RU2112507C1 - Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ - Google Patents
Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2112507C1 RU2112507C1 RU93058260A RU93058260A RU2112507C1 RU 2112507 C1 RU2112507 C1 RU 2112507C1 RU 93058260 A RU93058260 A RU 93058260A RU 93058260 A RU93058260 A RU 93058260A RU 2112507 C1 RU2112507 C1 RU 2112507C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substances
- solvent
- substance
- paragraphs
- inert gas
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 claims 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 claims 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 abstract 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 abstract 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Paper (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ осуществляют путем снижения содержания остаточной воды в микронизированном веществе путем высушивания при повышенной температуре и/или в вакууме, обработки их растворителем, предпочтительно в паровой фазе, удаления остаточного растворителя выдерживанием в сухом месте, например, в вакууме, или продувания инертным газом. Способом можно получать антиастматические и антиаллергические вещества, выбранные из тербуталинсульфата, фенотеролгидробромида, терфенадина и др. 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения водорастворимых микронизированных веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, которые и в сухом состоянии обладают улучшенными физико-химическими свойствами, посредством чего облегчается работа с этими веществами и существенно возрастает их медицинское значение.
В течение ряда последних лет часто демонстрировался тот факт, что надлежащий подбор наиболее пригодной кристаллической модификации может существенно влиять на результаты клинического применения данного химического соединения. Химическая и физическая стабильность твердого соединения в виде определенной дозы может быть модифицирована присутствием вещества в подходящей кристаллической форме. О роли полиморфизма и формы кристаллов в твердой дозе и в порошковой технологии имеется мало информации. Однако, очевидно, что надлежащий подбор наиболее подходящей кристаллической модификации, необходимость которого либо возникает из полиморфных различий, либо является результатом образования сольватного комплекса как водорастворимых, так и мало растворимых в воде веществ, таких как теофиллин, часто может существенно увеличивать медицинское значение данного лекарства в виде определенной дозы. Существует лишь несколько сообщений для предсказания результата процесса кристаллизации, если, например, вещество можно выделить в различных полиморфных или псевдополиморфных формах. Превращения в твердом состоянии могут происходить также при механической обработке, например, при микронизации, и под давлением в процессе таблетирования. Хотя можно сделать несколько обобщений, касающихся влияния структурных модификаций на тенденцию выбранного соединения проявлять полиморфизм или другие явления, однако для полного понимания этой проблемы необходимы дальнейшие исследования. Часто для достижения успеха при составлении рецептуры лекарства используется метод "проб и ошибок". Необходимо установить условия, при которых разные формы вещества могли бы превращаться в единственную форму, исключая таким образом различия твердофазных свойств и, следовательно, различия физико-химических свойств вещества.
E. Shefter и T. Heguchi измерили относительные скорости растворения различных кристаллических сольватированных и не сольватированных форм важных лекарственных средств (J. Pharm. Sci. 52 /8/, (1963), 781 - 91); L. van Cawpen, J. Zografi и J.T. Carstensen в обзорной статье дали подход к оценке гигроскопичности твердых лекарственных средств (Ift. J. Pharmaceuf., 5, (1980), 1 - 18); C. Ahlneck и J. Zografi описали молекулярные основы влияния влажности на физическую и химическую стабильность лекарств в твердом виде (Ift. J. Pharmaceuf. 62, (1990), 87 - 95); M. Otsuka и др. рассчитали данные по гидратации с использованием различных кинетических моделей твердого состояния для порошка безводного теофиллина (J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606 - 610); Hak-kim Chan и Igor Jonda исследовали свойства пригодных для вдыхания кристаллов хромоглициловой кислоты (Chromoglycic Acid) с использованим различных методов (J. Pharm. Sci., 78 (2), (1989), 176 - 80).
Более подробное обсуждение факторов, относящихся к предварительному составлению рецептуры лекарственного средства и к физико-химическим свойствам лекарственных веществ дано J.I. Wells в Pharmaceufecal Preformulation: The Physicochemical Properfies of Drug Substauces, Yohu Wiley & Sons, New York, (1988). Особенно см. главу о полимофизме, с. 86 - 91.
Целью изобретения является обеспечение способа получения водорастворимых микроскопических веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, осуществляя понижение количества остаточной воды в микроскопических веществах, кондиционирование указанных высушенных микроскопических веществ растворителем, и, наконец, удаление остаточного растворителя из веществ.
Целью настоящего изобретения является обеспечение надежного способа, с помощью которого можно удобно и воспроизводимо получать желаемую полиморфную форму. Изобретение связано с трехстадийным процессом:
a) снижение, при необходимости, количества остаточной воды в микроскопическом веществе путем высушивания необязательно при повышенной температуре и/или под вакуумом;
b) кондиционирование (обработка) высушенного микроскопического вещества растворителем;
c) удаление остаточного растворителя выдерживанием вещества в сухом месте с помощью вакуума или продувания инертным газом.
a) снижение, при необходимости, количества остаточной воды в микроскопическом веществе путем высушивания необязательно при повышенной температуре и/или под вакуумом;
b) кондиционирование (обработка) высушенного микроскопического вещества растворителем;
c) удаление остаточного растворителя выдерживанием вещества в сухом месте с помощью вакуума или продувания инертным газом.
В качестве растворителей, применяемых на стадии обработки b), используют органические спирты, кетоны, эфиры, ацетонитрил и подобные, наиболее предпочтительно - низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол; низшие кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; этилацетат, предпочтительно в паровой фазе.
В соответствии с предпочтительным воплощением стадию обработки b) проводят в инертном газе, содержащем пары растворителя.
В качестве инертного газа, применяемого на стадии c) и необязательно на стадии b), предпочтительно используют азот.
Предпочтительными веществами, к которым должно применяться изобретение, - это углеводы, аминокислоты и лекарства.
В качестве добавок в фармацевтических композициях, например, в качестве добавок в некоторых рецептурах ингаляторов, часто используются углеводы, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, ксилит, маннит, миоинозит и подобные, и аминокислоты, такие как аланин, бетаин и подобные.
Требуталинсульфат, сальбутамолсульфат, фенотеролгидробромид и бамбутеролгидрохлорид являются высокоселективными B2-адренергическими агонистами, обладающими бронхоспазмолитическим действием; они эффективны при лечении обратимых заболеваний легких с затрудненной проходимостью различного генезиса, особенно астматических состояний. Динатрийхромоглицат (Disodium chromoglycate - DSCG) в течение многих лет использовали в качестве профилактического средства при лечении аллергической бронхиальной астмы.
В описании изобретения в качестве примеров будут использованы лактоза, тербуталинсульфат и сальбутамолсульфат. Явления образования сольватов и полиморфизм хорошо известны в литературе при исследованиях предварительного составления рецептуры при совершенствовании новых лекарств в твердом состоянии, например, фармакопея США признает более 90 лекарственных гидратов.
Многие вещества существуют в разных полиморфных (псевдополиморфных) формах и в виде различных метастабильных сольватов разного состава и физических свойств, таких как насыпной вес и гигроскопичность. Разные превращения между этими полиморфными формами могут протекать с различной скоростью. Эти явления имеют место, когда кристаллические вещества активированы различными способами, такими как дробление, сублимационная сушка, микронизация или перекристаллизация с образованием участков частично аморфной структуры. Часто вещества получают в аморфном состоянии или в метастабильной кристаллической форме при сушке распылением, сублимационной сушке, быстром охлаждении растворителя или применяя контролируемое осаждение, при котором могут быть получены как кристаллическая, так и аморфная формы. Использование аморфной или метастабильной кристаллической форм часто ограничено из-за их термодинамической нестабильности. Поэтому желательно перевести аморфную или метастабильную кристаллическую форму в более стабильное кристаллическое состояние. Настоящее изобретение и имеет дело с такими физическими и химическими превращениями или, что более важно, предвидит их, и с приемами, с помощью которых можно управлять этими твердофазными явлениями.
После перекристаллизации (или после распылительной сублимационной сушки) вещество должно быть микронизировано до размеров конечных частиц, необходимых, например, для ингаляции. Размер частиц должен быть менее 100 мкм и предпочтительно менее 10 мкм. Для кристаллических веществ стадия микронизации, по-видимому, дает аморфный внешний слой на частице, что делает ее более чувствительной к влаге.
Целью настоящего изобретения является возможность надежно обеспечить кристаллическую форму некоторых водорастворимых веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя их аэродинамические свойства и особенности (размер и форма частиц, гигроскопичность и т.д.), необходимые для ингаляции таких веществ. Размер частиц микроскопических веществ одинаков до и после стадии обработки при измерении различными приборами, такими как Malvern Master Sijer, Culfer счетчик или микроскоп.
Обработка вещества, возможно, вновь упорядочивает внешний слой кристаллов или аморфного вещества с образованием более стабильного и менее гигроскопичного продукта.
В некоторых случаях для изучения превращения аморфной или частично кристаллической формы в стабильную кристаллическую форму можно применять инфракрасную спектроскопию. Другие имеющиеся методы - это газовая адсорбция БЭТ, порошковая рентгенография, микрокалориметрия и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Было обнаружено, что газовая адсорбция и микрокалориметрия - это наилучшие методы для того, чтобы различить разные формы исследуемых соединений.
Площадь поверхности измеряли определением количества газа (азота), адсорбируемого в виде единичного слоя молекул, образующих на образце мономолекулярный слой (Flowsorb II 2300, Micrometrics Co., USA). Площади поверхностей, обработанных и необработанных веществ были измерены после того, как образец выдерживали при высокой влажности в течение 24 ч (табл. 1).
Вещество с низкой площадью поверхности, полученной при выдерживании микронизированного вещества при высокой влажности, в своей массе имеет явную тенденцию к агрегации при хранении, что приводит к трудностям при работе с этим веществом в процессе приготовления различных необходимых рецептур.
Взаимодействия между некоторыми веществами и парами воды были изучены также методом микрокалориметрии. Когда эти вещества подвергали воздействию воды в паровой фазе, они выделяли тепло в суммарном процессе. Эта влага вызывала фазовый переход, однако этого не наблюдалось для обработанного вещества. Итак, процесс обработки трансформирует вещество в более стабильную форму, которая менее чувствительна к влаге.
Сравнение теплоты, выделяемой необработанным и обработанным веществами при воздействии паров воды приведено в табл. 2. Эксперименты выполнены с помощью Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics, Sweden).
Когда высушенная распылением лактоза была обработана парами этанола в течение 100 ч при комнатной температуре, выделяемая энергия была менее 0,1 Дж/г, тогда как необработанная лактоза теряет 40 - 44 Дж/г при воздействии паров воды.
Стабильность обработанных частиц удивительна, она в значительной степени увеличит возможность использования вещества для различных рецептур.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. 3,6 кг микронизированного тербуталинсульфата высушивали в колонне из нержавеющей стали диаметром 200 мм при 90oC в вакууме в течение 23 ч. Высушенное вещество охлаждали примерно до 30oC и приводили давление к нормальному с помощью газообразного азота, насыщенного этанолом. Затем с целью обработки вещества через колонну диаметром 200 мм в течение 60 ч пропускали газообразный азот, насыщенный этанолом, со скоростью 70 мл/мин. В течение этого времени колонну несколько раз переворачивали. Остаточный растворитель удаляли продувкой газообразным азотом в течение 2 ч, и продукт, около 3,5 кг, упаковывали в двойные пластиковые пакеты с осушающим агентом между пакетами.
Пример 2. 1 г микронизированного сальбутамолсульфата выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч в закрытом сосуде, содержащем чашечку, наполненную этанолом. Образец извлекали и выдерживали в совершенно сухой среде в течение ночи с целью удаления следов этанола. Затем образец анализировали (см. результаты испытаний, приведенные в табл. 1, 2).
При проведении обработки вещества в большом масштабе необходимо вести перемешивание.
Пример 3. 1 г высушенной распылением аморфной лактозы обрабатывали как в примере 2. Время выдерживания в насыщенных парах этанола 100 ч. После удаления остаточного этанола образец подвергали калориметрическому анализу.
Claims (10)
1. Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ, отличающийся тем, что (a) снижают в случае необходимости содержание остаточной воды в микронизированном веществе путем высушивания необязательно при повышенной температуре и/или в вакууме, (b) обрабатывают указанные высушенные микронизированные вещества растворителем и (c) удаляют остаточный растворитель путем выдерживания в сухом месте, например в вакууме, или путем продувания инертным газом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя, применяемого на стадии обработки (b), используют этанол, ацетон или подобные вещества, предпочтительно в паровой фазе.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя, применяемого на стадии (b), используют этанол.
4. Способ по любому по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что стадию обработки (b) проводят в инертном газе, содержащем пары растворителя.
5. Способ по любому из пп. 1 - 4, отличающийся тем, что в качестве инертного газа, применяемого на стадии (c) и необязательно на стадии (b), используют азот.
6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что вещества представляют собой фармацевтические добавки, такие как углеводы.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используемые углеводы представляют собой лактозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу, мальтозу, ксилит, маннит или миоинозит.
8. Способ по любому из пп. 1 - 6, отличающийся тем, что вещества являются лекарствами.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанные лекарства являются антиастматическими или антиаллергическими веществами.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанные антиастматические и антиаллергические вещества выбирают из тербуталинсульфата, сальбутамолсульфата, фенотеролгидробромида, бамбутеролгидрохлорида, терфенадина и динатрийхромоглицата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101090A SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Process for conditioning of water-soluble substances |
| SE9101090-0 | 1991-04-11 | ||
| PCT/SE1992/000186 WO1992018110A1 (en) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Process for conditioning of water-soluble substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058260A RU93058260A (ru) | 1996-10-10 |
| RU2112507C1 true RU2112507C1 (ru) | 1998-06-10 |
Family
ID=20382434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058260A RU2112507C1 (ru) | 1991-04-11 | 1992-03-24 | Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5562923A (ru) |
| EP (3) | EP0508969A1 (ru) |
| JP (2) | JP3400999B2 (ru) |
| KR (1) | KR100216384B1 (ru) |
| AT (2) | ATE208613T1 (ru) |
| AU (1) | AU662519B2 (ru) |
| BG (1) | BG61474B1 (ru) |
| CA (1) | CA2106975C (ru) |
| CZ (1) | CZ286936B6 (ru) |
| DE (2) | DE69210601T2 (ru) |
| DK (2) | DK0680752T3 (ru) |
| EE (1) | EE02970B1 (ru) |
| ES (2) | ES2168322T3 (ru) |
| FI (1) | FI105388B (ru) |
| GR (1) | GR3020602T3 (ru) |
| HK (1) | HK52497A (ru) |
| HU (1) | HU211116B (ru) |
| IE (1) | IE921144A1 (ru) |
| IS (1) | IS3834A (ru) |
| NO (1) | NO311867B1 (ru) |
| PL (1) | PL168232B1 (ru) |
| PT (1) | PT680752E (ru) |
| RO (1) | RO115779B1 (ru) |
| RU (1) | RU2112507C1 (ru) |
| SE (1) | SE9101090D0 (ru) |
| SG (1) | SG43180A1 (ru) |
| SK (1) | SK280310B6 (ru) |
| WO (1) | WO1992018110A1 (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
| AU701042B2 (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-21 | Aventisub Llc | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9526392D0 (en) | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| CZ295460B6 (cs) * | 1997-03-20 | 2005-08-17 | Schering Corporation | Způsob výroby aglomerátů a jednotková dávka farmakologicky aktivní látky je obsahující |
| JP4344405B2 (ja) * | 1997-08-26 | 2009-10-14 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | ピペリジノアルカノール−鬱血除去剤の組合せ用医薬組成物 |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| SK285068B6 (sk) * | 1997-09-29 | 2006-05-04 | Nektar Therapeutics | Práškový prostriedok, mikrosféry, spôsob tvorby časticového prostriedku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním a spôsob tvorby prášku obsahujúceho perforované mikroštruktúry prostredníctvom sušenia striekaním |
| FI105074B (fi) | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9826286D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| GB9826284D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US20040028746A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
| GB0228826D0 (en) * | 2002-12-11 | 2003-01-15 | Okpala Joseph | Hair technology in creating particles with improved delivery capabilities |
| WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| WO2004110408A2 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | John Claude Savoir | Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| BRPI0415579A (pt) * | 2003-10-17 | 2007-01-02 | Du Pont | estrutura em multicamadas, embalagem e processo |
| JP2007520546A (ja) | 2004-02-03 | 2007-07-26 | ケマジス リミティド | モンテルカストナトリウムの安定な非晶質性形態 |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| DE102004048390A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| JP2011506399A (ja) * | 2007-12-13 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| WO2011110852A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide |
| CA2839398A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Crystalline form of indazolyl amide derivatives for the treatment glucocorticoid receptor mediated disorders |
| CN105188679B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-10-16 | 珍珠治疗公司 | 用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统 |
| WO2021219230A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Paolo Fiorina | Antiviral treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978192A (en) * | 1971-09-23 | 1976-08-31 | Sussman Martin V | Method of drawing fibers using a microterraced drawing surface |
| US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4476130A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-09 | Riker Laboratories, Inc. | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity |
| WO1986007547A1 (en) * | 1985-06-21 | 1986-12-31 | Gerhard Gergely | Process and device for handling processing material and the reaction product manufactured with the aid of the process and/or device |
| IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| JP3025528B2 (ja) * | 1989-11-24 | 2000-03-27 | ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | パンクレアチン製剤 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
-
1991
- 1991-04-11 SE SE9101090A patent/SE9101090D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-24 PL PL92301008A patent/PL168232B1/pl unknown
- 1992-03-24 PT PT95111178T patent/PT680752E/pt unknown
- 1992-03-24 CA CA002106975A patent/CA2106975C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 WO PCT/SE1992/000186 patent/WO1992018110A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-24 SG SG1996004975A patent/SG43180A1/en unknown
- 1992-03-24 DK DK95111178T patent/DK0680752T3/da active
- 1992-03-24 EP EP92850062A patent/EP0508969A1/en active Pending
- 1992-03-24 DE DE69210601T patent/DE69210601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RO RO93-01336A patent/RO115779B1/ro unknown
- 1992-03-24 KR KR1019930703065A patent/KR100216384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 DK DK92907877.2T patent/DK0580648T3/da active
- 1992-03-24 SK SK1088-93A patent/SK280310B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 AU AU15347/92A patent/AU662519B2/en not_active Expired
- 1992-03-24 HU HU9302870A patent/HU211116B/hu unknown
- 1992-03-24 DE DE69232207T patent/DE69232207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 CZ CZ19932116A patent/CZ286936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 EP EP95111178A patent/EP0680752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 RU RU93058260A patent/RU2112507C1/ru active
- 1992-03-24 AT AT95111178T patent/ATE208613T1/de active
- 1992-03-24 AT AT92907877T patent/ATE137671T1/de active
- 1992-03-24 JP JP50719592A patent/JP3400999B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES95111178T patent/ES2168322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 EP EP92907877A patent/EP0580648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-24 ES ES92907877T patent/ES2086733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-10 IS IS3834A patent/IS3834A/is unknown
- 1992-04-10 IE IE114492A patent/IE921144A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-06 NO NO19933575A patent/NO311867B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 FI FI934429A patent/FI105388B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-08 BG BG98147A patent/BG61474B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400417A patent/EE02970B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,494 patent/US5562923A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401961T patent/GR3020602T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK52497A patent/HK52497A/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2002347368A patent/JP2003155228A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2112507C1 (ru) | Способ получения стабильных водорастворимых микронизированных веществ | |
| US5874063A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| SK108793A3 (en) | Method of sewing together of two borders of knitted hose product after its finishing and device for realization of this method | |
| CA2170394C (en) | Process for conditioning substances | |
| KR100514971B1 (ko) | 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물 | |
| JP4447169B2 (ja) | アモルファス及び／又は準安定結晶領域から結晶状態に転換される粒子の製造方法 | |
| Cares-Pacheco et al. | Inverse gas chromatography a tool to follow physicochemical modifications of pharmaceutical solids: Crystal habit and particles size surface effects | |
| CA2476621A1 (en) | Inhalation powder containing the cgrp antagonist bibn4096 and process for the preparation thereof | |
| WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations |