FI105388B - Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi - Google Patents
Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105388B FI105388B FI934429A FI934429A FI105388B FI 105388 B FI105388 B FI 105388B FI 934429 A FI934429 A FI 934429A FI 934429 A FI934429 A FI 934429A FI 105388 B FI105388 B FI 105388B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substances
- solvent
- process according
- substance
- finely divided
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 abstract description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- -1 mannotol Chemical compound 0.000 description 2
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 2
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001318750 Sagda Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZQXDUKMRLYGEHT-UHFFFAOYSA-N ethene hydrochloride Chemical compound Cl.C=C.C=C ZQXDUKMRLYGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012658 prophylactic medication Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011425 standardization method Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000003971 tillage Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
105388
Menetelmä vesiliuokoisten aineiden vakioimiseksi - Förfarande for konditione-ring av vattenlösliga substanser
Esillä oleva keksintö liittyy menetelmään sellaisten vesiliukoisien hienojakeistettujen 5 aineiden aikaansaamiseksi, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 μτη ja joita voidaan tuottaa, säilyttää ja käyttää ylläpitämällä samanaikaisesti ne aerodynaamiset ominaisuudet, jotka vaaditaan tällaisten aineiden sisäänhengittämiseksi, ja joilla kuivassa tilassa on parannetut fysikaaliskemialliset ominaisuudet, jolloin täten helpotetaan teknillistä käsittelyä ja lisätään merkittävästi aineiden lääketieteellistä arvoa.
10 Viime vuosien aikana on ollut lukuisia havaintoesityksiä siitä tosiasiasta, että tarkoituksenmukainen sopivimman kidemuodon valitseminen voi vaikuttaa merkittävästi annetun kemiallisen kokonaisuuden kliinisiin tuloksiin. Tietyssä annoksessa olevan kiinteän yhdisteen kemiallista ja fysikaalista stabiiliutta voidaan muunnella pitämällä aine sopivassa kidemuodossa. Polymorfismin ja kiderakenteen merkityksestä kiin-15 teässä annostelumuodossa ja jauheteknologiassa on olemassa vähän tietoja. On kuitenkin ilmeistä, että tarkoituksenmukainen sopivimman kidemuodon valinta, johtuu-pa se sitten polymorfisista eroista tai on tulos sekä vesiliukoisten aineiden että vähemmän vesiliuokoisten aineiden, kuten teofylliinin, solvaatin kompleksinmuodos-tuksesta, voi usein lisätä oleellisesti erityisessä annostelumuodossa olevan annetun 20 lääkkeen lääkinnällistä arvoa. Vain muutamia selvityksiä on saatavilla ennustamaan kiteytymistapahtuman seurauksia jos esim. aine on mukana erilaisissa polymorfisissa tai näennäispolymorfisissa muodoissa. Kiinteän olomuodon muuttamista voi tapahtua myös mekaanisen käsittelyn, esim. hienojakeistamisen ja tablettien puristamisen aikana. Vaikka voidaankin tehdä muutamia rakenteellisten muutosten vaikutuksesta 25 valitun yhdisteen taipumukseen osoittaa polymorfismia tai muita ilmiöitä koskevia yleistyksiä, odottaa tämän ongelman täydellinen ymmärtäminen lisätutkimuksia Menestyksellisen lääkekoostumuksen kehittämisessä käytetään usein "kokeile ja erehdy" -lähestymistapaa. On tarpeen todeta ne olosuhteet, jolloin aineen eri muodot voidaan muuttaa yhdeksi ainoaksi muodoksi ja poistaa siten erot kiinteän olomuodon 30 ominaisuuksissa ja siitä seuraavissa erilaisissa fysikaaliskemiallisissa ominaisuuksis-t sa.
E. Shefter ja T. Higuchi ovat mitanneet useiden tärkeiden lääkeaineiden kiteisien solvatoituneiden ja ei-solvatoituneiden muotojen liukenemisen suhteellisia määriä, julkaisu J. Pharm. Sei., 52 (8), (1963), 781-91.
2 105388 L. van Campen, G. Zografi ja J.T. Carstensen osoittavat julkaisussa Int. J. Pharma-ceut. 5, (1980), 1-18 olleessa yleiskatsausartikkelissa lähestymistavan farmaseuttisten kiintoaineiden hygroskooppisuuden arvioimiseksi.
C. Ahlneck ja G. Zografi kuvaavat julkaisussa Int. J. Pharmaceut., 62, (1990), 87-95, 5 kosteuden molekyyliperusteet kiinteätilaisten lääkkeiden fysikaaliseen ja kemialliseen stabiiliuteen.
M. Otsuka et ai. ovat laskeneet hydratointitiedot käyttämällä erilaisia vedettömän teofylliinipulverin kiinteätilaisia kineettisiä malleja, julkaisu J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610.
10 Hak-Kim Chan ja Igor Gonda ovat erilaisia menetelmiä käyttäen tutkineet kromo-glisiinihapon sisäänhengitettävien kiteiden ominaisuuksia, julkaisu J. Pharm. Sei., 78 (2),(1989),176-80.
Laajemman pohdinnan farmaseuttisiin esimuodosteluihiri ja lääkeaineiden fysikaa-liskemiallisiin tekijöihin liittyvistä ominaisuuksista antaa J.I. Wells julkaisussa 15 Pharmaceutical Preformulation: The Physicochemical Properties of Drug Sustances (Lääkeaineiden fysikaaliskemialliset ominaisuudet), John Wiley & Sons, New York (1988). Katso erityisesti polymorfiaa koskevaa kappaletta, ss. 86-91.
Keksinnön tarkoitus on kehittää menetelmä vesiliuokoisia hienojakoistettuja aineita varten, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 pm ja joita voidaan tuottaa, varas-20 toida ja käyttää säilyttämällä tällaisten aineen sisäänhengittämiseen vaadittavat aerodynaamiset ominaisuudet, jolloin vähennetään hienojakoistettujen aineiden jäännös-vettä, vakioidaan mainitut hienojakoistetut aineet liuottimella, ja poistetaan lopuksi aineesta liuotinjäännös.
Esillä olevan keksinnön tarkoitus on kehittää luotettava menetelmä, jolla haluttu po-25 lymorfinen muoto voidaan sopivasti ja toistettavasti valmistaa. Keksintöön liittyy kolme menetelmävaihetta: a) jäännösveden poistaminen hienojakeistetusta aineesta, sikäli kun on tarpeen, kuivaamalla valinnaisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai tyhjössä, b) mainitun kuivatun hienojakoistetun aineen vakioiminen liuottimella, ja 30 c) liuotinjäännöksen poistaminen säilyttämällä ainetta kuivassa paikassa, kuten tyhjössä, tai huuhtelemalla inertillä kaasulla.
Vakiointivaiheessa b) käytettävät liuottimet ovat orgaanisia alkoholeja, ketoneja, es-tereitä, asetonitriilejä ja vastaavia, parhaiten alempia alkoholeja, kuten metanoli, eta- m 3 105388 etanoli, n-propanoli, isopropanoli; alempia ketoneja, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni; parhaiten kaasun muodossa oleva etyyliasetaatti.
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti suoritetaan vakiointivaihe b) liuotinhöyryjä sisältävässä inertissä kaasussa.
5 Vaiheessa c) ja valinnaisesti vaiheessa b) käytetty inertti kaasu on parhaiten typpeä.
Ensisijaiset aineet, joihin keksintöä sovelletaan, ovat hiilihydraatit, aminohapot ja lääkeaineet.
Hiilihydraatteja, kuten laktoosia, glukoosia, fruktoosia, galaktoosia, trehaloosia, sakkaroosia, maltoosia, ksylitolia, mannotolia, myoinositolia ja vastaavia, ja amino-10 happoja, kuten alaniinia, betaiinia ja vastaavia käytetään usein lisäaineina farmaseuttisessa kaavioinnissa, esim. tiettyjen sisäänhengitettävien kaaviointien lisäaineina.
Terbutaliinisulfaatti, salbutamolisulfaatti, fenoterolihydrobromidi ja bambuteroli-hydrokloridi ovat erittäin valikoivia p2-adrenaalienergeettisiä vaikuttajia, joilla on 15 vaikutusta keuhkoputken kouristukseen ja jotka ovat tehokkaita erisyntyisten palautuvien tukkivien keuhkosairauksien hoidossa erityisesti astmaattisissa tiloissa. Di-natriumkromoglykaattia (DSCG) on käytetty useita vuosia ennalta estävänä aineena allergisen bronkiaalisen astman hoidossa.
Keksintöä kuvataan käyttäen esimerkkeinä laktoosia, terbutaliinisulfaattia ja salbu-20 tamolisulfaattia. Solvaatin muodostumis- ja polymorfismi-ilmiöt ovat kirjallisuudessa hyvin tunnettuja kiinteätilaisten uusien lääkkeiden kehityksen esikaaviointitutki-muksissa, esim. US-farmakopea tuntee yli 90 lääkehydraattia!
Monet aineet esiintyvät erilaisina polymorfeina (näennäispolymorfeina) ja useina puolipysyvinä solvaatteina vaihtelevin koostumuksin ja fysikaalisin ominaisuuksin, 25 kuten irtotiheyksin ja hygroskooppisuuksin. Näiden polymorfien välillä voi tapahtua eri nopeuksilla useita uudelleenmuodostumisia. Nämä vaikutukset toimivat kun kiteisiä aineita on aktivoitu erilaisilla prosesseilla, kuten jauhamisella, pakastuskui-vauksella, hienojakeistamalla tai uudelleenkiteytyksellä tuottamaan osittain amorfisen rakenteen omaavia alueita. Aineet saadaan usein amorfisessa tilassa tai puolipy-30 syvässä kidemuodossa kun niitä sumutuskuivataan, pakastuskuivataan, jäähdytetään nopeasti liuottimella, tai kun käytetään säädettyä saostusta, jolloin voidaan valmis-. taa kiteisiä ja amorfisia muotoja. Amorfisen muodon tai puolipysyvän kiteisen muo-' don käyttö on usein rajoitettua johtuen niiden termodynaamisesta epästabiiliudesta.
4 105388 Tämän vuoksi on toivottavaa muuttaa amorfinen muoto tai puolipysyvä kiteinen muoto vakaammaksi kiteiseksi muodoksi. Esillä oleva keksintö liittyy tällaisiin fysikaalisiin tai kemiallisiin muutoksiin, tai vielä merkittävämmin niiden ennakointiin, ja keinoihin, joilla näitä kiinteän olomuodon ilmiöitä voidaan käsitellä.
5 Uudelleenkiteytyksen (tai sumutuskuivauksen/pakastuskuivauksen) jälkeen on nämä aineet hienojakeistettava lopulliseen, esim. sisäänhengittämisessä vaadittuun hiuk-kaskokoon. Hiukkasten tulisi olla pienempiä kuin 10 pm. Hienojakeistamisvaihe näyttää antavan kiteisten aineiden hiukkasille amorfisen ulkokerroksen, mikä tekee hiukkaset herkemmiksi kosteudelle.
10 Tämän keksinnön eräs tarkoitus on kyetä saamaan luotettavasti aikaan tiettyjen vesiliukoisten aineiden kidemuoto, joka voidaan tuottaa, varastoida ja käyttää säilyttäen samalla ne aerodynaamiset ominaisuudet ja vaatimukset (hiukkaskoko. hiukkas-muoto, hygroskooppisuus jne.), jotka aineiden sisäänhengittämiseksi vaaditaan. Hienojakeistettujen aineiden hiukkaskoko on laitteilla, kuten Malvem Master Si-15 zer'illa, Coulter-laskimella tai mikroskoopilla mitattuna samanlainen ennen vakioin-tivaihetta ja sen jälkeen.
Aineen vakiointi luultavasti jäljestää uudelleen kiteiden tai amorfisen aineen ulkokerroksen ja tuottaa siten stabiilimman ja vähemmän hygroskooppisen tuotteen.
Joissain tapauksissa on ollut mahdollista käyttää infrapunaspektroskopiaa tutkittaes-20 sa amorfisen muodon tai osittain kiteisen muodon muuttumista stabiiliin kiteiseen muotoon. Muihin käytettävissä oleviin menetelmiin kuuluvat BET-kaasuabsorptio, röntgensäteiden taipuminen jauheessa, mikrokalorimetria ja differentiaalinen pyyh-. käisykalorimetria (DSC). Parhaiksi menetelmiksi koestettujen yhdisteiden eri muo tojen erottamiseksi on havaittu BET-kaasuabsorptio ja mikrokalorimetria.
25 Pinta-alamittauksessa, joka tehdään määrittämällä molekyylien yhteen ainoaan kerrokseen imeytyvän kaasun (typen) määrä, muodostuu näytteeseen monomolekulaa-rinen kerros (Flowsorb II 2300, Micrometries Co, US). Pinta-ala sen jälkeen kun näyte on ollut suuressa kosteudessa 24 tuntia.
Hienojakeistettu aine Vakioimaton aine Vakioitu aine 30 (m2/g) (m2/g) (m2/g) T erbutal iini sulfaatti : 11-12,5 <3 7-9
Salbutamolisulfaatti: 8,4 3 5,9 5 105388
Pienellä pinta-alalla, joka saadaan, kun hienojakeistettua ainetta on säilytetty suuressa kosteudessa, on irtopainoisella aineella suuri taipumus kokkaroitua varastoitaessa, mikä tekee aineen hyvin hankalasti teknillisesti käsiteltäväksi valmistettaessa tarvittavia erilaisia kaaviointeja.
• 5 Tiettyjen aineiden ja veden välistä vuorovaikutusta on tutkittu myös mikrokalori-metrialla. Kun mainitut aineet altistuvat höyrymuodossa olevalle vedelle, ne luovuttavat lämpöä suuresti vuorovaikutteisessa prosessissa. Tätä kosteuden aiheuttamaa vaihemuutosta ei kuitenkaan havaita vakioidussa aineessa. Näin ollen muuttaa va-kiointimenetelmä aineen stabiilimpaan, kosteudelle vähemmän herkkään muotoon.
10 Vesihöyrylle altistettujen vakioitujen ja vakioimattomien aineiden luovuttaman lämmön vertailu. Kokeet on tehty Thermal Activity Monitor 2277:llä (Thermometries, Ruotsi).
Lämpö (J/g)
Suhteellinen kosteus (%) Vakioimaton aine Vakioitu aine 15 Terbutaliinisulfaati 58 3,6 0,1 75 6,2 0,1
Salbutamolisulfaatti 75 6 - 8 0,1 20 Kun sumutekuivattua laktoosia oli vakioitu etanolihöyryssä huoneenlämmössä 100 tuntia, oli sen luovuttama energia < 0,1 J/g, kun taas vakioimaton laktoosi vesihöy-‘ rylle altistettuna luovuttaa 40-44 J/g.
Vakioitujen hiukkasten stabiilius oli yllättävä ja se tulee merkittävällä tavalla lisäämään aineen käytön joustavuutta erilaisissa kaavioinneissa.
25 Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä sen olematta niihin rajoittunut.
Esimerkki 1 • 3,6 kg hienojakeistettua terbutaliinisulfaattia kuivattiin halkaisijaltaan 200 mm ole vassa ruostumattomassa teräskolonnissa tyhjössä 90 °C:ssa 23 tunnin ajan. Kuivattu aine jäähdytettiin noin 30 °C:een ja paine palautettiin normaaliksi etanolilla kylläs-30 tetyllä typpikaasulla. Sitten halkaisijaltaan 200 mm olevan kolonnin läpi laskettiin aineen vakioimiseksi nopeudella 70 ml/min etanolikyllästettyä typpeä 60 tunnin 6 105388 ajan. Tämän ajan kuluessa kolonnia käännettiin muutamia kertoja. Jäännösliuotin poistettiin huuhtelemalla typpikaasulla 2 tuntia, ja tuote, noin 3,5 kg, pakattiin kaksinkertaisiin muovipusseihin yhdessä pussien välissä olevan kuivausaineen kanssa.
Esimerkki 2 5 Yhdessä kokeessa 1 g hienojakeistettua salbutamolisulfaattia pidettiin huoneenlämmössä 24 tuntia suljetussa astiassa, joka sisälsi etanolilla täytetyn dekantterilasin.
Näyte poistettiin ja sitä säilytettiin etanolijäänteiden poistamiseksi täysin kuivassa ympäristössä yön yli. Näyte alistettiin analyysiin (katso edellä annettuja koestustu-loksia).
10 Suuremmassa mittakaavassa vakioitaessa on tarpeen käyttää sekoitusta tai kääntämistä.
Esimerkki 3 1 g sumutekuivattua amorfista laktoosia käsiteltiin kuten esimerkissä 2. Kyllästetyssä etanolihöyryssä pitoaika oli 100 tuntia. Jäännösetanolin poiston jälkeen näyte 15 alistettiin kalorimetrianalyysiin (katso edellä annettuja koestustuloksia).
w.
105388 7 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande att tillhandahalla vattenlösliga mikroniserade substanser med en partikelstorlek mindre än 10 pm, vilka kan framställas, lagras och användas under bibehällande av de aerodynamiska egenska-per som krävs för inhalation av sadana substanser och vilka har förbättrade fysika-5 lisk-kemiska egenskaper i det torra tillstandet därigenom underlättande den tekniska hanteringen och väsentligt förbättrande substansemas medicinska värde.
Under de senaste fa iren har ofta det faktum pävisats, att ett riktigt urval av den mest lämpliga kristallina modiflkationen kan päverka de kliniska resultaten av en given kemisk enhet väsentligt. Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos en fast 10 förening i en viss doseringsform kan modifieras genom att presentera substansen i rätt kristallform. Föga information är tillgänglig om rollen av polymorfism och kristallbeteende i fast doseringsform och pulverteknologi. Det är emellertid uppenbart att rätt vai av den lämpligaste kristallmodifikationen, antingen härrörande frän polymorfa skillnader eller som ett resultat av bildning av solvatkomplex-15 bildning av bäde vattenlösliga substanser och mindre vattenlösliga substanser säsom teofyllin, ofta väsentligt kan öka det medicinska värdet av ett givet läkemedel i en viss doseringsform. Det finns endast ett fatal utsagor tillgängliga för att förutsäga resultatet av ett kristallisationsförfarande om tex. substansen skulle kunna vara inblandad i olika polymorfa eller pseudopolymorfa former. Fasttillstandstransfor-20 mationer kan ocksa uppträda under mekanisk behandling tex. mikronisering och genom tryck under tablettering. Medan nägra fa generaliseringar kan göras beträffande inverkan av strukturella modifikationer pä tendensen för en vald förening att uppvisa polymorfism eller andra fenomen, väntar en fullständig förstaelse av detta problem pa vidare forskning. Ofta används "trial and error"-25 ansatser för att utveckla en lyckosam formulering av ett läkemedel. Det är nödvändigt att ange de förhallanden under vilka olika former av en substans kan överföras tili en enda form och därigenom eliminera skillnader i egenskaper i det fasta tillstandet och därpa följande olika fysikalisk-kemiska egenskaper.
E. Shefter och T. Higuchi har mätt de relativa upplösningshastighetema för flera 30 kristallina solvatiserade och icke solvatiserade former av viktiga läkemedel, J. Pharm. Sei., 52 (8), (1963), 781-91.
L. van Campen, G. Zografi och J. T. Carstensen ger i en översiktsartikel en ansats tili utvärderingen av hygroskopicitet för farmaceutiska fasta substanser, Int J. Pharmceut 5, (1980),1-18.
• 8 105388 C. Ahlneck och G. Zografi beskriver den molekylära basen för fukt pä den fysikaliska och kemiska stabiliteten hos läkemedel i det fasta tillständet, Int J. Pharmceut, 62, (1990), 87-95.
M. Otsuka et ai. har beräknat hydratiseringsdata med användning av olika kinetiska 5 modeller for fast tillständ for anhydratpulver av teofyllin, J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610.
Hak-Kim Chan och Igor Gonda har undersökt egenskapema för respirabla kristaller av kromoglycinsyra genom användning av olika metoder, J. Pharm. Sci., 78 (2), (1989),176-80.
10 En mera uttömmande diskussion av faktorer sammanhörande med farmaceutiska preformuleringar och de fysikalisk-kemiska egenskapema hos läkemedelssubstanser ges av J. I. Wells i Pharmaceutical Preformulation: The Physico-chemical Properties of Drug Substances (De fysikalisk-kemiska egenskapema hos läkemedelssubstanser), John Wiley & Sons, New York (1988). Se särskilt kapitlet om 15 polymorfism pp 86-91.
Syftet med uppfinningen är att tillhandahälla ett forfarande för vattenlösliga mikro-niserade substanser med en partikelstorlek mindre än 10 pm, vilka kan tillverkas, lagras och användas under bibehallande av de aerodynamiska egenskaper, som krävs for inhalation av sädana substanser, genom att minska kvarvarande vatten frän 20 de mikroniserade substansema, konditionera sagda mikroniserade substanser med ett lösningsmedel och slutligen eliminera äterstäende lösningsmedel frän substansema.
Syftet med foreliggande uppfinning är att tillhandahälla ett tillförlitligt förfarande, där den önskade polymorfa formen lätt och reproducerbart kan ffamställas. 25 Uppfinningen hänför sig till ett trestegsförfarande: a) om nödvändigt minska äterstaende vatten frän den mikroniserade substansen genom torkning valfritt vid en förhöjd temperatur och/eller vakuum.
b) konditionera sagda torkade, mikroniserade substans med ett lösningsmedel och 30 c) eliminera äterstäende lösningsmedel genom att lagra substansen pä ett torn ställe säsom vakuum eller genom genomspelning med en inert gas.
De i konditioneringssteget b) använda lösningsmedlen är organiska alkoholer, ketoner, estrar, acetonitril och liknande, företrädesvis lägre alkoholer säsom meta- 9 105388 nol, etanol, n-propanol, isopropanol; lägre ketoner säsom aceton, metyletylketon; etylacetat, foreträdesvis i ängfas.
Enligt en foredragen utforingsfonn utförs konditioneringssteget b) i en inert gas innehällande lösningsmedelsänga.
5 Den i steg c) och eventuellt i steg b) använda inerta gasen är foreträdesvis kväve.
De foredragna substanser pä vilka uppfinningen skall tillämpas är kolhydrater, aminosyror och läkemedel.
Kolhydrater säsom laktos, glukos, fruktos, galaktos, trehalos, sukros, maltos, xylitol, mannitol, myoinositol och liknande och aminosyror säsom alanin, betain 10 och liknande används ofta som tillsatsämnen i farmaceutiska beredningar tex. som tillsatsämnen i vissa inhalationsformuleringar.
Terbutalinsulfat, salbutamolsulfat, fenoterolhydrobromid och bambuterolhydroklo-rid är starkt selektiva p2-adrenerga agonister med bronkospasmolytisk effekt och är effektiva vid behandling av reversibla obstruktiva lungsjukdomar av varierande 15 genes i synnerhet astmatiska tillständ. Dinatriumkromoglykat (DSCG) har använts som ett profylaktiskt läkemedel vid behandling av allergisk bronkial astma i mänga är.
Uppfinningen beskrivs genom användning av laktos, terbutalinsulfat och salbutamolsulfat som exempel. Fenomenen solvatbildning och polymorfism är väl erkända 20 i litteraturen i preformuleringsstudier i utvecklingsfasen för nya läkemedel i det fasta tillständet tex. omnämner US Pharmacopoeia >90 läkemedelshydrat! Mänga substanser existerar i olika polymorfer (pseudopolymorfer) och flera meta-stabila soivat med varierande sammansättning och fysikaliska egenskaper säsom bulkdensitet och hygroskopicitet. Flera transformationer kan uppträda mellan dessa 25 polymorfer med olika hastighet. Dessa effekter är verksamma när kristallina substanser har aktiverats genom olika förfaranden säsom malning, frystorkning, # mikronisering eller omkristallisation och därigenom astadkommit omräden med partiell amorf struktur. Substansema erhälls ofta i amorft tillständ eller metastabil kristallin form vid spraytorkning, frystorkning, snabb försättning med lösnings-30 medel eller vid användning av kontrollerad utfällning där bade kristallina och amorfa former kan framställas. Användningen av en amorf form eller en metastabil kristallin form begränsas ofta beroende pä dess termodynamiska instabilitet. Det är därför en önskan att överföra den amorfa formen eller den metastabila kristallina 10 105388 formen till det mera stabila kristallina tillstandet. Föreliggande uppfinning behand-lar sädana fysikaliska och kemiska forändringar eller, än viktigare, hur dessa kan forutses och de medel genom vilka dessa fenomen i fast tillständ kan hanteras.
Efter omkristallisation (eller efter spraytorkning/fiystorkning) maste substansen 5 mikroniseras till den slutliga partikelstorlek som krävs för tex. inhalation. Partiklar-na skall vara mindre än 10 pm. För kristallina substanser tycks mikroniseringssteget ge ett amorft yttre skikt av partikeln, vilket gör partikeln mera känslig för fukt.
Ett syfte med denna uppfinning är att tillförlitligt kuuna tillhandahälla en kristallin form av vissa vattenlösliga substanser vilka kan framställas, lagras och användas 10 under upprätthallande av de aerodynamiska egenskaper och specifikationer (partikelstorlek, partikelform, hygroskopicitet etc), som krävs för inhalation av sädana substanser. De mikroniserade substansemas partikelstorlek är identisk före och efter konditioneringssteget matta med olika instrument säsom Malvem Master Sizer, Coulter counter eller mikroskop.
15 Konditioneringen av substansen omlagrar förmodligen det yttre skiktet av den amorfa substansen, vilket ger en stabilare och mindre hydroskopisk produkt.
I vissa fall har det värit möjligt att använda infrarödspektroskopi för att studera överföringen av en amorf form eller en delvis kristallin form till en stabil kristallin form. Andra tillgängliga metoder inkluderar BET-gasadsorption, röntgendifraktion 20 av pulver, mikrokalorimetri och differentiell svepkalorimetri (DSC). Vi har funnit att BET-gasadsorption och mikrokalorimetri är de bästa metodeina att särskilja de olika formema av de undersökta foreningama.
Ytans area mäts genom bestämning av mängden av en gas (kvävgas) som adsor-beras som ett enkeli skikt av molekyler, ett monomolekylärt skikt bildas pä ett prov 25 (Flowsorb Π 2300, Micrometries Co, USA). Ytans area efter det att provet har start i hög fuktighet i 24 h.
Mikroniserad substans Ickekonditionerad substans Konditionerad substans (m2/g) (m2/g) (m2/g)
Terbutalinsulfat: 30 11-12,5 <3 7-9
Salbutamolsulfat: 8,4 3 5,9 11 105388
Med den ringa ytarean erhällen när mikroniserad substans har lagrats vid hög fuktighet har bulksubstansen en stor tendens att aggregera vid lagring, vilket gör T substansen mycket svir för teknisk hantering vid tillverkning av de olika formule- ringar som krävs.
5 Växelverkningama mellan vissa substanser och vattenänga har ocksä studerats genom mikrokalorimetri. När sagda substanser utsätts for vatten i vattenängfas, avger de värme i en högeligen samverkande process. Denna fuktinducerade fasöver-gäng observeras emellertid inte for den konditionerade substansen. Sälunda överför konditioneringsprocessen substansen till en mera stabil form, som är mindre känslig 10 for fukt.
Jämforelse av det av ickekonditionerade och konditionerade substanser avgivna värmet när dessa utsätts for vattenänga. Experiment utförs med en Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometries, Sweden).
Värme (J/g) 15 Relativ fuktighet Ickekonditionerad substans Konditionerad substans (%) substans
Terbutalinsulfat 58 3,6 0,1 20 75 6,2 0,1
Salbutamolsulfat 75 6- 8 0,1 När spraytorkad laktos har konditionerats i etanolänga i 100 h vid rumstemperatur var den avgivna energin <0,1 J/g, medan den okonditionerade laktosen förlorar 40-25 44 J/g när den underkastas vattenänga.
Stabiliteten hos de konditionerade partiklama var häpnadsväckande och kommer att pa ett slaende sätt oka flexibiliteten for användningen av substanser för olika ' formuleringar.
^ Uppfinningen äskädliggörs vidare men begränsas inte av foljande exempel.
30 Exempel 1 3,6 kg mikroniserat terbutalinsulfat torkades i en kolonn av rostfritt stal med 200 mm diameter vid 90 °C i vakuum i 23 h. Den torkade substansen kyldes till 12 105388 ungefar 30 °C och trycket norraaliserades med etanolmättad kvävgas. 70 ml/min etanolmättad kvävgas fick sedan passera genom 200 mm diameterkolonnen i 60 h för att konditionera substansen. Under denna tid inverterades kolomnen nagra gänger. Det aterstiende lösningsmedlet eliminerades genom genomspolning med 5 kvävgas i 2 h och produkten, omkring 3,5 kg, packades i dubbla plastpäsar med ett torkmedel mellan päsama.
Exempel 2 I ett experiment höils 1 g mikroniserat salbutamolsulfat vid rumstemperatur i 24 h i ett slutet kärl innehällande en bägare fylld med etanol. Provet togs ut och lagrades i 10 en fullständigt torr omgivning över natt for att eliminera spär av etanol. Provet underkastades analys (se ovan givna testresultat).
Det är nödvändigt att infora omröming eller trumling av substansen vid konditio-nering i större skala.
Exempel 3 15 1 g spraytorkad amorf laktos behandlades som i Exempel 2. Uppehällstiden i den mättade etanolängan var 100 h. Efter avlägsnande av äterstäende etanol underkastades provet kalorimetri sk analys (se ovan givna testresultat).
' ·\ m
Claims (10)
105388
1. Menetelmä sellaisten hienojakeistettujen vesiliukoisten aineiden aikaansaamiseksi, joiden hiukkaskoko on pienempi kuin 10 pm ja joita voidaan tuottaa, varastoida ja käyttää säilyttämällä samalla tällaisten aineiden sisäänhengittämiseksi vaadi- 5 tut aerodynaamiset ominaisuudet, tunnettu siitä, että a) hienojakeistetussa aineessa olevan jäännösveden määrää vähennetään, mikäli on tarpeen, kuivaamalla valinnaisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai tyhjössä, b) mainittu kuivattu, hienojakeistettu aine vakioidaan liuottimella, ja c) jäännösliuotin poistetaan säilyttämällä kuivassa paikassa, kuten tyhjössä, tai 10 inertillä kaasulla huuhtelemalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vakiointivai-heessa b) käytettävä liuotin on etanoli, asetoni tai vastaava, edullisesti höyryn muodossa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) 15 käytetty liuotin on etanoli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että va-kiointivaihe b) suoritetaan liuotinhöyryä sisältävällä inertillä kaasulla.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) ja valinnaisesti vaiheessa b) käytetty inertti kaasu on typpi.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ai neet ovat lisäaineita, kuten hiilihydraatteja ja aminohappoja.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyt hiilihydraatit ovat laktoosi, glukoosi, fruktoosi, galaktoosi, trehaloosi, sakkaroosi, maltoosi, ksylitoli, mannitoli, myoinositoli tai vastaava, ja käytetyt aminohapot ovat 25 alaniini, betaiini tai vastaava. * 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ai neet ovat lääkeaineita. m
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut lääkeaineet ovat antiastmaattisia tai antiallergisia aineita.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut anti- astmaattiset tai antiallergiset aineet on valittu terbutaliinisulfaatin, salbutamolisul- 105388 faatin, fenoterolihydrobromidin, bambuterolihydrokloridin, terfenadiinin ja dinat-riumkromoglykaatin käsittävästä joukosta. r
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
SE9101090 | 1991-04-11 | ||
SE9200186 | 1992-03-24 | ||
PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI934429A0 FI934429A0 (fi) | 1993-10-08 |
FI934429A FI934429A (fi) | 1993-10-08 |
FI105388B true FI105388B (fi) | 2000-08-15 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI934429A FI105388B (fi) | 1991-04-11 | 1993-10-08 | Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5562923A (fi) |
EP (3) | EP0508969A1 (fi) |
JP (2) | JP3400999B2 (fi) |
KR (1) | KR100216384B1 (fi) |
AT (2) | ATE208613T1 (fi) |
AU (1) | AU662519B2 (fi) |
BG (1) | BG61474B1 (fi) |
CA (1) | CA2106975C (fi) |
CZ (1) | CZ286936B6 (fi) |
DE (2) | DE69232207T2 (fi) |
DK (2) | DK0580648T3 (fi) |
EE (1) | EE02970B1 (fi) |
ES (2) | ES2086733T3 (fi) |
FI (1) | FI105388B (fi) |
GR (1) | GR3020602T3 (fi) |
HK (1) | HK52497A (fi) |
HU (1) | HU211116B (fi) |
IE (1) | IE921144A1 (fi) |
IS (1) | IS3834A (fi) |
NO (1) | NO311867B1 (fi) |
PL (1) | PL168232B1 (fi) |
PT (1) | PT680752E (fi) |
RO (1) | RO115779B1 (fi) |
RU (1) | RU2112507C1 (fi) |
SE (1) | SE9101090D0 (fi) |
SG (1) | SG43180A1 (fi) |
SK (1) | SK280310B6 (fi) |
WO (1) | WO1992018110A1 (fi) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
PT812195E (pt) * | 1995-02-28 | 2003-03-31 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
HU226671B1 (en) * | 1997-03-20 | 2009-06-29 | Schering Corp | Preparation of powder agglomerates |
US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
RU2207879C2 (ru) * | 1997-08-26 | 2003-07-10 | Авентис Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом |
AU750567B2 (en) * | 1997-09-29 | 2002-07-25 | Novartis Ag | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
EP1844765B1 (en) * | 2003-06-13 | 2015-01-21 | Skendi Finance, Ltd. | Slow release estradiol-progesterone formulation |
GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
WO2005037539A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Adhesion of foil to thermoplastic polymers |
BRPI0506610A (pt) | 2004-02-03 | 2007-05-02 | Chemagis Ltd | montelucaste sódico amorfo, processo de preparação de montelucaste sódico amorfo, composição farmacêutica, método de tratamento utilizando a administração de montelucaste sódico amorfo, co-precipitado amorfo de montelucaste sódico e processo de preparação de co-precipitado amorfo de montelucaste sódico |
DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
KR20100099281A (ko) * | 2007-12-13 | 2010-09-10 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
AU2012277514A1 (en) | 2011-06-29 | 2014-01-09 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of indazolyl amide derivatives for the treatment glucocorticoid receptor mediated disorders |
EP2968152B2 (en) * | 2013-03-15 | 2022-06-22 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
JPH08186B2 (ja) * | 1985-06-21 | 1996-01-10 | ゲルゲリイ、ゲルハルト | プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置 |
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
CA2030581C (en) * | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI105388B (fi) | Menetelmä vesiliukoisten aineiden vakioimiseksi | |
US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
SK108793A3 (en) | Method of sewing together of two borders of knitted hose product after its finishing and device for realization of this method | |
AU681186B2 (en) | Process for conditioning substances | |
Ogienko et al. | Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations | |
Cares-Pacheco et al. | Inverse gas chromatography a tool to follow physicochemical modifications of pharmaceutical solids: Crystal habit and particles size surface effects | |
Reutzel‐Edens et al. | Physical characterization of hygroscopicity in pharmaceutical solids | |
Tong | Comparative studies on the physical and surface properties of salmeterol xinafoate prepared by spray drying and supercritical fluid processing | |
EP1588698A2 (en) | A process for the production and screening of materials for use in pharmaceutical aerosol formulations | |
WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations | |
PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |