KR100229754B1 - 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용매 또는 용매 혼합물로 추출한 후에 수득된, 여전히 축축하게 젖어있는 판크레아틴 괴를 용매가 최종적으로 제거되기 전에 진공 절단기내에서 단시간동안, 괴가 분할되어 구형의 소립자로 성형될때까지 처리한 다음 최종적으로 건조시킴을 특징으로하여, 무수 판크레아틴 제제를 생산하는 방법에 관한 것이다.

Description

판크레아틴 구형 입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 판크레아틴 제제에 관한 것이다. 이러한 제제는 다양한 형태로 인체 의학 및 수의학 분야에서 사용된다. 이들은 소화 과정에 심각하게 영향을 미칠 수 있고, 종종 췌장의 병리학적 변화에 의해 야기되는 효소 결핍증을 제거하거나 향상시키는 역할을 한다. 이러한 제제에 사용되는 활성 물질로는 특히 돼지의 췌장으로부터 채취한 판크레아틴이 있다. 도살후에 적출한 췌장을 가능한 한 신속하게 동결시키고 함께 수거하여, 분쇄한 다음 첨가제로 처리하여 효소를 안정화시키고, 경우에 따라 숙성 과정을 걸쳐 최종적으로 탈지 및 탈수시킨다. 필요하다면, 가공도중에 선(腺)으로부터 불활성 섬유조직을 제거해낼 수 있으므로, 효소가 풍부한 판크레아틴 농축물을 생산할 수 있다. 기본적으로는, 탈수과정(예를 들면, 동결건조)을 신중히 수행하고 이어서 유기 용매를 사용하여 탈지 과정을 수행하거나 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 지방질과 물을 함께 제거할 수 있다. 모든 경우, 용매로 습윤화되어 있는 비성형 생성물(이하. "판크레아틴 펄프"로 언급함)이 수득되어, 이후 이것을 조심스럽게 건조시켜야 한다. 이어서, 크기를 감소(분쇄)시키고/시키거나 건조상태(예를 들어 압착) 또는 습윤상태(예를 들어, 압출. 과립화, 펠렛화)로 성형하고, 계속해서 특정 투여 제형을 제공할 수 있는 목적하는 품질의 판크레아틴 생성물을 수득한다.
따라서, 목적하는 판크레아틴 생성물의 품질에는 분말 또는 과립(예를 들면, 압분체)-형성능이 포함된다. 투여용으로 바람직한 가공형에는 내위액성 정제, 당의정제. 캅셀제 및 입제가 포함된다. 이와 같은 최종 생성물 및 이들의 제조방법은 예를 들면 유럽 특허 제0184754호 및 0021129호 또는 독일연방공화국 공개특허공보 제2626109호에 기술되어 있다.
바람직하게는, 투여용 가공 형태는 다음의 표준조건을 만족해야 한다.
·높은 효소 함량
·내위액성
·위장 전반에 걸쳐 가능한 한 광범위한 분산능
·소장에서의 효소 활성의 신속한 방출 및
·온화한 조건하에서 수행되는 저렴한 제조방법
이전까지 사용한 다수의 필수 가공 단계는 상당한 비용이 소요될 뿐만 아니라 종종 상당량의 효소가 손실되기 때문에, 상기와 같은 이상 조건은 쉽게 실현할 수 없다. 또한, 분진을 형성하기 쉬운 판크레아틴과 접촉시키는 데에도 피부 및 점막에 대한 생성물의 공격 효과를 상쇄하고 알레르기를 피하기 위한 별도의 개인보호 수단이 필요하다. 최종 생성물에 결합제 및 윤활제를 첨가하는 것도 때로는 필요하다.
본 발명에 의해, 이미 탈지 및 탈수시켰으나 여전히 용매로 습윤화되어 있고, 유기 용매로 추출한 후 덩어리(lump)형태 또는 페이스트 형태로 잔류하는 판크레아틴 괴상, 예를 들면 판크레아틴 펄프, 또는 습윤화된 판크레아틴 농축물 또는 분말이 고도로 허용되는 생약 형태로 직접 전환될 수 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 제1양태는 (ⅰ) 용매로 습윤화되어 있는 판크레아틴 괴상을 제1축을 중심으로 회전시키는 단계 및 (ⅱ) 용매를 일부 제거하면서, 동시에 제2축을 중심으로 회전하는 나이프로 괴상의 크기를 감소시키는 단계를 포함하는데, 여기서 제1축과 제2축은 서로 각도를 이루고, (a) 제1축과 제2축은 상호 수직 또는 거의 수직 상태를 이루거나, (b) 괴상이 회전 운동을 하는 방식으로 배치됨을 특징으로 하는, 판크레아틴 구형 입자의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 두 축은 상호 수직 또는 거의 수직 상태를 이룬다. 바람직하게는, 제1축은 수직 또는 거의 수직 상태이다. 통상적으로 제2축은 수평 또는 거의 수평상태이다.
바람직한 양태로서, 판크레아틴 괴상은 나이프를 중심으로 수평 회전한다. 바람직하게는, 두 축간의 거리는 나이프의 반경 이상이다.
본 발명에 따라, 판크레아틴 괴상은 최종 건조에 앞서서 "절단기"로 단처리한다. 절단기는 육편을 펄프 크기로 감소시키기 위하여 식품산업에 사용되는 장치이다. 이들 기계에는 고속 회전 나이프 셋트가 장착되어 있고, 이러한 나이프 셋트는 절단될 펄프를 포함하는 이와 유사하게 회전하는 용기(또는 트레이)내에 위치한다. 즉, 용기내 물질을 나이프의 절단 작용에 단시간 동안 반복적으로 노출시킨다. 크기 감소도는 나이프 및 용기의 회전 지속시간을 선택함으로써 매우 정확하게 조절할 수 있다. 통상적인 절단기의 경우, 용기와 나이프의 회전축은 동일하거나 평형 상태를 이룬다. 본 발명에 따라, 바람직하게는 용기의 회전축과 나이프가 장착된 교반 암(arm)의 회전축이 상호 수직(또는 거의 수직) 상태를 이루는 절단기를 사용한다.
본 발명의 방법에서는 축의 각도로 인하여, 크기의 감소 뿐 아니라 구형입자를 생성하는 회전 운동도 일어난다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 절단기는 판크레아틴 괴상을 이동시키기 위한 회전 용기를 포함할 수 있다. 수직 암에는 제거가능한 곡선형 나이프, 예를 들면 3 내지 6개의 나이프가 장착되어 있다. 용기의 회전축과 나이프의 축간의 거리는 회전 나이프의 반경 이상일 수 있다. 이와 같은 두축의 배치로 인하여, 예기되는 크기 감소 효과 뿐만 아니라, 구형 입자, 조절가능한 크기 및 표면 구성을 제공하는 회전 효과가 제공된다.
절단기는 바람직하게는 스테인레스 강으로 제조한다. 절단기의 용량은 예를 들면 10 내지 500ℓ, 바람직하게는 약 50 내지 150ℓ이다. 용기 및 회전 나이프의 회전 속도는 통상적인 기계로 조절할 수 있다. 즉, 다단계 속도 조절, 예를 들면, 2 또는 3단계일 수 있다. 용기의 회전속도는 약 9 내지 18rpm일 수 있고, 회전 나이프의 회전속도는 예를 들면, 400 내지 3000rpm이다.
절단기는 예를 들면, 진공 챔버내에 고정된다. 본 발명에 따를 공정의 경우, 예를 들면, 이하의 실시예에서 기술되는 바와 같이, 바람직하게는 약 1000 내지 100mbar의 진공이 적용된다. 공정을 완료한 후에, 바람직하게는 생성물을 통기시키고 균질화시키기 위하여 진공을 제거한다.
이러한 유형의 절단기는 예를 들면 문헌[참조: H. A. Leniger and W.A. B verloo "Food process engineering", D. Reidel Publishing Company, Dordrecht, Holland. 1975. at page 185]에 기술되어 있다.
여전히 용매(예를 들면, 물을 함유하는 아세톤)로 습윤화되어 있는 판크레아틴 괴상을 전술한 절단기내에서 처리하는 경우, 괴상을 분쇄하기 위한 짧은 처리 시간(3 내지 30분) 경과 후에는, 놀랍게도 구형 입자가 형성(펠렛)됨을 관찰할 수 있다. 적절한 용매가 사용될 수 있지만, 가장 바람직하게는 적어도, 예를 들면 5 내지 20용적%의 물이 존재한다. 이의 직경은 시간이 경과함에 따라 점차 감소하여 목적하는 크기에서 정지될 수 있다. 크기가 계속 감소되면, 형성된 구형 입자의 크기는 더욱 감소될 수 있으며, 결과적으로 분말상, 부분적으로는 섬유상 물질이 수득될 수 있다. 이 물질은, 단시간 처리후에, 유기 용매, 바람직하게는 아세톤을 가함으로써 거대 입자 형태로 복귀시킬 수 있거나, 분말상 생성물로서 추가로 가공할 수 있다.
절단기내에서의 처리 도중, 그 안에 함유된 다량의 용매는 사용된 에너지에 의해 동시에 증발되며, 그 결과 형성된 구형 입자는 거의 건조된 고체 형태로 수득된다. 진공 절단기의 사용으로 공정 중 일부 단계의 조절이 용이하게 된다.
전술한 공정에 의하여 수득된 입자는 계속해서 통상의 장치, 예를 들면 원추상 진공건조기 또는 유동층 건조기내에서 이의 형태를 실질적으로 변화시키지 않으면서 완전히 건조시킬 수 있다. 분진 형성 물질은 체를 사용하여 제거할 수 있고, 필요에 따라 입자 크기에 따라서 분류할 수도 있다.
계속해서 생약제로 사용하기 위해서, 상기에서 수득한 입자는 매우 양호한 벌크 밀도 및 우수한 주입성을 지닌다.
목적하는 용도에 따라, 벌크 밀도가 낮은 연질 입자를 생산할 수 있거나, 필요하다면, 벌크 밀도가 비교적 높고 기계적으로 더욱 안정한 경질 입자를 생산해낼 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태로, 전술한 바와 같은 분리 단계를 수행하여 수득한 것과 같은, 용매로 습윤화된 판크레아틴 농축물을 진공 절단기내에서 본 발명의 공정으로 처리하여 거의 구형이고 기계적으로 안정한 입자가 되게 한다.
본 발명에 따른 공정에는 판크레아틴 또는 판크레아틴 농축물을 건조시키는 정상 기술 과정에 덧붙여, 단지 수분간의 과정이 필요할 뿐이며, 이로써 또한 작업자가 불쾌하게 여기는, 생약제 제형화를 위해 후속되는 복잡하고도 종종 손실이 막대한 성형 공정이 불필요해졌다.
캅셀내로 충전시키기 위해서는, 가능한 한 최대의 효소 용량이 캅셀에 투여될 수 있도록, 입자가 가능한 한 최대의 벌크 밀도를 지녀야 한다. 본 발명에 따른 공정의 양태로서, 벌크 밀도(즉, 새로 진탕시킨 재료의 밀도)가 예를 들면 0.6g/ml 이상이고, 0.9g/ml 이하인 입자는 크기를 감소시키기 전에 물을 가한 다음, 예를 들면, 원추상 진공 건조기내에서 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르는 공정에 의해 제조된, 벌크 밀도가 낮은 예비 건조시킨 입자는, 본 발명에 따르는 공정에 의해, 물 또는 물과 유기 용매, 바람직하게는 아세톤과의 혼합물로 처리함으로써 벌크 밀도가 높은 무수 과립으로 전환시킬수 있다.
이와 마찬가지로, 벌크 밀도가 높은 입자도 (진공) 절단기 및 (진공) 건조기내에서 예비 건조된 판크레아틴 분말로부터 유기 용매, 바람직하게는 아세톤 및 물로 습윤화시켜 생산할 수 있다.
이렇게 수행하여 제조된 입자의 효소 활성은 물로 처리하였음에도 불구하고, 단지 약간만 감소하나, 이들은 벌크 밀도가 0.6g/ml 이상이고, 형태가 구형이며 표면이 평탄한 것이 두드러진다. 이렇게 수득한 생성물은 내위액성 피복제로 피복시키는데 특히 적합하다. 본 발명에 따라 제조된, 표면이 평탄한 입자는 내위액성막으로 직접 피복시키는데 적합하다.
판크레아틴 생성물, 예를 들면, 정제 또는 펠렛에 막을 형성하기는 어렵다. 다수의 작업 단계를 포함하고 시간이 많이 소요되는 공정이 문헌에 기술되어 있다. 막 형성과 관련된 특정 문제점은 효소의 불안정성, 표면의 다공구조 및 막 피복제의 안정성에 영향을 미친다.
유럽 특허 제0021129호에는 압출 공정에 의해 생성된 펠렛을 폴리비닐피롤리돈, 합성 결합제 및, 임의로, 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 이루어진 용액으로 처리하여 평탄한 펠렛을 생산하는 공정이 기술되어 있다. 이렇게 개질된 펠렛만이 유기 용매 혼합물 속에서 막 형성 물질의 용액으로 피복할 수 있다. 그러나, 생태학적인 이유로, 이러한 유기 용매의 사용은 제한된다.
유럽 특허 제0184754호에는, 판크레아틴 생성물에 하나 이상의 피복층을 제공할때에만 내위액성층으로 피복되는 공정이 기술되어 있다. 피복에는 시간이 많이 소요된다. 수득된 당의정제는 고중량부의 충전제를 함유하므로, 완성된 당의정제 중 효소 함량은 비교적 낮다. 유럽 특허 제0166315호에서는, 기술적으로 복잡한 공정으로 판크레아틴 분말로부터 미소 정제를 제조한다. 이러한 미소 정제는 내위액성 피막을 지닐 수 있다.
본 발명에 따르는 공정에서는, 판크레아틴 입자의 내위액성 막을, 특히 막형성 물질의 수용액으로 특수하게 예비 처리하지 않고도 형성시킬 수 있다. 완성된 생성물 중의 피복재의 중량비는 가능한 한 낮게 유지되어야 한다. 구형 및 생성된 작은 표면 및, 특히 평탄한 표면으로 인하여, 내위액성 막은 약 15중량%만의 피복으로도 달성될 수 있는 반면, 기존의 방법은 비교적 다량의 피복을 필요로 한다. 캅셀내로 충전시키는 경우, 이와 같은 소량의 피복 및 높은 벌크 밀도는 캅셀당 높은 효소 용량을 제공한다. 즉, 본 발명의 공정은 소수의 생산 단계, 특히 건조 단계를 필요로 하면서도, 기존의 생성물보다 더 높은 특이활성(단위/㎎)을 제공한다.
이와 같이, 본 발명의 추가의 양태에서는 표면이 평탄하고 직경이 0.3내지 4㎜이며, 결합제를 함유하지 않는 구형 판크레아틴 입자가 제공된다. 즉, 판크레아틴 입자는 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리딘 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 입자는 윤활제 등의 비천연 부형제를 함유하지 않거나 거의 함유하지 않는다. 물론, 판크레아틴은 판크레아틴 제제와 관련된 천연 생성물, 예를 들면, 천연 효소, 천연 무기염 및 지방질을 함유할 것이다.
또 다른 양태로, 본 발명은 본 발명에 따르는 판크레아틴 입자, 예를 들면 피복되지 않은 입자의 50중량% 미만인 내위액성 막으로 피복된 내위액성 판크레아틴 입자로부터 제조된 약제학적 조성물을 제공한다.
막 형성 공정은 예를 들면 다음과 같이 수행할 수 있다: 본 발명에 따라 생성되고 표면이 평탄하며 입자 크기가 0.3 내지 4㎜(바람직하게는, 직경이 0.8 내지 2.5㎜)인 펠렛을 시판되는 고온 막 형성 장치 또는 유동층 장치내에서 박 형성 물질의 수용액 또는 유기 용액으로 피복시킨다. 내위액성 막 형성 물질은 셀룰로스아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 및 이의 에스테르계 공중합체(예를 들면, 상품명 Eudragit)등의 통상적인 부형제일 수 있다. 필요한 막의 탄성을 획득하기 위해서는, 시트르산 에스테르(예를 들면, 상품명 Citroflex), 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸프탈레이트, 1,2-프로필렌 글리콜 등의 연화제를 막 형성 물질을 기준으로 하여 5 내지 30%의 양으로 가할 수 있다. 막 형성 공정 중에 발생하는 바람직하지 않은 응집을 방지하기 위해서는, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 삼인산칼슘 등의 공지된 분리제를 막 현탁액에 첨가할 수 있다. 내위액성 막 피복제의 양은 판크레아틴 중량, 즉 피복되지 않은 입자 중량의 5 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 30%, 예를 들면 10 내지 20%일 수 있다.
저장시의 안정성을 향상시키기 위하여, 판크레아틴과 내위액성 피복제 간의 직접적인 접촉을 방지하는 것이 바람직할 수도 있다. 이와 관련하여, 판크레아틴 입자는 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체로 이루어진 피복제와 판크레아틴 사이에 층을 지닐 수 있다.
본 발명에 따르는 내위액성 판크레아틴 입자의 내위액성은 유럽 약전(European Pharmacopeia)의 요구 조건에 부합할 수 있다. 효소 활성은 pH 1, 37℃에서 2시간 동안 염산에서의 배양시 완전하게 유지된다. 십이지장의 생리학적 pH값에 도달하면, 효소는 입자로부터 신속하고 완전하게 방출된다. 실시예에서 생성된 입자를 이용한 내위액성 막은 이러한 조건을 충족시킨다.
하기의 실시예는 본 발명의 영역을 제한하지 않고 본 발명을 설명하려는 것이다.
본원에서 기술된 부형제의 특성에 대한 추가의 세부 사항은 제조업자의 편람 및 표준 평론지, 예를 들면 문헌[참조: H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fuer Pharmazie, Kosmetick, and angrenzende Gebiete, Aulendorf, 3rd Edition 1989 and Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986]을 참조한 것이다.
[실시예 1]
[벌크 밀도가 낮고 표면이 연질인 입자의 제조]
4000ℓ의 아세톤을 1000㎏의 췌장 펄프에 가하고 8000ℓ 용량의 추출 용기에서 약 1시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 원심분리하고 잔사를 2회에 걸쳐 동일한 방법으로 매회 3000ℓ의 아세톤으로 처리한다. 재차 원심분리한 후에, 아세톤-습윤성 고체 판크레아틴 펄프를 약 120ℓ 용량의 진공 절단기(Kraemer Grebe, 3562 Wallau/Lahn. Federal Republic of Germany)의 트레이 중에서 약 17분간 10개의 동일한 분량으로 분산시킨다. 트레이의 회전속도는 18rpm이고, 회전 나이프의 회전 속도는 2965rpm이다. 덩어리를 직경이 약 0.3 내지 1.0㎜인 구형 입자로 전환시킨다. 이어서, 진공을 제거하고 절단기 내에서 입자를 추가로 5분간 처리한다. 이어서, 생성물을 이중 원추형 진공 건조기내에서 건조시킨다.
생성된 무수 판크레아틴 입자는 206㎏의 수득량으로 수득되며 분석 결과는 다음과 같다:
성분 함량
리파제: 56.9 FIP 단위/㎎
아밀라제: 45.4 FIP 단위/㎎
활성화된 프로테아제: 3.39 FIP 단위/㎎
지방: 0.7%
건조 손실율: 1.9%
벌크 밀도: 0.41g/㎖
입자 크기: 0.35 내지 0.85㎜가 80%
이러한 물질은 유럽 약전의 요구 조건에 부합하며, 생약제 가공, 특히 정제로 압착시키는데에 직접 사용될 수 있다.
[실시예 2]
[벌크 밀도가 높고 표면 경도가 중간 정도인 입자의 제조]
1000㎏의 췌장 펄프를 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 3회에 걸쳐 아세톤으로 추출한다. 최종 분리 단계후에 수득한 아세톤-습윤성 췌장 펄프를 전술한 진공 절단기의 트레이에 10개의 동일 분량으로 분산시키고 한 분량당 1.0ℓ의 물과 혼합시킨 다음, 진공하에서 약 12분간 구형 입자로 성형시킨다. 진공이 아닌 상태의 절단기 내에서 약 18분간 추가로 처리한 후에 생성물을 이중 원추형 진공 건조기내에서 건조시킨다.
생성된 무수 판크레아틴 생성물은 207㎏의 수득량으로 수득되며, 분석 결과는 다음과 같다:
성분 함량
리파제: 55.3 FIP 단위/㎎
아밀라제: 40.9 FIP 단위/㎎
활성화된 프로테아제: 3.39 FIP 단위/㎎
지방: 1.4%
건조 손실율: 2.1%
벌크 밀도: 0.51g/㎖
입자 크기: 0.30 내지 0.85㎜가 80%
이 생성물은 유럽 약전에 부합하며, 생약제 가공, 특히 캅셀 충전 및 정제로 압착시 직접 사용할 수 있다.
[실시예 3]
[판크레아틴 농축물로부터의 입자의 제조]
용매로 습윤화되고 통상적인 방법으로 제조된 판크레아틴 농축물 펄프를 실시예 1에 기술한 진공 절단기내에 약 40㎏의 분량으로 도입시킨다. 트레이의 용적 1ℓ당 0.5ℓ의 물을 가하고, 진공하에 절단기 내에서 15분간에 걸쳐 구형 입자로 성형시킨다. 추가로 5분간 생성물을 진공 상태가 아닌 절단기내에서 통기시키고, 계속해서 이중 원추형 진공 건조기내에서 건조시킨다.
생성된 판크레아틴 무수 입자 농축물의 벌크 밀도, 입자 크기, 지방 및 건조 손실율은 실시예 1 및 2에 기재한 생성물에 부합하지만, 농축물로서 예상되는 바와 같은 효소 활성은 비교적 더 높다. 생성물을 추가의 처리없이 생약제 가공에 직접 사용할 수 있다.
[실시예 4]
[벌크 밀도가 높고 표면이 경질이면서 평탄한 입자의 제조]
1000㎏의 췌장 펄프를 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같이, 3회에 걸쳐 아세톤으로 추출한다. 최종 분리 단계후에 수득한 아세톤-습윤성 췌장 펄프를 전술한 진공 절단기에 10개의 동일 분량으로 도입시키고 한 분량당 2.5ℓ의 물과 혼합한 다음, 진공하에서 약 12분간 구형 입자로 성형시킨다. 진공이 아닌 상태의 절단기 내에서 약 18분간 추가로 처리한 후, 입자를 이중 원추형 진공 건조기내에서 건조시킨다.
생성되는 무수 판크레아틴 생성물의 수득량은 210㎏이며, 하기와 같이 분석된다:
성분 함량
리파제: 49.4 FIP 단위/㎎
아밀라제: 44.8 FIP 단위/㎎
활성화된 프로테아제: 3.14 FIP 단위/㎎
지방: 1.5%
건조 손실율: 2.9%
벌크 밀도: 0.71g/㎖
입자 크기: 0.5 내지 1.5㎜가 80%
생성물은 유럽 약전의 요구 조건에 부합하고 추가의 가공없이 사용하여 캅셀에 충전할 수 있다. 이의 표면이 평탄하므로, 입자는 내위액성 피복제로 피복시키기에 특히 적합하다.
[실시예 5]
[벌크 밀도가 낮은 입자로부터, 벌크 밀도가 높고 표면이 경질이면서 평탄한 입자의 제조]
실시예 1 및 2에서 기술한 공정과 유사한 방식으로 생성된 판크레아틴 입자를 체질하고 1.2㎜ 미만의 미소 분획을 분리한다. 이렇게 수득한 조아한 과립 20㎏을 전술한 진공 절단기에 도입시키고, 용기 및 나이프의 저회전 속도에서 분무기 노즐을 사용하여 3.5ℓ의 물을 분무한다. 15분간 혼합한 후, 물로 습윤화된 입자를 60ℓ의 아세톤이 존재하는 이중 원추형 진공 건조기에 도입시킨 다음 건조시킨다. 아세톤은 세균수의 급격한 증가 및 효소 활성의 대량 감소를 방지한다. 리파제 활성에 있어서의 감소도는 최대 10%이고, 아밀라제 활성의 감소도는 최대 5%이다.
생성된 조아한 입자의 분석 결과는 다음과 같고, 비교를 위해 출발 입자의 분석치를 괄호안에 기재하였다:
성분 함량
리파제: 45.8(50.7) FIP 단위/㎎
아밀라제: 39.4(41.7) FIP 단위/㎎
활성화된 프로테아제: 3.47(3.49) FIP 단위/㎎
지방: 0.4(0.7)%
건조 손실율: 2.3(2.4)%
벌크 밀도: 0.62(0.42)g/㎖
입자 크기: 1.2 내지 2.0㎜가 90%
이 생성물은 유럽 약전에 부합하고 생약제 가공, 바람직하게는 캅셀내로의 충전에 직접 사용할 수 있다. 이의 물리적 특성으로 인해서, 실시예 4에서 기술한 생성물을 사용하는 경우와 같이 내위액성 피복제로 피복시키기에 특히 적합하다.
[실시예 6]
[건조된 판크레아틴 분말 및/또는 건조된 분말상 효소 농축물로부터의 입자의 제조]
15㎏의 판크레아틴 분말 및 5㎏의 분말상 판크레아틴 효소 농축물을 실시예 1에서 기술한 절단기의 트레이내에 분산시키고, 20ℓ의 아세톤 및 1ℓ의 물과 혼합한다. 아세톤-습윤화된 펄프를 실시예 2에서 기술한 바와 같이 진공 절단기내에서 구형 입자로 성형하고 이중 원추형 진공 건조기내에서 건조시킨다.
수율의 손실없이 생성된 무수 생성물의 분석 결과는 다음과 같다:
성분 함량
리파제: 49.1 FIP 단위/㎎
아밀라제: 40.5 FIP 단위/㎎
활성화된 프로테아제: 2.20 FIP 단위/㎎
지방: 0.5%
건조 손실율: 3.3%
벌크 밀도: 0.47g/㎖
입자 크기: 560 내지 1150㎛가 80%
효소 손실율은 실시예 5에서 기술한 공정에서의 손실율에 필적한다. 이 생성물은 유럽 약전에 부합하고, 생약제 가공, 특히 정제의 제조에 직접 사용할 수 있다.
[실시예 7]
[내위액성 펠렛의 제조]
1.500g의 판크레아틴 입자를 하기 성분으로 이루어진 용액을 사용하여 유동층 어플라이언스(Aeromatic, 사이즈 1) 내에서 내위액성 막으로 피복시킨다:
Eudragit L 30 D 278.0g
트리에틸 시트레이트(Citroflex 2) 16.7g
물 261.3g
이렇게 수득한 내위액성 판크레아틴 입자는 판크레아틴의 20중량%(입자의 17중량%)가 피복된다.
2.8000g의 판크레아틴 입자는 하기 성분으로 이루어진 용액을 사용하여 변형 막 피복 장치가 장착된 유동층 플랜트(GLATT WSG 15)내에서 내위액성 막으로 피복한다:
하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HP 55) 1,230g
디부틸 프탈레이트 370g
메탄올 7,900g
메틸렌 클로라이드 5,500g
3.8000g의 판크레아틴 입자는 먼저 하기 성분으로 이루어진 용액을 사용하여 분무-과립화 장치가 장착된 유동층 플랜트(GLATT WSG 15)내에서 예비 피복시킨다:
메틸셀룰로스(상품명 Methocel E 15) 160g
탈크 40g
물 3,000g
이어서, 이를 하기 성분으로 이루어진 용액을 사용하여 내위액성 막으로 피복시킨다:
폴리메타크릴레이트(상품명 Eudragit L 100-55) 1,600g
수산화나트륨 1N 541g
폴리에틸렌 글리콜 6000 320g
물 8,200g
탈크 350g

Claims (17)

  1. (ⅰ) 용매로 습윤화되어 있는 판크레아틴 괴상을 제1축을 중심으로 회전시키는 단계 및 (ⅱ) 용매를 일부 제거하면서, 동시에 제2축을 중심으로 회전하는 나이프로 괴상의 크기를 감소시키는 단계를 포함하는데. 여기서 제1축과 제2축은 서로 각도를 이루고, (a) 제1축과 제2축은 상호 수직 또는 거의 수직 상태를 이루거나 (b) 괴상이 회전 운동을 하는 방식으로 배치됨을 특징으로 하는, 판크레아틴 구형 입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1축과 제2축이 상호 수직이거나 거의 수직 상태를 이루는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제1축이 수직이거나 거의 수직 상태인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2축이 수평이거나 거의 수평상태인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 판크레아틴 괴상이 제1축을 중심으로 수평 회전하고 나이프의 축이 괴상의 상부에 위치하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 제1축과 제2축간의 거리가 나이프의 반경 이상인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 제1단계가 진공하에 수행되는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 판크레아틴 괴상이 물을 함유하는 아세톤으로 습윤화되어 있는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 용량이 50 내지 500ℓ인 진공 절단기내에서 수행되는 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 판크레아틴 괴상이, 판크레아틴을 유기 용매로 추출하여 제조되고 추가로 그 자체로서 직접 사용되는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 판크레아틴 괴상이 판크레아틴 분말을 습윤화시킴으로써 생성되는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자가 계속해서 건조되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 연속적인 건조 조작이 적어도 제1단계에서 아세톤의 존재하에 수행되는 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자가 내위액성 막으로 피복되는 방법.
  15. 결합제를 함유하지 않고, 표면이 평탄하며 직경이 0.3 내지 4㎜인 구형의 판크레아틴 입자.
  16. 제15항에 있어서, 밀도가 0.6g/㎖ 이상인 입자.
  17. 내위액성 막으로 피복시킨 제15항에 따르는 내위액성 판크레아틴 입자를 포함하고, 내위액성 막의 중량이 피복되지 않은 입자의 50% 미만인 약제학적 조성물.
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