FI105388B - Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi - Google Patents

Description

105388

Menetelmä vesiliuokoisten aineiden vakioimiseksi - Förfarande for konditione-ring av vattenlösliga substanser

Esillä oleva keksintö liittyy menetelmään sellaisten vesiliukoisien hienojakeistettujen 5 aineiden aikaansaamiseksi, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 μτη ja joita voidaan tuottaa, säilyttää ja käyttää ylläpitämällä samanaikaisesti ne aerodynaamiset ominaisuudet, jotka vaaditaan tällaisten aineiden sisäänhengittämiseksi, ja joilla kuivassa tilassa on parannetut fysikaaliskemialliset ominaisuudet, jolloin täten helpotetaan teknillistä käsittelyä ja lisätään merkittävästi aineiden lääketieteellistä arvoa.

10 Viime vuosien aikana on ollut lukuisia havaintoesityksiä siitä tosiasiasta, että tarkoituksenmukainen sopivimman kidemuodon valitseminen voi vaikuttaa merkittävästi annetun kemiallisen kokonaisuuden kliinisiin tuloksiin. Tietyssä annoksessa olevan kiinteän yhdisteen kemiallista ja fysikaalista stabiiliutta voidaan muunnella pitämällä aine sopivassa kidemuodossa. Polymorfismin ja kiderakenteen merkityksestä kiin-15 teässä annostelumuodossa ja jauheteknologiassa on olemassa vähän tietoja. On kuitenkin ilmeistä, että tarkoituksenmukainen sopivimman kidemuodon valinta, johtuu-pa se sitten polymorfisista eroista tai on tulos sekä vesiliukoisten aineiden että vähemmän vesiliuokoisten aineiden, kuten teofylliinin, solvaatin kompleksinmuodos-tuksesta, voi usein lisätä oleellisesti erityisessä annostelumuodossa olevan annetun 20 lääkkeen lääkinnällistä arvoa. Vain muutamia selvityksiä on saatavilla ennustamaan kiteytymistapahtuman seurauksia jos esim. aine on mukana erilaisissa polymorfisissa tai näennäispolymorfisissa muodoissa. Kiinteän olomuodon muuttamista voi tapahtua myös mekaanisen käsittelyn, esim. hienojakeistamisen ja tablettien puristamisen aikana. Vaikka voidaankin tehdä muutamia rakenteellisten muutosten vaikutuksesta 25 valitun yhdisteen taipumukseen osoittaa polymorfismia tai muita ilmiöitä koskevia yleistyksiä, odottaa tämän ongelman täydellinen ymmärtäminen lisätutkimuksia Menestyksellisen lääkekoostumuksen kehittämisessä käytetään usein "kokeile ja erehdy" -lähestymistapaa. On tarpeen todeta ne olosuhteet, jolloin aineen eri muodot voidaan muuttaa yhdeksi ainoaksi muodoksi ja poistaa siten erot kiinteän olomuodon 30 ominaisuuksissa ja siitä seuraavissa erilaisissa fysikaaliskemiallisissa ominaisuuksis-t sa.

E. Shefter ja T. Higuchi ovat mitanneet useiden tärkeiden lääkeaineiden kiteisien solvatoituneiden ja ei-solvatoituneiden muotojen liukenemisen suhteellisia määriä, julkaisu J. Pharm. Sei., 52 (8), (1963), 781-91.

2 105388 L. van Campen, G. Zografi ja J.T. Carstensen osoittavat julkaisussa Int. J. Pharma-ceut. 5, (1980), 1-18 olleessa yleiskatsausartikkelissa lähestymistavan farmaseuttisten kiintoaineiden hygroskooppisuuden arvioimiseksi.

C. Ahlneck ja G. Zografi kuvaavat julkaisussa Int. J. Pharmaceut., 62, (1990), 87-95, 5 kosteuden molekyyliperusteet kiinteätilaisten lääkkeiden fysikaaliseen ja kemialliseen stabiiliuteen.

M. Otsuka et ai. ovat laskeneet hydratointitiedot käyttämällä erilaisia vedettömän teofylliinipulverin kiinteätilaisia kineettisiä malleja, julkaisu J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610.

10 Hak-Kim Chan ja Igor Gonda ovat erilaisia menetelmiä käyttäen tutkineet kromo-glisiinihapon sisäänhengitettävien kiteiden ominaisuuksia, julkaisu J. Pharm. Sei., 78 (2),(1989),176-80.

Laajemman pohdinnan farmaseuttisiin esimuodosteluihiri ja lääkeaineiden fysikaa-liskemiallisiin tekijöihin liittyvistä ominaisuuksista antaa J.I. Wells julkaisussa 15 Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Sustances (Lääkeaineiden fysikaaliskemialliset ominaisuudet), John Wiley & Sons, New York (1988). Katso erityisesti polymorfiaa koskevaa kappaletta, ss. 86-91.

Keksinnön tarkoitus on kehittää menetelmä vesiliuokoisia hienojakoistettuja aineita varten, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 pm ja joita voidaan tuottaa, varas-20 toida ja käyttää säilyttämällä tällaisten aineen sisäänhengittämiseen vaadittavat aerodynaamiset ominaisuudet, jolloin vähennetään hienojakoistettujen aineiden jäännös-vettä, vakioidaan mainitut hienojakoistetut aineet liuottimella, ja poistetaan lopuksi aineesta liuotinjäännös.

Esillä olevan keksinnön tarkoitus on kehittää luotettava menetelmä, jolla haluttu po-25 lymorfinen muoto voidaan sopivasti ja toistettavasti valmistaa. Keksintöön liittyy kolme menetelmävaihetta: a) jäännösveden poistaminen hienojakeistetusta aineesta, sikäli kun on tarpeen, kuivaamalla valinnaisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai tyhjössä, b) mainitun kuivatun hienojakoistetun aineen vakioiminen liuottimella, ja 30 c) liuotinjäännöksen poistaminen säilyttämällä ainetta kuivassa paikassa, kuten tyhjössä, tai huuhtelemalla inertillä kaasulla.

Vakiointivaiheessa b) käytettävät liuottimet ovat orgaanisia alkoholeja, ketoneja, es-tereitä, asetonitriilejä ja vastaavia, parhaiten alempia alkoholeja, kuten metanoli, eta- m 3 105388 etanoli, n-propanoli, isopropanoli; alempia ketoneja, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni; parhaiten kaasun muodossa oleva etyyliasetaatti.

Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti suoritetaan vakiointivaihe b) liuotinhöyryjä sisältävässä inertissä kaasussa.

5 Vaiheessa c) ja valinnaisesti vaiheessa b) käytetty inertti kaasu on parhaiten typpeä.

Ensisijaiset aineet, joihin keksintöä sovelletaan, ovat hiilihydraatit, aminohapot ja lääkeaineet.

Hiilihydraatteja, kuten laktoosia, glukoosia, fruktoosia, galaktoosia, trehaloosia, sakkaroosia, maltoosia, ksylitolia, mannotolia, myoinositolia ja vastaavia, ja amino-10 happoja, kuten alaniinia, betaiinia ja vastaavia käytetään usein lisäaineina farmaseuttisessa kaavioinnissa, esim. tiettyjen sisäänhengitettävien kaaviointien lisäaineina.

Terbutaliinisulfaatti, salbutamolisulfaatti, fenoterolihydrobromidi ja bambuteroli-hydrokloridi ovat erittäin valikoivia p2-adrenaalienergeettisiä vaikuttajia, joilla on 15 vaikutusta keuhkoputken kouristukseen ja jotka ovat tehokkaita erisyntyisten palautuvien tukkivien keuhkosairauksien hoidossa erityisesti astmaattisissa tiloissa. Di-natriumkromoglykaattia (DSCG) on käytetty useita vuosia ennalta estävänä aineena allergisen bronkiaalisen astman hoidossa.

Keksintöä kuvataan käyttäen esimerkkeinä laktoosia, terbutaliinisulfaattia ja salbu-20 tamolisulfaattia. Solvaatin muodostumis- ja polymorfismi-ilmiöt ovat kirjallisuudessa hyvin tunnettuja kiinteätilaisten uusien lääkkeiden kehityksen esikaaviointitutki-muksissa, esim. US-farmakopea tuntee yli 90 lääkehydraattia!

Monet aineet esiintyvät erilaisina polymorfeina (näennäispolymorfeina) ja useina puolipysyvinä solvaatteina vaihtelevin koostumuksin ja fysikaalisin ominaisuuksin, 25 kuten irtotiheyksin ja hygroskooppisuuksin. Näiden polymorfien välillä voi tapahtua eri nopeuksilla useita uudelleenmuodostumisia. Nämä vaikutukset toimivat kun kiteisiä aineita on aktivoitu erilaisilla prosesseilla, kuten jauhamisella, pakastuskui-vauksella, hienojakeistamalla tai uudelleenkiteytyksellä tuottamaan osittain amorfisen rakenteen omaavia alueita. Aineet saadaan usein amorfisessa tilassa tai puolipy-30 syvässä kidemuodossa kun niitä sumutuskuivataan, pakastuskuivataan, jäähdytetään nopeasti liuottimella, tai kun käytetään säädettyä saostusta, jolloin voidaan valmis-. taa kiteisiä ja amorfisia muotoja. Amorfisen muodon tai puolipysyvän kiteisen muo-' don käyttö on usein rajoitettua johtuen niiden termodynaamisesta epästabiiliudesta.

4 105388 Tämän vuoksi on toivottavaa muuttaa amorfinen muoto tai puolipysyvä kiteinen muoto vakaammaksi kiteiseksi muodoksi. Esillä oleva keksintö liittyy tällaisiin fysikaalisiin tai kemiallisiin muutoksiin, tai vielä merkittävämmin niiden ennakointiin, ja keinoihin, joilla näitä kiinteän olomuodon ilmiöitä voidaan käsitellä.

5 Uudelleenkiteytyksen (tai sumutuskuivauksen/pakastuskuivauksen) jälkeen on nämä aineet hienojakeistettava lopulliseen, esim. sisäänhengittämisessä vaadittuun hiuk-kaskokoon. Hiukkasten tulisi olla pienempiä kuin 10 pm. Hienojakeistamisvaihe näyttää antavan kiteisten aineiden hiukkasille amorfisen ulkokerroksen, mikä tekee hiukkaset herkemmiksi kosteudelle.

10 Tämän keksinnön eräs tarkoitus on kyetä saamaan luotettavasti aikaan tiettyjen vesiliukoisten aineiden kidemuoto, joka voidaan tuottaa, varastoida ja käyttää säilyttäen samalla ne aerodynaamiset ominaisuudet ja vaatimukset (hiukkaskoko. hiukkas-muoto, hygroskooppisuus jne.), jotka aineiden sisäänhengittämiseksi vaaditaan. Hienojakeistettujen aineiden hiukkaskoko on laitteilla, kuten Malvem Master Si-15 zer'illa, Coulter-laskimella tai mikroskoopilla mitattuna samanlainen ennen vakioin-tivaihetta ja sen jälkeen.

Aineen vakiointi luultavasti jäljestää uudelleen kiteiden tai amorfisen aineen ulkokerroksen ja tuottaa siten stabiilimman ja vähemmän hygroskooppisen tuotteen.

Joissain tapauksissa on ollut mahdollista käyttää infrapunaspektroskopiaa tutkittaes-20 sa amorfisen muodon tai osittain kiteisen muodon muuttumista stabiiliin kiteiseen muotoon. Muihin käytettävissä oleviin menetelmiin kuuluvat BET-kaasuabsorptio, röntgensäteiden taipuminen jauheessa, mikrokalorimetria ja differentiaalinen pyyh-. käisykalorimetria (DSC). Parhaiksi menetelmiksi koestettujen yhdisteiden eri muo tojen erottamiseksi on havaittu BET-kaasuabsorptio ja mikrokalorimetria.

25 Pinta-alamittauksessa, joka tehdään määrittämällä molekyylien yhteen ainoaan kerrokseen imeytyvän kaasun (typen) määrä, muodostuu näytteeseen monomolekulaa-rinen kerros (Flowsorb II 2300, Micrometries Co, US). Pinta-ala sen jälkeen kun näyte on ollut suuressa kosteudessa 24 tuntia.

Hienojakeistettu aine Vakioimaton aine Vakioitu aine 30 (m2/g) (m2/g) (m2/g) T erbutal iini sulfaatti : 11-12,5 <3 7-9

Salbutamolisulfaatti: 8,4 3 5,9 5 105388

Pienellä pinta-alalla, joka saadaan, kun hienojakeistettua ainetta on säilytetty suuressa kosteudessa, on irtopainoisella aineella suuri taipumus kokkaroitua varastoitaessa, mikä tekee aineen hyvin hankalasti teknillisesti käsiteltäväksi valmistettaessa tarvittavia erilaisia kaaviointeja.

• 5 Tiettyjen aineiden ja veden välistä vuorovaikutusta on tutkittu myös mikrokalori-metrialla. Kun mainitut aineet altistuvat höyrymuodossa olevalle vedelle, ne luovuttavat lämpöä suuresti vuorovaikutteisessa prosessissa. Tätä kosteuden aiheuttamaa vaihemuutosta ei kuitenkaan havaita vakioidussa aineessa. Näin ollen muuttaa va-kiointimenetelmä aineen stabiilimpaan, kosteudelle vähemmän herkkään muotoon.

10 Vesihöyrylle altistettujen vakioitujen ja vakioimattomien aineiden luovuttaman lämmön vertailu. Kokeet on tehty Thermal Activity Monitor 2277:llä (Thermometries, Ruotsi).

Lämpö (J/g)

Suhteellinen kosteus (%) Vakioimaton aine Vakioitu aine 15 Terbutaliinisulfaati 58 3,6 0,1 75 6,2 0,1

Salbutamolisulfaatti 75 6 - 8 0,1 20 Kun sumutekuivattua laktoosia oli vakioitu etanolihöyryssä huoneenlämmössä 100 tuntia, oli sen luovuttama energia < 0,1 J/g, kun taas vakioimaton laktoosi vesihöy-‘ rylle altistettuna luovuttaa 40-44 J/g.

Vakioitujen hiukkasten stabiilius oli yllättävä ja se tulee merkittävällä tavalla lisäämään aineen käytön joustavuutta erilaisissa kaavioinneissa.

25 Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä sen olematta niihin rajoittunut.

Esimerkki 1 • 3,6 kg hienojakeistettua terbutaliinisulfaattia kuivattiin halkaisijaltaan 200 mm ole vassa ruostumattomassa teräskolonnissa tyhjössä 90 °C:ssa 23 tunnin ajan. Kuivattu aine jäähdytettiin noin 30 °C:een ja paine palautettiin normaaliksi etanolilla kylläs-30 tetyllä typpikaasulla. Sitten halkaisijaltaan 200 mm olevan kolonnin läpi laskettiin aineen vakioimiseksi nopeudella 70 ml/min etanolikyllästettyä typpeä 60 tunnin 6 105388 ajan. Tämän ajan kuluessa kolonnia käännettiin muutamia kertoja. Jäännösliuotin poistettiin huuhtelemalla typpikaasulla 2 tuntia, ja tuote, noin 3,5 kg, pakattiin kaksinkertaisiin muovipusseihin yhdessä pussien välissä olevan kuivausaineen kanssa.

Esimerkki 2 5 Yhdessä kokeessa 1 g hienojakeistettua salbutamolisulfaattia pidettiin huoneenlämmössä 24 tuntia suljetussa astiassa, joka sisälsi etanolilla täytetyn dekantterilasin.

Näyte poistettiin ja sitä säilytettiin etanolijäänteiden poistamiseksi täysin kuivassa ympäristössä yön yli. Näyte alistettiin analyysiin (katso edellä annettuja koestustu-loksia).

10 Suuremmassa mittakaavassa vakioitaessa on tarpeen käyttää sekoitusta tai kääntämistä.

Esimerkki 3 1 g sumutekuivattua amorfista laktoosia käsiteltiin kuten esimerkissä 2. Kyllästetyssä etanolihöyryssä pitoaika oli 100 tuntia. Jäännösetanolin poiston jälkeen näyte 15 alistettiin kalorimetrianalyysiin (katso edellä annettuja koestustuloksia).

w.

105388 7 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande att tillhandahalla vattenlösliga mikroniserade substanser med en partikelstorlek mindre än 10 pm, vilka kan framställas, lagras och användas under bibehällande av de aerodynamiska egenska-per som krävs för inhalation av sadana substanser och vilka har förbättrade fysika-5 lisk-kemiska egenskaper i det torra tillstandet därigenom underlättande den tekniska hanteringen och väsentligt förbättrande substansemas medicinska värde.

Under de senaste fa iren har ofta det faktum pävisats, att ett riktigt urval av den mest lämpliga kristallina modiflkationen kan päverka de kliniska resultaten av en given kemisk enhet väsentligt. Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos en fast 10 förening i en viss doseringsform kan modifieras genom att presentera substansen i rätt kristallform. Föga information är tillgänglig om rollen av polymorfism och kristallbeteende i fast doseringsform och pulverteknologi. Det är emellertid uppenbart att rätt vai av den lämpligaste kristallmodifikationen, antingen härrörande frän polymorfa skillnader eller som ett resultat av bildning av solvatkomplex-15 bildning av bäde vattenlösliga substanser och mindre vattenlösliga substanser säsom teofyllin, ofta väsentligt kan öka det medicinska värdet av ett givet läkemedel i en viss doseringsform. Det finns endast ett fatal utsagor tillgängliga för att förutsäga resultatet av ett kristallisationsförfarande om tex. substansen skulle kunna vara inblandad i olika polymorfa eller pseudopolymorfa former. Fasttillstandstransfor-20 mationer kan ocksa uppträda under mekanisk behandling tex. mikronisering och genom tryck under tablettering. Medan nägra fa generaliseringar kan göras beträffande inverkan av strukturella modifikationer pä tendensen för en vald förening att uppvisa polymorfism eller andra fenomen, väntar en fullständig förstaelse av detta problem pa vidare forskning. Ofta används "trial and error"-25 ansatser för att utveckla en lyckosam formulering av ett läkemedel. Det är nödvändigt att ange de förhallanden under vilka olika former av en substans kan överföras tili en enda form och därigenom eliminera skillnader i egenskaper i det fasta tillstandet och därpa följande olika fysikalisk-kemiska egenskaper.

E. Shefter och T. Higuchi har mätt de relativa upplösningshastighetema för flera 30 kristallina solvatiserade och icke solvatiserade former av viktiga läkemedel, J. Pharm. Sei., 52 (8), (1963), 781-91.

L. van Campen, G. Zografi och J. T. Carstensen ger i en översiktsartikel en ansats tili utvärderingen av hygroskopicitet för farmaceutiska fasta substanser, Int J. Pharmceut 5, (1980),1-18.

• 8 105388 C. Ahlneck och G. Zografi beskriver den molekylära basen för fukt pä den fysikaliska och kemiska stabiliteten hos läkemedel i det fasta tillständet, Int J. Pharmceut, 62, (1990), 87-95.

M. Otsuka et ai. har beräknat hydratiseringsdata med användning av olika kinetiska 5 modeller for fast tillständ for anhydratpulver av teofyllin, J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610.

Hak-Kim Chan och Igor Gonda har undersökt egenskapema för respirabla kristaller av kromoglycinsyra genom användning av olika metoder, J. Pharm. Sci., 78 (2), (1989),176-80.

10 En mera uttömmande diskussion av faktorer sammanhörande med farmaceutiska preformuleringar och de fysikalisk-kemiska egenskapema hos läkemedelssubstanser ges av J. I. Wells i Pharmaceutical Preformulation: The Physico-chemical Properties of Drug Substances (De fysikalisk-kemiska egenskapema hos läkemedelssubstanser), John Wiley & Sons, New York (1988). Se särskilt kapitlet om 15 polymorfism pp 86-91.

Syftet med uppfinningen är att tillhandahälla ett forfarande för vattenlösliga mikro-niserade substanser med en partikelstorlek mindre än 10 pm, vilka kan tillverkas, lagras och användas under bibehallande av de aerodynamiska egenskaper, som krävs for inhalation av sädana substanser, genom att minska kvarvarande vatten frän 20 de mikroniserade substansema, konditionera sagda mikroniserade substanser med ett lösningsmedel och slutligen eliminera äterstäende lösningsmedel frän substansema.

Syftet med foreliggande uppfinning är att tillhandahälla ett tillförlitligt förfarande, där den önskade polymorfa formen lätt och reproducerbart kan ffamställas. 25 Uppfinningen hänför sig till ett trestegsförfarande: a) om nödvändigt minska äterstaende vatten frän den mikroniserade substansen genom torkning valfritt vid en förhöjd temperatur och/eller vakuum.

b) konditionera sagda torkade, mikroniserade substans med ett lösningsmedel och 30 c) eliminera äterstäende lösningsmedel genom att lagra substansen pä ett torn ställe säsom vakuum eller genom genomspelning med en inert gas.

De i konditioneringssteget b) använda lösningsmedlen är organiska alkoholer, ketoner, estrar, acetonitril och liknande, företrädesvis lägre alkoholer säsom meta- 9 105388 nol, etanol, n-propanol, isopropanol; lägre ketoner säsom aceton, metyletylketon; etylacetat, foreträdesvis i ängfas.

Enligt en foredragen utforingsfonn utförs konditioneringssteget b) i en inert gas innehällande lösningsmedelsänga.

5 Den i steg c) och eventuellt i steg b) använda inerta gasen är foreträdesvis kväve.

De foredragna substanser pä vilka uppfinningen skall tillämpas är kolhydrater, aminosyror och läkemedel.

Kolhydrater säsom laktos, glukos, fruktos, galaktos, trehalos, sukros, maltos, xylitol, mannitol, myoinositol och liknande och aminosyror säsom alanin, betain 10 och liknande används ofta som tillsatsämnen i farmaceutiska beredningar tex. som tillsatsämnen i vissa inhalationsformuleringar.

Terbutalinsulfat, salbutamolsulfat, fenoterolhydrobromid och bambuterolhydroklo-rid är starkt selektiva p2-adrenerga agonister med bronkospasmolytisk effekt och är effektiva vid behandling av reversibla obstruktiva lungsjukdomar av varierande 15 genes i synnerhet astmatiska tillständ. Dinatriumkromoglykat (DSCG) har använts som ett profylaktiskt läkemedel vid behandling av allergisk bronkial astma i mänga är.

Uppfinningen beskrivs genom användning av laktos, terbutalinsulfat och salbutamolsulfat som exempel. Fenomenen solvatbildning och polymorfism är väl erkända 20 i litteraturen i preformuleringsstudier i utvecklingsfasen för nya läkemedel i det fasta tillständet tex. omnämner US Pharmacopoeia >90 läkemedelshydrat! Mänga substanser existerar i olika polymorfer (pseudopolymorfer) och flera meta-stabila soivat med varierande sammansättning och fysikaliska egenskaper säsom bulkdensitet och hygroskopicitet. Flera transformationer kan uppträda mellan dessa 25 polymorfer med olika hastighet. Dessa effekter är verksamma när kristallina substanser har aktiverats genom olika förfaranden säsom malning, frystorkning, # mikronisering eller omkristallisation och därigenom astadkommit omräden med partiell amorf struktur. Substansema erhälls ofta i amorft tillständ eller metastabil kristallin form vid spraytorkning, frystorkning, snabb försättning med lösnings-30 medel eller vid användning av kontrollerad utfällning där bade kristallina och amorfa former kan framställas. Användningen av en amorf form eller en metastabil kristallin form begränsas ofta beroende pä dess termodynamiska instabilitet. Det är därför en önskan att överföra den amorfa formen eller den metastabila kristallina 10 105388 formen till det mera stabila kristallina tillstandet. Föreliggande uppfinning behand-lar sädana fysikaliska och kemiska forändringar eller, än viktigare, hur dessa kan forutses och de medel genom vilka dessa fenomen i fast tillständ kan hanteras.

Efter omkristallisation (eller efter spraytorkning/fiystorkning) maste substansen 5 mikroniseras till den slutliga partikelstorlek som krävs för tex. inhalation. Partiklar-na skall vara mindre än 10 pm. För kristallina substanser tycks mikroniseringssteget ge ett amorft yttre skikt av partikeln, vilket gör partikeln mera känslig för fukt.

Ett syfte med denna uppfinning är att tillförlitligt kuuna tillhandahälla en kristallin form av vissa vattenlösliga substanser vilka kan framställas, lagras och användas 10 under upprätthallande av de aerodynamiska egenskaper och specifikationer (partikelstorlek, partikelform, hygroskopicitet etc), som krävs för inhalation av sädana substanser. De mikroniserade substansemas partikelstorlek är identisk före och efter konditioneringssteget matta med olika instrument säsom Malvem Master Sizer, Coulter counter eller mikroskop.

15 Konditioneringen av substansen omlagrar förmodligen det yttre skiktet av den amorfa substansen, vilket ger en stabilare och mindre hydroskopisk produkt.

I vissa fall har det värit möjligt att använda infrarödspektroskopi för att studera överföringen av en amorf form eller en delvis kristallin form till en stabil kristallin form. Andra tillgängliga metoder inkluderar BET-gasadsorption, röntgendifraktion 20 av pulver, mikrokalorimetri och differentiell svepkalorimetri (DSC). Vi har funnit att BET-gasadsorption och mikrokalorimetri är de bästa metodeina att särskilja de olika formema av de undersökta foreningama.

Ytans area mäts genom bestämning av mängden av en gas (kvävgas) som adsor-beras som ett enkeli skikt av molekyler, ett monomolekylärt skikt bildas pä ett prov 25 (Flowsorb Π 2300, Micrometries Co, USA). Ytans area efter det att provet har start i hög fuktighet i 24 h.

Mikroniserad substans Ickekonditionerad substans Konditionerad substans (m2/g) (m2/g) (m2/g)

Terbutalinsulfat: 30 11-12,5 <3 7-9

Salbutamolsulfat: 8,4 3 5,9 11 105388

Med den ringa ytarean erhällen när mikroniserad substans har lagrats vid hög fuktighet har bulksubstansen en stor tendens att aggregera vid lagring, vilket gör T substansen mycket svir för teknisk hantering vid tillverkning av de olika formule- ringar som krävs.

5 Växelverkningama mellan vissa substanser och vattenänga har ocksä studerats genom mikrokalorimetri. När sagda substanser utsätts for vatten i vattenängfas, avger de värme i en högeligen samverkande process. Denna fuktinducerade fasöver-gäng observeras emellertid inte for den konditionerade substansen. Sälunda överför konditioneringsprocessen substansen till en mera stabil form, som är mindre känslig 10 for fukt.

Jämforelse av det av ickekonditionerade och konditionerade substanser avgivna värmet när dessa utsätts for vattenänga. Experiment utförs med en Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometries, Sweden).

Värme (J/g) 15 Relativ fuktighet Ickekonditionerad substans Konditionerad substans (%) substans

Terbutalinsulfat 58 3,6 0,1 20 75 6,2 0,1

Salbutamolsulfat 75 6- 8 0,1 När spraytorkad laktos har konditionerats i etanolänga i 100 h vid rumstemperatur var den avgivna energin <0,1 J/g, medan den okonditionerade laktosen förlorar 40-25 44 J/g när den underkastas vattenänga.

Stabiliteten hos de konditionerade partiklama var häpnadsväckande och kommer att pa ett slaende sätt oka flexibiliteten for användningen av substanser för olika ' formuleringar.

^ Uppfinningen äskädliggörs vidare men begränsas inte av foljande exempel.

30 Exempel 1 3,6 kg mikroniserat terbutalinsulfat torkades i en kolonn av rostfritt stal med 200 mm diameter vid 90 °C i vakuum i 23 h. Den torkade substansen kyldes till 12 105388 ungefar 30 °C och trycket norraaliserades med etanolmättad kvävgas. 70 ml/min etanolmättad kvävgas fick sedan passera genom 200 mm diameterkolonnen i 60 h för att konditionera substansen. Under denna tid inverterades kolomnen nagra gänger. Det aterstiende lösningsmedlet eliminerades genom genomspolning med 5 kvävgas i 2 h och produkten, omkring 3,5 kg, packades i dubbla plastpäsar med ett torkmedel mellan päsama.

Exempel 2 I ett experiment höils 1 g mikroniserat salbutamolsulfat vid rumstemperatur i 24 h i ett slutet kärl innehällande en bägare fylld med etanol. Provet togs ut och lagrades i 10 en fullständigt torr omgivning över natt for att eliminera spär av etanol. Provet underkastades analys (se ovan givna testresultat).

Det är nödvändigt att infora omröming eller trumling av substansen vid konditio-nering i större skala.

Exempel 3 15 1 g spraytorkad amorf laktos behandlades som i Exempel 2. Uppehällstiden i den mättade etanolängan var 100 h. Efter avlägsnande av äterstäende etanol underkastades provet kalorimetri sk analys (se ovan givna testresultat).

' ·\ m

Claims (10)

105388

1. Menetelmä sellaisten hienojakeistettujen vesiliukoisten aineiden aikaansaamiseksi, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 pm ja joita voidaan tuottaa, varastoida ja käyttää säilyttämällä samalla tällaisten aineiden sisäänhengittämiseksi vaadi- 5 tut aerodynaamiset ominaisuudet, tunnettu siitä, että a) hienojakeistetussa aineessa olevan jäännösveden määrää vähennetään, mikäli on tarpeen, kuivaamalla valinnaisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai tyhjössä, b) mainittu kuivattu, hienojakeistettu aine vakioidaan liuottimella, ja c) jäännösliuotin poistetaan säilyttämällä kuivassa paikassa, kuten tyhjössä, tai 10 inertillä kaasulla huuhtelemalla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vakiointivai-heessa b) käytettävä liuotin on etanoli, asetoni tai vastaava, edullisesti höyryn muodossa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) 15 käytetty liuotin on etanoli.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että va-kiointivaihe b) suoritetaan liuotinhöyryä sisältävällä inertillä kaasulla.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) ja valinnaisesti vaiheessa b) käytetty inertti kaasu on typpi.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ai neet ovat lisäaineita, kuten hiilihydraatteja ja aminohappoja.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyt hiilihydraatit ovat laktoosi, glukoosi, fruktoosi, galaktoosi, trehaloosi, sakkaroosi, maltoosi, ksylitoli, mannitoli, myoinositoli tai vastaava, ja käytetyt aminohapot ovat 25 alaniini, betaiini tai vastaava. * 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ai neet ovat lääkeaineita. m

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut lääkeaineet ovat antiastmaattisia tai antiallergisia aineita.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut anti- astmaattiset tai antiallergiset aineet on valittu terbutaliinisulfaatin, salbutamolisul- 105388 faatin, fenoterolihydrobromidin, bambuterolihydrokloridin, terfenadiinin ja dinat-riumkromoglykaatin käsittävästä joukosta. r