SK280310B6 - Spôsob získavania mikronizovaných látok rozpustnýc - Google Patents
Spôsob získavania mikronizovaných látok rozpustnýc Download PDFInfo
- Publication number
- SK280310B6 SK280310B6 SK1088-93A SK108893A SK280310B6 SK 280310 B6 SK280310 B6 SK 280310B6 SK 108893 A SK108893 A SK 108893A SK 280310 B6 SK280310 B6 SK 280310B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substances
- solvent
- micronised
- substance
- process according
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 claims 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150047731 MTDH gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Paper (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Tento vynález sa týka spôsobu získavania vo vode rozpustných mikronizovaných látok, ktoré si udržiavajú pri výrobe skladovaní a používaní aerodynamické vlastnosti, nutné na ich inhalačnú aplikáciu, a ktoré majú zlepšené fyzikálno-chemické vlastnosti v suchom stave, čím sa uľahčuje technická manipulácia a významne sa zvyšuje lekárska hodnota látok.
Doterajší stav techniky
V priebehu niekoľkých posledných rokov sa často dokumentovala skutočnosť, že vhodným výberom najvhodnejšej kryštalickej modifikácie sa môžu významne ovplyvniť klinické výsledky danej chemickej entity. Chemická a fyzikálna stálosť tuhej zlúčeniny v špeciálnej dávkovej forme sa môže modifikovať prítomnosťou látky v príslušnej kryštalickej forme. O úlohe polymorfíe a správania sa kryštálov v tuhej dávkovej forme a o technickom spracovaní práškov je dostupných málo informácii. Aleje zrejmé, že vhodný výber najvhodnejšej kryštalickej modifikácie, či už vyplýva z polymorfných rozdielov alebo je výsledkom tvorby solvátového komplexu tak látok rozpustných vo vode, ako i látok menej rozpustných vo vode ako teofylínu, často môže významne zvýšiť lekársku hodnotu danej liečivej látky v špeciálnej dávkovej forme. Existuje iba niekoľko dostupných údajov na predikciu výsledkov postupu kryštalizácie, napríklad, ak by sa látka získala v rôznych polymorfných alebo pseudopolymorfných formách. Prechody v tuhom stave môžu tiež nastať počas mechanického spracovávania, napríklad mikronizácie a lisovania v priebehu výroby tabliet. I keď je zrejme možná len malá generalizácia týkajúca sa vplyvov štruktúrnych modifikácii na sklon zvolenej zlúčeniny prejavovať polymorfiu alebo iné javy, úplné pochopenie tohto problému vyžaduje ďalší výskum. Často sa používa pri vývoji úspešného prostriedku liečivej látky prístup spočívajúci v „pokuse a chybe“. Je potrebné stanoviť podmienky, pri ktorých rozdielne formy látky môžu byť transformované na jedinú formu, ak by sa tak eliminovali rozdiely vo vlastnostiach. V tuhom stave a v následných fyzikálno-chemických vlastnostiach.
E. Shefter a T. Higuchi merali relatívnu rýchlosť rozpúšťania rôznych kryštalických solvátovaných a nesolvátovaných foriem dôležitých farmaceutických prípravkov (J. Pharm. Sci. 52 (8). 781-791 (1963)).
L. van Campen, G. Zografi a J. T. Carstensen poskytli v prehľadnom článku návod na zhodnotenie hygroskopických vlastností farmaceutických tuhých látok (Int. J. Pharmaceut. 5,1-18 (1980)).
C. Ahlneck a G. Zograíl opísali molekulárne základy vlhkosti, ktoré pôsobí na fyzikálnu a chemickú stabilitu liečivých látok v tuhom stave (Int. J. Pharmaceut. 62, 87-95 (1990)).
M. Otsuka a kol. vypočítali hydratačné údaje pri použití rôznych kinetických modelov v tuhom stave pre anhydrát theofyllinu, ktorý je vo forme prášku (J. Pharm. Pharmacol. 42, 606-610 (1990)).
Hak-Kim Chán a Igor Gonda skúmali vlastnosti respirovateľnvch kryštálov kyseliny chromoglykovej pri použití rozdielnych spôsob (J. Pharm. Sci. 78 (2), 176-180 (1989)).
Ešte úplnejší rozbor faktorov týkajúcich sa farmaceutických preformulácií a fyzikálno-chemických vlastností liečivých látok uvádza J. I. Wells v Pharmaceutical Preformulation: The Physical Properties of Drug Substances,
John Wiley & Sons, New Zork (1988), pozri predovšetkým kapitolu o polymorfii na str. 86 až 91.
Podstata vynálezu
Predmet tohto vynálezu poskytuje spôsob získavania látok rozpustných vo vode v mikronizovanej forme, ktoré sa môžu vyrábať, uchovávať a používať pri udržaní aerodynamických vlastnosti požadovaných na inhaláciu takýchto látok, pričom pri tomto spôsobe sa redukuje zvyšková voda z mikronizovaných látok; vysušené mikronizované látky sa kondiciujú s rozpúšťadlom a nakoniec sa eliminuje zvyškové rozpúšťadlo z látok.
Predmet tohto vynálezu poskytuje spoľahlivý spôsob, ktorým sa môže bežne a reprodukovateľné vyrobiť požadovaná polymorfná forma. Vynález sa týka trojstupňového spôsobu, ktorý spočíva v tom, že sa
a) znižuje, ak je to potrebné, zvyškový obsah vody v mikronizovanej látke sušením, prípadne za zvýšenej teploty a/alebo zníženého tlaku,
b) vysušená mikronizovaná látka sa kondicionuje s rozpúšťadlom a
c) zvyškové rozpúšťadlo sa eliminuje uskladnením látky na suchom mieste za zníženého tlaku alebo prefukovaním inertným plynom.
Rozpúšťadlá používané v stupni kondicionovania b) sú organické alkoholy, ketóny, estery, acetonitril a podobné látky, najvýhodnejšie nižšie alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol, nižšie ketóny, ako je acetón alebo metyletylketón a ctylacetáty, výhodne v plynnej fáze.
Podľa jedného výhodného uskutočnenia sa stupeň kondicionovania b) uskutočňuje v inertnom plyne, ktorý obsahuje pary rozpúšťadla.
Inertným plynom používaným v stupni c) a prípadne v stupni b) je výhodne dusík.
Výhodne látky, na ktoré sa tento vynález môže aplikovať, sú uhľohydráty, aminokyseliny a liečivé látky.
Uhľohydráty, ako je laktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, xylitol, manitol, myoinositol a podobne a aminokyseliny, ako alanín, betaín a podobne, sa často používajú ako prísady vo farmaceutických prostriedkoch, napríklad ako prísady v určitých prostriedkoch na inhalácie.
Terbutalin-sulfát, salbutamol-sulfát, fenoterol-hydrobromid a bambuterol-hydrochlorid sú vysoko selektívne β2-adrenergické agonisty, ktoré majú bronchospasmo lyrický účinok a sú účinné na ošetrovanie vratných obštrukčných ochorení pľúc rôzneho pôvodu, predovšetkým astmatických stavov. Chromoglykát dvojsodný (DSCG) sa používa ako profylaktický prostriedok na ošetrovanie alergickej bronchiálnej astmy už veľa rokov.
Vynález bude opísaný s použitím laktózy, terbutalin-sulfátu a salbutamol-sulfátu ako príkladov. Fenomén tvorby solvátu a polymorfíe sa dá nájsť v literatúre v štúdiách týkajúcich sa preformulácie, vo vývojovej fáze nových liečiv v tuhom stave. Napríklad US liekopis rozoznáva viac ako 90 hydrátov liečivých látok.
Mnohé látky sa vyskytujú v rôznych stavoch polymorfie (pseudopolymorfie) a v niekoľkých metastabilných solvátoch s premenlivým zložením a premenlivými fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ako sypnou hmotnosťou a hygroskopickosťou. Rôzne premeny medzi týmito polymorfnými stavmi môžu nastávať pri rôznej rýchlosti. Tieto účinky nastávajú, ak sa kryštalické látky aktivujú rôznymi procesmi, ako je mletie, lyofilizácia, mikronizácia alebo
SK 280310 Β6 rekryštalizácia za vzniku oblastí s čiastočne amorfnou štruktúrou. Látky sa často získavajú v amorfnom stave alebo v metastabilnej kryštalickej forme, ak sa sušia rozstrekovaním, lyofilizujú, dochádza k rýchlemu ochladzovaniu rozpúšťadla alebo ak sa používa riadené zrážanie, keď sa dajú pripravovať tak kryštalické, ako i amorfné formy. Použitie amorfnej formy alebo metastabilnej kryštalickej formy je často obmedzené v dôsledku ich termodynamickej nestability. Je preto žiaduce previesť amorfnú formu alebo metastabilnú kryštalickú formu na stabilnejší kryštalický stav. Tento vynález sa zaoberá takými fyzikálnymi a chemickými zmenami alebo čo je dôležitejšie, predvída ich a pomocou toho môže ovládať tieto javy v pevnom stave.
Po rekryštalizácii (alebo po sušení a/alebo lyofilizácii rozstrekovaním) sa látka má mikronizovať na konečnú veľkosť častíc, ktorá sa požaduje napríklad na inhaláciu. Častice by mali byť menšie ako 100 pm a výhodne menšie ako 10 pm. Pri kryštalických látkach sa javí, že mikronizačný stupeň dodáva častici amorfnú vonkajšiu vrstvu, ktorá spôsobuje, že častica je citlivejšia proti vlhkosti.
Predmetom tohto vynálezu je schopnosť spoľahlivo poskytnúť kryštalickú formu určitých látok rozpustných vo vode, ktoré sa môžu vyrábať, uschovávať a používať, pričom si udržiavajú aerodynamické vlastnosti a technické parametre (veľkosť častíc, formu častíc, hygroskopičnosť a podobne), ktoré sa požadujú na inhaláciu takýchto látok. Veľkosť častíc mikronizovaných látok je identická pred a po stupni kondicionovania, čo sa dá stanoviť rôznymi prístrojmi, ako na zariadení Malvern Master Sizer, pomocou zvláštneho čítača alebo mikroskopom.
Kondicionovanie látky pravdepodobne zmení usporiadanie vonkajšej vrstvy kryštálov alebo poskytne amorfnej látke väčšiu stabilitu a menej hygroskopický produkt.
V určitých prípadoch je možné používať infračervenú spektroskpiu na štúdium konverzie amorfnej formy alebo čiastočne kryštalickej formy na stabilnú kryštalickú formu. Medzi iné dostupné metódy sa zahŕňa adsorpcia plynu podľa BET, prášková difrakcia rôntgenovým žiarením, mikrokalorimetria a diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC). Bolo zistené, že adsorpcia plynu podľa BET a mikrokalorimetrie sú najlepšie spôsoby na rozlíšenie rôznych foriem testovaných zlúčenín.
Výsledky testov
Plocha povrchu sa zmeria stanovením množstva plynu (dusíka), ktorý' sa adsorbuje ako jediná vrstva molekúl, keď sa vytvorí monomolekulárna vrstva na vzorke (Flowsorb II 2300, Micromeritics Co., USA). Plocha povrchu sa určí potom, ako sa vzorka ponechá v pokoji pri vysokej vlhkosti počas 24 hodín.
Mikronizovanä i*tki (<!»=/«>
NekandÁciooovaná látke tm3 /<3 >
tatrabutalin—«ulfát 11 ~ 12,5 «albutamol - aulfát 8, 4
Kondlcionavaná látka <ma/g>
7-9
5,9
S malou plochou povrchu dosiahnutou, keď sa mikronizovaná látka uchováva za vysokej vlhkosti, prevažná časť látky má veľký sklon k agregácii počas skladovania, čo spôsobuje veľké problémy v technickom spracovaní tejto látky počas výroby rôznych prostriedkov.
Vzájomné pôsobenie medzi určitými látkami a vodnou parou sa tiež skúmalo s použitím mikrokalorimetrie. Ak sa tieto látky vystavia pôsobeniu vody v parnej fáze, odovzdávajú teplo pri vysoko kooperatívnom procese. Táto vlhkosť vyvolávajúca fázový prechod sa však nespozoruje pri kondiciovanej látke. Tak spôsob kondicionovania mení látku na stabilnejšiu formu, ktorá je menej citlivá na vlhkosť.
Porovnávanie tepla odovzdaného nekondicionovanými a kondicionovanými látkami, keď sa vytavia pôsobeniu vodnej pary'. Experimenty sa uskutočňujú na zariadení Themal Activity Monitor 2277 (Thermometrics, Švédsko).
Relatívna v’.hkoeť (X)
Teplo (J/g)
Nekondlcionovaná Kondicionovaná látka Utká tetrabutalin-eulfát
3,b0,1
6,20,1 salbu tano1-sl1fá t á - S0,1
Ak sa laktóza vysušená rozprašovaním kondicionuje v etanolových parách počas 100 hodín pri laboratórnej teplote, odovzdá energiu menšiu ako 0,1 J/g, zatiaľ čo nekondicionovaná laktóza stráca 40 až 44 J/g, ak sa podrobí pôsobeniu vodnej pary.
Stabilita častíc, ktoré boli kondicionované, je prekvapujúca a bude zjavným spôsobom zvyšovať flexibilitu v použití látky na rôzne prostriedky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktorými však v žiadnom prípade nie je obmedzený.
Príklad 1
3,6 kg mikronizovaného terbutalin-sulfátu sa suší na kolóne z nehrdzavejúcej ocele s priemerom 200 mm pri teplote 90 °C, pri zníženom tlaku počas 23 hodín. Vysušená látka sa ochladí na teplotu približne 30 °C a tlak sa upraví na normálnu hodnotu plynným dusíkom, ktorý je nasýtený etanolom. Na kondicionovanie látky sa kolónou s priemerom 20 mm vedie počas 60 hodín 70 ml/min. plynného dusíka nasýteného etanolom. Počas tohto času sa kolóna niekoľkokrát obráti. Zostávajúce rozpúšťadlo sa odstraňuje prefukovaním plynným dusíkom počas 2 hodín a látka s hmotnosťou približne 3,5 kg sa balí do dvojitých obalov z plastickej hmoty so sušiacim činidlom umiestneným medzi obalmi.
Príklad 2
Pri jednom experimente sa 1 g mikronizovaného salbutamol-sulfátu udržiava pri laboratórnej teplote počas 24 hodín v uzatvorenej nádobe, obsahujúcej kadičku naplnenú etanolom. Vzorka sa vyberie a uchováva za úplného vysušenia okolia cez noc, aby sa vylúčili stopy etanolu. Vzorka sa podrobí analýze (pozri uvedené výsledky).
Ak sa kondicionovanie uskutočňuje vo veľkom meradle, je potrebné zabezpečiť miešanie alebo prevracanie.
Príklad 3 g amorfnej laktózy vysušenej rozstrekovaním sa spracuje ako v príklade 2. Čas, počas ktorého sa udržiava v nasýtených etanolových parách je 100 hodín. Po odstránení zvyšného etanolu sa vzorka podrobí kalorimetrickej analýze (pozri výsledky uvedených testov).
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob získavania mikronizovaných látok rozpustných vo vode, ktorých veľkosť častíc jc menšia ako 100 pm, schopných udržať si pri výrobe, skladovaní a použití aerodynamické vlastnosti požadované pri ich inhalačnej aplikácii, vyznačujúci sa tým, že saa) znižuje zvyškový obsah vody, ak je potrebné v mikronizovancj látke sušením,b) vysušené mikronizované látky kondicionuje s rozpúšťadlom ac) zvyškové rozpúšťadlo eliminuje uskladnením látky na suchom mieste akým je vákuum, alebo prefukovaním inertným plynom.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom použitým v stupni kondicionovania b) je etanol, acetón alebo podobná látka, výhodne v plynnej fáze.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom použitým v stupni b) je etanol.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že stupeň kondicionovania b) sa uskutočňuje v inertnom plyne obsahujúcom pary rozpúšťadla.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že inertný plyn použitý v stupni c) a prípadne v stupni b) je dusík.
- 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že sa ako východiskové mikronizované látky použijú prísady, akými sú uhľohydráty a aminokyseliny.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako uhľohydráty použijú laktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, xylitol, manitol, myoinozitol alebo podobné zlúčeniny a ako aminokyseliny sa použijú alanín, betaín alebo podobné zlúčeniny.
- 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že sa ako východiskové mikronizované látky použijú liečivé látky.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že liečivými látkami sú látky s antistatickým alebo antialergickým účinkom.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že látky s antistatickým alebo antialergickým účinkom sú zvolené z terbutalín-sulfátu, salbutamol-sulfátu, fenoterol-hydro-bromidu, bambuterol-hydrochloridu, terfenadinu a chromoglykátu disodného.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK108893A3 SK108893A3 (en) | 1994-03-09 |
| SK280310B6 true SK280310B6 (sk) | 1999-11-08 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1088-93A SK280310B6 (sk) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Spôsob získavania mikronizovaných látok rozpustnýc |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (sk) |
| EP (3) | EP0680752B1 (sk) |
| JP (2) | JP3400999B2 (sk) |
| KR (1) | KR100216384B1 (sk) |
| AT (2) | ATE137671T1 (sk) |
| AU (1) | AU662519B2 (sk) |
| BG (1) | BG61474B1 (sk) |
| CA (1) | CA2106975C (sk) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (sk) |
| DE (2) | DE69210601T2 (sk) |
| DK (2) | DK0680752T3 (sk) |
| EE (1) | EE02970B1 (sk) |
| ES (2) | ES2086733T3 (sk) |
| FI (1) | FI105388B (sk) |
| GR (1) | GR3020602T3 (sk) |
| HK (1) | HK52497A (sk) |
| HU (1) | HU211116B (sk) |
| IE (1) | IE921144A1 (sk) |
| IS (1) | IS3834A (sk) |
| NO (1) | NO311867B1 (sk) |
| PL (1) | PL168232B1 (sk) |
| PT (1) | PT680752E (sk) |
| RO (1) | RO115779B1 (sk) |
| RU (1) | RU2112507C1 (sk) |
| SE (1) | SE9101090D0 (sk) |
| SG (1) | SG43180A1 (sk) |
| SK (1) | SK280310B6 (sk) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (sk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| DE69624559T2 (de) | 1995-02-28 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Inc | Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700135D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| CN1149076C (zh) * | 1997-03-20 | 2004-05-12 | 先灵公司 | 粉末附聚物的制备方法 |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| KR100514264B1 (ko) * | 1997-08-26 | 2005-09-15 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 |
| EP1019020A1 (en) * | 1997-09-29 | 2000-07-19 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| US20040247689A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-12-09 | Guy Samburski | Process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| ES2537551T3 (es) * | 2003-06-13 | 2015-06-09 | Skendi Finance, Ltd. | Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| JP5080809B2 (ja) * | 2003-10-17 | 2012-11-21 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | ホイルの熱可塑性ポリマーへの接着 |
| BRPI0506610A (pt) | 2004-02-03 | 2007-05-02 | Chemagis Ltd | montelucaste sódico amorfo, processo de preparação de montelucaste sódico amorfo, composição farmacêutica, método de tratamento utilizando a administração de montelucaste sódico amorfo, co-precipitado amorfo de montelucaste sódico e processo de preparação de co-precipitado amorfo de montelucaste sódico |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| PT2234595E (pt) * | 2007-12-13 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Processo para redução da tendência de um sal de glicopirrónio para se agregar durante a armazenagem |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| US20110224229A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Novel Crystalline Form |
| KR20140036230A (ko) | 2011-06-29 | 2014-03-25 | 아스트라제네카 아베 | 글루코코르티코이드 수용체 매개 장애 치료용 인다졸릴 아미드 유도체의 결정질 형태 |
| US20140275517A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| JPH08186B2 (ja) * | 1985-06-21 | 1996-01-10 | ゲルゲリイ、ゲルハルト | プロセス材料から反応生成物を製造する方法及びその装置 |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280310B6 (sk) | Spôsob získavania mikronizovaných látok rozpustnýc | |
| SK108793A3 (en) | Method of sewing together of two borders of knitted hose product after its finishing and device for realization of this method | |
| RU2148992C1 (ru) | Способ кондиционирования веществ | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| Forbes et al. | Water vapor sorption studies on the physical stability of a series of spray‐dried protein/sugar powders for inhalation | |
| Cares-Pacheco et al. | Inverse gas chromatography a tool to follow physicochemical modifications of pharmaceutical solids: Crystal habit and particles size surface effects | |
| WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20120324 |