CN108187033A - 肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂 - Google Patents

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朱塞佩·德弗兰扎
达尼洛·克莱门蒂
克里斯蒂安·斯特勒贝格
路易吉·波尔特里
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Abstract

本申请涉及肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂。特别地，本发明涉及具有稳定的、低的(稀释的)消化酶含量的包含至少一种消化酶和至少一种载体或其剂型的药物组合物或剂型。本发明还涉及该组合物或剂型的制备方法。另外，本发明涉及在需要消化酶的患者中与消化酶缺乏相关的失调或病症的治疗和预防，该治疗和预防包括向所述患者给予具有稳定的低消化酶含量的药学上可接受量的该组合物或其剂型。

Description

肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂
本申请是申请日为2011年09月30日，申请号为201180055719.X，发明名称为“肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月1日提交的美国临时申请序列号61/389,037的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
技术领域
在不同的实施例中，本发明涉及具有稳定的、低的(稀释的)消化酶含量的包含至少一种消化酶和至少一种载体的药物组合物或其剂型。在其他实施例中，本发明还涉及该组合物或该剂型的制备方法。在另外的实施例中，本发明涉及在需要消化酶的患者中与消化酶缺乏相关的失调的治疗和预防，该治疗和预防包括向所述患者给予具有稳定的低消化酶含量的药学上可接受量的该组合物或其剂型。
背景技术
用于患者的适当用药定量在医学领域内是一个关注的重要问题。对于婴儿或较年幼的儿童或特别是老年患者，并且有时也对于成年人群而言，药物的给予以及给药方法经常存在实质性问题。如在本领域中所熟知的，药物以多种形式(例如，液体、固体、以及液体中的固体组合)提供，并且以多种方式(例如，口服、经注射、经皮)被递送至患者。
FDA估计超过200,000的美国人患有胰腺外分泌功能不全(EPI)。EPI涉及生理失调，其中由于通过他们的胰脏产生的消化酶的缺乏，个体不能适当地消化食物。消化酶的这种缺乏导致失调，如消化不良和营养素吸收不良，进而导致营养不良以及其他随之发生的与此相关的不希望的生理学病症。对于患有囊性纤维化(CF)和其他损害胰腺外分泌功能的病症，如胰腺癌、胰腺切除、以及胰腺炎的那些个体而言，这些失调是常见的。如果不治疗，特别是在婴儿和CF患者的情况下，营养不良可能威胁生命，并且这些失调可能导致生长受损、损害免疫应答、以及缩短预期寿命。
可以给予消化酶，如胰脂肪酶和其他胰酶产品(PEP)，从而至少部分地药物纠正EPI。向患者提供这些给予的消化酶，从而使他们能够更有效地消化食物。在CF人群中，酶疗法是营养和消化临床管理的一个重要方面。最近出版的婴儿指南推荐在具有症状性或确认的胰腺功能不全的CF新生儿中立即开始PERT(胰酶替代疗法)。在这个框架内，必须确定一个最佳的给药方案。相信在婴儿中使用PERT可以改善短期和长期的生长与营养状况，并且随后增加肺功能并最终存活。
在EPI的治疗中，已经将胰酶用于补偿消化功能的损失，胰酶的这种使用已经超过60年。直到最近，基于安全性和有效性、以及制造控制，它们的使用才受制于管理药品批准的现代监管规则。最近，胰酶替代疗法已经成为美国和欧洲监管局倡议的主题，这些倡议要求市售的胰酶产品通过当前的药品批准程序，以便保留在商业中。和是三种成功通过FDA设置的程序的产品，并且被批准在美国销售。在类似的倡议仍然在进行或者迄今尚未实施的其他地区/国家中，多种胰酶产品仍然是可供使用的。
含有消化酶如胰脂肪酶的胶囊已经被开发用于口服给药。但是，如果患者不能吞服胶囊，可以打开每个胶囊并且将内容物撒布到少量的食物上，通常是软的、酸性的食物(如市售的苹果沙司)上，并且用勺子经口向患者给药。可替代地，可以使用一种注射器装置经口向婴儿和儿童给予这样的药物，该注射器装置含有悬浮在易于由此给药的一种介质中的内容物。
这些胰脂肪酶产品通常被记为含有三种酶类：脂肪酶、淀粉酶、以及蛋白酶，并且列出这三种酶类的水平或效能。这些酶催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，催化淀粉水解为糊精和糖，并且催化蛋白质水解为氨基酸和衍生物质。然而，消化是一个复杂的过程，涉及促成矫正消化功能的许多其他酶类和底物，并且产生最大范围的消化产物。包含在胰脂肪酶中的其他酶类包括胰蛋白酶类、羧肽酶类、弹性蛋白酶类、磷脂酶类、以及除其他之外的胆甾醇酯酶，以及各种辅因子和辅酶。这些物质在胰腺中是天然产生的并且还促成了消化功能的矫正。
虽然也可以使用其他来源，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493以及WO 2006044529中描述的那些，胰脂肪酶典型地是从猪胰腺制备的，出于所有目的，在此将每篇文献通过引用以其全文结合在此。
在接近中性和微碱性的条件下，胰酶显示出最佳活性。在胃的条件下，胰酶可能失活，造成生物活性的丧失。因此，外源性给予的酶通常在它们通过胃运输并进入十二指肠过程中被保护免于胃失活并且保持完整。因此，令人希望的是包被胰酶。胰脂肪酶对于胃失活是最敏感的并且是在吸收不良的治疗中最重要的酶类。典型地监测脂肪酶活性来确定一种含有脂肪酶的酶组合物的稳定性。
出于所有目的，将颁发给Ortenzi等人的U.S.7,658,918的全部内容通过引用以其全文清楚地结合在此。U.S.7,658,918描述了稳定的消化酶组合物，并且解释了经口给药的某些微粒药物被设计成通过患者的胃并且其后在肠内释放；在所述患者中，包含在披露的组合物或的口服剂型中的颗粒的芯核中的胰脂肪酶的总量(按重量计)是68％-90％。
Aptalis Pharma公司上市了至少一些多颗粒肠溶包衣的胰脂肪酶珠粒药物。例如，Aptalis Pharma公司上市了在名称EUR-1008以及注册商标下的、用于治疗患者中的胰腺外分泌功能不全(EPI)的缓释胶囊。每种用于口服给药的胶囊包含具有高胰脂肪酶含量(对于3,000USP、5,000USP单位的脂肪酶为1.8mm-1.9mm，对于10,000USP、15,000USP以及20,000USP以及25,000USP单位的脂肪酶为2.2mm-2.5mm)的肠溶包衣珠粒。
所有市售的胰脂肪酶产品都具有很高的胰脂肪酶含量。
随着时间的过去，一些可商购的消化酶组合物显示出高达大约35％或更高的脂肪酶活性的丧失。为了补偿在储存期间的酶活性的丧失并且确保该产品在保质期结束时提供标签声称的效能，制造商典型地在剂型中过多地装入从5％至60％，并且当前的、针对胰脂肪酶缓释胶囊的USP规范允许胰脂肪酶相当于不小于90％并且不超过165％的标签声称的脂肪酶活性。在实践中，这意味着患者以及处方医师有时不能准确地判断剂量强度，实践结果是需要凭经验确定针对每一个新处方的适当剂量。患有胰腺外分泌功能不全失调的患者依赖这些药物来提供他们所需要的、用于适当地消化食物的酶类。如果标签包括对特定产品的效能的不准确声明，那么患者存在着过多或过少地接受该药物的风险。
另外，存在着几种情况，其中低剂量是需要的并且使用现有的高剂量制剂不能获得适当的用药剂量。当将胰脂肪酶以从500单位脂肪酶每餐每kg体重至2,000单位脂肪酶每餐每kg体重的剂量范围向婴儿给药时，这变得尤其相关，应当有可供用于给药的低剂量或稀释的胰脂肪酶剂型。
通常已知的是，具有均一的药物含量的低剂量形式的制剂面临着若干问题。除此之外，在胰脂肪酶的情况下，组合物和最终的稀释制剂的制备方法两者都应当像这样，以确保不稳定的酶在储存之后的适当稳定性。
因此，将令人希望的是提供一种稳定的、低剂量或稀释的消化酶组合物，该组合物具有高含量均一性并且能够针对酶制剂的预期保质期保持必需的活性。
发明内容
为了实现这些和其他的目标，并且为了满足这些以及其他的需要，并且鉴于其目的，本发明涉及一种稳定的、低剂量的消化酶组合物以及包含它的剂型。
更具体地说，在不同的实施例中，本发明涉及一种稳定的、高度稀释的酶组合物以及包含多个消化酶珠粒，更具体地是肠溶包衣珠粒的剂型。这种稀释的消化酶珠粒具有高含量均一性并且展示了在储存之后的最低限度的酶活性丧失。
本发明提供了一种适合的包装，包括由防潮材料制成的一个密封容器、一种干燥剂、以及根据本发明的至少一种剂型。
而且，本发明提供了一种制备该稳定的、低剂量的消化酶组合物及其剂型的方法。该方法包括制备一种适当稀释的消化酶，该消化酶与至少一种载体共混以确保消化酶含量的高均一性，并且然后用一种包含肠溶聚合物的溶液包被这些珠粒，由此形成稳定的、肠溶包衣的、稀释的、含有消化酶的多个珠粒。
本申请还提供了以下内容：
1).一种组合物，包括至少一种消化酶和至少一种载体，其中：
a)在该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，或
b)该组合物的至少一种载体具有大的粒径；或
c)该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，并且该组合物的至少一种载体具有大的粒径。
2).如1)所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％。
3).如1)所述的组合物，其中至少一种载体是具有大的粒径的微晶纤维素。
4).如1)所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，并且至少一种载体是具有大的粒径的微晶纤维素。
5).如2)所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约5％至大约19％。
6).如5)所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约10％至大约15％。
7).如1)至6)中任一项所述的组合物，其中这些消化酶处于珠粒的形式。
8).如1)至7)中任一项所述的组合物，其中这些消化酶处于肠溶包衣的胰脂肪酶珠粒的形式。
9).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约4wt.％至大约20wt.％的胰脂肪酶以及从大约70％至大约96％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
10).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约5wt.％至大约19wt.％的胰脂肪酶以及从大约71％至大约95％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
11).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约10wt.％至大约15wt.％的胰脂肪酶以及从大约75％至大约90％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
12).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约10wt.％至大约15wt.％的胰脂肪酶以及从大约80％至大约85％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
13).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括大约15wt.％的胰脂肪酶、大约80％的载体以及大约5％的另外的赋形剂，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
14).如8)所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括大约10wt.％的胰脂肪酶、大约85％的载体以及大约5％的另外的赋形剂，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
15).如9)至14)中任一项所述的组合物，其中该载体可以选自下组，该组由以下各项组成：多元醇、糖、糖醇、纤维素、磷酸钙盐、氨基酸及其混合物。
16).如15)所述的组合物，其中该载体选自下组，该组由以下各项组成：微晶纤维素、海藻糖、肌醇、处于无水形式的L-脯氨酸、无水磷酸氢钙、无水乳糖、乳糖一水合物、异麦芽酮糖醇、甘露醇或其混合物。
17).如16)所述的组合物，其中该载体包括大粒径微晶纤维素。
18).如17)所述的组合物，其中该载体是微晶纤维素，该微晶纤维素具有小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。
19).如17)所述的组合物，其中该载体是微晶纤维素，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。
20).如16)所述的组合物，其中该载体是两种微晶纤维素的16:1w/w的混合物；分别地一种微晶纤维素具有小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％，并且另一种微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约50μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≤1.0％，筛目尺寸200：保留量≤30.0％。
21).如16)所述的组合物，其中该载体是大粒径微晶纤维素与海藻糖的混合物。
22).如21)所述的组合物，其中该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。
23).如21)所述的组合物，其中该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。
24).一种剂型，该剂型包括如1)至23)中任一项所述的组合物。
25).如24)所述的剂型，其中所述剂型是胶囊剂。
26).如25)所述的剂型，其中该剂型的脂肪酶活性是从大约500USP至大约5,000USP单位。
27).如26)所述的剂型，其中该剂型的脂肪酶活性是从大约675USP至大约825USP单位。
28).如24)所述的剂型，其中该剂型的脂肪酶活性是从大约675USP至大约825USP单位，蛋白酶活性是从1,250USP至3,850USP单位，并且淀粉酶活性是从1,600USP至6,575USP单位。
29).一种包含密封容器的包装，其中该密封容器包括防潮材料、干燥剂、以及如25)至28)中任一项所述的至少一种剂型，其中该干燥剂和至少一种剂型位于该密封容器的内部。
30).如29)所述的包装，其中该防潮材料选自下组，该组由以下各项组成：金属、玻璃、塑料、以及金属涂覆的塑料。
31).如29)或30)所述的包装，其中该干燥剂选自下组，该组由以下各项组成：分子筛、粘土、硅胶、活性炭、及其组合。
32).一种用于制备如1)至23)中任一项所述的组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)将该至少一种消化酶以及该至少一种载体、以及任选的另外的赋形剂混合，以获得混合物；b)将该混合物压紧成珠粒；c)用一种肠溶聚合物包被珠粒。
33).一种用于制备如24)至28)中任一项所述的剂型的方法，该方法包括从如1)至23)中任一项所述的组合物制备该剂型。
34).如32)或33)所述的方法，其中这些步骤是在低水分环境下进行的并且这种或这些载体的水分等于或小于5％。
35).如33)所述的方法，其中该剂型是具有低于5％的剩余含水量的胶囊剂。
36).如34)所述的方法，其中该剂型是具有低于2％的剩余含水量的胶囊剂。
37).如32)所述的方法，其中该载体选自下组，该组由以下各项组成：微晶纤维素、海藻糖、肌醇、处于无水形式的L-脯氨酸、无水磷酸氢钙、无水乳糖、乳糖一水合物、异麦芽酮糖醇、甘露醇或其混合物。
38).如37)所述的方法，其中该载体包括大粒径微晶纤维素。
39).如37)所述的方法，其中该载体是微晶纤维素，该微晶纤维素具有小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。
40).如37)所述的方法，其中该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。
41).如37)所述的方法，其中该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。
42).一种治疗或预防需要消化酶的患者中与消化酶缺乏相关的失调或病症的方法，该方法包括向该患者给予药学有效量的如1)至28)中任一项所述的组合物或剂型。
43).一种在具有症状性或确认的胰腺功能不全胰腺外分泌功能不全的囊性纤维化新生儿或婴儿中的胰酶替代疗法(PERT)的方法，该方法包括向新生儿或婴儿给予药学有效量的如1)至28)中任一项所述的组合物或剂型。
44).一种改进具有症状性或确认的胰腺功能不全的新生儿或婴儿的短期和长期生长以及营养状况的方法，该方法包括向新生儿或婴儿给予药学有效量的如1)至28)中任一项所述的组合物或剂型。
45).如42)至44)中任一项所述的方法，用于改进对其有需要的患者中的脂肪吸收系数。
附图说明
图1.由胰脂肪酶与一种载体组成的片剂的硬度(共混物1：胰脂肪酶；共混物2：胰脂肪酶和微晶纤维素B；共混物3：胰脂肪酶和海藻糖；共混物4：胰脂肪酶和异麦芽酮糖醇；共混物5：胰脂肪酶以及磷酸氢钙(calcium bibasic)；共混物6：胰脂肪酶和肌醇(inostol)；共混物7：胰脂肪酶以及微晶纤维素A)。
具体实施方式
本发明涉及一种包含至少一种消化酶和至少一种载体的稳定的组合物，其中：
a)该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％；或
b)该组合物的至少一种载体具有大的粒径；或
c)该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，并且该组合物的至少一种载体具有大的粒径。
在另一个实施例中，该组合物中的消化酶的总量处于按重量计从大约5％至大约19％的范围内。
在另一个实施例中，该组合物中的消化酶的总量处于按重量计从大约10％至大约15％的范围内。在本发明的另一个实施例中，该组合物中的消化酶的总量处于按重量计从大约4％、或大约5％、或大约10％、或大约15％、或大约19％的范围内，包括其间所有的范围以及子范围在内。
在本发明的组合物中，这些消化酶处于珠粒的形式，优选地处于肠溶包衣的胰脂肪酶珠粒的形式。
在本发明的不同的实施例中，这些稀释的消化酶珠粒包括：从大约4wt.％至大约20wt.％的胰脂肪酶以及从大约70％至大约96％的至少一种载体；或从大约5wt.％至大约19wt.％的胰脂肪酶以及从大约71％至大约95％的至少一种载体，或从大约10wt.％至大约15wt.％的胰脂肪酶以及从大约75％至大约90％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣珠粒的总重量。
在本发明的另一个实施例中，肠溶包衣珠粒包括：从大约10wt.％至大约15wt.％的胰脂肪酶以及从大约80％至大约85％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣珠粒的总重量。
在本发明中，披露了具有高含量均一性以及非常低的分离同时还显示优异的流动性的低胰脂肪酶含量粉末共混物。这些共混物特别适用于生产低的或稀释的胰脂肪酶珠粒。
针对本发明，这些消化酶珠粒包括任何类型的微粒。术语“珠粒”包括颗粒剂、片剂、球剂(spheres)、小片剂、微片剂、微颗粒、微球、小微球、微囊剂、微丸、以及直径高达大约5mm的颗粒。这种珠粒可以具有任何适合的粒径或形状。例如，这些珠粒可以具有大约50μm至大约5,000μm，或大约50μm至大约2,000μm的粒径范围，它们可以具有标称的(例如，平均的)处于大约2mm至大约5mm，或小于大约2mm例如大约0.5mm至大约2mm的范围内的粒径。珠粒可以具有例如大约0.7mm至大约1.6mm，或大约0.7mm至大约1.25mm，或大约0.7mm至大约1.25mm的直径。具有大约1.15mm的最小中值粒径的“小微球”或具有大约2.63mm的最高中值粒径的“微片剂”也适用于本方法。这种珠粒可以具有小于大约800μm，优选地小于大约500μm，优选地大约400μm至大约600μm或大约250μm至大约500μm的平均粒径。这种珠粒可以具有不小于400μm的体积直径(d(v,0.1)(定义为10％的体积分布低于这个值并且90％高于这个值的直径))以及不大于900μm的体积直径d(v,0.9)(定义为90％的体积分布低于这个值并且10％高于这个值的直径)。
适用于制备药物产品的所有这些稀释的消化酶珠粒，更具体地说胰脂肪酶的酶珠粒都可以是肠溶包衣的珠粒。在一个实施例中，其中有一种肠溶包衣，这种包衣充当一个屏障，从而保护该药物物质免受胃的酸性环境的影响并且基本上防止该药物在它到达小肠之前的释放(即，酶在胃中的释放小于大约10％至大约20％的该组合物中的酶的总量)。可以使用肠溶包衣组合物与其他包衣组合物的适当组合来提供对药物释放或疗效的所希望类型的控制。该肠溶包衣包括至少一种肠溶聚合物和另外的赋形剂。短语“肠溶聚合物”表示一种保护消化酶免受胃内容物的影响的聚合物，例如在酸性pH稳定但是在较高pH可以迅速分解的聚合物，或者当其在胃中时其水合或侵蚀速度慢至足以确保胃内容物与消化酶的接触相对较少的聚合物，这与胃肠道的其余部分相反。
本发明的组合物和剂型包含至少一种消化酶。
在此使用的术语“消化酶”表示一种在消化道中分解食物组分使得这些组分能被有机体摄取或吸收的酶。消化酶的非限制性实例包括胰脂肪酶(也称为胰酶)、脂肪酶、辅脂酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、胆固醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、α-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、麸质酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、β-淀粉酶、纤维素酶、β-半乳糖苷酶、异麦芽糖酶、以及其混合物。它们可以通过从胰脏或胰液提取获得、或人工生产或从不同于胰脏的来源(例如从微生物、细菌、霉菌、真菌、植物或其他动物组织、基因修饰微生物、真菌或植物)获得。
术语“胰脂肪酶”(“pancrelipase”或“pancrelipase enzyme”)或“胰酶”(“pancreatin”)表示具有胰脏起源的几种类型的酶(包括淀粉酶、脂肪酶、以及蛋白酶)的一种混合物或其多种混合物。胰脂肪酶是可商购的，例如从Nordmark Arzneimittel GmbH公司、Scientific Protein Laboratories LLC公司或Sigma Aldrich公司；并且可以使用相似的来自猪、牛或其他哺乳动物来源的提取物。
术语“脂肪酶”表示一种催化脂质水解成甘油和简单脂肪酸的酶。适合于本发明的脂肪酶的实例包括但不限于动物脂肪酶(例如猪脂肪酶)、细菌脂肪酶(例如假单胞菌脂肪酶和/或伯克霍尔德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组脂肪酶(例如经由重组DNA技术由适合的宿主细胞产生的脂肪酶，该宿主细胞选自以下任何一项：培养的微生物、细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞；或包括与天然发生的序列同源或基本上一致的氨基酸序列的重组脂肪酶；由与编码天然发生的脂肪酶的核酸同源或基本上一致的核酸编码的脂肪酶，等等)、合成脂肪酶、化学修饰的脂肪酶、及其混合物。术语“脂质”宽泛地包括天然发生的分子，包括脂肪、蜡类、甾醇类、脂溶性维生素(如维生素A、D、E和K)、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂等等。
术语“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶如唾液素(ptyalin)等等。适合用于本发明的淀粉酶包括但不限于动物淀粉酶、细菌淀粉酶、真菌淀粉酶(例如曲霉菌淀粉酶：例如米曲霉淀粉酶)、植物淀粉酶、重组淀粉酶(例如经由重组DNA技术由适合的宿主细胞产生的淀粉酶，该宿主细胞选自以下任何一项：培养的微生物、细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物的宿主细胞；或包括与天然发生的序列同源或基本上一致的氨基酸序列的重组淀粉酶；由与编码天然发生的淀粉酶的核酸同源或基本上一致的核酸编码的淀粉酶，等等)、化学修饰的淀粉酶、及其混合物。
术语“蛋白酶”通常是使蛋白质的氨基酸之间的肽键断裂的酶(例如，蛋白酶、肽酶、或蛋白水解酶)。通常根据它们的催化类型来鉴定蛋白酶，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巯基)肽酶、金属肽酶、丝氨酸肽酶、苏氨酸肽酶、碱性或半碱性蛋白酶、中性以及未知催化机理的肽酶。适用于本发明的蛋白酶非限制性实例包括丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，疟原虫胃蛋白酶)、金属蛋白酶以及谷氨酸蛋白酶。此外，适用于本发明的蛋白酶包括但不限于动物蛋白酶、微生物蛋白酶、细菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如蜂蜜曲霉蛋白酶)、植物蛋白酶、重组蛋白酶(例如经由重组DNA技术由适合的宿主细胞产生的蛋白酶，该宿主细胞选自以下任何一项：培养的细菌、酵母菌、真菌、植物、昆虫或哺乳动物的宿主细胞；或包括与天然发生的序列同源或实质上一致的氨基酸序列的重组蛋白酶；由与编码天然发生的蛋白酶的核酸同源或实质上一致的核酸编码的蛋白酶，等等)、化学修饰的蛋白酶及其混合物。
本发明的组合物或这些组合物的口服剂型的胰脂肪酶可以包括一种或多种脂肪酶(即，一种脂肪酶、或两种或更多种脂肪酶)、一种或多种淀粉酶(即一种淀粉酶、或两种或更多种淀粉酶)、一种或多种蛋白酶(即一种蛋白酶、或两种或更多种蛋白酶)，连同处于不同的组合及比率的这些酶的混合物。在某些实施例中，在这些组合物中的淀粉酶/脂肪酶活性的比率可以处于从大约1至大约10的范围内，例如从大约2.38至大约8.75(例如，根据USP协议通过进行酶测定来确定)。在又另一个实施例中，淀粉酶/脂肪酶的比率可以处于从大约1至大约8的范围内，例如从大约1.86至大约5.13(例如，根据USP协议通过进行酶测定来确定)。仍然在其他实施例中，淀粉酶/脂肪酶活性的比率是大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、或大约10。
在本发明的这些组合物或口服剂型中的脂肪酶的活性可以是从大约500USP至大约5,000USP单位，优选地从大约750USP至大约3,000USP单位。在本发明的一个实施例中，脂肪酶活性的范围可以从大约675USP至大约825USP单位，淀粉酶活性的范围可以从大约1,600USP至大约6,575USP单位，并且蛋白酶活性的范围可以从大约1,250USP至大约3,850USP单位。
在压片中使用一种或多种载体，以便将片剂的容量增加到用于压片的实际大小。在本发明的珠粒中使用的这些成分具有用于干共混物的优异载体的特征并且提供了胰脂肪酶的含量均一性，这些干共混物提供了共混流动性和可加工性并且预防分离。良好定义的粒径分布与提供出色的流动和混合特性有关。而且，该载体必须具有低剩余含水量(低“自由水”含量)。
该载体可以选自下组，该组由以下各项组成：多元醇、糖、糖醇、纤维素、磷酸钙盐、以及氨基酸。更确切地说，在本发明的某些实施例中，该载体选自下组，该组由以下各项组成：微晶纤维素、海藻糖、肌醇、处于无水形式的L-脯氨酸、无水磷酸氢钙、无水乳糖、乳糖一水合物、异麦芽酮糖醇、甘露醇及其混合物，连同其他本领域已知的载体。
在本发明的一个具体实施例中，该载体具有大的粒径。术语“大尺寸”被定义为大于100μm；具体地从大约100μm至大约300μm，并且更具体地从大约160μm、大约180μm、大约280μm，包括其间所有的范围以及子范围在内，例如，大约160μm至大约280μm，大约160μm至大约180μm，大约180μm至大约280μm。
微晶纤维素是通过喷雾干燥洗涤的、酸处理的纤维素而获得的纤维素的一种形式。它可以在平均粒径为20μm-100μm范围内的几个等级中获得。另外，还可获得具有大于100μm的平均粒径的微晶纤维素(大粒径微晶纤维素)；例如，大约160μm或大约180μm的大粒径微晶纤维素。
在本发明的一个具体实施例中，该载体是一种大粒径微晶纤维素。
该大粒径微晶纤维素可以具有等于或小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。优选地具有不超过3.8％的LoD(干燥失重)。
在另一个实施例中，该大粒径微晶纤维素可以具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。优选地具有不超过1.5％的LoD。
在一个另外的实施例中，具有等于或小于5％的含水量，大约50μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≤1.0％，筛目尺寸200：保留量≤30.0％的微晶纤维素以非常低的量(如按总载体重量的重量计大约5.8％)与具有大粒径的微晶纤维素混合使用。
另一种适合的载体可以是水合的或无水的海藻糖(α-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷，这是一种天然发生的、非还原性二糖。它发现于，例如，昆虫的血液、真菌、某些酵母、以及某些抗旱植物中。它可以通过某些酵母菌株的发酵进行制造。海藻糖味甜，并且已经被建议在口香糖以及类似物中用作一种具有降低的生龋性的甜味剂。海藻糖一般是制造的并且作为结晶脱水物而使用。无定形的微粒海藻糖可以具有处于大约180μm至大约280μm范围内的粒径。根据本发明使用的具体的海藻糖是处于其9.5％二水合物形式的、具有低吸湿特征曲线的海藻糖。在本发明的一个实施例中使用的市售的海藻糖是海藻糖G。
适合用于本发明的载体的其他实例是肌醇、处于无水形式的L-脯氨酸、无水磷酸氢钙(0.1％-0.2％的LoD)、乳糖、无水乳糖(具有4.5％-5.5％的LoD的一水合物)、以及异麦芽酮糖醇(0.12％的LoD)。
在本发明的这些组合物中可以使用单一的载体但是也可以使用两种或更多种不同载体的组合。
在本发明的一个实施例中，仅仅使用大粒径的微晶纤维素。
在另一个实施例中，使用微晶纤维素与海藻糖的二元共混物。
在一个另外的实施例中，使用两种纤维素的共混物。
在本发明的另一个实施例中，该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％。
在本发明的另一个实施例中，该载体是微晶纤维素与海藻糖的1:1w/w的混合物，该微晶纤维素具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。
在另一个实施例中，该载体是两种微晶纤维素(MC)的1:1w/w的混合物；一种MC具有小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％，并且另一种MC具有等于或小于5％的含水量，大约180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％。
在另一个实施例中，该载体是两种微晶纤维素的16:1w/w的混合物；分别地第一种MC具有小于5％的含水量，大约160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％，并且另一种MC具有等于或小于5％的含水量，大约50μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≤1.0％，筛目尺寸200：保留量≤30.0％。
包含胰脂肪酶以及一种或多种载体以及任选地另外的赋形剂的这些共混物必须具有优异的流动特性和一致的粒径。这些流动特性应当使得能够没有困难地加载片剂模具。可以结合一个过筛程序来确保更加受控的、均匀的粒径。这对于保证这些组分的充分混合以及共混物的最终均匀性是重要的。
除消化酶以及该载体之外，本发明的这些组合物或口服剂型的珠粒可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个实施例中，赋形剂的量是该共混物的大约5％w/w。术语“赋形剂”包括与添加到一种组合物的一种或多种活性组分(例如，稀释的消化酶)中的其他药学上可接受的成分，赋形剂是为了改善加工、稳定性、适口性，等等。适合的赋形剂的非限制性实例包括药学上可接受的粘合剂、稳定剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稀释剂、染料(着色剂)、稳定剂及其混合物，等等。药物制剂领域的技术人员应当理解的是，特定的赋形剂在该组合物中可以实现多种功能。这些赋形剂可以具有一个低含水量，具体地，这些赋形剂应当具有非常低的“自由水”含量(小于15％，小于10％，大约3％或更低)。该“自由水”是非结合水。
适合的粘合剂和稀释剂的非限制性实例包括淀粉、改性纤维素(例如，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、氨基酸(脯氨酸)及其混合物。
适合的崩解剂的非限制性实例包括磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、海藻酸、羟丙纤维素(如L-HPC)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(cross-linked carboxymethylcellulose sodium)、可膨胀的离子交换树脂、海藻酸盐、甲醛酪蛋白、纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)(例如，)、交聚维酮(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮)(例如，CL、XL、XL-10)、羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠(例如， CV)、淀粉(玉蜀黍淀粉(corn starch)、米淀粉(rice starch)、玉米淀粉(maize starch))、及其混合物。这些崩解剂具有低量的含水量(LoD)，优选地小于15％，甚至更优选地小于10％，例如交联羧甲基纤维素钠可以具有小于15％的LoD，淀粉乙醇酸钠可以具有大约7％-10％的LoD，玉米淀粉可以具有小于15％的LoD。
适合的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石、蜡类、及其混合物。
适合的助流剂的非限制性实例包括胶态二氧化硅、滑石、及其混合物。适合的稳定剂的非限制性实例包括海藻糖、脯氨酸、葡聚糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、多元醇、硅胶、氨基胍、吡哆胺、及其混合物。
还可以将染料和着色化合物如无机或有机色素添加到共混物中。非限制性的实例是金属氧化物，如TiO2、Fe2O3/Fe2O 3H2O、焦糖、麦芽汁甘蔗(红糖)。金属氧化物的LoD小于1％。
在本发明中使用的一种或多种赋形剂可以作为进一步稳定该组合物的干燥剂起作用。用作干燥剂的适合的赋形剂包括任何药学上可接受的赋形剂，这种赋形剂紧密地结合水或降低组合物的水活性。例如，本发明的组合物可以包含大约1％-4％的硅胶或大约2.5％的硅胶、无水脯氨酸或海藻糖。
在本发明的一个实施例中，肠溶包衣珠粒包含大约15wt.％的胰脂肪酶、大约80％的载体以及大约5％的另外的赋形剂，其中每个所述wt.％是基于未包衣珠粒的总重量。
在另一个实施例中，肠溶包衣珠粒包含大约10wt.％的胰脂肪酶、大约85％的载体以及大约5％的另外的赋形剂，其中每个所述wt.％是基于未包衣珠粒的总重量。
本发明的稀释的胰脂肪酶可以具有肠溶包衣，该肠溶包衣包括大约10wt.％至大约20wt.％的至少一种肠溶聚合物，其中wt.％是基于未包衣珠粒的总重量。耐胃的肠溶聚合物(gastro-resistant-enteric polymers)的非限制性实例是醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯(polyvinylacetate phthalate)、甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯的酯类、以及虫胶。这些聚合物在不同的商标名称下是可商购的，如(醋酸邻苯二甲酸纤维素)、L100、S100、L30D、FS30D、L100-55(甲基丙烯酸的共聚物)、(醋酸邻苯二甲酸纤维素)，(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)、(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。
包衣可以进一步包含稳定剂。包衣的其他任选成分是增塑剂、防粘剂、无机化合物(如滑石、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、及其组合)；另外任选地一种低粘度乙基纤维素)。适合的增塑剂的非限制性实例包括：三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化单甘油酯以及乙酰化甘油二酯、十六烷基/豆蔻酸醇、及其混合物。优选的增塑剂是一种非邻苯二甲酸酯增塑剂或两种或更多种(优选两种)列出的增塑剂以其任意组合的混合物。
无机材料可以包括，例如，二氧化硅、钠盐、钙盐、镁盐、铝盐、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁、滑石、及其组合。在一个实施例中，这种材料是滑石。
取决于该组合物的预期用途，肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计可以在从大约10:1至大约1:60的范围内。在另一个实施例中，肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计在从大约8:1至大约1:50的范围内。在另一个实施例中，肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计在从大约6:1至大约1:40的范围内。肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计可以在从大约5:1至大约1:30的范围内，优选地肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计可以在从大约4:1至大约1:25或者按重量计从大约4:1至大约1:9的范围内。肠溶聚合物与至少一种无机材料的比率按重量计可以在从大约10:4至大约10:7的范围内。肠溶包衣的无机材料包括按重量计颗粒的总重量的重量的大约1％至大约10％。在另一个实施例中，无机材料包括按重量颗粒计的大约3％、大约5％、大约7％、或大约10％。当无机材料是滑石时，它包含大约20％到大约60％的干包衣重量，例如大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、或大约60％的干包衣重量(包括其间所有的范围、子范围、以及值在内)。在一个优选的实施例中，无机化合物是滑石。在又另一个具体实施例中，颗粒的干包衣包含大约31％的滑石。
在本发明的一个实施例中，包衣包含大约10％至大约20％的至少一种肠溶聚合物，大约4％至大约10％的至少一种无机化合物、以及大约1％大约2％的至少一种增塑剂(基于颗粒的总重量)。例如，包衣可以包含大约10％至大约20％的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、大约4％至大约10％的滑石、以及大约1％至大约2％的柠檬酸三乙酯(基于颗粒的总重量)。
作为在一种有机溶剂如一种醇(例如，乙醇、异丙醇)、酮(例如，丙酮)、二氯甲烷或其混合物(例如丙酮和乙醇的化合物)中的肠溶聚合物(以及任选地一种悬浮的无机材料)的一种溶液，可以将包衣施用到含有稀释的消化酶的珠粒上。在一个优选的实施例中，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯是该肠溶聚合物并且丙酮是该溶剂。
然后可以将包被的含有稀释的消化酶的珠粒配制成任何适合的口服剂型。本发明的优选剂型是胶囊剂。胶囊剂本身可以包括本领域已知的任何常规生物降解材料，例如，明胶、多糖类如支链淀粉或改性的纤维素材料如羟丙基甲基纤维素。为了改进这些稳定的消化酶的稳定性，在充填前可以将胶囊干燥或可以选择包含低含水量材料的胶囊。在一个优选的实施例中，胶囊外壳包括羟丙基甲基纤维素并且具有大约5％或更低，例如，大约4％或更低、2％或更低、或2％-5％、或3％-5％中任一个的含水量，优选地具有小于大约3％甚至优选小于2％的含水量。
术语“含水量”(“moisture content”)，也称为“含水量”(“water content”)，表示一种组合物含有的水分的量。对于体积不随着含水量的变化而变化的组合物而言，含水量可以用体积(即，按体积计)表示为水分的质量占该材料的干体积的比率。对于体积随着含水量的变化而变化的组合物而言，含水量可以用重量(即，按重量计)表示为每单位样品的干质量在干燥后去除的水分的质量。可以通过本领域已知的任何常规方法实现含水量的确定。例如，可以通过化学滴定如卡尔·费歇尔滴定(Karl Fischer titration)确定含水量，其中将样品溶解在一个电化学滴定池中。来自样品的水分在一个电化学反应中被耗尽，电位测定该反应的终点，由此提供样品中的水分量的直接测量。可替代地，可以使用相对简单的热重量分析法，如“干燥失重”(LoD)，其中，在受控的干燥之前以及之后测量样品的质量。干燥之后的质量损失归因于水分损失。还可以使用可商购的水分分析仪(例如，从MettlerToledo、Sartorius AG，等等可获得)来确定含水量。
可以通过本领域中已知的任何适合方法测量这些成分以及本发明的这些组合物或口服剂型的含水量，这些方法是，例如，LoD或热重量分析。优选的方法是LoD。
本发明的这些组合物或口服剂型包含至少一种消化酶、可以具有以下的水活性：大约0.6或更少、大约0.5或更少、大约0.4或更少、大约0.3或更少、大约0.2或更少，或大约0.1或更少，包括其间所有范围和子范围在内(即，任何以下各项：大约0.5至大约0.6、大约0.4至大约0.6、大约0.3至大约0.6、大约0.2至大约0.6、大约0.1至大约0.6、大约0.4至大约0.5、大约0.3至大约0.5、大约0.2至大约0.5、大约0.1至大约0.5、大约0.3至大约0.4、大约0.2至大约0.4、大约0.1至大约0.4、大约0.2至大约0.3、大约0.1至大约0.3、大约0.1至大约0.2，等等)。与保持在较高的水活性水平的常规消化酶组合物相比较，已经发现保持在一个低的水活性的本发明的组合物或口服剂型实质上是更加稳定的。
水活性，也称为“aw”，是在一种物质中的水分的相对有效性。如在此使用的，术语“水活性”被定义为在相同温度下样品中的水的蒸气压除以纯水的蒸气压。纯蒸馏水具有正好为1的水活性。水活性是温度依赖性的。也就是说，水活性随着温度改变而变化。在本发明中，在从大约0℃至大约50℃，优选地从大约10℃至大约40℃的一个温度范围内测量水活性。
通过测量在平衡时的在样品周围的空气的相对湿度可以确定一种产品的水活性。因此，典型地在可以发生这种平衡的一个密闭(通常是绝缘的)空间内进行样品中水活性的测量。在平衡时，样品水活性与空气的相对湿度相等，并且因此该室内的平衡相对湿度(ERH)的测量提供了该样品的水活性的量度。至少有两种不同类型的水活性仪是可商购的。一种类型的水活性仪使用冷镜式露点技术(例如，从Decagon Devices公司可获得的水活性测量仪)而其他类型用改变电阻或电容的传感器(例如，从的水活性测量仪可获得)测量相对湿度。可以通过本领域已知的任何适合的方法测量本发明的组合物或口服剂型的水活性。
本发明的组合物或剂型，包含至少一种稳定的消化酶，在三个月的加速稳定性试验之后，未显示出酶活性丧失。在六个月的加速稳定性试验之后，该组合物或剂型可能表现出不超过大约25％、不超过大约20％、不超过大约15％、不超过大约12％、不超过大约10％、不超过大约8％、或不超过大约5％的酶活性丧失。
术语“加速稳定性试验”或“加速贮存试验”是指用来模拟相对长期的储存条件对酶活性的影响的试验方法，这些方法可以在一个相对短的时间内进行。加速稳定性试验方法在本领域是已知的，它是一种对实时稳定性试验的可靠的替代方案，并且可以准确地预测生物制品的保质期。这样的“加速稳定性试验”条件在本领域是已知的，并且是依照《人用药品注册技术要求国际协调会议：新原料药和制剂的稳定性试验QlA》(InternationalConference for Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use:Stability Testing of New Drug Substances andProducts Q1A)的，将其通过引用以其整体结合在此。
在贮存之后(或在贮存期间周期性地)，可以使用用于测定消化酶活性的常规方法(例如，美国药典，胰脂肪酶：脂肪酶活性测定(U.S.Pharmacopoeia,Pancrelipase:Assayfor lipase activity)；将其通过引用以其整体结合与此)测试样品的酶活性。
本发明的这些组合物、以及包含本发明的这些组合物的剂型与常规的消化酶(例如，胰脂肪酶)组合物以及剂型相比较具有高稳定性，并且将临床上有用量的消化酶递送至患者，包括婴儿或新生儿。
本发明的组合物或剂型(例如，片剂或胶囊剂)可以储存在任何适合的包装中。例如，该包装可以是一个带螺纹的或压入配合闭合的玻璃罐或塑料罐。可替代地，本发明的这些组合物或剂型可以作为单位剂型包装在“气泡包装”(blister pack)内。可以通过提供一种防潮密封、和/或防潮包装提供这些消化酶组合物或剂型的改进的稳定性。适合的防潮包装的非限制性实例包括：玻璃罐、结合有防潮树脂或涂层的塑料罐、镀铝塑料(例如，聚酯薄膜(Mylar))包装，等等。术语“防潮”是指具有每天小于大约0.5mg水每cm3容器体积的水渗透率的包装。
容器(例如，瓶子)能以任何适合的闭合方式，尤其是使得在储存期间水分的进入降低至最低限度的闭合方式而被封闭。例如，本发明的这些组合物或剂型可以是热密封的铝衬和聚乙烯泡沫帽衬。为了确保包装的完整性并且使储存期间的水分进入降低至最低限度，在本发明的组合物或剂型配药并密封包装之后，可以对含有本发明的这些组合物或剂型的密封包装进行泄漏检验。例如，可以通过施加一个控制的真空到该闭合上，并且检测随着时间的过去的真空降低而对这些密封包装进行检验。适合的泄露检验装备包括由Bonfiglioli公司制造的那些(例如，型号LF-01-PKV或型号PKV 516)。
包含本发明的组合物或剂型的包装还可以含有一种能够降低包装内的湿度的干燥剂(即，吸收水、与水反应或吸附水的物质)，例如，能够从密封在该包装内的气氛中“清除”水分的一种干燥剂。可以被放置在这样的包装内的适合的干燥剂的非限制性实例包括沸石(例如，分子筛如4A分子筛)、粘土(例如，蒙脱石粘土)、硅胶、或其组合。在一个实施例中，该干燥剂包括分子筛。
另外，当包装口服药物单位剂量时，通常的做法是添加一种纤维素材料如棉花的“塞子”到容器的顶部以填充容器顶部的空的空间，由此使得内容物的运动降低至最低限度。纤维素材料在某种程度上是吸湿的，并且可以充当包装内部水分的“贮器”。因此，在本发明中，不添加纤维素或棉花“塞子”。本发明的一个实施例是具有低的并且一致的胰脂肪酶含量的组合物或剂型的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将至少一种消化酶和至少一种载体或其混合物以及任选地另外的赋形剂混合以形成一种混合物；该混合是在温和条件(如在研钵中的手动研磨)下进行的；应当避免高能量的碾磨以降低脂肪酶活性下降的风险；
b)直接将该混合物压成珠粒；
c)用包含至少一种肠溶聚合物的溶液包被珠粒。
该方法进一步包括以下步骤：
d)用包被的珠粒制备多种剂型，如，用包被的珠粒充填胶囊；
e)对这些剂型进行包装。
在环境水分(应当被保持在非常低的水平)严格控制下进行的所有的方法步骤都是高度相关的；例如，在包被过程中进入的空气的绝对水分应保持在大约2g/kg至大约3g/kg的值，在步骤d)过程中的相对湿度应当小于40％。而且，共混物和包衣的所有成分还应当具有非常低的含水量(或优选地小于大约15％，或小于大约10％，或小于大约5％，或小于大约3％)。胶囊壳也应当具有低含水量(小于大约5％，优选地小于大约3％)，从而使转移到产品的水分降低至最低限度。还应当仔细地选择包装配置以便将水渗透性降低至最低限度。只有在这些情况下，最终稀释的消化酶组合物或剂型才具有延长的储存稳定性。
可以制成几种剂型，其中获得不同大小的片剂。可以将含有胰脂肪酶、一种或多种载体以及另外的赋形剂的胰脂肪酶共混物压片，例如，使用圆形的直径2mm的斜面冲压机(beveled punch)，或用圆形的直径1.5mm、曲率半径1.2mm的冲压机，以便生产具有不同大小的微片剂。可以使用适合于获得胰脂肪酶小片剂或微片剂的压缩参数将该共混物压片。例如，根据本发明可以生产稀释的胰脂肪酶微片剂，该微片剂具有大约2mg至大约4mg，优选从大约2.6mg至大约3.64mg的重量，具有小于大约2.5％p/p(USP方法)的脆性并且具有从大约1.5mm至大约2.0mm的厚度。
本发明的一个实施例提供了一种治疗或预防患者中的与消化酶缺乏相关的病症或失调的方法，该方法包括向需要消化酶的患者(例如，一种哺乳动物如人类)给予本发明的药物组合物或剂型。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗或预防与消化酶缺乏相关的失调或病症的方法，该方法包括向需要消化酶的患者给予本发明的组合物或剂型，其中除了这些消化酶之外，该组合物或剂型包含至少一种质子泵抑制剂、或一种抗酸药、或其他增加GI pH的药剂。仍然在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗或预防与消化酶缺乏相关的失调或病症的方法，该方法包括将本发明的一种组合物或剂型与包括至少一种质子泵抑制剂、一种抗酸药、或其他增加GI pH的药剂的剂型联合给药。
可以用本发明的组合物或剂型治疗的病症或失调包括其中患者没有或具有低水平的消化酶或者其中患者需要增补消化酶的病症。例如，这样的病症可以包括胰腺外分泌功能不全、囊性纤维化、慢性胰腺炎、其他胰腺疾病(例如遗传性胰腺炎、创伤后胰腺炎以及同种异体移植胰腺炎、血色素沉着症、施瓦赫曼综合征、脂肪过多症、或甲状旁腺功能亢进)、癌症或癌症治疗的副作用、外科手术(例如胃肠旁路手术、惠普尔手术、全胰切除术，等等)的副作用或其中胰酶不能到达肠的其他病症、不良混合(例如Billroth II式胃切除术、其他类型的胃旁路手术、胃泌素瘤，等等)、药物治疗(例如用二甲双胍、或那些用于治疗HIV症状以及可能损害胰腺的自身免疫性疾病例如糖尿病的药物)的副作用、阻塞(例如胰腺和胆管结石病、胰腺和十二指肠肿瘤、导管狭窄)、与乳糜泻相关的吸收不良、食物过敏以及衰老。
特别相关的本发明的目的是用本发明的稀释的组合物或剂型对需要治疗的新生儿和婴儿进行治疗。
如在此披露的，术语“药学有效量”是指本发明的组合物或其剂型的一个量，这个量有效地减少或改善患者中的与胰酶缺乏相关的病症或症状。
在本发明的一个实施例中，在具有症状性或确认的胰腺功能不全或胰腺外分泌功能不全的CF(囊性纤维化)新生儿或婴儿中的胰酶替代疗法(PERT)的治疗中，给予有效量的在此披露的这些组合物或剂型。给予这些组合物或剂型用于改进脂肪吸收系数(CFA)。
根据前面的描述以及在此披露的实验，可以看出本发明提供了几个重要优点。该描述的发明提供了稀释的胰脂肪酶组合物和剂型，其特征为高含量均一性和稳定性，并且因此在此的组合物和剂型适合用于需要低剂量的胰酶的婴儿和新生儿。
应当理解的是，在此的一般性说明和详细说明两者都是示例性的，但不是限制本发明，并且所有的实施例可以自然地与另一个组合。
实例
方法
溶出度试验。a)酸阶段介质(pH 1.2)：将2.00g的氯化钠置于800mL纯净水中并且搅拌直到完全溶解。添加7mL 37％HCl并且混合。用1N HCl或1N NaOH调节该溶液的pH至1.20±0.05。用纯净水稀释至1000mL；检查pH，并且如果需要的话，用1N HCl或1N NaOH调节至1.20±0.05。b)肠阶段介质(pH 6.0)：将9.20g的磷酸二氢钾以及2.00g的氯化钠置于800mL纯净水中，并且搅拌直到完全溶解。用1N NaOH调节该溶液的pH至6.00±0.05。用纯净水稀释至1,000mL；检查pH，并且如果需要的话，用1N HCl或1N NaOH调节至6.00±0.05。
脂解活性的测量是使用基于脂肪酶测定法的概略程序(描述于胰脂肪酶USP专论中)进行的，该测量通过氢离子浓度稳定法(pH-stat method)，是基于从所使用的底物(橄榄油)中的酯化脂肪酸的水解形成的游离脂肪酸的滴定。它基于以下原理：脂肪酶催化导致游离脂肪酸(FFA)形成的甘油三酯的水解。根据时间形成的FFA的滴定提供了脂肪酶的酶活性的测定，脂肪酶的酶活性可以表示为以下单位：1U＝1微摩尔的每分钟形成的FFA。当pH值相比于一个固定的值发生变化时，通过提供NaOH(滴定剂)的添加的实验系统来维持稳定的pH值(氢离子浓度稳定法)而发生反应。根据时间添加的滴定剂的量相应于通过脂肪酶作用于甘油三酯形成的FAA的量。在用一种适量的底物进行该操作的情况下并且在其中酶稳定的实验条件下，可以获得根据时间的FFA形成的线性动力学。曲线斜率{添加的滴定剂＝f(体积(mL)/时间(分钟))}给出了脂肪酶的活性。
蛋白水解活性的测量是根据胰脂肪酶USP专论中描述的概略程序进行的。
实例1.胰脂肪酶-载体共混物相容性
通过混合制备胰脂肪酶与载体的二元共混物以确定在所述成分的存在下的胰脂肪酶的稳定性。该二元共混物含有60mg的量的胰脂肪酶以及324mg的量的载体；这些测试载体是：微晶纤维素(微晶纤维素C：等于或小于5％的含水量，50μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≤1.0％，筛目尺寸200：保留量≤30.0％，作为PH101销售)、海藻糖、乳糖一水合物、异麦芽酮糖醇、脯氨酸、肌醇。将这些样品在不存在干燥剂的情况下包装在10mL PET和玻璃小瓶中。将它们储存在两种不同的条件下：温和的储存条件(25℃，65％相对湿度(RH))以及恶化的储存条件(40℃，75％相对湿度)。在根据在此描述的概略方法储存不同的时期之后，检测脂肪酶的活性。
表1.储存在25℃/65RH的PET小瓶中的共混物的脂肪酶活性(共混物的脂肪酶活性被计算为胰脂肪酶样品的脂肪酶活性的百分比(％))
表2.储存在25℃/65RH的玻璃小瓶中的共混物的脂肪酶活性(共混物的脂肪酶活性被计算为胰脂肪酶样品的脂肪酶活性的百分比(％))
表3.储存在40℃/75RH的PET小瓶中的共混物的脂肪酶活性(共混物的脂肪酶活性被计算为胰脂肪酶样品的脂肪酶活性的百分比(％))
实例2.胰脂肪酶-载体共混物的物理表征
将胰脂肪酶与一种或多种载体共混并且通过测量以下项进行了这些混合物的物理表征：密度(堆积密度和振实密度)、卡尔指数(压缩指数)、流动性(测量通过一个孔口的流速作为单位时间内流过漏斗的质量，USP法)、LoD。结果的总结记录在表4中。
表4.
A参考样品：胰脂肪酶(90％)，交联羧甲基纤维素钠(3.0％)，氢化蓖麻油(1.0％)，胶态二氧化硅(0.5％)，微晶纤维素(5％)(PH101)；硬脂酸镁(0.5％)
表5.微晶纤维素的类型
微晶纤维素A是作为12销售的；微晶纤维素B是作为LM200销售的；微晶纤维素C是作为PH101销售的。
从上表4表明，微晶纤维素C(具有等于或小于5％的含水量，50μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≤1.0％，筛目尺寸200：保留量≤30.0％)具有低质量流量，质量流量是在直接压片操作过程中的关键问题的指示。为了避免这样的具有低流动性的的载体的问题，可以典型地进行一个另外的处理步骤(如湿法制粒)以增加质量流量。然而，任何这样的另外的步骤对胰脂肪酶制剂的酶活性都是有害的，并且因此应当避免以降低降解的风险。
实例3.胰脂肪酶-载体共混物的片剂的硬度测量
将胰脂肪酶原料(例如，从Nordmark收到)与不同的载体混合以形成以下七种不同的共混物：共混物1：胰脂肪酶；共混物2：胰脂肪酶和维晶纤维素B；共混物3：胰脂肪酶和海藻糖；共混物4：胰脂肪酶和异麦芽酮糖醇；共混物5：胰脂肪酶和磷酸氢钙；共混物6：胰脂肪酶和肌醇；共混物7：胰脂肪酶和微晶纤维素A。将这些共混物通过直接压片法制成片剂并且测量每一个样品的硬度。结果记录在图1中。
适合的硬度值是非常重要的，因为低硬度在随后的包衣操作步骤中是关键的。
实例4.15％稀释的胰脂肪酶微片剂的制备。
将胰脂肪酶原料(例如，从Nordmark收到)与一种或多种载体混合以及另外的赋形剂混合以形成不同的共混物。制备了三种不同的共混物。
第一种共混物(共混物1)含有：15％胰脂肪酶、80％微晶纤维素A(具有小于5％的含水量，160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％)以及5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于该共混物的总重量。
第二种共混物(共混物2)含有：15％胰脂肪酶、40％微晶纤维素A(具有小于5％的含水量，160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％)、40％海藻糖(海藻糖G)、5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于该共混物的总重量。
第三种共混物(共混物3)含有：15％胰脂肪酶、40％微晶纤维素B(具有等于或小于5％的含水量，180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％)、40％海藻糖(海藻糖G)、5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于该共混物的总重量。
微晶纤维素A和B定义在实例3的表5中。
然后将这三种共混物进行压片以生产微片剂(1.5mm x 1.5mm)。测试了这些微片剂的脂肪酶活性、崩解时间、LoD；还针对每一个生产批次对它们的重量、厚度以及脆性进行了测量(表6)。
表6.
*USP法(20g的MT，在25rpm 30min)
上述微片剂在胰脂肪酶含量方面具有高均一性(CV％低于5％)。
实例5.10％稀释的胰脂肪酶小片剂的制备
将胰脂肪酶原料(例如，从Nordmark获得)以及载体(微晶纤维素)和赋形剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅、微晶纤维素、以及硬脂酸镁)进行混合以形成一种共混物。该共混物的组成记录在下表(表7)中，并且具有0.75g/ml-0.76g/ml的密度。
表7.
微晶纤维素A和C定义在实例3的表5中。
使用圆形的2mm直径的斜面冲压机将上述共混物压片；设置压片参数(表8)以获得具有以下物理特性的胰脂肪酶小片剂(MT)：重量在0.074g与0.086g之间，具有低于2.5％p/p的脆性(USP法)，厚度在2.0mm与2.4mm之间。
表8.
用这些共混物生产了4个批次(A-D)的10％稀释的胰脂肪酶MT；它们具有以下物理特性(表9)。
表9.
批次A 批次B 批次C 批次D
重量(平均值)(g) 0.079 0.079 0.08 0.081
厚度*(平均值)(mm) 2.2 2.2 2.2 2.2
脆性*(平均值)(％) 0.7 0.8 0.6 0.7
*USP法(20g的MT，在25rpm 30min)
实例6.10％胰脂肪酶MT的含量均一性
通过测量含量均一性证明剂量单位的均一性。如在实例4中制备每一个批次并且根据用于测定消化酶活性的概略方法(例如，美国药典，胰脂肪酶：脂肪酶活性测定)，通过测量脂肪酶含量对每一个批次进行测定。针对每一个批次重复该测定10次，并且将CV％结果报告在表10中。
表10.
批次 变异系数(％)
A 3.2
B 2.4
C 2.0
D 3.3
制备的MT在胰脂肪酶含量方面显示了高均一性。事实上，由于CV％低于5％，所有测定的批次都满足剂量均一性的要求。
实例7.稀释胰脂肪酶片剂(μT和MT)的包被
然后将15％稀释的胰脂肪酶μT和10％稀释的胰脂肪酶MT(分别为实例5和6)通过流化床用在包衣盘中的一种包衣制剂(具有表11的组成)进行包被。当这些片剂的温度达到15℃-32℃时可以开始包被。根据标准包衣方法(应用于小片剂)制备的包衣颗粒的组成生产均一、光滑且均匀的颗粒(如通过显微镜检查分析的)。
表11.
然后将包衣的稀释胰脂肪酶微片剂充填到具有非常低的含水量的羟丙基甲基纤维素胶囊中。
实例8.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶制剂的酶活性和溶出度
用稀释的肠溶包衣胰脂肪酶μT充填HPMC胶囊(尺寸4白色OP/白色OP)。将胶囊储存在具有PP封闭内衬的、Minipax干燥剂的玻璃瓶中。测量储存在不同条件(在25℃和60％相对湿度，以及在40℃和75％相对湿度)下的制剂的酶活性(表13-表18)。还测试了在40℃和75％相对湿度下储存在具有PP封闭内衬、Minipax干燥剂的玻璃瓶中的、成批的、肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂的储存稳定性(表12)。还测量了这些微片剂的溶出度。
这些肠溶包衣的微片剂1(μT1)含有：15％胰脂肪酶、80％微晶纤维素A(具有小于5％的含水量，160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％)、以及5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于未包衣的μT的总重量。
这些肠溶包衣的微片剂2(μT2)含有：15％胰脂肪酶、40％微晶纤维素A(具有小于5％的含水量，160μm的标称平均粒径，筛目尺寸38：保留量≤1.0％，筛目尺寸94：保留量≤50.0％，筛目尺寸300：保留量≤70.0％)、40％海藻糖、5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于未包衣的μT的总重量。
这些肠溶包衣的微片剂3(μT3)含有：15％胰脂肪酶、40％微晶纤维素B(具有等于或小于5％的含水量，180μm的标称平均粒径，筛目尺寸60：保留量≥10.0％，筛目尺寸100：保留量≥50.0％)、40％海藻糖、5％赋形剂(交联羧甲基纤维素钠，3.0％；氢化蓖麻油，1.0％；胶态二氧化硅，0.5％；硬脂酸镁，0.5％)，其中每个所述wt.％是基于μT的总重量。
微晶纤维素A和B定义在实例3的表5中；该肠溶包衣组成与实例7中的包衣相同(表11)。。
表12.成批的、肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂(μT)的稳定性；储存条件：40℃+75％相对湿度
表13.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂，μT1(载体：微晶纤维素A)的分析；储存条件：25℃，60％相对湿度
表14.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂μT1(载体：微晶纤维素A)的分析；储存条件：40℃，75％相对湿度
表15.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂μT2(载体：微晶纤维素A和海藻糖)的分析；储存条件：25℃，76％相对湿度
表16.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂μT2(载体：微晶纤维素A和海藻糖)的分析；储存条件：40℃，75％相对湿度
表17.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂μT3(载体：微晶纤维素B和海藻糖)的分析；储存条件：25℃，60％相对湿度
表18.肠溶包衣的稀释胰脂肪酶微片剂μT3(载体：微晶纤维素B和海藻糖)的分析；储存条件：40℃，75％相对湿度
这些结果表明，本发明的稀释胰脂肪酶对于长期甚至是在恶化的储存条件下是高度稳定的。
虽然参考某些具体实施例和实例在上文进行了展示和说明，然而并不旨在将本发明限制于所显示的细节。恰恰相反，在权利要求书的范围或等效物范围之内并且在不背离本发明的精神的情况下可以在细节上做出不同的修改。例如，明确预期的是在本文件中宽泛地引证的所有范围包括在它们的范围之内的所有较窄的范围，这些较窄的范围落入这些较宽的范围之内。

Claims (10)

1.一种组合物，包括至少一种消化酶和至少一种载体，其中：
a)在该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，或
b)该组合物的至少一种载体具有大的粒径；或
c)该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，并且该组合物的至少一种载体具有大的粒径。
2.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中至少一种载体是具有大的粒径的微晶纤维素。
4.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约4％至大约20％，并且至少一种载体是具有大的粒径的微晶纤维素。
5.如权利要求2所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约5％至大约19％。
6.如权利要求5所述的组合物，其中该组合物中的消化酶的总量是按重量计从大约10％至大约15％。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中这些消化酶处于珠粒的形式。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中这些消化酶处于肠溶包衣的胰脂肪酶珠粒的形式。
9.如权利要求8所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约4wt.％至大约20wt.％的胰脂肪酶以及从大约70％至大约96％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
10.如权利要求8所述的组合物，其中肠溶包衣的珠粒包括：从大约5wt.％至大约19wt.％的胰脂肪酶以及从大约71％至大约95％的至少一种载体，其中每个所述wt.％是基于未包衣的珠粒的总重量。
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