy další látky. Poskytuje nové způsoby pro minimalizaci množství prášku zachyceného v kapslích po inhalaci a tím zvyšuje množství léčiva, které se dostane do plic pacienta při současném zlepšení reprodukovatelnosti. Vynález také poskytuje způsoby řízení hladiny vlhkosti kapslí.
• · • · · · • · · ·
- 5 Velkou pružnost při zpracování poskytuje použití kapalin v superkritickém stavu (SCF) pro extrakci materiálu maziva z kapslí. Množství a povaha neextrahované frakce materiálu maziva, které zůstane v kapslích, může být ovlivněno buď změnou doby extrakce, tlaku, teploty a/nebo průtoku čisté kapaliny v superkritickém stavu, nebo přidáním malých množství organického rozpouštědla k čisté kapalině v superkritickém stavu pro zachování nebo snížení rozpouštěcí síly směsi SCF. Na rozdíl od extrakce kapalnými rozpouštědly umožňují předkládané způsoby také extrakci kapslí v otevřeném, uzavřeném nebo zaklapnutém stavu, aniž by došlo k nějaké fyzikální změně. Schopnost extrahovat uzavřené kapsle je důležitá, protože kapsle jsou dodávány výrobcem v uzavřeném stavu a do stroje pro plnění kapslí se přivádějí v uzavřeném stavu a bylo by proto výhodné provádět extrakci, aniž by je bylo nutno otevírat.
Neočekávaně bylo zjištěno, že kapaliny v superkritickém stavu mohou být používány namísto organických rozpouštědel, vodných rozpouštědel nebo pevných látek pro zpracování kapslí pro dosažení nižšího ulpívání léčiva a nosné látky v kapsli po inhalaci a tedy pro dosažení vyššího a reprodukovatelnějšího dávkování léčiva z inhalátorů suchých prášků. Bylo také zjištěno, že látky v superkritickém stavu selektivně extrahují frakci materiálu maziva odpovědnou za většinu ulpívání léčiva jak z otevřených, tak i uzavřených nebo zaklapnutých kapslí. Navíc bylo zjištěno, že kapaliny v superkritickém stavu mohou být použity také pro odstranění stopových nečistot a vlhkosti z kapslí, léčiva a částic nosiče, čímž se získají reprodukovatelnější povrchové vlastnosti, aniž by došlo k pozorovanému poškození kapsle nebo farmaceutického prostředku. Bylo zjištěno, že selektivní extrakce materiálu maziva má překvapivý kladný vliv na ulpívání léčiva v kapsli a hmotě jemných částic (částice menší než 5,8 pm) v kaskádovém impaktoru používaném pro určení aerodynamické distribuce velikosti částic v prášku a tím se přibližně napodobuje množství léčiva, které se dostane do plic pacienta. Bylo • · • 999 • 999
- 6 zjištěno, že extrakce kapalinami v superkritickém stavu poskytuje prostředky pro odstranění většiny lepivé frakce materiálu maziva, přičemž téměř pevné nebo zcela pevné zbytky zůstávají na vnitřním povrchu kapslí. Tento nový způsob tedy poskytuje prostředek pro odstraňování složek materiálu maziva, které jsou z větší části odpovědné za ulpívání léčiva v kapsli a prostředek pro vytvoření stejnoměrnějšího a reprodukovatelnějšího povrchu kapslí tím, že se na vnitřním povrchu kapslí ponechá v podstatě pevný zbytek. Stejná technologie také podle zjištění poskytuje prostředky pro snížení io obsahu vlhkosti kapslí na úroveň, která je podobná hladině požadované před balením léčiv pro inhalátory suchých prášků.
Podrobný popis vynálezu
Slovo „kapsle“ (tobolka) znamená do sebe zasunutelnou kapsli složenou ze dvou částí: těla a víčka s mírně větším průměrem, které se těsně zasouvá na otevřený konec kapsle. Práškový farmaceutický prostředek s obsahem aktivního léčiva se umístí uvnitř prostoru definovaného vnitřními stěnami těla a víčka. Kapsle je obecně vhodná pro skladování farmaceutického prostředku, který se má podávat pacientovi ve formě aerosolu. Kapsle je „tvrdá“, což znamená, že je dostatečně odolná, aby v ní mohl být skladován farmaceutický prášek, dále je schopna proříznutí nebo propíchnutí před použitím pro umožnění podání farmaceutického prášku pacientovi.
Mezi příklady vhodných kapslí patří tvrdá želatinová kapsle, celulózové kapsle a kapsle z plastických hmot, které jsou v podstatě vyrobeny ze směsí želatiny, celulózy, popřípadě plastických materiálů, ale mohou obsahovat například barviva, zakalovadla, plastifikátory a ochranné látky.
Kapsle se obecně formují máčením forem do filmotvorného roztoku. Při výrobě těchto kapslí se používají maziva pro uvolnění
- 7 z forem, které umožňují vyjmutí hrotů formy z kapsle, takže dochází k ulpívání zbytků maziva na vnitřním povrchu částí kapsle.
Pod pojmem „mazivo“ se míní materiál schopný snížit tření mezi hroty formy a vnitřním povrchem vytvořené kapsle. Mazivo je s kapslí kompatibilní (tj. nemělo by kapsli porušovat), umožňuje sejmutí kapsle z hrotů formy a je farmaceuticky přijatelné (tj. netoxické). I když může být mazivem jediná sloučenina, může také jít o „lubrikační směs“ obsahující jednu nebo více mazacích sloučenin a popřípadě další přídavné látky nebo řediva.
Je dostupných mnoho vhodných maziv, která se používají při výrobě kapslí. Mezi příklady vhodných maziv patří: silikonový olej; laurylsulfát sodný nebo hořečnatý; mastné kyseliny (například kyselina stearová a laurová); stearáty (například stearát hořečnatý, hlinitý nebo vápenatý); kyselina boritá; rostlinné oleje; minerální oleje (například parafin); fosfolipidy (například lecitin); polyethylenglykoly; benzoan sodný a jejich směsi. Často jsou v mazivu přítomny jiné složky. V olejovém mazivu může být například dispergováno vápenaté mýdlo. Někdy se mazivo rozpouští například v minerálním oleji. Tyto lubrikační prostředky jsou v oboru dobře známy a jsou zahrnuty pod termín „mazivo“.
Termín „farmaceutický prášek“ nebo „prášek farmaceutického prostředku“ používaný v předkládané přihlášce označuje prášek obsahující alespoň jednu účinnou látku a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku. Farmaceutický prášek se obecně podává do respiračního traktu pacienta inhalací. Předkládaný vynález je zvláště vhodný pro léčiva podávaná v nízkých dávkách. Průměrná velikost částic prášku farmaceutického prostředku s obsahem terapeutického prostředku je s výhodou v rozmezí 0,1 až 20 pm, výhodněji 1 až 6 pm. Typicky bude mít alespoň 50 % částic velikost, která spadá do uvedených rozmezí.
♦ 9
9
- 8 Příklady účinných látek, které mohou být podávány do respiračního traktu pacienta, zahrnují látky s antihistaminickým a antialergickým působením, jako je kromoglykát, látky s betaagonistickými účinky, anticholinergní látky jako je ipratropiumbromid, tiotropiumbromid, oxytropiumbromid a thiazinamidchlorid, sympatomimetické aminy jako je terbutalin, albuterol, clenbuterol, pirbuterol, reproterol, procaterol a fenoterol, steroidy, zvláště kortikosteroidy, jako je beklomethasondipropionát, a mukolytické látky jako je ambroxol. Aktivní látkou mohou být mj. také polypeptidy jako io jsou růstové hormony, parathyroidní hormony, hormony stimulující štítnou žlázu, antikoagulační faktory a plicní povrchově aktivní látky. Obecně je polypeptidem peptid nebo protein obsahující více než přibližně deset aminokyselin.
Příklady jiných účinných látek, které by mohly být vloženy do tvrdých želatinových kapslí, jsou například hypnotika, sedativa, trankvilizéry, protizánětlivé látky, antihistaminika, antitusika, látky s antikonvulzívními účinky, látky uvolňující svaly, protikřečové látky, kardiovaskulárně účinné látky, antibakteriální látky jako je pentamidin, antibiotika a hypoglykemické látky.
Obecně obsahují farmaceutické prášky z důvodů manipulace a použitých dávek farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku, jak bylo již uvedeno výše. Například fyzikální směs účinné látky a nosiče může být vyrobena tak, že jemné částice léčiva jsou relativně pevně přichyceny na větší částici nosiče. Alternativně může být farmaceutický prášek tvořen stejnoměrnou směsí částic účinné látky a pomocné látky. Příklady farmaceuticky přijatelného nosiče nebo nosičů zahrnují bez omezení solné sloučeniny (například chlorid sodný) nebo cukerné sloučeniny (například glukóza, fruktóza, laktóza, mannitol, trehalóza a sacharóza). Cukerné sloučeniny mohou být krystalické, amorfní nebo jako směsi.
•u Λ • «
- 9 Kde je to nutné nebo potřebné, mohou být ve farmaceutickém prášku přítomny jiné sloučeniny. Ve farmaceutickém prášku může být přítomna například bronchodilatační látka (například isoprenalin, rimiterol, efedrin, ibuterol, isoetharin, fenoterol, carbuterol, clenbuterol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli) nebo barviva nebo příchuti nebo ochranné látky, jako jsou látky běžně přidávané do inhalačních prostředků ve formě suchých prášků.
„Kapalina v superkritickém stavu“ (supercritical fluid, SCF) je látka nebo směs látek nad svými kritickou teplotou a kritickým tlakem.
Termín „kapalina v superkritickém stavu“ se také používá pro označení kapaliny, která je za atmosférických podmínek v plynném stavu a která má střední kritickou teplotu (tj. méně než 200 °C. Kapalina v superkritickém stavu jako je oxid uhličitý se nad kritickou teplotou a tlakem (31 °C, 7,37 MPa) chová jako stlačený plyn. Hustota a obecně rozpouštěcí schopnost kapalin v superkritickém stavu vzrůstá se zvyšujícím se tlakem do bodu, kdy se přibližuje rozpouštěcí schopnosti mnoha organických rozpouštědel. Pro svou plynnou povahu jsou však kapaliny v superkritickém stavu charakterizovány vyšší difuzivitou než kapaliny, a proto mají schopnost rychleji
2o dopravovat extrahovaný materiál z materice jako jsou kapsle do objemu fáze CO2. Na rozdíl od extrakce kapaliny se kapalina v superkritickém stavu také snadno z extraktoru odvětrá, přičemž nezanechá žádný zbytek na extrahované matrici (tj. kapsle) a není zapotřebí dalšího sušení. Velké množství informací týkajících se vlastností kapalin v superkritickém stavu včetně rozpustnosti lipidických materiálů podobných mazivům používaným při výrobě kapslí v superkritických kapalinách je možno nalézt v technické literatuře, například McHugh, M. a Krukonis, V., „Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2. vydání, Butterworth, 1993.
SCF jako CO2 má zvláštní afinitu k lipidickým materiálům jako jsou různé látky používané pro uvolňování kapslí z forem, a je tedy zvláště vhodná pro toto použití. Kapaliny v superkritickém stavu jako
- 10 9 9 9 99» ·999
999 9 9 9 9· 9 9 ♦ ♦
CO2 mají však vyšší selektivitu co se týče extrakce než většina organických rozpouštědel. Proto se složky maziv nerozpustných v CO2, které jsou obecně pevné a suché neextrahují, ale zůstanou na vnitřním povrchu kapslí. Zde je rozdíl proti způsobu extrakce materiálu maziva organickými rozpouštědly, která mají sklon extrahovat téměř veškeré mazivo a v kapsli zanechat zbytkovou kontaminaci rozpouštědlem. Předkládaný vynález může být také použit pro extrakci maziv, která jsou zcela rozpustná v superkritické kapalině podle výběru nebo při pracovních podmínkách jako je teplota, tlak, průtok, doba extrakce a použitý modifikátor SCF, takže se extrahuje veškeré mazivo, aniž by zůstal jakýkoliv zbytek. Je třeba uvést, že podle předkládaného vynálezu je také možno měnit složení materiálu maziva takovým způsobem, že po zpracování kapslí extrakcí kapalinou v superkritickém stavu bude mít zbytek optimální složení a texturu pro dosažení požadovaného minimálního ulpívání v kapslích. Zbytek může také působit jako bariéra proti difúzi vlhkosti do obsahu kapslí (tj. aktivního léčiva a pomocného nebo nosného materiálu). Předkládaný vynález také může být použit pro extrakci rozpouštědla nebo jiného nosného materiálu použitého při formulaci léčivého výrobku tak, aby v kapsli zůstal suchý produkt.
Dalším zvláštním rysem předkládaného vynálezu je to, že na rozdíl od kapalných rozpouštědel mohou být látky v superkritickém stavu použity pro extrakci maziv z prázdných otevřených kapslí, prázdných uzavřených kapslí nebo naplněných zaklapnutých kapslí, aniž by v nich zůstala jakákoli kontaminace rozpouštědlem.
Kapalina v superkritickém stavu jako je CO2 také nemění vzhled, barvu nebo fyzikální vlastnosti kapslí. Za určitých podmínek také CO2 neextrahuje podstatné množství účinné látky nebo látek propůjčujících farmaceutickému prostředku objem jako je laktóza, takže je možno z povrchu částic extrahovat stopová množství nečistot bez ovlivnění složení farmaceutického prostředku. Dále bylo zjištěno, že CO2
- 11 ·♦« fc * · « f · · ···· · ···· fc 4 · fc poskytuje prostředky pro sušení kapslí do té míry, která je právě dostatečná pro minimalizaci účinků vlhkosti na ulpívání léčiva.
Předkládaný vynález dále ukázal, že selektivní extrakce některých maziv poskytne jednodušší, účinnější, méně destruktivní a přijatelnější metodu pro minimalizaci účinku maziva než jakákoli jiná známá metoda. Bylo zjištěno, že extrakce kapalinou v superkritickém stavu (SFE) poskytuje kapsle, které mají nižší pevnost interakce s léčivem a částicemi nosiče než neextrahované kapsle. Navíc tato metoda umožňuje sušení kapslí a léčiva a nosných částic do io požadované míry a odstranění stopových kontaminujících látek z povrchů léčiva a částic nosiče. Předkládaný vynález poskytuje velkou pružnost při zpracování. Množství a povaha neextrahované frakce materiálu maziva zbylého v kapslích mohou být ovlivněny buď změnou doby extrakce, tlaku, teploty nebo průtoku kapaliny v superkritickém stavu nebo přidáním malých množství organického rozpouštědla do kapaliny v superkritickém stavu pro snížení nebo zvýšení rozpouštěcí schopnosti směsi kapaliny v superkritickém stavu. Pro extrakci materiálu maziva může být také alternativně použit CO2 ve své subkritické formě (plyn nebo kapalina).
Předkládaný vynález je tedy nový způsob pro:
1. extrakci materiálu maziva z kapslí;
2. extrakci nežádoucích materiálů z kapslí a jejich obsahu;
3. sušení kapslí na požadovaný obsah vlhkosti a křehkost; a
4. odstraňování nečistot nebo nežádoucích látek z léčiva a nosných částic.
Tento způsob nezavádí na rozdíl od výše uvedených způsobů další pevné látky, kapalné látky nebo nečistoty, nezanechává jakékoli * 0
000
00 ···· 0000 0000 00 00 00 0· 00
- 12 měřitelné množství nečistot a nevyžaduje další sušení. Způsob lze jednoduše navrhnout a zvětšit jeho měřítko a může být ukončen během několika hodin. Poskytuje kapsle v podstatě nepoškozené a beze změny jejich vzhledu nebo barvy.
Předkládaný vynález využívá neintruzivních kapalin v superkritickém stavu pro ošetření povrchu kapslí takovým způsobem, aby došlo k dramatickému snížení množství léčiva nebo nosiče zachyceného v kapslích po inhalaci a současně se významně zvýšilo množství léčiva dodaného pacientovi a reprodukovatelnost dávek io z inhalátoru suchých prášků. Předkládaný vynález je možno zavést jednodušeji než dosavadní způsoby jako extrakce organickými rozpouštědly a může být použit pro zpracování: (1) otevřených kapslí pro účely extrakce frakce maziva odpovědné zčásti za vysoké ulpívání léčiva v kapsli po inhalaci léčiva pacientem, (2) prázdných uzavřených kapslí pro účely odstranění mazacího oleje, aniž by bylo nutno kapsle otevírat, (3) naplněných kapslí pro účely extrakce buď mazacího oleje (pokud nebyly kapsle předem extrahovány kapalinou v superkritickém stavu před naplněním práškové směsi), rozpouštědla použitého při formulaci léčiva nebo stopových nečistot z nosiče nebo částic léčiva, (4) nečistot z léčiva nebo nosných částic, které ještě nebyly naplněny do kapslí, (5) kapslí, částic nosiče nebo léčiva pro dosažení požadovaného obsahu vlhkosti bezprostředně před balením produktu, nebo (6) jakékoliv kombinace těchto kroků. Při všech použitích podle předkládaného vynálezu je CO2 nebo jakákoliv jiná vhodná kapalina v superkritickém stavu přivedena do styku se zpracovávaným materiálem pro dosažení extrakce jak maziva, vlhkosti nebo nečistot z kapslí, částic nosiče nebo částic léčiva. Tento vynález může být používán ve všech oblastech, ve kterých se používají pro lékařské účely kapsle, včetně inhalátorů suchých prášků a kapslí podávaných ústy, bez ohledu na typ použitého léčiva.
Byly prováděny studie extrahovatelnosti surového materiálu maziva stejně jako maziva z tvrdých želatinových kapslí. Výsledky
• · · to to * · toto·· ···· ·· ·· ·· ·* ·· z extrakce surového mazacího materiálu byly použity pro zjištění podmínek, za kterých bude mazivo kvantitativně extrahováno z otevřených kapslí. Kapsle byly extrahovány v experimentálním měřítku jak v otevřeném, tak i v uzavřeném nebo zaklapnutém stavu.
Kapsle v uzavřeném stavu byly také extrahovány ve velkém měřítku, aby se prozkoumala možnost zvětšení měřítka směrem k větším množstvím kapslí. Výsledky extrakce ve velkém měřítku jsou uvedeny v oddělené části. Vliv léčiva a nosiče na ulpívání a FPM se také uvádějí v oddělené části.
Extrakt maziva a zbytek byly analyzovány HPLC. Byla určena křehkost kapslí před a po extrakci a pro analýzu změn povrchu kapslí způsobených extrakcí kapalinou v superkritickém stavu byla použita skanovací elektronová mikroskopie. Ulpívání léčiva a hodnoty FPM získané jak u kapslí zpracovaných pomocí SFE, tak i neextrahovaných kapslí (tj. kontrolních kapslí dodaných výrobcem) byly zjištěny použitím Andersenova kaskádového impaktoru (C.I.).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je schematické znázornění jednotky, která může být 20 použita pro provádění způsobu podle předkládaného vynálezu.
Obr. 2 je graf znázorňující dočasnou změnu tlaku v průběhu typického experimentu dynamické extrakce superkritickou kapalinou (supercritical fluid extraction, SFE).
Obr. 3 je graf znázorňující dočasné změny tlaku při typickém 25 kolísání tlaku SFE při experimentu s kapslemi.
Obr. 4 je schematické znázornění Andersenova vzorkovače pro zjišťování velikosti částic Mark II s předseparátorem a inhalátorem.
Obr. 5 je schematické znázornění stupně Andersenova vzorkovače odpovídajícího lidskému respiračnímu systému.
·« » t * « ··· i 1
1
9119 91
« 91 ι ;; ( • * · « ti 1 9 9 91
Obr. 6 je graf množství maziva extrahovaného SFE v závislosti na čase.
Obr. 7 je graf množství maziva extrahovaného během dvou hodin dynamické SFE v závislosti na tlaku.
Obr. 8 je chromatogram HPLC směsi systému elučního rozpouštědla.
Obr. 9 je HPLC chromatogramu maziva v kapslích.
Obr. 10 je HPLC chromatogram zbytku maziva v kapslích po SFE kapslí podle předkládaného vynálezu.
io Obr. 11 je mikrofotografie metodou skanovací elektronové mikroskopie (SEM) vnitřního povrchu kontrolní kapsle.
Obr. 12 je mikrofotografie metodou skanovací elektronové mikroskopie vnitřního povrchu kapsle zpracované pomocí SFE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 13 je graf ukazující rozdíl mezi ulpíváním léčiva v kontrolních kapslích a ulpívání léčiva v kapslích zpracovaných pomocí SFE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 14 je graf ukazující rozdíl mezi hmotou jemných částic léčiva (FPM) získanou z kontrolních kapslí a FPM léčiva získanou z kapslí zpracovaných FSE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 15 je graf ukazující rozdíl mezi ulpíváním nosiče v kontrolních kapslích a ulpíváním nosiče v kapslích zpracovaných pomocí SFE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 16 je graf ukazující rozdíl mezi FPM nosiče získanou 25 z kontrolních kapslí a FPM nosiče získanou z kapslí zpracovaných
SFE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 17 je graf ilustrující reprodukovatelnost ulpívání léčiva u kontrolních kapslí.
- 15 Φ* φφ *· ·♦
Φ Φ · 9 9 9 • Φ ΦΦ Φ ΦΦΦΦ · · · ♦ · »
9Φ·Φ ΦΦ Φ· 9 9
Obr. 18 je graf ilustrující reprodukovatelnost ulpívání léčiva u kapslí zpracovaných FSE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 19 je graf ilustrující reprodukovatelnost FPM léčiva získané u kontrolních kapslí.
Obr. 20 je graf ilustrující reprodukovatelnost FPM léčiva získané u kapslí zpracovaných SFE podle předkládaného vynálezu.
Obr. 21 je graf ukazující rozdíl mezi ulpíváním léčiva u kontrolních kapslí a ulpíváním léčiva v extrahovaných kapslích ve větším měřítku podle předkládaného vynálezu.
io Obr. 22 je graf ukazující rozdíl mezi FPM léčiva získanou u kontrolních kapslí a FPM získanou u extrahovaných kapslí ve větším měřítku podle předkládaného vynálezu.
Obr. 23 je graf ilustrující reprodukovatelnost ulpívání léčiva u kontrolních kapslí.
Obr. 24 je ilustrace reprodukovatelnost! ulpívání léčiva u kapslí zpracovaných SFE ve větším měřítku podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Zařízení a metody
Experimenty s extrakcí byly prováděny na jednotce SFE sestavené autory vynálezu. Ve vlastní laboratoři byly také vyvinuty postupy extrakce a analytické metody. Extrakce ve velkém měřítku, které měly ukázat možnost zvětšování měřítka procesu, byly prováděny u firmy specializující se na SFE. Následující část popisuje experimentální jednotku SFE. Větší jednotky SFE pracují na podobných principech.
·· ·· ··
«
• · · · · ·
Experimentální zařízení pro extrakci superkritickou kapalinou
Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález se zabývá použitím kapalin v superkritickém stavu. Obr. 1 ukazuje schéma experimentální jednotky, která může být použita pro provádění extrakce kapalinou v superkritickém stavu kapslí nebo farmaceutických prostředků, tedy předmět předkládaného vynálezu.
Jednotka SFE stejně jako systém řízení procesu a jeho monitorování byly navrženy a sestaveny z částí a vybavení různých výrobců. Jednotka SFE může být však také zakoupena od firem ISCO io lne. (Lincoln, NE) a Applied Separations (Allentown, PA). Jednotka se skládá ze tří částí: dodávací části 1 - 15, extrakční části, která zahrnuje také monitorování parametrů procesu a jeho řízení 16 - 22 a část měření a získávání extraktu 23 - 25. Pro monitorování a řízení tlaku v extrakční nádobě 19 a monitorování teploty v extrakční nádobě a průtoku prostřednictvím průtokoměru 25 se používá počítač 26 opatřený systémem sběru dat a řízení spolu se systémem řízení mikroodměřovacích ventilů. Oddělená jednotka připojená k vodní lázni 20 se používá pro monitorování a řízení její teploty. Jednotka SFE může být použita například pro extrakci léčiva a/nosiče, surového maziva, maziva z otevřených kapslí, prázdných uzavřených kapslí nebo naplněných uzavřených kapslí. Základní postupy jsou pro všechna tato použití podobné.
Experimentální SFE prášku léčiva, surového maziva nebo otevřených kapslí
Postup extrakce prášku léčiva, surového maziva nebo otevřených kapslí je obecně následující. Jak je ukázáno na obr. 1, známé množství extrahovaného materiálu se vloží do vysokotlaké nádoby 19 o objemu 350 ml (High Pressure Equipment, HPE, Erie, PA, model #GC-9). Nádoba 19 se potom těsně uzavře a umístí v izotermické vodní lázni 20 (Polyscience Niles, IL). Nádoba 19 se
- 17 «9 ·« «· *» ΦΦ • * « . · 9 9 φ φ φ- Φ • · «· Φ · Φ Φ Φ « Φ Φ Φ
9 9 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 φ Φ
Φ · Φ 9 4 Φ Φ φφφφ • φφφ Φφ ΦΦ ΦΦ Φφ ΦΦ potom ponechá po několik minut, aby se vyrovnala teplota s vodní lázní 20.
Pro extrakci může být použit oxid uhličitý s různými stupni čistoty, včetně potravinářského CO2 (minimální čistota 99,2 %), CO2 pro chromatografií SCF používaný při této laboratorní studii (minimální čistota 99,9995 %) nebo CO2 pro SFE, který může obsahovat nečistoty v množství pouze 100 dílů v 1012 dílech. CO2 v tlakové nádobě 1 opatřené sifonovou trubicí 2 a měřičem tlaku 3 se ponechá přitékat do nádoby, dokud tlak nedosáhne přibližně 6,21 MPa. CO2 se potom io čerpá konstantní rychlostí pístovým vysokotlakým čerpadlem 4 (Thermo Separation Products, Riviera Beach, FL, model # 396-89), dokud tlak v extrakční nádobě nedosáhne požadované hodnoty. Hlavice čerpadla 4 se chladí například roztokem ethylenglykolu při teplotě -10 °C dodávaným cirkulační vodní lázní. Alternativně může být pomocí kompresoru čerpán jednotkou plynný CO2.
CO2 se takto čerpá z nádoby 1 zpětným ventilem 5 (Norwalk Valve & Fitting (NV&F), Shelton, CT), aby se zabránilo zpětnému toku CO2 do čerpadle 4 pojistným ventilem 16 pro bezpečné vypuštění obsahu jednotky do odtahu v případě vyvinutí nadměrného tlaku v jednotce, jeden nebo více přetlakových ventilů 7 (NV&F) pro řízení rychlosti, kterou se CO2 poprvé přivede do nádoby 19, odpojovacím ventilem 8 (NV&F) a nerezovým výměníkem tepla s vnějším průměrem 3,18 mm 15 před vstupem do vysokotlaké nádoby 19. Ventil na výtoku 21 se na počátku udržuje zavřený, dokud tlak v nádobě 19 nedosáhne tlaku požadovaného při extrakci. Když se dosáhne požadovaného tlaku, výtokový ventil 21 se otevře a médium proudí mikroodměřovacím ventilem 22 (Autoclave Engineers, AE, model 30VRMM). Řízení tlaku se provádí digitálním řídícím systémem, převodníkem tlaku 17 (Omega, Stamford, CT, model PX605) a krokovým motorem (Model #M061-LE08) opatřeným převodovkou 50/1 pro zvýšení kroutícího momentu (obě zařízení od firmy Minarik CO, Bristol, CT). Tlak se normálně řídí v rozmezí ± 138 kPa s použitím tt* tt· ·♦ tttt tttt tttt tttttt tttt· tt · tt « • tttttt tt tt ·*♦ · tt I tt • tt ··· tttt · · · tttt tt • tttt tttttttt tttttttt • tttttt *♦ ♦· ·· ·· tttt
- 18 proporcionálně-integračně-derivačního řídícího schématu. Tlakové čidlo s rozsahem 35 MPa 16 (AE) a termočlánek 1,59 mm 18 (Omega) umístěný v jímce procházející víkem vysokotlaké nádoby 19 se používají pro monitorování teploty, popřípadě tlaku v nádobě 19.
CO2 obsahující extrakt expanduje mikroodměřovacím ventilem 22 do kondenzačního jímače extraktu 24 a téměř čistý CO2 potom proudí elektronickým průtokoměrem 25 (Omega, model FMA 1700) do atmosféry. Obr. 2 znázorňuje typické dočasné změny tlaku při experimentu SFE. Perioda dynamické extrakce označuje období, ve kterém se tlak řídí na hodnotu 17,2 MPa při kontinuálním proudu CO2 mikroodměřovacím ventilem.
Přetlakový ventil nastavený na 69 kPa 23 se používá pro odvětrání CO2 a tím ochranu průtokoměru 25 v případě vytvoření přetlaku v odtokovém potrubí. Na konci periody dynamické extrakce se tlak pomalu sníží na atmosférický tlak a neextrahovaný zbytkový materiál se potom vyjme z nádoby, zváží a připraví pro analýzu. Extrakt zachycený v odtokových potrubích se omyje roztokem 60 % ethanolu/40 % THF, spojí s extraktem získaným v kondenzačním jímači 24 a potom uloží v lahvičkách z hnědého skla v mrazicím boxu až do analýzy HPLC. Extrahované kapsle se uloží v malých hliníkových sáčcích a zataví, dokud se neprovede analýza na křehkost, zachycování prášku a hmotu jemných částic. Hmotnostní úbytek se určí okamžitě po vyjmutí z nádoby.
SFE uzavřených kapslí
Cílem extrakce je účinné odstranění materiálu maziva přítomného v kapslích rozpuštěním v CO2. Protože existuje odpor proti přenosu hmoty mezi vnitřkem uzavřené kapsle a objemem fáze CO2, extrakce uzavřených kapslí běžnou SFE, tj. při konstantním tlaku jak je tomu u otevřených kapslí, neposkytne úplné odstranění extrahovatelného maziva z kapslí v rozumně krátké době. Výpočty • 9
9
9
- 19 99 99 9·
9 9 9
999 g
9··
9999 99 99
9 9« autorů vynálezu ukazují, že přibližně 20 % maziva obsaženého ve fázi CO2 v kapsli se převede do vnějšího objemu CO2 v průběhu dvou hodin. Při dynamické extrakci se přibližně 55 % maziva přítomného ve fázi CO2 v kapsli odstraní ven z kapsle v průběhu 5 hodin.
I když může být pro zlepšení extrakce maziva z uzavřených kapslí několik technik včetně zvýšení doby extrakce, tlaku, teploty nebo průtoku CO2 a fluidizace náplně kapslí CO2, pro zabránění působení bariéry přenosu hmoty z kapslí se zdá být účinná metody kolísání tlaku, při které se obsah kapslí částečně evakuuje při každém snížení tlaku. Pro zlepšení účinnosti extrakce byl tedy vyvinut postup kolísání tlaku, při kterém se obsah kapslí částečně evakuuje při každém snížení tlaku. Extrakční postup pro uzavřené kapsle tedy umožňuje relativně velké kolísání tlaku v průběhu období extrakce. Extrakce kolísáním tlaku se provádí tak, že se nádoba natlakuje na vysoký tlak (například 17,2 MPa), přičemž se ponechá probíhat extrakce uvnitř kapslí 5 min, a potom se pomalu sníží tlak na nižší hladinu (10,3 MPa). Tento nižší tlak způsobí snížení hustoty CO2, která je téměř o 10 % nižší než hustota při 17,2 MPa, ale je stále dostatečně vysoký, že extrahovaný materiál zůstane ve fázi CO2 přítomné v kapsli rozpuštěn. Ze snížení hustoty o 10 % vyplývá, že 10% maziva přítomného ve fázi CO2 v kapsli se vytlačí při každém cyklu kolísání tlaku. Tlak se potom znovu zvýší na 17,2 MPa a postup se opakuje přibližně dvacetkrát. Na konci dvaceti cyklů změny tlaku je koncentrace maziva ve fázi CO2 přítomné v kapsli nízká (méně než
7 % počáteční koncentrace) a konečné snížení tlaku na úroveň atmosférického tlaku zajistí, že z kapslí se odstraní veškeré extrahovatelné mazivo, přičemž se uvnitř kapslí znovu nevysráží téměř žádné mazivo. Tento postup zvyšuje míchání ve fázi CO2 přítomné v kapsli při zvyšování tlaku a tím zvyšuje přenos hmoty maziva z povrchu kapsle do fáze CO2 přítomné v kapsli stejně jako vytlačování extrahovaného materiálu z kapsle do fáze vnějšího objemu CO2. Za těchto podmínek ukazují výpočty autorů vynálezu, že z kapslí se • 0
000 « · ·
• 0 0 0
0 «00 00 0 0 0 · 0 · 0 00 · 0 · · 0 0 0 0 0000 00 00 00 0« 00
- 20 vytlačí téměř 100 % veškerého extrahovatelného materiálu. Obr. 3 ukazuje tlakové změny, které probíhají při typickém experimentu SFE s kolísáním tlaku.
Je třeba zdůraznit, že horní mez tlaku může být tak vysoká jak je 5 zapotřebí, ale s výhodou méně než 69 MPa, a dolní mez může být opět podle potřeby. V závislosti na koncentraci maziva v kapslích a podmínkách extrakce a postupu může také kolísat počet změn tlaku potřebných pro extrakci vhodné části maziva.
io Křehkost kapslí
Křehkost kapslí před a po extrakci byla zjišťována na zařízení navrženém pro zjištění energie dopadu potřebné pro propíchnutí kapsle. Toto zařízení se v podstatě skládá z hrotu připojeného na dolní konec páky, která se ponechá po vychýlení dopadnout ze zvyšující se výšky a narazí na kapsli. Minimální výška, při které se kapsle hrotem propíchne, určuje energii potřebnou pro propíchnutí kapsle. Čím vyšší je tato energie (mJ) potřebná pro propíchnutí kapsle, tím nižší je křehkost kapsle.
Plnění kapslí práškem
Byla připravena směs laktózy a ipratropiumbromidu (I.B.). Homogenita práškové směsi byla potom určena analýzou léčiva a nosiče HPLC. 5,5 mg práškové směsi I.B. se skládalo z 5,454 mg laktózy a 0,046 mg I.B. Prášková směs byla naplněna do kapslí zpracovaných SFE a kontrolních kapslí. Pro zajištění nevdechnutí většiny laktózy do plic je distribuce velikosti částic taková, že většina hmotnosti laktózy je v částicích s velikostí větší než 5,8 pm. Na druhé straně, aby se zajistilo, že většina léčiva může potenciálně dosáhnout plic pacienta, distribuce velikosti částic I.B. je taková, že většina jeho hmotnosti je přítomna v částicích menších než 5,8 pm. Kapsle po
99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 999 9 ·· · • · ·»· 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
- 21 extrakci byly v experimentálním měřítku ručně naplněny stejnou šarží prášku a byly porovnávány s kontrolními kapslemi, které byly ručně naplněny stejným práškem. Kapsle extrahované ve velkém měřítku byly plněny strojem pro plnění kapslí průmyslové velikosti různými šaržemi stejné práškové směsi, a byly porovnávány s kontrolními kapslemi plněnými na stejném stroji.
Kaskádový impaktor
Kaskádový impaktor je standardní zařízení, které simuluje lidský io respirační systém. Používá se pro odhad aerodynamické frakce jemných částic léčiva, u které by se dalo očekávat, že dosáhne po inhalaci léčiva dolního respiračního traktu (plic) pacienta.
Obr. 4 a 5 představují schematické znázornění Andersenova kaskádového impaktoru a ilustraci distribuce velikosti částic v kaskádovém impaktoru odpovídající různým částem respiračního systému člověka. Kaskádový impaktor používaný při této studii (Andersen 8 stage 1 ACFM non viable particle size sampler Mark II, Andersen Sampler, lne., Atlanta, Georgia, USA) je vybaven předseparačním zařízením a inhalátorem, který obsahuje náústek a naplněnou kapsli, a byl kalibrován na rozsah velikostí částic v každém stupni ukázaný v obr. 5. Skládá se ze za sebou umístěného předseparačního stupně a osmi kovových stupňů s otvory s klesající velikostí od vrcholu ke dnu svazku oddělených kovovými sběracími deskami.
Při analýze se kapsle nejprve propíchne dvěma trny a inhalátor se uzavře. Potom se uvolní propichovací knoflík a pro nasátí vzorku v kapsli přes svazek stupňů se použije vakuového čerpadla. Čím menší je částice, tím déle zůstává v proudu vzduchu a tím vzdálenější stupeň může dosáhnout. Aby se zabránilo částicím odskakovat od desek ve stupních a v jejich strhávání do proudu vzduchu, sběrací desky a předseparátor byly potaženy lepivým materiálem (Brij 35 v • · ·« · · 91 ·· * · • · · · · * ···· • ·♦♦ * * ··· · · « · · · · ·· »·· · · · • · ♦ · · · · « · · <
1111 19 «· 11 »« ··
- 22 glycerolu) (Broadhead, J., Edmond Rouan, S. K., a Rhodes, C. T., „Dry Powder Inhalers: Evalution of Testing Methodology and Effect of Inhaler Design“, Pharmaceutica Acta Helvetiae, 70, 1995, str. 125 131). Desky byly po každém testu vyčištěny a znovu potaženy.
Předseparátor byl znovu potažen jednou po každých šesti testech.
Kaskádový impaktor je opatřen kontrolním systémem, který umožní průchod vzduchu inhalátorem po definovanou dobu. Průtok vzduchu a vzorkovací čas byly nastaveny na 28,3 l/min, popřípadě 15 s. Za těchto podmínek byl úbytek tlaku způsobeným průtokovým io odporem 31 cm vodního sloupce při průtoku 2,35 m3/hod a tlaku vzduchu 1000 hPa. Pro zajištění tlakových ztrát v určitém rozmezí před provedením testu s propíchnutou kapslí v náústku se používají odtokové trubice.
Bylo měřeno zachycení práškové směsi léčiva I.B. s laktózou 15 popsané výše v kapslích a hmotnost jemných částic (FPM, tj. hmotnost částic s velikostí menší než 5,8 pm) ve stupních 2 až 7 kaskádového impaktoru, které se blíží množství léčiva dodaného do plic pacienta. Částice jímané ve stupních 0 až 1 jsou větší než 5,8 pm a nedosáhnou bronchiálních nebo alveolárních oblastí plic. Částice odebrané ze stupňů 2 až 7, které představují vdechnutelnou frakci (velikost menší než 5,8 pm) byly extrahovány spolu s 20 ml 0,1 N HCI. Roztok byl potom filtrován 0,45pm filtrem PTFE Gelman. Potom bylo použito pro stanovení množství materiálu ve stupních 2 až 7, tj. u FPM metody HPLC.
Zachycení prášku v kapslích bylo nejprve stanoveno otevřením kapsle, převedením těla a víčka spolu se zbylým práškem do 20ml scintilační lahvičky se šroubovacím víčkem, přidáním 10 ml 0,01 N HCI, sonikací v ledové lázni 1 min, filtrací roztoku přes 0,45pm filtr PTFE Gelman a potom analýzou HPLC na I.B. a laktózu. Pro každou šarži kapslí bylo stanovení zachycení a FPM u extrahovaných i kontrolních kapslí opakováno alespoň šestkrát. Zachycování a FPM
4
444 >
44* • 4 4
4 4
44 «444 4444
4444 *4 44 44 44 44
- 23 pro kapsle extrahované v experimentálním měřítku bylo prováděno pro jednotlivé kapsle. Pro kapsle extrahované ve velkém měřítku bylo stanoveno zachycení léčiva a nosiče u jednotlivých kapslí a FPM bylo stanoveno u každého stupně v impaktoru použitím kombinovaných usazenin z deseti kapslí na stupních impaktoru. To bylo prováděno s cílem předejít omezení v citlivosti detekce metody HPLC.
Analýza mazacího oleje HPLC
Bylo zjištěno, že převažujícími podíly u typu maziva používaného při výrobě kapslí používaných při této studii na chromatogramu HPLC jsou volná kyselina linolová jako složka lecitinu. Kyselina linolová byla proto zvolena jako referenční sloučenina pro vyhodnocení množství mazadla v kapslích pro inhalaci. Pro určení množství kyseliny linolové v surovém mazivu byla kyselina linolová nastřikována do systému HPLC při pěti různých koncentracích (4 až 12 pg) a byla získána kalibrační křivka pro plochu vrcholů proti množství kyseliny linolové. Analýza byla prováděna na koloně 4,6 x 250 ml, 5 pm Zorbax SB-Phenyl column a s použitím mobilní fáze 70/30 (obj./obj) acetonitril/0,1 % kyselina fosforečná při průtoku 1,0 ml/min. Teplota kolony byla nastavena na 35 °C, objem nástřiku byl 25 pl, vlnová délka UV detektoru 210 nm a doba analýzy 45 minut.
Množství maziva v kapslích bylo stanoveno následujícím způsobem: nejprve bylo otevřeno 100 želatinových kapslí a smíseno s přibližně 80 ml směsi ethanol/tetrahydrofuran (60:40 obj./obj.); směs byla sonikována ve vodní lázni přibližně 5 minut. Extrakční roztok byl potom opatrně převeden do 250ml láhve ze skla Pyrex. Části kapslí byly extrahovány dvakrát přibližně 40 ml směsného rozpouštědla a extrakční roztoky byly potom spojeny v láhvi Pyrex. Extrakt byl potom odpařen do sucha v proudu dusíku. Zbytek byl potom rozpuštěn v 5 ml směsného rozpouštědla. Roztok byl zfiltrován přes PTFE filtr Acrodisc CR a filtrát byl analyzován HPLC. Množství maziva na vnitřní ·» *· »0 0* 00 • 0 0 000 00·· ·0· 0 0 · 0 · 0 00 0
0 000 00 000 00 0
00 «000 0000 0000 00 00 00 00 00
- 24 stěně kapslí bylo vyhodnoceno na základě množství kyseliny linolové získané při extrakci kapslí. Množství kyseliny linolové se převede na množství použitého maziva na základě určeného obsahu kyseliny linolové v konkrétním studovaném mazivu.
Analýza léčiva a nosiče HPLC
Analýza na přítomnost I.B. byla prováděna použitím kolony 4,6 x 150 mm Zorbax SB-C18 s reverzní fází a mobilní fáze 0,008M sodné soli kyseliny pentansulfonové/acetonitril 82:18 (obj./obj.) při io průtoku 1,5 ml/min. Teplota kolony byla 35 °C, objem nástřiku 100 μΙ, vlnová délka UV detekce 210 nm a doba analýzy alespoň 10 minut.
Laktóza byla analyzována na koloně 7,8 x 300 mm Bio-Rad Aminex HPX-87H ion exclusion column a jako mobilní fáze byla použita 0,012 N kyselina sírová s průtokem 1,0 ml/min. Teplota kolony byla 40 °C, objem nástřiku 100 μΙ, detekce byla prováděna na základě indexu lomu a doba analýzy byla alespoň 15 minut.
Mikrofotografie kapslí pomocí skanovací elektronové mikroskopie (SEM)
Pro zjišťování změn na vnitřním povrchu kapslí způsobených extrakcí superkritickou kapalinou byl použit skanovací elektronový mikroskop (SEM, Hitachi S-4000). Kapsle byly nařezány pomocí zahřátého drátu a potom připevněny na hliníkovou destičku oboustranně lepivou stříbrnou páskou. Na vnitřní povrch byla potom naprášena tenká vrstva platiny.
Analýza surového materiálu maziva metodou SFE
Byly provedeny laboratorní studie týkající se extrakce materiálu maziva používaného výrobcem A při výrobě kapslí. Tyto studie byly • fc *· *· *· fcfc fcfc • fcfc fcfcfc · · · · • ··· · * ··· · fcfc « fcfc fcfcfc · · fc·· fcfc fc • fcfc ···· ···· • fcfcfc fcfc ·· fcfc fcfc fcfc
- 25 prováděny pro zjištění podmínek, za kterých může být dosažena účinná extrakce materiálu maziva z kapslí.
Při této studii se nejprve nalije známé množství mazacího oleje do předem zvážené malé skleněné kádinky. Kádinka s olejem se potom zváží a vloží do extrakční nádobky. Při všech experimentech byla teplota vodní lázně udržována na 35 °C a průtok čerpadla CO2 byl přibližně 1,6 l/min. Při tomto průtoku dosáhne tlak hodnoty 17,2 MPa po 47 ± 2 min, a následná dvouhodinová dynamická extrakce při tlaku
17,2 MPa by umožnila výměnu přibližně jednoho objemu 350ml nádoby. Teplota 35 °C byla zvolena pro všechny analýzy proto, že je mírně vyšší než kritická teplota CO2 a přitom je dostatečně nízká, aby byla hustota CO2 relativně vysoká při rozumných tlacích a neprobíhal teplotní rozklad maziva nebo želatinového materiálu. Při všech analýzách bylo použito množství maziva 0,37 ± 0,01 g s výjimkou analýzy při 17,2 MPa a dvouhodinové dynamické extrakci, kdy bylo použito 0,33 g mazacího oleje. Po extrakci se výtěžek vypočte z relativního rozdílu hmotnosti oleje před extrakcí a hmotnosti oleje zbylého ve skleněné kádince.
Obr. 6 a 7 ukazují výsledky extrakce maziva CO2 za různých podmínek tlaku a doby dynamické extrakce. Obr. 6 a 7 ukazují, že výtěžek extrakce je ovlivněn jak dobou extrakce, tak i použitým tlakem. Obr. 6 ukazuje, že výtěžek extrakce vzrůstá s dobou dynamické extrakce; ale při extrakci delší než 2 hodiny dynamické extrakce při
17,2 MPa již výtěžek extrakce nevzrůstá. Pomocí CO2 při tlaku
17,2 MPa a teplotě 35 °C je tedy extrahovatelných maximálně 73,7 % maziva. Obr. 7 ukazuje, že zvýšení tlaku z 17,2 MPa na 27,6 MPa nezpůsobí znatelné zvýšení výtěžku.
Znatelné srážení maziva při poklesu tlaku bylo pozorováno pouze při analýzách, ve kterých se neprováděla dynamická extrakce, tzn. při analýze, kde byla fáze CO2 v nádobě pomalu vypouštěna, jakmile tlak dosáhl 17,2 MPa. Obr. 6 ukazuje, že 25,6 % materiálu
- 26 ·· 99 ·· 99 99 ··
9 9 · · · 9 9 9 9 • ··· 9 9 ··· · 9 · « • · · · 9 ·· 9 9 9 9 9 · • 9· 9999 9999
9999 99 99 99 99 99 maziva, tj. 94 mg materiálu maziva složeného většinou z lehčí frakce maziva, se rozpustilo ve fázi CO2, když tlak poprvé dosáhl 17,2 MPa. Tak bylo dosaženo maximální koncentrace maziva 0,26 mg/ml, tedy hodnoty, která je vyšší než maximální možná koncentrace maziva ve fázi CO2 přítomné v kapsli (0,13 mg/ml vztaženo na obsah kapsle 40 pg a objem kapsle 0,3 ml. To znamená, že při extrakci kapslí v nepřítomnosti omezení přenosu hmoty zvláště do kapslí bude většina rozpustné frakce maziva ve fázi CO2 přítomné v kapsli, jakmile tlak dosáhne 17,2 MPa.
Zbytky olejů z experimentů při 17,2 MPa a doba dynamické extrakce > 2 hod se jeví jako sklovitý materiál podobný pevné látce, zatímco zbytky z jiných experimentů byly ještě podobné kapalině, ačkoliv viskóznější než samotný mazací olej. Proto vedly 2 hodiny dynamické extrakce při 17,2 MPa v podstatě k optimální izolaci extrahovatelného maziva z kapslí a k extrakci téměř veškeré kapalné frakce maziva, o které se předpokládá, že je odpovědná za většinu ulpívání léčiva v kapslích.
Byl testován také vliv přídavku organického rozpouštědla do CO2 na jeho schopnost extrahovat větší množství maziva. Při této studii bylo do nádoby vlito nejdříve 30,8 ml ethanolu a potom bylo vloženo 0,38 g mazacího oleje ve skleněné kádince. Tento způsob přidávání modifikátoru je oproti oddělenému čerpání modifikátoru a jeho míchání s CO2 před vstupem do extrakční nádoby jednodušší a může být použit pro zajištění, aby byla fáze CO2/ethanol obsahující mazivo nenasycená nebo téměř nasycená a superkritická. Extrakce byla prováděna při 17,2 MPa 8 hodin, čímž bylo zajištěno, že všechen ethanol se zcela vytěsní z nádoby do skončení dynamické extrakce. Analýza HPLC extraktu získaného z kondenzačního jímače ukazuje, že přítomnost ethanolu zvyšuje výtěžek izolace sloučenin mazacího oleje jako je kyselina linolová, ale celkový výtěžek byl podobný výtěžku získanému při použití CO2 při 17,2 MPa a 4 hodinách extrakce (73,7 %). Tato studie tedy ukazuje, že pracovní podmínky 17,2 MPa po
···· · ···· • · · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ··
- 27 dobu dvou hodin by měly vést k téměř úplné izolaci extrahovatelného oleje z kapslí a k extrakci téměř veškeré kapalné frakce mazacího oleje.
Extrakce kapslí byla prováděna jak laboratorně (experimentální měřítko, 112 kapslí), poloprovozně (9000 kapslí) i provozně (250 000 kapslí). Následující část ukazuje výsledky dosažené při extrakci kapslí v měřítku do 9000 kapslí.
Laboratorní extrakce materiálu maziva z kapslí: vliv na úbytek hmotnosti kapslí, křehkost, vnitřní povrch a ulpívání léčiva a nosiče a hodnotu FPM
Po extrakci byl zjišťován úbytek hmotnosti kapsle, křehkost, ulpívání léčiva a nosiče a hodnota FPM. Výsledky byly potom porovnávány s odpovídajícími hodnotami u kontrolních kapslí.
Parametry procesu
Výše uvedené studie extrakce surového maziva a analýzy ukazují, že s výhodou, jestliže se použije určitého maziva a pracuje se při výše uvedené teplotě extrakce a průtoku CO2 pro dosažení téměř úplného odstranění rozpustné frakce maziva, mohou být otevřené kapsle extrahovány při tlaku > 17,2 MPa a době dynamické extrakce > 2 hodiny a uzavřené kapsle mohou být extrahovány metodou kolísajícího tlaku. Studie ovšem ukazují, že extrakce otevřených kapslí při tlaku 17,2 MPa a době dynamické extrakce 1 hodina poskytne kapsle s podobným celkovým úbytkem hmotnosti kapsle (tj. úbytek vlhkosti + maziva + možných dalších nečistot) a nižší ulpívání léčiva než kontrola (tj. neextrahované kapsle), ale vyšší ulpívání, než v případě kapslí extrahovaných při stejném tlaku 2 hodiny. To naznačuje, že jedna hodina dynamické extrakce nedostačuje k provedení úplného odstranění extrahovatelného maziva a pro získání • · • · · · • · · • ·
optimálního zlepšení vlastností kapslí jsou dostatečné dvě hodiny extrakce. Podobně extrakce uzavřených kapslí při konstantním tlaku
17,2 MPa a době dynamické extrakce dvě hodiny poskytne kapsle s podobným celkovým úbytkem hmotnosti a nižším ulpíváním než kontrolní kapsle, ale mnohem vyšší ulpívání léčiva a nosiče než u kapslí extrahovaných metodou kolísání tlaku. Autoři došli k závěru, že extrakce vlhkosti a patrně také malých podílů jiných extrahovatelných látek než je mazivo nepřispívá výrazně k snížení ulpívání léčiva a nosiče a pro dosažení většího snížení ulpívání léčiva je nutný přenos obsahu fáze CO2 v kapsli, tj. CO2 + mazivo, do okolní objemové fáze CO2 (téměř čistý CO2). Dále jsou uvedeny výsledky studií účinku extrakce kapsli za téměř optimálních podmínek, tj. při tlaku 17,2 MPa a době dynamické extrakce 2 hodiny pro otevřené kapsle a použití metody kolísání tlaku pro uzavřené kapsle na ulpívání léčiva a nosiče a hodnoty FPM.
Tabulka 1 ukazuje podmínky extrakce kapslí dvou různých výrobců. Jednociferná čísla označují šarže kapslí (1 - 4). Při této studii byly použity čtyři šarže tvrdých pigmentovaných želatinových kapslí od různých výrobců a s různými vlastnostmi z hlediska ulpívání prášku.
Čísla šarží kapslí obsahující písmeno E označují extrahované kapsle za podmínek uvedených v tabulce 1. Šarže kapslí 1 až 3 jsou obvyklé, tj. komerčně dostupné želatinové kapsle od výrobce A. Šarže kapslí 4 se skládá z obvyklých želatinových kapslí výrobce B. Kromě šarže kapslí 1, která byla extrahována v poloprovozním měřítku (přibližně
9000 kapslí) byly všechny ostatní šarže extrahovány v laboratorním měřítku. Všechny kapsle použité při této studii byly ručně plněny stejnou šarží práškové směsi I.B./laktóza (popsána výše).
» 1 • ·
- 29 Tabulka 1
Referenční podmínky pro extrakci otevřených kapslí (17,2 MPa, 35 °C, hod dynamické SFE) a uzavřených kapslí za podmínek kolísání tlaku (17,2 až 10,3 MPa, 35 °C)
| Kontrolní kapsle šarže č. | Kapsle extrah. SFE šarže č. | Způsob extrakce | Stav kapslí | Hmotnost neextrah. kapslí (S) | Hmotnost kapslí extraho- vaných SFE (g) | Úbytek hmotnosti (g) | % úbytku hmotn. |
| 1 | 1E | Kolísání tlaku | Uzavřené | - | - | - | - |
| 2 | 2E1 | Konstantní tlak | Otevřené | 5,31 | 5,18 | 0,13 | 2,40 |
| 2 | 2E2 | Kolísání tlaku | Uzavřené | 5,24 | 5,11 | 0,12 | 2,30 |
| 3 | 3E | Konstantní tlak | Otevřené | 5,24 | 5,16 | 0,08 | 1,50 |
| 4 | 4E | Kolísání tlaku | Uzavřené | 5,59 | 5,58 | 0,01 | 0,20 |
hodnota nebyla změřena
Většina kapslí se vyznačuje malými prohlubněji a výstupky navrženými tak, aby se zabránilo vytvoření tlaku vzduchu a možnému io poškození kapslí při jejich zaklapnutí. Tyto prohlubně podle předpokladů umožňují přenos superkritického CO2 dovnitř a ven z kapslí, aniž by došlo k fyzickému poškození; uzavřené kapsle však nejlépe odolávají procesu extrakce superkritickou kapalinou, jestliže se změny tlaku provádějí relativně pomalu. Všechny kapsle mohou být extrahovány v uzavřeném stavu aniž by došlo k poškození, jestliže je počáteční vzrůst tlaku relativně pomalý. Pro tuto studii byly barva a celkový vzhled kapslí zpracovaných FSE podobné jako tyto vlastnosti u kontrolních kapslí. Kapsle ze šarže 4 jsou procesem ♦ · ·· ·· ·· » · · · · · • · · · · · ·« • · · · · · · « · · · · · extrakce superkritickou kapalinou ovlivňovány nejméně bez ohledu na pracovní podmínky a na způsob extrakce v otevřeném, uzavřeném nebo dokonce zaklapnutém stavu. Otevřené kapsle proces SFE neovlivňuje.
Úbytek hmotnosti kapsle v důsledku SFE
Jak je ukázáno v tabulce 1, po každé extrakci byl zaznamenán úbytek hmotnosti kapslí. Jsou zaznamenány úbytky v širokém rozmezí (0,2 až 2,4 %). Tato změna hmotnosti je však pouze přibližná, protože io kapsle mají sklon po vystavení atmosféře po vyjmutí z nádoby určitý podíl tohoto úbytku hmotnosti získat zpět. Relativní vlhkost v atmosféře před extrakcí také ovlivňuje obsah vlhkosti kapslí a tím relativní úbytek hmotnosti způsobení SFE.
Úbytek hmotnosti kapslí výrobce A kolísal v relativně úzkém 15 rozmezí (1,5 až 2,4 %), i když byly tyto experimenty prováděny po dobu pěti měsíců, kdy se vyskytovaly možné velké změny v relativní vlhkosti atmosféry. Úbytek hmotnosti je nejnižší pro šarži 4. Platnost tohoto naposledy uvedeného výsledku byla ověřena SFE ve větším měřítku u šarže 4 (30 000 kapslí), kde byl úbytek hmotnosti 0,3 %.
Proto se zdá, že šarže 4 obsahuje nejmenší množství extrahovatelného materiálu (vlhkost + mazivo + případný další extrahovatelný materiál). Pro malé celkové množství maziva v kapslích (méně než 4,5 mg) je zřejmé, že úbytek hmotnosti (80 až 130 pg) nemůže být přičítán pouze extrakci maziva.
Autoři vynálezu zjistili, že izotermy adsorpce a desorpce vlhkosti u všech kapslí jsou téměř identické, tj. shodné s želatinovým materiálem; proto by měla být většina pozorovaných rozdílů v úbytcích hmotnosti přičítána rozdílům v relativní vlhkosti převládající před extrakcí a rozdílům v úbytku extrahovaného materiálu jiného než je vlhkost. Aby se vyloučil vliv převládající atmosférické relativní vlhkosti a určil se podíl extrahovaného materiálu, který je možno připsat
9 99
9 9 9
9 materiálu jinému než je mazivo a vlhkost, kapsle z kontrolních šarží 2 a 4 byly kondicionovány v prostředí s relativní vlhkostí 53,3 % relativní vlhkosti nad nasyceným roztokem Mg(NOs)2 48 hod před extrakcí. Kapsle pak byly zváženy a extrahovány v otevřeném stavu 2 hodiny při
17,2 MPa. Extrahované kapsle byly potom kondicionovány 48 hod nad stejným roztokem a potom znovu zváženy pro určení poměrného úbytku hmotnosti, který nesouvisí s úbytkem vlhkosti. Za těchto podmínek byl úbytek hmotnosti pro šarže 2 a 4 0,52 %, popřípadě 0,45 %, tj. 239 pg, popřípadě 207 pg pro kapsli o hmotnosti 46 mg. io Proto podobně jako v předcházejících experimentech založených na kapslích bez kondicionování obsahují kapsle ze šarže 4 nižší množství extrahovatelného materiálu jiného než vlhkost a mazivo.
Jestliže vyloučíme úbytek maziva, které je přítomno v množství 40 pg/kapsle nebo nižším, tyto úbytky by byly zhruba 170 až
200 pg/kapsli. Tyto úbytky, pokud jsou statisticky významné, jsou velmi malé a mohou být přičítány extrakci materiálu jako jsou organické nečistoty nebo želatinový materiál s malou molekulovou hmotností. Předkládaný vynález může být tedy také použit jako způsob extrakce nečistot, rozpustného materiálu nebo pohyblivého materiálu jako je vlhkost v matrici kapsle, který může jinak přijít do styku nebo reagovat s práškovou směsí. Difúze sloučenin s nízkou molekulovou hmotností želatinovým materiálem je jedním z mechanismů, kterým může nežádoucí materiál přijít do styku s práškovou směsí. Stejná metoda může být použita pro extrakci nečistot z kapslí vyrobených z jiného materiálu než je želatina, jako je plastická hmota a celulóza.
HPLC extraktu z kapslí a zbytku
Obr. 8 a 9 jsou chromatogramy (systém elučního rozpouštědla ethanoLTHF) extraktu z kapslí s použitím stejného systému rozpouštědel. Mazivo obsahuje širokou řadu sloučenin včetně nasycených mastných kyselin, nenasycených mastných kyselin včetně • · · ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 32 kyseliny linolové a látek příbuzných lecitinu. Obr. 10 je příklad chromatogramu zbytku maziva v kapslích po jejich extrakci SFE. Sloučeniny maziva, které se eluují blízko k vrcholům rozpouštědla jsou přítomny ve velké koncentraci v nezpracovaných kapslích, ale ve zbytku nejsou detekovány. Několik dalších sloučenin v nezpracovaných kapslích, které se eluovaly v oblasti retenčních časů 4 až 14 minut, jsou bud’ přítomny ve velmi nízkých koncentracích, nebo nejsou již pozorovány v kapslích zpracovaných SFE. Tyto sloučeniny byly tedy extrahovány. Je zřejmé, že velikost a přítomnost io těchto vrcholů ve zbytku může být ve velké míře ovlivněna podmínkami procesu SFE. I za relativně mírných podmínek SFE použitých při těchto extrakcích se zjistilo, že se extrahuje až do 90 % složky kyseliny linolové maziva přítomného v kapslích.
Křehkost kapslí po SFE
Tabulka 2 ukazuje, že kapsle vystavené SFE jsou křehčí než neošetřené kapsle. Tato míra křehkosti je podobná křehkosti dosažené kinetickým sušením při 21 °C/22 % relativní vlhkosti pro účely snížení obsahu vlhkosti kapslí na méně než 12,4 % a tím minimalizaci styku mezi vlhkostí a práškovým léčivem. Nadměrná vlhkost může vést u některých produktů k aglomeraci částic a možné hydrolýze molekul léčiva. Technika SFE může tedy být alternativně použita pro dosažení stejné míry suchosti kapslí.
• · ·
- 33 • · • · • · * ·
Tabulka 2
Síla (mJ) nutná pro propíchnutí kontrolních (nezpracovaných) kapslí a otevřených a uzavřených kapslí zpracovaných SFE za podmínek
17,2 MPa a 35 °C
| Šarže | 2 (v 53,3 % RH) | 3 (V 53,3 % RH) | 2E1 | 3E | 2E1 (v 53,3 % RH) | 3E (v 53,3 % RH) |
| Síla | 38 | 42 | 28 | 32 | 44 | 48 |
| 36 | 36 | 21 | 32 | 44 | 44 | |
| 38 | 34 | 21 | 24 | 48 | 48 | |
| 46 | 38 | 24 | 21 | 48 | 44 | |
| 40 | 44 | 28 | 21 | 44 | 48 | |
| 36 | 46 | 17 | 28 | 44 | 48 | |
| 40 | 40 | 21 | 28 | 48 | 36 | |
| 46 | 42 | 32 | 21 | 44 | 48 | |
| 38 | 38 | 21 | 28 | 44 | 48 | |
| 40 | 38 | 32 | 28 | 48 | 48 | |
| Průměr | 39,8 | 39,8 | 24,5 | 26,3 | 45,6 | 46,0 |
Tabulka 2 ukazuje, že kapsle zpracované metodou SFE kondicionované v prostředí s relativní vlhkostí 53,3 % mají křehkost, která je o něco nižší než křehkost kondicionovaných kontrolních kapslí, ale mnohem nižší než křehkost nekondicionovaných kapslí io zpracovaných metodou SFE. To ukazuje, že změna křehkosti kapslí po SFE je zvratná a je způsobena převážně odstraněním vlhkosti pomocí CO2. Barva, mechanické vlastnosti a chemické vlastnosti extrahovaných a kondicionovaných kapslí se samozřejmě zdají stejné jako u kontrolních kapslí. Mírně nižší křehkost kondicionovaných kapslí po zpracování metodou SFE spojená s menším úbytkem hmotnosti kapsle (200 pg/kapsle) pozorovaným u extrahovaných kapslí ukazuje ·♦ ·· • · · • · · · • · · • · · · · ·
- 34 ·· ·· ·· • · ♦ · · ♦ • ··· · · · · ·· * · · · · · • · · · · · · ·· · · ·· na možnost, že extrahovaný materiál byl po ekvilibraci kapslí zpracovaných metodou SFE nahrazen vlhkostí.
Zobrazení kapslí pomocí SEM
Mikrofotografie skanovací elektronovou mikroskopií vnitřních povrchů kontrolních kapslí ukazují, že materiál maziva je rozprostřen po povrchu kapsle ve formě kapiček s různými úhly styku s povrchem želatiny. Zdá se také, že kapičky maziva mají různé velikosti. Na druhé straně, kapsle zpracované metodou SFE neukazují přítomnost jakéhokoliv kapalného materiálu maziva. Povrch se jeví jako suchý a vyvýšeniny a prohlubně na povrchu želatiny jsou lépe zviditelněny než u kontrolních kapslí v důsledku odstranění maziva. Toto zjištění ilustrují obrázky 11 a 12.
Ulpívání léčiva a nosiče a hmotnost jemných částic (FPM)
Tabulky 3 až 6 ukazují stanovení C.l. podle Andersena u ulpívání léčiva a nosiče a hodnoty FPM. Obr. 13 až 16 graficky znázorňují tyto výsledky. Tabulky 3 a 5 a obr. 13 a 15 ukazují, že kapsle zpracované metodou SFE zachytí menší množství léčiva a nosiče než kontrolní kapsle nezávisle na výrobci a na tom, zda byly kapsle extrahovány v otevřeném nebo uzavřeném stavu.
• 0
Tabulka 3
Zachycení léčiva (pg/kapsli) u kontrolních vzorků a kapslí zpracovaných SFE « 000 0 · ·*♦ 00 000 ·· · · · · · · · ···· ·· ·· ··
| F | 1 | 1E | 2 | 2E1 | 2E2 | 3 | 3E | 4 | 4E |
| 6,21 | 5,13 | 7,29 | 2,32 | 1,90 | 10,57 | 3,30 | 2,66 | 4,13 | |
| 11,11 | 4,87 | 6,77 | 2,06 | 3,69 | 11,62 | 1,43 | 2,23 | 4,02 | |
| 1(n=6) | 6,68 | 4,73 | 9,21 | 2,03 | 3,39 | 14,45 | 2,21 | 4,91 | 3,83 |
| 9,95 | 5,46 | 9,15 | 5,52 | 3,51 | - | 2,86 | 7,80 | 4,65 | |
| 8,58 | 4,44 | 8,05 | 2,44 | 2,96 | 9,90 | 3,15 | 5,95 | 4,29 | |
| 6,08 | 5,52 | 8,27 | 2,45 | 2,50 | 14,83 | 2,17 | 5,70 | 5,13 | |
| 4,79 | 8,15 | 1,80 | 2,80 | 10,57 | 3,65 | ||||
| 5,20 | 6,60 | 2,20 | 2,15 | 10,47 | 3,94 | ||||
| 2 (n=6) | 3,39 | 6,58 | 1,85 | 2,42 | 13,27 | 1,97 | |||
| 4,07 | 11,14 | 2,36 | 3,23 | 7,96 | 5,09 | ||||
| 3,97 | 9,01 | 1,30 | 3,00 | 6,66 | 3,56 | ||||
| 4,62 | 9,77 | 1,55 | 4,23 | 8,18 | 2,35 | ||||
| 4,17 | 9,77 | 2,16 | 3,16 | 9,93 | 2,78 | ||||
| 3,58 | 8,14 | 2,59 | 2,61 | 8,53 | 2,70 | ||||
| 3 (n=6) | 6,37 | 8,75 | 3,48 | 3,58 | 8,05 | 2,92 | |||
| 3,18 | 5,34 | 2,16 | 4,11 | 8,77 | 5,02 | ||||
| 4,54 | 7,61 | 2,09 | 2,86 | 9,68 | 4,18 | ||||
| 5,09 | 7,09 | 1,30 | 4,23 | 12,38 | 3,21 | ||||
| Průměr | 8,10 | 4,62 | 8,15 | 2,31 | 3,13 | 10,34 | 3,14 | 4,88 | 4,35 |
| S.D. | 2,1 | 0,8 | 1,4 | 0,9 | 0,7 | 2,3 | 1,0 | 2,1 | 0,5 |
Tabulka 4
Hmotnost jemných částic (ug/kapsle) léčiva u kontrolních kapslí a kapslí zpracovaných metodou SFE · ·♦ ·· ·· ·· **_ _ _ to β to to to · to • toto· ♦ · ··· · J · · to· · · to ·· ··· *· i • ·· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
| Analýzy | 1 | 1E | 2 | 2E1 | 2E2 | 3 | 3E | 4 | 4E |
| 13,87 | 15,75 | 15,84 | 16,20 | 18,19 | 11,60 | 17,15 | 15,00 | 15,30 | |
| 7,88 | 17,64 | 15,73 | 18,18 | 19,38 | 11,62 | 17,31 | 16,41 | 17,46 | |
| 1 (n=6) | 11,41 | 17,22 | 19,19 | 15,29 | 19,00 | 9,16 | 15,44 | 13,74 | 17,39 |
| 12,9 | 17,91 | 16,83 | 16,61 | 19,79 | - | 17,38 | 12,02 | 16,61 | |
| 11,03 | 17,10 | 13,55 | 18,58 | 20,57 | 14,15 | 18,86 | 14,31 | 16,54 | |
| 12,95 | 16,46 | 13,84 | 17,53 | 18,66 | 10,94 | 19,56 | 14,38 | 16,29 | |
| 16,72 | 13,75 | 19,81 | 18,15 | 14,15 | 18,04 | ||||
| 16,77 | 14,86 | 17,88 | 19,53 | 11,47 | 17,34 | ||||
| 2 (n=6) | 16,57 | 15,89 | 19,22 | 19,97 | 10,73 | 18,16 | |||
| 19,08 | 13,01 | 19,83 | 18,88 | 12,71 | 19,26 | ||||
| 18,64 | 14,13 | 20,63 | 18,90 | 12,24 | 18,09 | ||||
| 18,16 | 13,66 | 17,72 | 18,98 | 12,29 | 19,22 | ||||
| 18,79 | 13,18 | 16,46 | 17,71 | 11,54 | 12,13 | ||||
| 17,63 | 14,03 | 17,59 | 17,14 | 12,68 | 17,78 | ||||
| 3(n=6) | 16,89 | 13,55 | 19,86 | 17,28 | 14,32 | 16,85 | |||
| 19,71 | 14,73 | 18,37 | 19,12 | 13,74 | 16,30 | ||||
| 19,34 | 15,73 | 17,20 | 19,32 | 13,65 | 14,15 | ||||
| 17,66 | 15,33 | 20,31 | 19,13 | 10,65 | 18,19 | ||||
| Průměr | 11,54 | 17,67 | 14,82 | 18,18 | 18,87 | 12,21 | 17,17 | 14,31 | 16,61 |
| S.D. | 2,1 | 1,1 | 1,5 | 1,5 | 0,9 | 1,5 | 1,8 | 1,4 | 0,9 |
- 37 Tabulka 5
Ulpívání nosiče (ug/kapsle) v kontrolních kapslích a kapslích zpracovaných metodou SFE
| Analýza | 1 | 1E | 2 | 2E1 | 2E2 | 3 | 3E | 4 | 4E |
| 180,57 | 207,7 | 233,0 | 66,3 | 82,6 | 300,4 | 133,2 | 377,4 | 272,1 | |
| 323,14 | 174,1 | 220,9 | 130,7 | 148,8 | 288,3 | 73,6 | 264,6 | 275,5 | |
| 1 (n=6) | 230,18 | 153,9 | 233,0 | 55,1 | 118,2 | 365,5 | 101,6 | 440,7 | 213,1 |
| 284,09 | 215,4 | 273,5 | 76,2 | 128,1 | - | 81,5 | 611,1 | 326,1 | |
| 237,76 | 157,7 | 145,9 | 74,8 | 127,5 | 274,1 | 99,2 | 540,8 | 262,1 | |
| 168,23 | 222,3 | 273,7 | 85,0 | 96,4 | 330,9 | 97,1 | 470,9 | 285,5 | |
| 174,0 | 266,8 | 75,7 | 115,7 | 264,7 | 147,1 | ||||
| 184,2 | 195,2 | 53,2 | 88,9 | 263,8 | 149,5 | ||||
| 2 (n'6) | 131,2 | 183,5 | 57,7 | 165,6 | 323,0 | 70,5 | |||
| 150,8 | 322,9 | 86,9 | 94,3 | 248,7 | 167,7 | ||||
| 167,0 | 314,0 | 29,6 | 146,2 | 190,3 | 129,7 | ||||
| 137,8 | 262,7 | 79,8 | 147,8 | 207,8 | 86,2 | ||||
| 142,4 | 260,6 | 70,4 | 131,5 | 280,0 | 82,1 | ||||
| 123,4 | 220,3 | 67,1 | 106,9 | 219,1 | 136,6 | ||||
| 3(n=6) | 244,8 | 222,4 | 134,6 | 134,4 | 223,4 | 84,3 | |||
| 110,9 | 182,3 | 51,5 | 134,6 | 219,9 | 151,8 | ||||
| 161,0 | 224,5 | 52,0 | 100,1 | 288,5 | 104,9 | ||||
| 203,3 | 239,9 | 25,4 | 147,3 | 325,8 | 131,2 | ||||
| Průměr | 237,33 | 170,1 | 243,1 | 70,7 | 123,0 | 271,4 | 112,7 | 450,9 | 274,4 |
| S.D. | 59,3 | 62,6 | 39,1 | 28,2 | 24,0 | 49,1 | 30,8 | 121,7 | 40,6 |
·· • 9
9
9
- 38 99
9 • 999 • 9 9 9
9 9
9 999 • 9 9 ·
9 9 9 • 9 9 9
Tabulka 6
Hmotnost jemných částic (pg/kapsle) nosiče u kontrolních kapslí a kapslí zpracovaných metodou SFE
| Analýza | 1 | 1E | 2 | 2E1 | 2E2 | 3 | 3E | 4 | 4E |
| 191,3 | 276,5 | 179,2 | 236,9 | 285,6 | 162,1 | 229,0 | 328,5 | 277,6 | |
| 120,0 | 287,2 | 188,1 | 234,1 | 312,9 | 172,9 | 230,1 | 334,5 | 292,7 | |
| 1 (n=6) | 175,2 | 280,1 | 230,5 | 331,8 | 281,7 | 115,9 | 202,2 | 293,2 | 289,4 |
| 172,1 | 285,9 | 191,3 | 266,9 | 305,0 | - | 215,1 | 273,2 | 279,1 | |
| 161,1 | 285,4 | 186,5 | 290,0 | 315,2 | 187,1 | 208,8 | 277,8 | 281,0 | |
| 191,6 | 288,1 | 169,4 | 274,6 | 289,9 | 133,8 | 262,0 | 287,5 | 286,4 | |
| 99,8 | 198,0 | 263,4 | 294,6 | 190,6 | 224,7 | ||||
| 286,6 | 214,3 | 241,9 | 315,4 | 142,9 | 216,0 | ||||
| 2 (n=6) | 289,5 | 201,8 | 457,3 | 317,3 | 130,9 | 238,1 | |||
| 312,4 | 211,2 | 277,2 | 305,7 | 162,7 | 225,6 | ||||
| 308,2 | 190,2 | 286,0 | 312,7 | 156,4 | 209,9 | ||||
| 303,5 | 191,9 | 247,3 | 293,0 | 158,3 | 234,1 | ||||
| 302,2 | 154,5 | 220,2 | 290,6 | 156,0 | 140,8 | ||||
| 292,0 | 170,2 | 240,8 | 264,9 | 169,2 | 197,5 | ||||
| 3 (n=6) | 275,1 | 171,2 | 266,8 | 266,1 | 195,6 | 219,2 | |||
| 311,4 | 189,5 | 250,1 | 302,3 | 182,5 | 201,0 | ||||
| 305,3 | 205,6 | 235,4 | 304,9 | 180,2 | 182,3 | ||||
| 273,8 | 193,8 | 270,6 | 323,7 | 132,9 | 240,2 | ||||
| Průměr | 168,6 | 292,4 | 191,0 | 271,7 | 299,0 | 160,6 | 215,4 | 299,1 | 285,0 |
| S.D. | 26,5 | 36,8 | 18,3 | 53,2 | 17,0 | 23,3 | 26,3 | 26,0 | 6,55 |
U kontrolních kapslí mají kapsle výrobce B (šarže 4) nejvyšší hodnotu FPM a nejnižší ulpívání. Hodnota FPM kontrolních kapslí z šarže 2 je blízká hodnotě z šarže 4, ale ulpívání je podstatně vyšší.
Ulpívání u kapslí zpracovaných FSE výrobce A je 2 až 4 x menší než ulpívání u odpovídajících kontrolních kapslí. Nejmenší ulpívání » v
- 39 *· • 9 9 • · · »
9 9 • · · • ·· · ··
9 · 9 9 9 « 9 999 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 99 99 9 léčiva a laktózy bylo dosaženo u kapslí z šarže 2. Šarže 2 zpracovaná FSE také reprodukovatelně poskytuje hodnoty FPM léčiva řádově
18,5 pg (40 % celkové dávky). Snížení ulpívání léčiva v kapslích šarže 4 metodou SFE je nižší než u ostatních kapslí, protože kontrolní šarže 4 již sama zachycuje relativně menší množství léčiva; na rozdíl od kontrolních vzorků z šarže 4, které dosahovaly hodnoty ulpívání v rozmezí 2,2 až 7,8 pg, ulpívání v extrahovaných kapslích ze stejné šarže se pohybuje v rozmezí 3,8 až 5,1 pg. Proto mají kapsle zpracované metodou SFE homogennější vlastnosti z hlediska ulpívání io než nezpracované kapsle bez ohledu na jejich vlastnosti z hlediska ulpívání a SFE může být tedy použita pro zajištění jakosti kapslí bez ohledu na jejich zdroje.
Tabulky 3 a 4 ukazují, že všechny kapsle je možno zpracovat metodou SFE pro dosažení průměrného ulpívání léčiva v rozmezí 2,0 až 5,0 pg (4 až 11 %) a hodnoty FPM v rozmezí 16,5 až 19,0 pg (36 až 41 %) bez ohledu na šarži kapsle a jejího výrobce. Tyto hodnoty je možno srovnat s průměrným ulpíváním léčiva v rozmezí 4,5 až 10,5 pg (10 až 23 %) a hodnotou FPM v rozmezí 12,0 až 15,0 pg (26 až 33 %) u odpovídajících kontrolních kapslí. Vyšší ulpívání léčiva v kontrolních
2o kapslích než v extrahovaných kapslích dokazuje, že metoda SFE podstatně zeslabí schopnost kapslí zachycovat léčiva. Podle očekávání je nižší ulpívání léčiva v kapslích zpracovaných metodou SFE doprovázeno odpovídajícím zvýšením FPM. Celkové ulpívání a hodnoty FPM pro spojené extrahované šarže 1 až 4 je 3,5 ± 0,9 pg a
17,7 ± 0,9 pg. Standardní odchylky jak u hodnot ulpívání, tak i FPM pro spojené extrahované šarže jsou malé.
Tabulky 5 a 6 a obr. 15 a 16 ukazují, že ulpívání nosiče u extrahovaných kapslí je mnohem nižší u kapslí zpracovaných metodou SFE než u kontrolních kapslí a že hodnoty FPM pro nosič
3o získané u extrahovaných kapslí jsou obecně vyšší než hodnoty získané u kontrolních kapslí. V rámci jedné šarže kapslí je mezi ·· »· ·· ·· . ·· ·· « · β · · » · · · * • ·«« » · ··* * ί *
- 40 jednotlivými kapslemi obecně vyšší reprodukovatelnost z hlediska ulpívání nosiče u extrahovaných kapslí. Hodnota FPM pro nosič je u extrahovaných kapslí vyšší kromě případu u šarže 4, kde nebyly hodnoty FPM pro nosič v podstatě ovlivněny. Proto jsou pozitivně ovlivněny zpracováním metodou SFE jak hodnoty ulpívání nosiče, tak i hodnoty FPM nosiče.
Zlepšení reprodukovatelnosti mezi jednotlivými kapslemi při zachycování léčiva a FPM dosažené extrakcí SFE kapslí jsou podrobněji ilustrovány v obr. 17 až 20, které kombinují veškerá data io pro šarže 1 až 4. Obr. 17 a 18 ilustrují dramatické snížení ulpívání léčiva a značné zlepšení reprodukovatelnosti ulpívání léčiva u kapslí zpracovaných metodou SFE.
Ulpívání léčiva u extrahovaných kapslí kolísá v rozmezí 1 až 6 pg, zatímco ulpívání u kontrolních kapslí kolísá v rozmezí 2 až
15 pg. Obr. 19 a 20 ilustrují zlepšení hodnot FPM pro léčivo a jejich reprodukovatelnost dosaženou extrakcí kapslí superkritickým CO2. Hodnoty FPM pro léčivo získané u extrahovaných kapslí jsou obecně v rozmezí ± 2 pg bez ohledu na šarži kapslí. U kontrolních kapslí se pozorují mnohem větší kolísání. Podobné zvýšení reprodukovatelnosti se pozoruje pro nosič.
Výše uvedené výsledky včetně měření tvrdosti, chromatografické analýzy extraktu a zbytku, SEM kapslí a ulpívání léčiva a prášku a hodnot FPM v souhrnu ukazují, že způsob extrakce SFE umožňuje extrakci frakce mazacího materiálu odpovědné za vysoké zachycování léčiva a chybné dávkování, aniž by došlo k poškození kapslí.
Extrakce SFE uzavřených kapslí ve velkém měřítku
Tato studie je zaměřena na doložení skutečnosti, že 30 předkládaný vynález může být použit pro zpracování šarží ve velkém
- 41 měřítku. Kapsle různých šarží byly v uzavřeném stavu vloženy do oddělených bavlněných sáčků a zavázány proužky z plastické hmoty. Bavlněné sáčky byly potom postupně vloženy do válcové nádoby objemu 80 I a byly extrahovány metodou kolísání tlaku (17,2 až
10,3 MPa, 35 °C) CO2 v superkritickém stavu. Každý bavlněný sáček obsahoval přibližně 15 000 kapslí. Ve třech extrakcích bylo extrahováno téměř 315 000 kapslí, přibližně 105 000 kapslí při každé extrakci. Šarže pro průmyslové měřítko mohou obsahovat až několik milionů kapslí.
Několik šarží extrahovaných kapslí spolu s odpovídajícími kontrolami bylo potom vloženo do průmyslového plnicího stroje s různými šaržemi práškové směsi I.B./laktóza, popsané výše. Celkem bylo vyrobeno 10 šarží kapslí s obsahem směsi I.B./laktóza ze tří normálních šarží kapslí výrobce A (1, 3 a 5) a jedné normální šarže výrobce B (šarže 4). Kapsle byly potom kondicionovány v prostředí s relativní vlhkostí 53,3 % a potom analyzovány na ulpívání léčiva a hodnoty FPM pomocí Andersonova kaskádového impaktoru. Vyhodnocení ulpívání léčiva a nosiče na kapsli bylo opakováno pro každou šarži desetkrát. Každý jednotlivý stupeň kaskádového impaktoru byl analyzován na obsah léčiva a prášku zachycených v deseti následujících analýzách C.l. Obsah deseti kapslí poskytne dostatečné množství prášku v předseparátoru a následujících osmi stupních pro přesné stanovení prášku v každém stupni.
Tato studie ukázala, že proces extrakce kapslí SFE pro účely snížení zachycení prášku a zvýšení hodnot FPM může být prováděn ve zvětšeném měřítku pro větší množství kapslí. Všechny extrahované kapsle zachytily menší množství prášku a bylo s nimi dosaženo vyšších hodnot FPM léčiva a prášku než v případě odpovídajících kontrolních kapslí bez ohledu na šarži laktózy a I.B. Obr. 21 až 24 ilustrují toto zjištění pro I.B. Podobné výsledky byly získány pro laktózu.
• · · • · ··
-42 Obr. 21 ukazuje, že kapsle zpracované extrakcí SFE zachycují méně léčiva než odpovídající kontrolní kapsle bez ohledu na šarži kapsle, léčiva nebo nosiče. Pro spojené šarže má hodnota zachycení léčiva u kapslí zpracovaných SFE užší distribuci než hodnota zachycování u kontrolních kapslí (1,5 až 3,5 pg proti 2,5 až 5,5 pg). Průměrné zachycení u kapslí zpracovaných SFE a kontrolních kapslí je 2,6 ± 0,6 pg, popřípadě 4,5 ± 1,0 pg. Stejně jako ve studii v laboratorním měřítku bylo zjištěno, že zachycování léčiva u kontrolních kapslí a kapslí zpracovaných extrakcí SFE od výrobce B io je nejnižší.
Obr. 22 ukazuje, že kapsle zpracované extrakcí SFE poskytují vyšší hodnotu FPM léčiva než kontrolní kapsle nezávisle na šarži kapslí, léčiva nebo laktózy. Hodnoty FPM získané u kapslí výrobce B a odpovídající hodnoty pro kapsle zpracované extrakcí SFE jsou obecně mírně vyšší než hodnoty FPM získané u kapslí výrobce A. Hodnoty FPM získané u extrahovaných kapslí výrobce A jsou téměř konstantní (16,7 až 19,2 pg) bez ohledu na šarži kapslí, léčiva nebo nosiče. Naopak hodnoty FPM u kontrolních kapslí kolísají mezi 13,0 až
17,5 pg. Souhrnně, při kombinaci všech kapslí dosahují průměrné hodnoty FPM u kapslí zpracovaných extrakcí SFE a u kontrolních kapslí 18,5 ± 1,7 pg, popřípadě 14,8 ± 1,5 pg.
Obr. 23 a 24 ilustrují rozdíl mezi jednotlivými kapslemi v reprodukovatelnosti zachycování léčiva u kontrolních kapslí, popřípadě kapslí zpracovaných extrakcí SFE. Ulpívání léčiva u kontrolních kapslí kolísá mezi 1,0 až 10,5 pg. Naopak ulpívání léčiva u kapslí zpracovaných extrakcí SFE kolísá v mnohem užším rozmezí (1,0 až 5,6 pg). Kapsle zpracované extrakcí SFE se tedy chovají podobně vzhledem k ulpívání léčiva nezávisle na šarži kapslí. Jak tedy ukázaly studie v laboratorním měřítku, je možno dosáhnout vyšší reprodukovatelnosti z hlediska ulpívání léčiva a tím i zlepšeného
- 43 dávkování léčiva u kapslí zpracovaných extrakcí SFE než u kontrolních kapslí.
Vliv extrakce léčiva, nosiče a práškového léčiva s CO?
v superkritickém stavu, výsledky a analýzy
Byly prováděny studie extrakce složek práškového léčiva pro zjištění, zda mohou být adhezní vlastnosti nosiče ovlivněny extrakcí nečistot z povrchu částic použitím CO2 v superkritickém stavu. Tato metoda může potenciálně poskytnout stejnoměrnější a reprodukovatelnější povrchy částic nosiče a léčiva a tím zlepšit reprodukovatelnost a výtěžek hmotnosti jemných částic.
Naplněné a zaklapnuté kapsle byly také extrahovány superkritickým CO2. To umožňuje zpracovávat kapsle SFE po jejich naplnění práškovým léčivem.
SFE laktózy, léčiva a práškové směsi
Laktóza a I.B. byly extrahovány odděleně při 17,2 MPa a 35 °C dvě hodiny dynamickou extrakcí CO2. Bylo pozorováno, že při žádné extrakci nedošlo k pozorovatelnému úbytku hmotnosti a na mikrofotografiích laktózy nedošlo na fotografiích skanovací elektronovou mikroskopií k žádné změně co se týče velikosti a celkového vzhledu, což ukazuje, že laktóza i I.B. jsou dobrými kandidáty pro zpracování metodou SFE. SFE tedy může extrahovat nečistoty z obou látek, aniž by podstatně ovlivnila složení. Nečistoty jsou přítomny obecně ve stopových množstvích a mohou tedy být rozpuštěny v kapalinách v superkritickém stavu jako je CO2. U proteinových nečistot, které se obvykle nacházejí na laktóze, může být nezbytný pro uskutečnění extrakce zvýšení tlaku až na 69 MPa.
Tyto výsledky ilustrují tabulky 7 a 8. Prášky léčiva vytvořené z extrahované laktózy na rozdíl od kontrolní laktózy dodané výrobcem • toto to · · · · · to ···· · · · · · · ·· t to· ··· ·· ··· ·· · • ·· ···· ···· to··· ·· ·· ·· ·· ··
- 44 mají podle analýzy vyšší hodnotu FPM. Extrakcí laktózy se nedosáhne pozorovatelné změny v ulpívání prášku. Ulpívání tedy závisí pouze na vlastnostech kapsle a vlastnosti povrchu laktózy jsou důležité při stanovení pevnosti adheze léčiva k nosiči. Extrakce laktózy tedy může poskytnout prostředek pro řízení FPM. Kondicionování kapslí při
53,3 % relativní vlhkosti pravděpodobně mírně zvýší hodnotu FPM a sníží ulpívání.
• · · ·
- 45 Tabulka 7
Vliv extrakce laktózy na ulpívání léčiva a nosiče a hodnotu FPM
Laktóza šarže 1 a léčivo šarže 2 byly smíseny za vytvoření práškového léčiva. Prášky léčiva byly plněny do kapslí
| Podmínky | FPM léčiva (pg/kapsle) | Ulpívání léčiva (pg/kapsle) | FPM nosiče (pg/kapsle) | Ulpívání nosiče (pg/kapsle) |
| uL+uC | 10,9 | 9,9 | 147,7 | 256,9 |
| ul+eC | 15,0 | 4,4 | 176,0 | 129,9 |
| ul+ecC | 16,0 | 2,8 | 178,9 | 83,7 |
| eL+uC | 13,2 | 8,7 | 175,5 | 206,2 |
| eL+eC | 16,1 | 2,9 | 182,0 | 92,5 |
| eL+ecC | 17,1 | 3,2 | 213,7 | 116,2 |
u: nezpracováno; e: po extrakci; c: po kondicionování při 53,3 % relativní vlhkosti; C: kapsle; L: laktóza
Tabulka 8 io Vliv extrakce práškové směsi na ulpívání léčiva a nosiče a hodnotu
FPM
Laktóza šarže 1 nebo 2 a léčivo šarže 1 byly smíseny za vytvoření práškového léčiva. Prášky léčiva byly plněny do kapslí
| Stav laktózy a šarže | FPM léčiva (pg/kapsle) | Ulpívání léčiva (pg/kapsle) | FPM nosiče (pg/kapsle) | Ulpívání nosiče (pg/kapsle) |
| uB1 | 14,1 | 4,9 | 223,1 | 153,0 |
| eB1 | 13,0 | 4,9 | 282,0 | 127,6 |
| uB2 | 14,3 | 4,5 | 201,3 | 142,3 |
| eB2 | 14,0 | 5,2 | 194,8 | 170,7 |
uB: nezpracovaná směs; eB: extrahovaná směs • · · · » · ···· • · · · · ···· · · · · • · ··· ·· · · · ·· · • ·· ···· ···· ···· «· ·« ·· ·· ··
- 46 Extrakce prášku léčiva, tj. směsi léčiva a nosiče, nemá podle pozorování vliv na hodnotu FPM léčiva nebo ulpívání. Nepřítomnost vlivu na hodnotu FPM ukazuje, že adhezní vlastnosti léčiva a nosiče nebyly procesem extrakce změněny. Podle našich zjištění, že povrch laktózy je procesem SFE ovlivňován a práškové směsi s extrahovanou laktózou mají odlišné hodnoty FPM než práškové směsi s kontrolní laktózou můžeme dojít k závěru, že extrakce směsi neovlivňuje povrchovou adhezi mezi léčivem a nosičem. Adhezní plocha mezi léčivem a léčivem nebo nosičem není procesem extrakce ovlivňována.
To zase ukazuje, že oblast adheze buď není dostupná CO2, nebo jsou interaktivní adhezní síly mezi léčivem a léčivem nebo nosičem silnější než solubilizační schopnost CO2 pro povrchové složky nosiče.
SFE naplněných a zaklapnutých kapslí
Čtyři šarže nezpracovaných kapslí výrobce A (šarže 1, 5 a 6) a B (šarže 7) byly naplněny výše popsanou práškovou směsí
I.B./laktóza, uzavřeny a zaklapnuty a potom extrahovány při 35 °C extrakční metodou kolísání tlaku. Potom bylo zjištěno ulpívání léčiva a nosiče a jejich hodnoty FPM jak u extrahovaných kapslí, tak i jim odpovídajících kontrolních kapslí. Protože mazivo se extrahuje v přítomnosti prášku léčiva, určité množství extrahovaného maziva se může rozdělit mezi fázi prášku a superkritickou fázi uvnitř kapsle. Očekává se, že adsorpce maziva na prášek bude indukovat aglomeraci částic a tím snižovat FPM, pokud se při extrakci úplně neodstraní. Proto může být potřeba provádět extrakci po delší dobu, aby byla zajištěna úplná extrakce maziva z kapsle a prášku.
Tabulka 9 ukazuje hodnoty ulpívání a FPM prášku v těchto kapslích. Obecně je ulpívání prášku, zvláště ulpívání nosiče u extrahovaných kapslí nižší než u kontrolních kapslí. Kromě kapslí ze šarže 1, kde byla hodnota FPM extrakcí mírně snížena, se hodnota FPM extrakcí buď nemění nebo zvýší, což ukazuje, že ze zaklapnutých ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · · 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · · · · · · 9 ·
9999 9· 99 99 ·· ··
- 47 kapslí bylo extrahováno mazivo. Pro spojené šarže byla hodnota FPM léčiva v nezpracovaných kapslích 16,0 pg, zatímco u extrahovaných kapslí byla 17,1 pg. Ulpívání léčiva v jak nezpracovaných, tak i extrahovaných kapslích je nízké a v podstatě stejné (4,3, popřípadě
4,4 pg). Tato studie tedy ukazuje, že mazivo může být extrahováno metodou SFE v zaklapnutých a naplněných kapslích za vytvoření prostředků, které mají obecně vyšší hodnotu FPM a nízké ulpívání prášku.
io Tabulka 9
SFE naplněných kapslí: Vliv na ulpívání a hodnoty FPM léčiva a nosiče
Laktóza šarže 2 a léčivo šarže 1 byly smíseny za vytvoření práškového léčiva
| Šarže kapslí | FPM léčiva (pg/kapsle) | Ulpívání léčiva (pg/kapsle) | FPM nosiče (pg/kapsle) | Ulpívání nosiče (pg/kapsle) |
| 6 | 15,1 | 4,7 | 208,4 | 122,1 |
| e6 | 14,7 | 4,6 | 182,7 | 97,0 |
| 1 | 15,5 | 5,6 | 201,4 | 186,4 |
| e1 | 13,6 | 6,1 | 159,1 | 66,6 |
| 5 | 14,3 | 5,5 | 201,3 | 142,3 |
| e5 | 18,5 | 4,4 | 237,8 | 113,3 |
| 7 | 19,1 | 2,5 | 256,0 | 77,6 |
| e7 | 21,7 | 2,4 | 263,6 | 97,6 |
u: nezpracované; e: extrahované
Je třeba uvést, že zachycování nosiče v nezpracovaných kapslích je mnohem vyšší než zachycování nosiče v extrahovaných kapslích (132,1 pg proti 93,6 pg). To ukazuje, že extrahované mazivo ··· · » · · · · ·
9 9 9 · · · · · * ·· · • · · · 9 9 · 9, 9 9 · · 9 • ·· 999 ·’···· • •99 9· 99 >9 ·· 99
- 48 se přednostně přichycuje na částice léčiva, které by potom měly vyšší sklon k nalepování na stěny kapsle při inhalaci. I.B. je ovšem bazická látka a předpokládá se, že bude silněji reagovat s extrahovanou kyselinou stearovou a mastnými kyselinami přítomnými v mazivu. Toto pozorování také vysvětluje, proč není ulpívání léčiva u extrahovaných kapslí podstatně nižší než u nezpracovaných kapslí přes odstranění maziva z kapslí. Laktóza je kyselá látka, a proto se předpokládá, že nebude interagovat s extrahovaným materiálem maziva tak silně jako I.B.
io Byla ukázána extrakce maziva z kapslí metodami SFE. Tyto metody mohou být použity pro extrakci materiálu maziva buď z otevřených kapslí, uzavřených kapslí, zaklapnutých kapslí nebo zaklapnutých a naplněných kapslí, aniž by vzniklo u kapslí pozorovatelné fyzikální nebo chemické poškození. Ukázalo se, že extrakce maziva snižuje ulpívání léčiva a nosiče, zvyšuje hodnotu FPM léčiva a zvyšuje reprodukovatelnost jak při ulpívání, tak i u hodnot FPM. Ukázalo se také, že uvedené metody jsou použitelné při extrakci vlhkosti nebo jiných nečistot z kapslí, léčiva nebo nosiče.
Extrakce SFE uzavřených kapslí, otevřených kapslí, zaklapnutých kapslí, nosiče nebo léčiva může být prováděna za podmínek, kdy je teplota v rozmezí 0,6 - 1,4 Tc, kde Tc je kritická teplota v Kelvinech, a při tlaku v rozmezí 0,5 až 100 Pc. Může být tedy použita SCF buď v subkritické nebo superkritické formě. Extrakce může také být prováděna přímým způsobem; mícháním obsahu nádoby při uvedení extrahovaného materiálu do styku s SCF; fluidizací extrahovaného materiálu s SCF; nebo kolísáním tlaku při SFE. Extrakce se s výhodou provádí v teplotním rozmezí 1,0 až 1,1 Tc a tlaku v rozmezí 1 až 10 Pc. V případě extrakce CO2 jsou výhodné podmínky v rozmezí 31 až 90 °C při tlaku 7,38 až 68,9 MPa. Může být také použit buď CO2 nebo jakákoli jiná vhodná kapalina v superkritickém stavu včetně fluoridu sírového, oxidu dusného, trifluormethanu, ethanu, ethylenu, propanu, butanu, izobutanu a jejich • fc ·· • · · · fc · • · fc fc fcfc · · fcfc · • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fc* fcfc
-49 směsí. Do jakékoli kapaliny v superkritickém stavu mohou být také přidány modifikátory na bázi organických rozpouštědel pro modifikaci vlastností rozpouštědla, včetně ethanolu, methanolu, acetonu, propanolu, isopropanolu, dichlormetanu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu a jejich směsí. Organické modifikátory se s výhodou používají v relativně nízkých koncentracích (0 až 20 %). Podobně mohou být ke kapalinám v superkritickém stavu přidávány v různých poměrech lehké plyny jako je N2, O2, He, vzduch, H2, CH4 a jejich směsi, aby se modifikovaly extrakční a transportní vlastnosti kapalin
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob zpracování kapslí z želatiny, celulózy nebo plastu5 používaných pro skladování suchých farmaceutických prostředků ve formě prášku, kde tyto kapsle mají na svém povrchu látku extrahovatelnou SCF, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení kapsle SCF pro odstranění látky extrahovatelné SCF.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e extrahovatelnou látkou je mazivo na formy používané při výrobě kapslí.15
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kapsle jsou otevřené.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapsle jsou uzavřené.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kapsle jsou zaklapnuté.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e zaklapnuté kapsle jsou naplněny farmaceutickým prostředkem.- 51 • · · *00 • · ·· · · ♦ · · »··* ·· · · ·
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kapsle obsahují farmaceutický prostředek.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako SCF se použije oxid uhličitý.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek obsahuje laktózu.io
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím ž e farmaceutický prostředek obsahuje ipratropiumbromid.
- 11. Kapsle z želatiny, celulózy nebo plastu používaná pro uchovávání suchého práškového farmaceutického prostředku,15 vyznačující se tím, že kapsle byla vystavenaSCF pro odstranění materiálu extrahovatelného SCF z povrchu kapsle.
- 12. Způsob sušení kapslí z želatiny nebo celulózy,20 vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení kapsle SCF pro odstranění vlhkosti z kapsle.
- 13. Způsob sušení kapslí z želatiny, celulózy nebo plastu, uvnitř kterých je uložen práškový farmaceutický prostředek,25 vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení kapsle SCF pro odstranění vlhkosti.
• φ Φ • ΦΦΦ φ φ Φ • φφφφ • · « Φ φ φ Φ * • φφ φ φ · φ »··· φφφφ φφ φφ φφ φ * φφ- 52 - 14. Způsob odstraňování povrchových nečistot z jedné nebo více látek použitých ve farmaceutickém prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení látky SCF pro odstranění materiálu extrahovatelného SCF.
- 15. Neinvazivní způsob extrakce SCF extrahovatelného materiálu ze zásobníků nebo porézních matric, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení zásobníků nebo porézních matric do styku s SCF při vysokém tlaku a potom snížení tlaku.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že po snížení tlaku zahrnuje další krok zvýšení tlaku.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím,15 že tlak se sníží a zvýší několikrát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6209997P | 1997-10-14 | 1997-10-14 | |
| US09/157,267 US6228394B1 (en) | 1997-10-14 | 1998-09-21 | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001365A3 true CZ20001365A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ299101B6 CZ299101B6 (cs) | 2008-04-23 |
Family
ID=26741866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001365A CZ299101B6 (cs) | 1997-10-14 | 1998-10-05 | Zpusob extrakce materiálu rozpustného v kapaline v superkritickém stavu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6228394B1 (cs) |
| EP (1) | EP1024794B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001519380A (cs) |
| KR (1) | KR20010031097A (cs) |
| CN (1) | CN1306420A (cs) |
| AT (1) | ATE350019T1 (cs) |
| AU (1) | AU753076B2 (cs) |
| BG (1) | BG65169B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814818A (cs) |
| CA (1) | CA2302276C (cs) |
| CY (1) | CY1106033T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299101B6 (cs) |
| DE (1) | DE69836822T2 (cs) |
| DK (1) | DK1024794T3 (cs) |
| EE (1) | EE200000292A (cs) |
| ES (1) | ES2281141T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003990A3 (cs) |
| IL (1) | IL134731A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ504394A (cs) |
| PL (1) | PL195462B1 (cs) |
| PT (1) | PT1024794E (cs) |
| TR (1) | TR200001000T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999018939A1 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294194B1 (en) | 1997-10-14 | 2001-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for extraction and reaction using supercritical fluids |
| GB9804379D0 (en) * | 1998-03-02 | 1998-04-22 | Bradford Particle Design Ltd | Method of particle formation |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| CN1210017C (zh) * | 2000-10-12 | 2005-07-13 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末 |
| US6544282B1 (en) | 2001-02-21 | 2003-04-08 | Radiant Medical, Inc. | Inhibition of platelet activation, aggregation and/or adhesion by hypothermia |
| DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| US20030181749A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-25 | Kunzler Jay F. | Supercritical fluid extraction of vitreoretinal silicone tamponades |
| AU2003225108A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for reduction of residual organic solvent in carbomer |
| JP2005530765A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-10-13 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末吸入器のためのカプセル及びそれを製造及び使用する方法 |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| JP2007533940A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-11-22 | ベーエスハー ボッシュ ウント ジーメンス ハウスゲレーテ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 少なくとも１つの部分プログラム段階「乾燥」を有する装置を運転する方法 |
| JP5078014B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン合成の触媒反応 |
| HUE025151T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
| DE102004060479A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-29 | Schaeffler Kg | Verfahren und Vorrichtung zum Schmieren und Kühlen eines hochbelasteten Lagers |
| JP5339328B2 (ja) * | 2005-07-21 | 2013-11-13 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 薬物吸入デバイス |
| EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| KR101558026B1 (ko) | 2008-06-13 | 2015-10-06 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CA2728523C (en) | 2008-06-20 | 2020-03-10 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) * | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN108451920A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-28 | 绍兴康可胶囊有限公司 | 一种吸雾式胶囊及其制备方法 |
| CN109289249A (zh) * | 2018-12-08 | 2019-02-01 | 内蒙合成化工研究所 | 一种高能推进剂中增塑剂和安定剂的回收方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61155265A (ja) | 1984-12-26 | 1986-07-14 | 住友重機械工業株式会社 | 超臨界流体により成形体中のバインダ−を除去する方法 |
| JPH0363232A (ja) | 1989-07-10 | 1991-03-19 | Syntex Usa Inc | 溶剤抽出方法 |
| ATE122248T1 (de) | 1989-07-31 | 1995-05-15 | Ciba Geigy Ag | Extraktion organischer lösungsmittel aus geformten stoffen durch überkritische fluide und gase, nahe am kritischen punkt. |
| US5254335A (en) * | 1990-10-10 | 1993-10-19 | Clairol Incorporated | Hair conditioning compounds containing reactive nonionic surfactants and isothiuronium compounds and method of use |
| US5198115A (en) * | 1991-07-09 | 1993-03-30 | Analytical Bio-Chemistry Laboratories, Inc. | Integrated instrument for supercritical fluid sample extraction, sample separation and concentration |
| US5481058A (en) | 1994-01-07 | 1996-01-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Supercritical fluid extraction involving hydrofluoroalkanes |
| US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
-
1998
- 1998-09-21 US US09/157,267 patent/US6228394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 AU AU97838/98A patent/AU753076B2/en not_active Ceased
- 1998-10-05 CZ CZ20001365A patent/CZ299101B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 JP JP2000515575A patent/JP2001519380A/ja active Pending
- 1998-10-05 AT AT98952043T patent/ATE350019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 DK DK98952043T patent/DK1024794T3/da active
- 1998-10-05 ES ES98952043T patent/ES2281141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 HU HU0003990A patent/HUP0003990A3/hu unknown
- 1998-10-05 PT PT98952043T patent/PT1024794E/pt unknown
- 1998-10-05 BR BR9814818-4A patent/BR9814818A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 CN CN98810156A patent/CN1306420A/zh active Pending
- 1998-10-05 PL PL98342650A patent/PL195462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 IL IL13473198A patent/IL134731A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 WO PCT/US1998/020815 patent/WO1999018939A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-05 CA CA002302276A patent/CA2302276C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-05 KR KR1020007003963A patent/KR20010031097A/ko active Search and Examination
- 1998-10-05 EE EEP200000292A patent/EE200000292A/xx unknown
- 1998-10-05 NZ NZ504394A patent/NZ504394A/xx unknown
- 1998-10-05 EP EP98952043A patent/EP1024794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 DE DE69836822T patent/DE69836822T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 TR TR2000/01000T patent/TR200001000T2/xx unknown
-
2000
- 2000-04-07 BG BG104317A patent/BG65169B1/bg active Active
-
2007
- 2007-02-20 CY CY20071100224T patent/CY1106033T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1024794A1 (en) | 2000-08-09 |
| DE69836822T2 (de) | 2007-04-26 |
| US6228394B1 (en) | 2001-05-08 |
| IL134731A0 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0003990A2 (en) | 2001-03-28 |
| ATE350019T1 (de) | 2007-01-15 |
| BG104317A (en) | 2000-12-29 |
| KR20010031097A (ko) | 2001-04-16 |
| AU9783898A (en) | 1999-05-03 |
| TR200001000T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1024794B1 (en) | 2007-01-03 |
| ES2281141T3 (es) | 2007-09-16 |
| DE69836822D1 (de) | 2007-02-15 |
| PL342650A1 (en) | 2001-06-18 |
| JP2001519380A (ja) | 2001-10-23 |
| WO1999018939A9 (en) | 1999-06-03 |
| BR9814818A (pt) | 2000-10-03 |
| WO1999018939A1 (en) | 1999-04-22 |
| DK1024794T3 (da) | 2007-04-10 |
| PL195462B1 (pl) | 2007-09-28 |
| NZ504394A (en) | 2002-12-20 |
| AU753076B2 (en) | 2002-10-10 |
| HUP0003990A3 (en) | 2001-04-28 |
| PT1024794E (pt) | 2007-02-28 |
| BG65169B1 (bg) | 2007-05-31 |
| CY1106033T1 (el) | 2011-04-06 |
| CN1306420A (zh) | 2001-08-01 |
| CA2302276A1 (en) | 1999-04-22 |
| CZ299101B6 (cs) | 2008-04-23 |
| EE200000292A (et) | 2001-08-15 |
| CA2302276C (en) | 2008-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001365A3 (cs) | Způsob zpracování kapslí z želatiny, celulózy nebo plastu | |
| EP0806938B1 (en) | Powder for use in dry powder inhalers | |
| ES2213180T3 (es) | Polvos y su uso en inhaladores de polvo seco. | |
| FI105388B (fi) | Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi | |
| US20100300440A1 (en) | Dry powder inhaler system | |
| Steele | Preformulation as an aid to product design in early drug development | |
| CZ2001829A3 (cs) | Aplikace aktivní látky v práškovité formě do plic | |
| EA036669B1 (ru) | Композиция, содержащая для повышения стабильности лекарственной формы по меньшей мере два сухих порошка, получаемых распылительной сушкой | |
| Forbes et al. | Dissolution: a critical performance characteristic of inhaled products? | |
| RU2238719C2 (ru) | Способ обработки капсул и сухих порошковых фармацевтических препаративных форм | |
| CN107205936A (zh) | 包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物 | |
| MXPA00003329A (en) | Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations | |
| JP5513745B2 (ja) | 生物学的分子および担体ポリマーを含む粒子の調製方法 | |
| Buttini et al. | Glycemic Profile in Rats After Pulmonary Administration of a Pure Insulin Powder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101005 |