JP3025528B2 - パンクレアチン製剤 - Google Patents

パンクレアチン製剤

Info

Publication number
JP3025528B2
JP3025528B2 JP2320550A JP32055090A JP3025528B2 JP 3025528 B2 JP3025528 B2 JP 3025528B2 JP 2320550 A JP2320550 A JP 2320550A JP 32055090 A JP32055090 A JP 32055090A JP 3025528 B2 JP3025528 B2 JP 3025528B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pancreatin
particles
mass
axis
gastric juice
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2320550A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03172181A (ja
Inventor
ギュンテル・アツル
フランツ・ランゲル
ヘルベルト・ポレレス
Original Assignee
ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JPH03172181A publication Critical patent/JPH03172181A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3025528B2 publication Critical patent/JP3025528B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、パンクレアチン製剤に関するものである。
これらは種々の製品において、ヒトおよび獣医用薬とし
て用いられる。これらは、しばしば膵臓に対する病理学
的変化により誘起され、消化過程に重篤な影響を及ぼす
可能性のある酵素欠乏症の排除または改善のために供さ
れる。
［従来の技術］ この製剤に用いられる有効成分は、具体的にはパンク
レアチンであり、ブタの膵臓から得られる。屠殺後摘出
した膵臓は、できるだけ急速に急速冷凍し、集収して粉
砕し、酵素を安定化するために添加剤処理し、必要に応
じて成熟行程を行い、最後に脱脂し、脱水を行う。所望
ならば不活性線繊組織をも加工工程中に腺から除去で
き、従って酵素に富むパンクレアチン濃縮物を産生する
ことができる。基本的には、脱水（たとえば凍結乾燥）
を注意深く行い、続いて有機溶媒を用いて脱脂を行う
か、または溶媒もしくは溶媒混合物を用いて脂肪と水を
同時に除去するかのどちらかを行う。全ての場合、本明
細書ではパンクレアチンパルプと称する、溶媒で湿った
無形の生成物が得られ、これを注意深く乾燥しなければ
ならない。最終的に望ましい品質のパンクレアチン生成
物に導き、特定の投与形態に調製する次の段階で、大き
さを小さくし（たとえば粉砕）、および／または乾燥
（たとえば圧縮化）または湿潤（たとえば押し出し、顆
粒化、ペレット化）状態での成型を行う。
望ましいパンクレアチンの品質は、従って、粉末また
は顆粒（たとえば圧縮）を形成する能力を包含する。望
ましい最終投与形態には、胃液抵抗性錠剤、糖衣剤また
はカプセルおよび胃液抵抗性粒子がある。このような最
終生成物および製造方法は、たとえばヨーロッパ特許第
0184754号、ヨーロッパ特許第0021129号またはDOS第262
6109号に記載されている。
最終的な投与形態が、以下の基準を満たしているのが
好ましい： −酵素含量が高い。
−胃液に抵抗する。
−胃全体でできるだけ広く拡散する能力がある。
−小腸で酵素活性を急速に放出する、および −調製方法はおだやかな条件下で行い、安価である。
この理想は易く実行できない。というのは、以前に行
われていた必要な加工段階の数は、コストをかなり上げ
るだけでなく、しばしば相当酵素のロスを招くこととな
る。それに加えて、容易に塵形成するパンクレアチンと
接触するので、作業員の皮膚および粘膜の生成物による
刺激を防ぎ、アレルギーを避けるために、保護処置が必
要である。最終生成物に、結合剤および滑沢剤を添加す
ることがしばしば必要となる。
［発明の構成］ この発明者は、有機溶媒で抽出後も塊またはペースト
の形態を維持しているような、すでに脱脂肪および脱水
してあるが、まだ溶媒で湿潤しているパンクレアチン
塊、たとえばパンクレアチンパルプ、すなわち湿潤した
パンクレアチン濃縮物または粉末が、驚くべきことに直
接まさしく許容できる製剤の形態に変化できることを見
出した。
本発明の最初の様相において、以下から成るパンクレ
アチンの球状粒子の製造方法を提供する； （ｉ）溶媒で湿潤したパンクレアチン塊を１本目の軸の
回りで回転させ；（ii）同時に、２本目の軸の回りで回
転しているナイフにより塊の大きさを小さくし、その間
に溶媒をいくらか除去し、１本目の軸と２本目の軸は互
いにある角度を成し、（ａ）軸は互いに直角であるかま
たはほぼ直角であるか、（ｂ）塊が回転運動するように
調整するのどちらかにする。
２本の軸は互いに直角かまたはほぼ直角でのが好まし
い。１本目の軸は垂直かまたはほぼ垂直であるのが好ま
しい。便利なのは、２本目の軸は水平またはほぼ水平で
ある。
好ましい態様において、パンクレアチン塊はナイフの
回りで水平に回転する。２本の軸の距離は少なくともナ
イフの半径であるのが好ましい。
本発明によれば、パンクレアチン塊は、最終的な乾燥
の前にいわゆる「カッター」で短い処理を行う。カッタ
ーは、食品工業で肉片をパルプに小さくするのに用いら
れる装置である。これらの機械には、切断するパルプを
含有し、同じように回転する容器（または皿）の中にあ
って、急速に回転する１組のナイフが装備されている。
従って、容器内の物質は、ナイフによる切断動作を短時
間に繰り返し受ける。小さくする程度は、ナイフと容器
の回転時間を選択することにより、非常に正確に制御す
ることができる。通常のカッターでは、容器およびナイ
フの回転軸は同一かまたは平行である。本発明によれ
ば、容器の回転軸およびナイフを装備した撹拌腕の回転
軸は、互いに直角（またはほぼ直角）であるのが好まし
い。
本発明の方法において、軸の角度により、大きさを小
さくするだけでなく、球形粒子を作り出す回転運動をも
起こすことができる。
本発明に従って用いるカッターは、パンクレアチン塊
を保持する回転容器をも含むのが好ましい。直角の腕に
は、取り外しのできる、湾曲したナイフ、たとえば３〜
６本のナイフを装着してある。容器の回転軸とナイフの
回転軸の距離は、少なくとも回転ナイフの半径にでき
る。２本の軸をこのように調整すると、大きさを小さく
する効果だけでなく、同時に、大きさおよび表面構造が
調節可能である球状粒子ができる回転効果をも提供す
る。
カッターは、ステンレススチール製であるのが好まし
い。カッターは、たとえば10〜500リットルの容量であ
り、約50〜150リットルであるのが好ましい。容器およ
び回転ナイフの回転速度は、典型的な機械では調整可能
である。従って、多段階、たとえば２または３段階の速
度調整ができる。容器の回転速度は、たとえば９〜18rp
mであり、回転ナイフの回転速度は、たとえば400〜3000
rpmである。
カッターは、たとえば真空室に据え付ける。本発明の
方法では、本明細書の実施例に記載されるとおり、約10
00〜100ミリバールの真空にするのが好ましい。この方
法の終了後、生成物を空気にさらし、均質にするため
に、真空を除去するのが好ましい。
この種のカッターは、たとえばH.A.レニンジャーおよ
びW.A.ベバール−「フード・プロセス・エンジニアリン
グ（Food process engineering）」D.レイデル・パブリ
ッシング・カンパニー、ドルドレクト、オランダ185頁
（1975年）に記載されている。
依然溶媒で湿潤している（たとえば水を含有するアセ
トンで湿潤している）パンクレアチン塊を、このような
カッターで処理すると、塊の粉砕処理時間を短く（３〜
30分）しても、驚くべきことに球状粒子（ペレット）の
形成が認められる。どのような適当な溶媒を用いても、
最も好ましいのは、少なくともいくらかの水分、たとえ
ば容積の５〜20％が存在する場合である。その直径は時
間とともに除去に減少し、所望の大きさで停止できる。
小さくし続けると、形成する球状粒子は、さらに小さく
なり、粉末で部分的に線繊状である物質になる。これ
は、短時間処理の後、有機溶媒、好ましくはアセトンを
添加することにより、大きな粒子形態に回復することが
できる。あるいはまた、その物質をさらに粉末の生成物
として加工することができる。
カッター中での処理の間、その中に含まれる溶媒の多
くは、負荷したエネルギーのために同時に蒸発し、その
結果、形成される球状粒子は、ほとんど乾燥した固形物
として得られる。真空カッターを使用すると、工程のこ
の部分の制御が容易になる。
上述の方法により得られた粒子は、続いて通常の装
置、たとえば円錐真空乾燥機または形状を物質的に変化
させない流動床乾燥機で完全に乾燥できる。塵形性物質
は、ふるいで除去でき、必要ならば粒子の大きさに応じ
て類別できる。
このように得られた粒子は、続いて製剤使用するのに
非常に好ましいバルク密度であり、ちょうど良い流出能
力がある。
所望される用途に応じて、バルク密度の低い柔らかい
粒子が製造でき、または固い粒子が所望される場合、バ
ルク密度が高い、機械的により堅固な粒子が製造され
る。
本発明のさらなる態様において、たとえば上述の線繊
分離段階を行って得られるような、溶媒で湿潤したパン
クレアチン濃縮物は、真空カッター中、本発明の方法に
より処理し、同様に球形で、機械的に堅固な粒子にす
る。
本発明の方法は、乾燥パンクレアチンまたはパンクレ
アチン濃縮物の通常の技術的な方法に、たかだか数分の
工程を加えるだけでよく、作業員にも不快であると共
に、複雑でしばしば損失度の高い製剤の成型操作を次に
行う必要がなくなる。
カプセルに充填するためには、粒子はできるだけ高い
バルク密度を有するべきであり、そうすればできるだけ
高量の酵素をカプセル中に入れることができる。本発明
による方法の態様において、0.6g/ml以上0.9g/mlまでの
バルク密度（すなわち新たに振とうした物質の密度）を
有する粒子は、小さくする前に水を加え、次いで、たと
えば円錐真空乾燥機中乾燥して得ることができる。
さらに、本発明による方法により製造された、バルク
密度の低い、すでに乾燥した粒子は、本発明による方法
により、水または水と有機溶媒、好ましくはアセトンで
処理して、バルク密度の高い乾燥顆粒に変換できる。
バルク密度の高い同様の粒子は、すでに乾燥したパン
クレアチン末から、（真空）カッターおよび（真空）乾
燥機中、有機溶媒−好ましくはアセトン−および水で湿
潤させることにより製造することができる。
このようにして製造した粒子は、水と処理するにもか
かわらず、酵素活性はわずかしか低下しないが、0.6g/m
l以上のバルク密度、球状の形態および滑らかな表面が
認められる。このようにして得られた生成物は、とりわ
け胃液抵抗性コーティングに適している。本発明により
製造された、滑らかな表面を有する粒子は、胃液抵抗性
フィルムで直接コーティングするのに適している。
パンクレアチン生成物、たとえば錠剤またはペレット
のフィルム化は、困難である。文献では、いくつかの操
作段階から成る方法が記載されているが、時間がかか
る。フィルム化の具体的な問題は、酵素の不安定さ、表
面の有孔構造およびフィルムコーティングの安定さによ
るものである。
ヨーロッパ特許第0021129号では、押し出しにより製
造されたペレットを合成結合剤ポリビニルピロリドン溶
液、および所望により滑らかな表面に作るためにポリエ
チレングリコール6000で処理する方法が記載されてい
る。このように修飾したペレットのみが、有機溶媒混合
物中、フィルム形成物質の溶液でコーティングできる。
しかしながら、有機溶媒の使用は環境学的な理由から制
限されている。
ヨーロッパ特許第0184754号では、パンクレアチン生
成物を１または数層の被覆層で被い、それから胃液抵抗
性層でコーティングする方法が記載されている。コーテ
ィングに時間がかかる。得られた糖衣剤は、充填物の重
量比が高く、最終的な糖衣剤中の酵素含量が比較的低く
なる。ヨーロッパ特許第0166315号では、技術的に複雑
な方法で、パンクレアチン粉末から微小錠剤を調製して
いる。この微小錠剤は、胃液抵抗性フィルムで被覆する
ことができる。
本発明による方法では、パンクレアチン粒子の胃液抵
抗性フィルム化は、特殊な前処理をすることなく、具体
的にはフィルム形成物質の水溶液で行うことができる。
最終生成物における被覆物質の重量比は、できるだけ低
く押さえるべきである。球形でその結果表面積が小さい
ため、および特に滑らかな表面でもあるため、胃液に対
する抵抗性は粒子重量の約15％のコーティングだけで得
ることができるが、以前は、もっと多量必要であった。
カプセルに充填する場合、このようにコーティングが小
さく、バルク密度が高ければ、カプセルあたりの酵素量
が多くなる。従って、本発明の方法では、少数の製造段
階、とりわけ乾燥段階しか必要とせず、しかも匹敵する
生成物よりも高い特殊活性（ユニット/mg）を供する。
さらなる様相において、本発明は、従って、結合剤を
加えなくても、滑らかな表面を有する直径0.3〜4mmの球
状のパンクレアチン粒子を提供する。従ってパンクレア
チン粒子には結合剤、たとえばポリビニルピロリドンま
たはポリエチレングリコールを含まない。粒子は、滑沢
剤のような天然でない賦形剤を含まないか、またはほと
んど含まないのが好ましい。パンクレアチンは、もちろ
んパンクレアチン製剤に関連する天然産物、たとえば天
然酵素、天然ミネラル塩および脂肪は含有する。
もう１つの様相において、本発明は、本発明によるパ
ンクレアチン粒子、たとえばコーティングしていない粒
子の50％未満の重量の胃液抵抗性フィルムでコーティン
グした胃液抵抗性パクレアチン粒子から製造する医薬組
成物を提供する。
フィルム化は、たとえば以下のように行う：本発明に
より製造した、表面が滑らかで粒の大きさが0.3〜4mm
（直径0.8〜2.5mmが好ましい）のペレットは、市販の高
温フィルム化または流動床装置中、フィルム形成物質の
水溶液または有機溶媒による溶液でコーティングする。
胃液抵抗性フィルム形成物質は、たとえば酢酸セルロー
スフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタル酸エステル、酢酸ポリビニルフタル酸エステ
ル並びにメタクリン酸およびそのエステルに基づく共重
合体（たとえば商標ユードラジット）などのような通常
の賦形剤でよい。必要なフィルム弾性を得るためには、
柔軟剤、たとえばクエン酸エステル（たとえば商標シト
ロフレックス）、ポリエチレングリコール、ジブチルフ
タル酸塩、1,2−プロピレングリコールをフィルム形成
物質の５〜30％量で添加できる。フィルム化工程中の望
ましくない凝塊形成を避けるため、既知の分離剤、たと
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム三
リン酸などをフィルム懸濁液に加えることができる。胃
液抵抗性フィルムコーティングの量は、パンクレアチン
重量、すなわちコーティングしていない粒子の重量の５
〜50％、好ましくは10〜30％、たとえば10〜20％でよ
い。
貯蔵時の安定性の改善のために、パンクレアチンと胃
液抵抗性コーティングが直接接触するのを避けるのが望
ましいかもしれない。このことを考慮に入れて、パンク
レアチン粒子は、コーティングとパンクレアチンの間
に、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース
のようなセルロース誘導体から成る層を有してもよい。
本発明による胃液抵抗性パンクレアチン粒子の胃液抵
抗性は、ヨーロッパ薬局方の必要条件に相当する。酵素
活性は、pH1の塩酸中37℃で２時間インキュベートして
も完全に維持される。十二指腸の整理学的pH値に達する
と、酵素は粒子から急速に、および完全に放出される。
実施例で製造された、粒子を放出する胃液抵抗性フィル
ムは、この必要条件に合致する。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、発明の
範囲を限定するものではない。
本明細書に記載されている賦形剤の特徴に関して、さ
らに詳細には、製品のパンフレットおよび標準的なレビ
ュー、たとえばH.P.フィードラー、レキシコン・デア・
ヒルフストッフェ・フューアー・ファルマジー、コスメ
ティック、ウント・アングレンツェンデ・ゲビエテ、オ
ーレンドルフ（Lexikon der Hilstoffe fuer Pharmazi
e,Kosmetik,urd angrenzende Gebiete,Aurendorf）第３
版（1989年）およびハンドブック・オブ・ファーマシュ
ーティカル・エクシピエンツ（Handbook of Pharmaceut
ical Excipients）、アメリカン・ファーマシューティ
カル・アソシエーション・アンド・ザ・ファーマシュー
ティカル・ソサエティ・オブ・グレート・ブリテン（19
86年）から得ることができる。
実施例1:バルク密度が低く、表面が柔軟な粒子の調製 8000容量の抽出容器中、膵臓パルプ1000kgにアセト
ン4000を加え、約１時間撹拌する。次いで混合物を遠
心し、残留物を、各回アセトン3000で、同じ方法で２
回処理する。再び遠心した後、アセトンで湿潤した固体
のパンクレアチンパルプは、約120容量の真空カッタ
ー（たとえばクラエマー・アンド・グレベ、35627ロウ
／ラーン、西ドイツにより供給される）の皿中、10等分
して、約17分間分散する。皿の回転速度は18rpm、およ
び回転ナイフの回転速度は2965rpmである。塊は直接約
0.3〜1.0mmの球状粒子になる。次に真空を除去し、粒子
はさらに５分間カッター中で処理する。その後、生成物
は二重円錐真空乾燥機中で乾燥する。
その結果できる粒子は収量206kgであり、分析結果は
以下のとおりである： リパーゼ含量:56.9FIPユニット/mg アミラーゼ:45.4FIPユニット/mg 活性プロテアーゼ:3.39FIPユニット/mg 脂肪:0.7％ 乾燥による損失:1.9％ バルク密度:0.41g/ml 粒子の大きさ:0.35〜0.85mmの間に80％ この物質は、ヨーロッパ薬局方の必要条件に相当し、
直接製剤加工、とりわけ錠剤への圧縮に用いることがで
きる。
実施例2:バルク密度が高く、表面が中程度に堅固な粒子
の調製 膵臓パルプ1000kgを、実施例１に記載されるように、
アセトンで３回抽出する。最後の分離段階の後に得られ
た、アセトンで湿潤した膵臓パルプは、上述の真空カッ
ターの皿の中で10等分して分散し、各部ごとに水1.0
を混合し、約12分間真空下で球状の粒子を形成する。さ
らにカッター中で処理−真空にしないで約18分間−した
後、生成物を二重円錐真空乾燥機中で乾燥する。
結果的に得られたパンクレアチン生成物の収量は207k
gであり、分析結果は以下のとおりである： リパーゼ含量:55.3FIPユニット/mg アミラーゼ:40.9FIPユニット/mg 活性プロテアーゼ:3.39FIPユニット/mg 脂肪:1.4％ 乾燥による損失:2.1％ バルク密度:0.51g/ml 粒子の大きさ:0.30〜0.85mmの間に80％ 生成物はヨーロッパ薬局方に相当し、製剤加工、とり
わけカプセル充填および錠剤圧縮に直接用いることがで
きる。
実施例3:パンクレアチン濃縮物からの粒子の調製 溶媒で湿潤しており、常法により調製されたパンクレ
アチン濃縮パルプは、実施例１に記載された真空カッタ
ーに、約40kg入れる。皿の容量のリットルあたり0.5
の水を加え、カッター中真空で15分で粒子を球状にす
る。生成物は、さらに５分間、カッター中で真空にせず
空気にさらし、続いて二重円錐真空乾燥機中乾燥する。
結果的に得られたパンクレアチン乾燥粒子濃縮物は、
バルク密度、粒子の大きさ、脂肪および乾燥による損失
において、実施例１および２に記載された生成物に相当
するが、酵素活性は、濃縮物に期待されるとおり高い。
生成物はさらに処理しないで、製剤加工に直接用いるこ
とができる。
実施例4:バルク密度が高く、堅固で滑らかな表面の粒子
の調製 膵臓1000kgを、実施例１および２で記載されるように
アセトンで３回抽出する。最後に分離段階の後に得ら
れ、アセトンで湿潤した膵臓パルプは、記載された真空
カッターに10等分して導入し、各部あたり水2.5と混
合し、真空下で約12分間で球状粒子を形成する。カッタ
ー中でさらに処理−真空にしないで約18分−した後、粒
子は二重円錐真空乾燥機中乾燥する。
結果的に得られた乾燥パンクレアチン生成物の収量は
210kgであり、分析結果は以下のとおりである： リパーゼ含量:49.4FIPユニット/mg アミラーゼ:44.8FIPユニット/mg 活性プロテアーゼ:3.14FIPユニット/mg 脂肪:1.5％ 乾燥による損失:2.9％ バルク密度:0.71g/ml 粒子の大きさ:0.5〜1.5mmの間に80％ 生成物はヨーロッパ薬局方の必要条件に相当し、さら
に加工しないでカプセル充填に使用できる。粒子表面が
滑らかなので、粒子は特に胃液抵抗性コーティングで被
覆するのに適している。
実施例5:バルク密度の低い粒子から、バルク密度の高
い、表面が堅固で滑らかな粒子の調製 実施例１および２で記載された方法に類似の方法で製
造したパンクレアチン粒子をふるいにかけ、1.2mm以下
の微細部分を分離する。このようにして得られた粒の粗
い顆粒20kgは、記載された真空カッターに導入し、容器
とナイフの回転速度を低くして噴霧器ノズルを用いて水
3.5を噴霧する。15分間混合した後、水で湿潤した粒
子は、アセトン60が存在する二重円錐真空乾燥機中に
導入し乾燥する。アセトンは、細菌数が猛烈に増加した
り、酵素活性が相当に低下するのを防ぐ。リパーゼ活性
の低下は最大で10％、アミラーゼ活性では最大で５％で
ある。
結果的に得られる粗粒子の分析結果は以下のとおりで
あり、（ ）内に、比較として出発時の粒子の分析結果
を記載する： リパーゼ含量:45.8（50.7）FIPユニット/mg アミラーゼ:39.4（41.7）FIPユニット/mg 活性プロテアーゼ:3.47（3.49）FIPユニット/mg 脂肪:0.4（0.7）％ 乾燥による損失:2.3（2.4）％ バルク密度:0.62（0.42）g/ml 粒子の大きさ:1.2〜2.0mmの間に90％ 生成物はヨーロッパ薬局方に相当し、製剤加工−好ま
しくはカプセル充填−に直接使用できる。その物理学的
特性のため、実施例４に記載された生成物のように、特
に胃液抵抗性コーティングで被覆するのに適している。
実施例6:乾燥パンクレアチン粉末および／または乾燥粉
末酵素濃縮物からの粒子の調製 パンクレアチン粉末15kgおよび粉末パンクレアチン酵
素濃縮物5kgを、実施例１に記載されたカッターの皿に
分散し、アセトン20および水１と混合する。アセト
ンで湿潤したパルプは、実施例２で記載されたとおりに
真空カッター中で球状粒子にし、二重円錐真空乾燥機中
乾燥する。
収量の損失のない乾燥生成物が得られ、以下の分析結
果を示す。
リパーゼ含量:49.1FIPユニット/mg アミラーゼ:40.5FIPユニット/mg 活性プロテアーゼ:2.20FIPユニット/mg 脂肪:0.5％ 乾燥による損失:3.3％ バルク密度:0.47g/ml 粒子の大きさ:560〜1150μｍの間に80％ 酵素の損失は、実施例５に記載された方法における損
失に匹敵する。生成物は、ヨーロッパ薬局方に相当し、
製剤加工、特に錠剤圧縮に直接使用することができる。
実施例7:胃液抵抗性ペレットの調製 （１） パンクレアチン粒子500gを、以下から成る溶液
を用いて、流動床装置（アエロマチック、サイズ１）
中、胃液抵抗性フィルムで被覆する： ユードラジットL30D 278.0g クエン酸トリエチルエステル（シトロフレックス２） 16.7g 水 261.3g このようにして得られた胃液抵抗性パンクレアチン粒
子は、パンクレアチン重量の20％（粒子重量の17％）の
コーティングを有する。
（２） パンクレアチン粒子8000gを、以下の溶液を用
いて、修正を加えたフィルムコーティングユニット（GL
ATT WSG25）を装備する流動床設備中、胃液抵抗性フィ
ルムで被覆する： ヒドロキシプロピルメチル 1230g セルロースフタル酸エステル（HP55） フタル酸ジブチル 370g メタノール 7900g 塩化メチレン 5500g （３） パンクレアチン粒子8000gを、以下の溶液を用
いて、噴霧−顆粒化ユニット（GLATT WSG15）を装備す
る流動床設備中、最初に前コーティングする： メチルセルロース（商標メトセルE15） 160g タルク 40g 水 3000g 次いで以下の溶液を用いて胃液抵抗性フィルムで被覆
する： ポリメタクリン酸（商標ユードラジットL100−55） 1600g 1N水酸化ナトリウム 541g ポリエチレングリコール6000 320g 水 8200g タルク 350g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルベルト・ポレレス オーストリア国アー‐6330 クフシュタ イン、シャフテナウ 84番 (56)参考文献 特開 昭61−145124（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）溶媒で湿潤したパンクレアチン塊を
    １本目の軸の回りで回転させ、および（ii）同時に、２
    本目の軸の回りで回転するナイフにより塊の大きさを小
    さくし、その間に溶媒を幾分除去し、１本目と２本目の
    軸は互いにある角度を成し、（ａ）軸は互いに直角、ま
    たは（ｂ）塊が回転運動を行うように調整するのどちら
    かであることから成る、パンクレアチン球状粒子の製造
    方法。
  2. 【請求項２】２本の軸が、互いに直角かまたは実質的に
    直角である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】１本目の軸が垂直かまたは実質的に垂直で
    ある、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】２本目の軸が水平かまたは実質的に水平で
    ある、請求項１、２または３記載の方法。
  5. 【請求項５】パンクレアチン塊が１本目の軸の回りで水
    平に回転し、ナイフの軸は塊の上方に位置する、請求項
    １記載の方法。
  6. 【請求項６】２本の軸の間隔が、少なくともナイフの半
    径である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】少なくとも最初は真空下で行われる、請求
    項１〜６の何れか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】パンクレアチン塊が、水を含有するアセト
    ンで湿潤している、請求項１〜７の何れか１項記載の方
    法。
  9. 【請求項９】50〜500l容量の真空カッター中で行われ
    る、請求項１〜８の何れか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】パンクレアチン塊が、有機溶媒を用いた
    パンクレアチンからの抽出により製造され、さらに直接
    そのままで用いられる、請求項１〜９の何れか１項記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】パンクレアチン塊が、湿潤したパンクレ
    アチン粉末から製造される、請求項１〜９の何れか１項
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】粒子を続いて乾燥させる、請求項１〜11
    の何れか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】続いて行う乾燥操作が、アセトン存在
    下、少なくとも最初の段階で行われる、請求項12記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】粒子が、胃液抵抗性フィルムで被覆され
    る、請求項12または13記載の方法。
  15. 【請求項１５】請求項１〜14の何れか１項記載の方法に
    より製造される、球状パンクレアチン粒子。
  16. 【請求項１６】請求項１〜14の何れか１項記載の方法に
    より製造される、表面が滑らかで直径が0.3〜4mmの球状
    パンクレアチン粒子。
  17. 【請求項１７】他のいかなる成分も添加されていない、
    直径0.3〜4mmの、球状パンクレアチン粒子。
  18. 【請求項１８】少なくとも0.6g/mlの密度を有する、請
    求項15、16または17記載の粒子。
  19. 【請求項１９】請求項15、16、17または18記載のパンク
    レアチン粒子から製造される医薬組成物。
  20. 【請求項２０】コーティングしていない粒子の50％未満
    の重量の胃液抵抗性フィルムでコーティングした、請求
    項15、16、17または18記載の胃液抵抗性パンクレアチン
    粒子を含む、医薬組成物。
JP2320550A 1989-11-24 1990-11-22 パンクレアチン製剤 Expired - Lifetime JP3025528B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT268889 1989-11-24
AT2688/89 1989-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03172181A JPH03172181A (ja) 1991-07-25
JP3025528B2 true JP3025528B2 (ja) 2000-03-27

Family

ID=3538711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2320550A Expired - Lifetime JP3025528B2 (ja) 1989-11-24 1990-11-22 パンクレアチン製剤

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5674532A (ja)
EP (1) EP0436110B1 (ja)
JP (1) JP3025528B2 (ja)
KR (1) KR100229754B1 (ja)
AT (1) ATE102026T1 (ja)
AU (1) AU638784B2 (ja)
CA (1) CA2030581C (ja)
DE (1) DE69007055T2 (ja)
DK (1) DK0436110T3 (ja)
ES (1) ES2050340T3 (ja)
HK (1) HK102996A (ja)
PH (1) PH30058A (ja)
WO (1) WO1991007948A1 (ja)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5260074A (en) * 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
WO1996038169A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Akzo Nobel N.V. Enteric coated compressed pancreatin particles
US5861291A (en) * 1997-02-24 1999-01-19 Biozymes Inc. Method for producing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
KR100367659B1 (ko) * 2000-05-08 2003-01-14 주식회사 바이넥스 선택적 안정화제의 첨가에 따른 자가분해(autolysis)를 통한 고역가 판크레아틴의 제조방법
US20070053895A1 (en) * 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US7153504B2 (en) * 2004-07-30 2006-12-26 Can Technologies, Inc. Stabilized pancreas product
AU2006274835B2 (en) 2005-07-29 2012-05-24 Abbott Laboratories Gmbh Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US8246950B2 (en) * 2007-02-20 2012-08-21 Aptalis Pharma Limited Stable digestive enzyme compositions
US20090117180A1 (en) * 2007-02-20 2009-05-07 Giovanni Ortenzi Stable digestive enzyme compositions
WO2009109856A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Axcan Pharma Inc. Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
WO2010002972A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
EP2165717A1 (de) 2008-08-27 2010-03-24 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
CN105031628B (zh) 2009-01-06 2020-10-02 加尔纳根有限责任公司 治疗或预防大肠杆菌导致的经口感染的组合物和方法
GB2480772B (en) 2009-01-06 2013-10-16 Curelon Llc Compositions and methods for the treatment or prevention of staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of staphylococcus aureus
EP2786761A1 (de) 2009-01-29 2014-10-08 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Pharmazeutisches Präparat
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
PL2295039T5 (pl) 2009-08-28 2023-02-27 Nordmark Pharma Gmbh Sposób wytwarzania granulek zawierających pankreatynę, w szczególności mikrogranulek zawierających pankreatynę, oraz wytworzone tym sposobem granulki zawierające pankreatynę
WO2011050135A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Curemark Llc Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza
CN108187033A (zh) 2010-10-01 2018-06-22 阿普塔利斯制药有限公司 肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂
DE202011000728U1 (de) 2011-03-30 2011-06-09 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, 25436 Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets
EP2489349B1 (de) 2011-02-17 2014-05-28 Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und Verfahren zu deren Herstellung
EP2701733B1 (en) 2011-04-21 2019-04-03 Curemark, LLC Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders
DK2741766T3 (en) 2011-08-08 2016-01-11 Aptalis Pharma Ltd Process for dissolving solid compositions containing digestive enzymes
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
MX2016001593A (es) 2013-08-09 2016-09-29 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Composicion de enzima digestiva adecuada para administracion enterica.
DE102015119006A1 (de) 2015-11-05 2017-05-11 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Reduzierung der Belastung von Pankreatin mit Mikroorganismen
DE102017104482A1 (de) 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin und einen lipasehaltigen Überzug
FR3079146B1 (fr) * 2018-03-23 2020-04-17 Karim Ioualalen Formulation gastroprotectrice de complexes d’enzymes permettant de restaurer la fonction digestive.
MX2022014395A (es) * 2020-06-10 2022-12-02 Kusum Healthcare Pvt Ltd Composicion farmaceutica de pancreatina.
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3956483A (en) * 1968-10-24 1976-05-11 Wilson Pharmaceutical & Chemical Corporation Preparing pancreatin
FR2059978A1 (en) * 1969-08-20 1971-06-11 Sogeras Enteric coating of sensitive medicaments inp
JPS4946073B1 (ja) * 1970-04-08 1974-12-07
JPS57791B2 (ja) * 1973-11-23 1982-01-07
DE2512746C3 (de) * 1975-03-22 1980-04-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin
GB1509866A (en) * 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
DE2923279B1 (de) * 1979-06-08 1980-11-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets
EP0115023B1 (de) * 1982-12-30 1988-07-27 Nordmark Arzneimittel GmbH Verfahren zur Gewinnung von Pankreatin
EP0166315B1 (de) * 1984-06-19 1989-08-23 BASF Aktiengesellschaft Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten
DE3445301A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pankreasenzympraeparate und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US5861177A (en) 1999-01-19
CA2030581C (en) 2000-06-27
ES2050340T3 (es) 1994-05-16
DE69007055D1 (de) 1994-04-07
KR100229754B1 (ko) 1999-11-15
PH30058A (en) 1996-11-08
CA2030581A1 (en) 1991-05-25
US5674532A (en) 1997-10-07
HK102996A (en) 1996-06-21
EP0436110A1 (en) 1991-07-10
ATE102026T1 (de) 1994-03-15
AU6870191A (en) 1991-06-26
JPH03172181A (ja) 1991-07-25
AU638784B2 (en) 1993-07-08
KR910009282A (ko) 1991-06-28
EP0436110B1 (en) 1994-03-02
DK0436110T3 (da) 1994-06-20
WO1991007948A1 (en) 1991-06-13
DE69007055T2 (de) 1994-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3025528B2 (ja) パンクレアチン製剤
EP0452862B1 (en) Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
US5384130A (en) Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof
KR850000625B1 (ko) 판크레아틴 환제의 제조방법
RU2170579C2 (ru) Композиции, содержащие тетрагидролипстатин
RU2069558C1 (ru) Способ получения таблеток холестирамина
EP1335706A2 (en) Microspheres of pancreatic enzymes with high stability
EP0456720B1 (en) High ibuprofen content granulations
US20040170695A1 (en) Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition
US4761289A (en) Sustained release implant and method for preparing same
EP0347748B1 (en) Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
JPH05320045A (ja) 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法
TWI498130B (zh) 以可直接壓縮高功能性粒狀微晶為主之賦形劑，其製造方法及用途
EP0914822A1 (en) Rapid-release microdispersible ecadotril preparation
US5804217A (en) Manufacturing matrices
EP0283442B1 (en) Process for the manufacture of gastro-resistant and enterosoluble small spheres of digestive enzyme and pharmaceutical preparation so obtained
JPH04283520A (ja) 球状核および球形顆粒
JP5159091B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JPH11510158A (ja) 自由流動性圧縮可能粉末を製造する同時加工方法及びこれから錠剤を製造する方法
JPH10502937A (ja) フシジン酸錠剤の製法
EP1244728B1 (en) Microcrystalline cellulose cushioning granules
GB2155330A (en) Solvent granulation technique for forming solid formulation of nystatin
KR0134089B1 (ko) 장용필름 및 그의 제조방법
RU2257890C2 (ru) Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, и фармацевтические композиции, полученные таким способом
JPS63280025A (ja) 吸収促進製剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080121

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090121

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090121

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100121

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110121

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term