KR930001277B1 - 췌장 효소 제품의 제조방법 - Google Patents

췌장 효소 제품의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR930001277B1
KR930001277B1 KR1019850009340A KR850009340A KR930001277B1 KR 930001277 B1 KR930001277 B1 KR 930001277B1 KR 1019850009340 A KR1019850009340 A KR 1019850009340A KR 850009340 A KR850009340 A KR 850009340A KR 930001277 B1 KR930001277 B1 KR 930001277B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
core
pancreatic enzyme
products
pancreatin
enzyme
Prior art date
Application number
KR1019850009340A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860004636A (ko
Inventor
퓔베르트 베르너
프레우에르 한스-게오르그
Original Assignee
훽스트 아크티엔게젤샤프트
하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훽스트 아크티엔게젤샤프트, 하인리히 벡커, 베른하르트 벡크 filed Critical 훽스트 아크티엔게젤샤프트
Publication of KR860004636A publication Critical patent/KR860004636A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR930001277B1 publication Critical patent/KR930001277B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

췌장 효소 제품의 제조방법
본 발명은 소화불량 치료시 사용되는 췌장 효소 제품의 제조방법에 관한 것이다.
췌장 효소 제품은 적당한 양의 양질의 췌장 효소를 함유하여야 한다. 이것은 고도의 효소 활성을 필요로 한다. 그러나, 이들 제품의 치료 가치는 그의 약제학적 공정이 고도의 효소 활성을 위해 적절한 경우에만 확실하다. 효과적인 보존 처리의 중요한 선행 조건은, 다른 것중에서도 소화관에서의 효소의 신속 및 완전한 방출이다. 십이지장의 pH 조건하에서 그 제형은 즉시 소화 활성이 있는 효소를 방출하여야 한다. 따라서, 췌장 효소 제형의 품질의 기본적인 기준은 효소의 초기활성, 위산의 불활성 효과를 방어하기 위한 위액에 대한 내성, 및 효소의 붕해시간 및 방출속도 등이며, 효과적인 췌장 효소 보존의 특히 중요한 것은 리파제 방출과 결부된다. 기타 요구조건은 제조 공정 및 저장중의 효소 안정성이다.
췌장 효소 제품의 제조시, 특히 그들이 유기 건조 효소 제품을 높은 백분률로 함유하는 경우 기질 특이성 및 이 제품 그룹의 제조 요구조건을 방해하는 공정상 기술적 난점을 극복할 필요가 있다. 따라서, 이미 많은 상업적 제품으로부터 충분한 양으로 방출되지 않고, 특히 적합한 시간에 방출되지 않는 필요한 효소가 기술된 바 있다[H. Moller, Pharm·Ztg·125, 2254-2258(1980)]. 게다가, 제조 및 저장과 관련된 효소 손실이 대조시험에서 밝혀졌다. 그러나, 많은 제품, 특히 고도의 효소 함량을 함유하는 제품은 위액에 용성인 피복 또는 장용성 피복을 갖는 정제의 약전 요구조건에 부합하지 않는다는 것을 또한 숙지해야 할 것이다.
비록 생물약제학적 요구에 부합되게 300-400㎎의 적당한 용량으로 판크레아틴(pancreatin) 제품을 제형할 수 있어도, 판크레아틴 700-800㎎의 양을 환자에게 적합한 약제형으로 전환시키는 경우 고용량 제품의 방출속도가 특히 저용량과 비교해서 매우 낮기 때문에 문제가 된다. 이런 이유로, 300-400㎎의 적당한 용량을 함유하는 압축된, 급속도로 붕해하는 판크레아틴 제형의 제제만이 문헌에 나와 있다[참조 : Ge rman Offrnlegungsschrift 2,035, 739 or the corresponding Derwent Ref, 08513T(1972)].
신속히 방출되는 고용량, 1회 용량 약제형 제제에 대한 집적적인 기록은 오늘날까지 없다.
효소의 방출속도와 압축된 췌장 효소 제품의 붕해특성은 직접적으로 관련되기 대문에, 판크레아틴 함량 700-800㎎의 고용량 제품을 위해 고도로 활성적인 정제 붕해제를 사용하는 것이 필수적이다. 췌장 효소 제품용 정제 붕해제의 사용은 이미 기술된 바 있다[참조 : E. Graf et al. Pharm. Ind. 44 317-321(1982)]
고용량 판크레아틴 제품의 제조에 따르는 난점은 신속한 효소 방출을 위해 고도로 활성적인 정제 붕해제의 고비율을 함유해야 하는 판크레틴코어(core)상에 유기용매 기본의 보호 피복을 공급하는 것을 포함한다. 보호 피복은 위액의 비활성 영향에 대응하고 안정성을 감소시키는 환경 영향을 제거하기 위해 필요하다. 더불어 그들은 삼키는 과정중에 췌장 효소와의 원치않는 접촉을 방지한다. 당분야의 기술에 따라, 그들을 유기용매 기본의 래커(lacguer)로서 적용한다. 효소에 특히 무해한 것으로 입증된 용매는 클로로포름, 아세톤 및 이소프로판올이다. 물, 특히 열과 결합된 물은 그의 효소-불활성화 영향때문에 회피하여야 한다[참조 : E. Graf et al., Pharm. Ind. 45, 295-299(1983)]. 용매는 래커를 칠하는 공정도중 코어속으로 침투한다. 붕해제가 존재하는 경우 코어는 래커를 칠하는 공정도중 팽창하여 기계적으로 부서지게 된다. 비록 코어가 붕해제를 함유하지 않았다할지라도, 저용량 제품의 경우에서와 같이 불가피한 잔여 용매가 코어에 남아(비록 미량이라도) 저장도중 필름(film)에 물리적 변화를 초래한다.
현재의 문제는 래커칠 공정도중 용매가 필름-피복된 정제 코어에 침투하는 것을 피하는 것이다. 이것이 필요한 이유는 적지않이 있는데 코어에 낙아 있는 소량의 잔여 용매가 가장 이후라도, 특히 상승 온도에서 정제 붕해제에 작용하여 팽압을 일으키기 때문이다. 결과로서 보호 필름의 기공(pore)구조에 머리카락선-균열(hairline-crack) 및 변화를 형성한다.
안정성을 감소시키는 부가적인 요인은 판크레아틴과 필름 피복 사이의 상호작용으로부터 야기된다. 에스테르 그룹을 함유하는 필름-성형제의 경우, 저장도중 판크레아틴에 함유된 리파제가 에스테르 절단을 일으키고 필름에 화학적 변화를 초래할 수 있어 위액에 대한 내성을 불리하게 한다.
놀랍게도, 용매의 판크레아틴 코어속으로의 침투, 및 코어와 용매가 분무된 보호 필름사이의 직접적인 접촉을 판크레아틴 코어에 우선 물-기본 절연층을 제공함으로써 필할 수 있음이 현재 발견되었다.
따라서 본 발명은 활성 화합물을 함유하는 코어에 1차 피복 시럽(primary covering syrup) 및 1차 피복 분말(primary covering powder)로 구성된 물-기본 절연층을 바르고, 유기용매 기본의 래커층을 제공함을 특징으로 하여 압축형의 췌장 효소 제품을 제조하는 방법 및 이 방법에 의해 수득할 수 있는 제품에 관한 것이다.
특히 물로 적용된 절연층이 판크레아틴 코어를 효과적으로 보호할 수 있는 지는, 특히 물이, 특히 열의 영향 아래 효소-불활성화효과가 있음이 공지되어 있기 때문에 예상할 수 없었다.
본 발명에 따른 방법에서는 절연층이 2단계(two phases)로 적용되었다. 1단계에서, 바람직하게는 가온된 1차 피복 시럽을 그들이 부착하기 시작할 때까지 코어에 가한다. 이어서 1차 피복 분말을 코어가 자유롭게 다시 회전할 때까지 가한다. 다음 1차층을 적용하기 전에 1차 피복된 코어를 완전히 건조시켜야 한다. 이것은 공기-송풍장치로 수행할 수 있다. 통상 이들 1차 피복층의 2 내지 5층이 침투 용매에 대해 효과적인 보호 및 최종 필름층에 대한 코어의 절연에 충분하다. 최종 필름층은 유기용매 기본의 래커층이다. 그것은 위액 또는 장액에서 용해될 수 있다.
활성 화합물 함량 약 500㎎ 까지의 저용량 췌장 효소 제품 및 췌장 효소 약 500-1000㎎을 함유하는 고용량 제품이 본 발명에 따른 방법으로 수득된다.
정제 붕해제가 저용량 췌장 효소 제품에 절대적으로 필요치는 않다. 따라서 고도로 활성적인 정제 붕해제의 존재와 연관된 제조 문제점들을 상당수 피할 수 있다. 그러나 최종 래커로부터 코어의 분리에 의하여, 코어에서 잔여 용매의 영향으로 인한 최종 래커에서의 저장-관련 변화는 발생치 않고, 위액에 대한 내성의 저장-관련소실을 막을 수 있다.
반대로, 고용량 제품의 제조에는 정제 붕해제의 첨가가 필요하다.
다량의 활성 정제 붕해제를 함유하는 고용량 판크레아틴 코어가 물-기본 1차 피복층에 의해, 최종 래커칠 공정도중 효소-방출 특성에 변화를 주지 않고 용매의 침투를 효과적으로 방지한다.
코어는 1차 피복층에 의해 적합한 기계적 안정성을 얻게되고, 래커칠 공정중의 회전으로 인한 마손이 전혀 검출되지 않는다.
본 발명에 따른 제형은 예를들면 용량 단위당 판크레아틴 100 내지 1000㎎, 바람직하게는 500 내지 1000㎎, 특히 700 내지 800㎎을 함유한다. 그들은 코어에 디메틸폴리실옥산, 우담(牛膽), 디하이드로 담즙산, 헤미셀룰라제, 브로멜라인(bromelain), 식물성 리파제 농축물 및 2-에톡시-6,9-디아미노아크리딘 D, L-락테이트(또는 기타 생리학적으로 무독한 그의 염)와 같이 췌장 효소 제품을 위한 통상적인 기타 활성 화합물을 함유할 수 있다.
붕해 및 방출을 가속시키는 적당한 정제 붕해제는 판크레아틴 함량을 기준으로 한 1내지 20중량%(바람직하게는 5 내지 15%) 농도의 하기 붕해제이다 : 교차결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 저-치화된(low-substituted) 하이드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸전분, 포름알데히드/카제인, 교차결합된 폴리비닐필롤리돈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스 및 나트륨 아밀로펙틴 글리클레이트. 상술한 붕제 보조제의 붕해-가속 작용을 촉진하기 위해 예를들면 염화나트륨을 가할 수 있다.
기타 적당한 보조제 및 매개물의 실례는 미정질(微晶質)의 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 섬유상 셀룰로오스, 고도의 분산 실리카, 인산이칼슘 디하이드레이트 및 수산화알루미늄겔.
이른바 절연 또는 1차 피복층을 판크레아틴을 함유하는 코어의 절연에 적용한다. 2단계로 적용되는 이들 1차 피복층은 1차 피복 시럽, 예를들면 젤라틴, 아라비아검, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 고도의 분산 실리카, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 알코올 또는 탄산칼슘과 같은 소량의 부가물과 함께 50 내지 65%의 수성 당시럽으로 구성되어 있다. 그들은 또한 1차 피복분말로 구성된다. 바람직하게는 활석, 탄산칼슘, 분말 수크로스, 고도의 분산실리카, 이산화 티타늄 또는 아라비아검을 함유하는 혼합물이 이에 사용된다. 최종 필름층은 위액에 용성이거나 또는 위액에 내성적일 수 있다.
위액에 용성인 래커는 하기 필름-성형제를 함유한다. 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 양이온 특성을 갖고 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 중성메타크릴 에스테르를 기본으로 하는 공중합체(Eudragit(R)-E).
위액에 내성이 있는 보호 피복은 예를들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 음이온 특성을 갖고 메타크릴산과 메타크릴 에스테르를 기본으로 하는 공중합체 (Eud ragit(R)L 또는 S)로 구성된다.
이산화티타늄, 산화철 연료, 활석과 같은 보조제와 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 프탈 에스테르 및 글리세롤 지방산 에스테르와 같은 가소제가 또한 양쪽 래커 시스템에 적합하다. 물과 적당히 혼합된 통상의 유기용매가 양쪽 래커 시스템에 사용된다.
고용량 제품을 포함하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수득한 제품은 기계적으로 매우 안정하다. ＋40℃에 저장한 후에도 기계적 보호는 확실하였다. 본 발명에 따라 제조한 판크레아틴 장용성 필름-피복 정제는 6개월(＋40℃)후에도 외부적 변화를 보이지 않았다. 래커 표면상에 머리카락선-균열이 전혀 없었고 위액에 대한 내성 시험은 유럽 약전의 요구조건에 부합하였다.
췌장 효소 제품으로부터 리파제의 방출은 판크레아틴의 약제학적 가능성을 시험하는 매개 변수이다. 그것은 본 발명에 따른 고용량 제품 및 공지 제품에 대해 하기 기술한 바와 같이 측정한다.
Figure kpo00001
본 발명에 따라 제조된 제품중 실시예 1 및 3의 제품이 조사되었다.
리파제의 방출 시험은 하기 문헌[H. M
Figure kpo00002
ller, Pharm. Ztg. 125, 2254-2258 (1080)]에 기술된 방법 Ⅱ에 의해 수행되었다 :
USP XX 패들(paddle) 장치
시험 액체 : Nacl 2.0g
NaH2PO4H2O 9.2g
증류수를 가해 1000㎖
시험 액체를 요구되는 바와 같이 6N HC1 또는 농 NaOH를 사용하여 pH 6으로 조정한다.
시험 액체 pH 3 0.75시간
시험 액체 pH 6 2.25시간
시험 액체 600㎖, 37℃, 100rpm. 시험의 결과가 하기 표에 정리되어 있다.
판크레아틴의 약제학적 가능성 시험을 위한 매개변수로서, 에이치 뮐(H. M
Figure kpo00003
l ler) 방법에 의해 리파제 방출의 비교 평가.
Figure kpo00004
결과에서 알 수 있는 바와 같이 소화 과정에 중요한 효소 리파제는 충분한 농도로 방출되지 않고, 특히 대조용으로 시험된 제품과 비슷한 시간에 방출되지 않는다. 본 발명에 따라 제조한 제형은 지시물 효소 리파제를 소화 과정에 필수적인 시간, 즉 위를 통과한 후 2시간내에 완전하게, 또는 사실상 완전하게 방출한다.
특히 고용량의 판크레아틴을 함유하는 제품에서는 판크레아틴 코어가 최종 래커칠전에 본 발명에 따른 물-기본 보호층으로 절연된 경우, 효소 방출의 가속을 위해 순차적으로 단지 그 목적을 충족시킬 수 있는 고도로 활성적인 정제 붕해제의 사용이 선행되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
피복 정제 10,000개의 제조 :
1. 정제 코어의 제조
1) 판크레아틴 2.10㎏
2) 헤미셀룰라제 1.50㎏
3) 건조 우담 0.25㎏
4) 염화나트륨 0.15㎏
을 혼합하고 정제 프레스(tablet press)또는 로울러 밀(roller mill)에서 압축하며, 분쇄하고 약 1.5㎜ 입자 크기의 과립으로 제조한다.
제조한 과립[(1)에서 (4)] 3.0㎏을 압축하여 최종 중량 300㎎의 코어를 제조한다.
2. 1차 피복 시럽의 제조
당 10.00㎏을 탈염수 2/50㎏에 가열 용해 ; 당 용액 A 12.50㎏
젤라틴 0.50㎏을 탈염수 2.50㎏에 가열용해 ; 젤라틴 용액 B 3.00㎏
당 용액 A 12.50㎏, 젤라틴용액 B 3.00㎏ 및 미리 수욕상에서 액상으로 한 전분 시럽 3.75㎏을 혼합하여 19.25㎏을 수득한다.
3. 1차 피복 분말의 제조
활석 및 탄산칼슘 등량부를 혼합한다.
피복 용기에서 하기 방법으로 코어에 1차 피복층(절연층) 3개를 제공한다 :
우선 가온된 1차 피복 시럽 2를 용기에서 유동중인 코어에 그들이 부착하기 시작할 때까지 가한다.
이어서 1차 피복 분말 3를 코어가 다시 자유롭게 회전할 때까지 가한다. 이 방법을 건조 시간의 내삽(內揷)으로 3회 반복한다.
건조한 코어게 정용성 보호 래커를 통상적인 방법으로 제공하고 피복한다.
[실시예 2]
필름- 피복 정제 10,000개의 제조
1. 판크레아틴 5.00㎏
2. 미정질 셀룰로오스 0.35㎏ 및
3. 염화나트륨 0.40㎏
을 혼합하고 정제 프레스 또는 로울러 밀에서 압축하며, 분쇄하고 약 1.5㎜ 입자크기의 과립으로 제조한다.
제조한 과립 5.75㎏을 적당한 혼합기에서
4. 교차결합된 폴리비닐필롤리돈 0.50㎏ 및
5. 고도의 분산 실리카 0.05㎏과 혼합한다.
과립(1에서 5) 6.30㎏을 최종 중량 630㎎의 정제로 압축 성형하고, 실시예 1에서 기술한 방법으로 1차 피복층 3개를 제공하며, 이어서 필요에 따라 위액에 용성 또는 장용성인 보호 래커를 제공한다.
[실시예 3]
필름-피복 정제 10,000개의 제조
1. 판크레아틴 8.00㎏ 및
2. 염화나트륨 0.65㎏
을 혼합한다.
이혼합물(1에서 2) 8.65㎏을 압착하고 후속적인 분쇄로 약 1.5㎜ 입자크기의 과립을 제조한다.
과립(1에서 2) 8.65㎏을
3. 미정질 셀룰로오스 0.55㎏ 및
4. 교차결합된 폴리비닐필롤리돈 0.80㎏과 혼합한다.
과립(1에서 4) 10.00㎏을 최종 중량 1,000㎎의 코어로 압축 성형하고, 실시예 1에 기술한 방법으로 1차 피복층 3개를 제공한다.
건조후, 필요에 따라 위액에 용성 또는 장용성인 보호 래커를 적용한다.
[실시예 4]
필름-피복 정제 10,000개의 제조
1. 판크레아틴 2.10㎏ 및
2. 미정질 셀룰로오스 0.49㎏
을 혼합하고 압착하며, 분쇄해서 약 1.5㎜입자크기의 과립(과립 A)을 제조한다.
3. 디메틸폴리실옥산 0.80㎏ 및
4. 소수성인 고도의 분산 실리카 0.80㎏을 혼합한다.
이 혼합물(3에서 4) 1.60㎏ 및
5. 미정질 셀룰로오스 0.80㎏을 혼합한다.
혼합물(3에서 5) 2.40㎏을 압착하고 분쇄하여 약 1.5㎜ 입자크기의 과립 (과립 B)을 제조한다.
과립 A(1에서 2) 2.59㎏,
과립 B(3에서 5) 2.40㎏
6. 미정질 셀룰로오스 0.08㎏
7. 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 0.30㎏,
8. 고도의 분산 실리카 0.10㎏ 및
9. 마그네슘 스테아레이트 0.03㎏을 혼합한다.
이들 혼합 과립 5.5㎏을 최종 중량 550㎎의 코어로 압축 성형하고, 실시예 1에 기술한 방법으로 1차 피복층 3개를 제공한다.
1차 피복된 코어를 최종 장용성 래커로 통상의 방법에 의해 피복한다.
[실시예 5]
필름-피복 정제 10,000개의 제조
1. 과립 판크레아틴 4.20㎏,
2. 건조 우담 0.50㎏,
3. 헤미셀룰라제 1.00㎏,
4. 염화나트륨 0.30㎏,
5. 교차결합된 나트륨
카복시메틸셀룰오스 0.30㎏,
6. 활석 0.17㎏ 및
7. 고도의 분산 실리카 0.03㎏
을 혼합하고 최종 중량 650㎎의 코어로 압축 성형한다. 실시예 1에 기술한 방법으로 코어에 1차 피복층 3개를 제공하고 이어서 장용성 보호 래커로 피복한다.
[실시예 6]
필름-피복 정제 10,000개의 제조
1. 판크레아틴 7.00㎏,
2. 고도의 분산 실리카 0.05㎏ 및
3. 염화나트륨 0.60㎏
을 혼합한다.
이 혼합물(1에서 3) 7.65kg을 압착하고 후속적인 분쇄로 약 1.5mm 입자크기의 과립을 제조한다.
괴립(1에서 3) 7.65kg을
4. 미정질 셀룰로오스 0.80kg,
5. 고도의 분산 실리카 0.05kg 및
6. 교차결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 1.00kg과 혼합한다.
과립(1에서 6) 9.50㎏을 최종 중량 950㎎의 코어로 압축 성형하고, 실시예 1에서 기술한 방법으로 1차 피복층 3개를 제공한다.
건조후, 위액에 용성이고 유기용매 기본의 보호 피복을 적용한다.

Claims (6)

  1. 활성 화합물을 함유하는 코어(core)에 1차 피복 시럽(primary covering syr up) 및 1차 피복 분말(primary covering powder)로 구성된 물-기본 절연층을 바르고, 이어서 유기용매 기본의 래커층(lacguer layer)을 제공함을 특징으로 하여 압축형의 췌장 효소 제품을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 젤라틴 및 전분을 또한 함유할 수 있는 당시럽을 1차 피복 시럽으로 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 활석 및 탄산칼슘의 혼합물을 1차 피복 분말로 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 코어에 췌장 효소 500 내지 1,000㎎ 및 통상적인 봉해제를 췌장 효소와 비교하여 1 내지 20중량% 함유하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 코어에 췌장 효소 700 내지 800㎎ 및 통상적인 붕해제를 췌장 효소와 비교하여 1 내지 20중량% 함유하는 방법
  6. 제1항에 있어서, 코어에 통상적인 췌장 효소 제품용 기타 활성 화합물을 또한 함유하는 방법.
KR1019850009340A 1984-12-12 1985-12-12 췌장 효소 제품의 제조방법 KR930001277B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843445301 DE3445301A1 (de) 1984-12-12 1984-12-12 Pankreasenzympraeparate und verfahren zu deren herstellung
DEP3445301.6 1984-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860004636A KR860004636A (ko) 1986-07-11
KR930001277B1 true KR930001277B1 (ko) 1993-02-25

Family

ID=6252579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850009340A KR930001277B1 (ko) 1984-12-12 1985-12-12 췌장 효소 제품의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4859471A (ko)
EP (1) EP0184754B1 (ko)
JP (1) JPS61145124A (ko)
KR (1) KR930001277B1 (ko)
AT (1) ATE73669T1 (ko)
AU (1) AU592325B2 (ko)
CA (1) CA1247526A (ko)
DE (2) DE3445301A1 (ko)
DK (1) DK572985A (ko)
ES (1) ES8705759A1 (ko)
GR (1) GR852955B (ko)
IE (1) IE58621B1 (ko)
PT (1) PT81649B (ko)
ZA (1) ZA859482B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0319545B1 (en) * 1986-08-28 1992-03-18 Enzacor Properties Limited Animal growth promotant
DE3642853A1 (de) * 1986-12-16 1988-06-23 Ulrich Von Dr Ing Pidoll Arzneimittel
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JP3025528B2 (ja) * 1989-11-24 2000-03-27 ビオヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング パンクレアチン製剤
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
US5302400A (en) * 1992-06-22 1994-04-12 Digestive Care Inc. Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids
US5750104A (en) * 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US9011843B2 (en) * 2006-12-14 2015-04-21 Master Supplements, Inc. Formulations including monovalent alginate to enhance effectiveness of administered digestive enzymes
ES2674681T3 (es) * 2007-02-20 2018-07-03 Allergan Pharmaceuticals International Limited Composiciones estables de enzimas digestivas
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
CN102573912B (zh) * 2009-09-30 2014-01-01 三仪股份有限公司 难溶性物质的水溶性改善方法
RS53587B1 (en) 2010-10-01 2015-02-27 Aptalis Pharma Limited ENTERICALLY LOWER PANCRELIPASE FORMULATIONS
ES2734221T3 (es) 2011-08-08 2019-12-04 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Método para la prueba de disolución de composiciones sólidas que contienen enzimas digestivas
JP5909796B2 (ja) 2012-03-02 2016-04-27 株式会社サンギ 難溶性物質の水溶解性改善方法
WO2015020943A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Aptalis Pharma Ltd. Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
JP2017519490A (ja) 2014-06-19 2017-07-20 アプタリス ファルマ リミテッド 膵臓抽出物からのウイルス汚染の除去方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE163891C (ko) *
CH163891A (de) * 1931-11-13 1933-09-15 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung von haltbaren Pankreasamylase-Trockenpräparaten.
DE1063758B (de) * 1955-03-23 1959-08-20 Upjohn Co Im Darmtrakt loesliche Arzneimittelschutzumhuellungen
FR1537651A (fr) * 1961-10-24 1968-09-07 Denver Chemical Mfg Company Procédé de préparation de composition solide à enduit entérique
GB986254A (en) * 1962-12-11 1965-03-17 Upjohn Co Coated tablets
DE2035739A1 (en) * 1970-07-18 1972-01-27 Röhm FmbH, 6100 Darmstadt Oral enzyme prepsn - consisting of granulate with gastric juices-resistant coating in tablet or capsule form

Also Published As

Publication number Publication date
EP0184754A2 (de) 1986-06-18
DK572985A (da) 1986-06-13
DK572985D0 (da) 1985-12-11
AU592325B2 (en) 1990-01-11
GR852955B (ko) 1986-04-01
DE3445301A1 (de) 1986-06-12
IE853130L (en) 1986-06-12
PT81649B (pt) 1988-02-17
US4859471A (en) 1989-08-22
EP0184754B1 (de) 1992-03-18
DE3585672D1 (de) 1992-04-23
ES549757A0 (es) 1987-05-16
AU5117985A (en) 1986-06-19
CA1247526A (en) 1988-12-28
KR860004636A (ko) 1986-07-11
ZA859482B (en) 1986-08-27
JPS61145124A (ja) 1986-07-02
IE58621B1 (en) 1993-10-20
PT81649A (de) 1986-01-01
ES8705759A1 (es) 1987-05-16
ATE73669T1 (de) 1992-04-15
EP0184754A3 (en) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930001277B1 (ko) 췌장 효소 제품의 제조방법
EP0223365B1 (en) Cefuroxime axetil dragee
US5540945A (en) Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines
KR100501966B1 (ko) 지연된 즉시 방출형 경구용 제형 및 이의 제조방법
US4505890A (en) Controlled release formulation and method
US3431338A (en) Coated dosage form adapted to oral emetine or dehydroemetine therapy
AU696943B2 (en) Pharmaceutical composition
RU1820837C (ru) Способ получени капсул
NZ202565A (en) Oral controlled-release multiple-unit formulation with homogeneous core and gastric-resistant coating
IE56058B1 (en) New oral mopidamol preparations
US3656997A (en) Coated gelatin capsules and process for producing same
GB2101484A (en) Oral dipyridamole compositions
JPH0466450B2 (ko)
GB1567727A (en) Constant rate release tablets
US3004893A (en) Enteric coated trypsin and chymotrypsin anti-inflammatory compositions
AU2003257658A1 (en) Decolorized yeast cell wall fraction
CA2032475C (en) Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines
EP1066040B1 (en) Pharmaceutical composition containing cefuroxime axetil stable for moisture absorption
GB2151921A (en) Controlled release form of ketoprofen for oral administration
US5897877A (en) Oral pharmaceutical preparation containing erythromycin base
JPH04346930A (ja) 安定なアスピリン腸溶錠
US3244596A (en) Coated medicinal agents and coating compositions therefor
EP1108431A1 (en) Gastroresistant multi-unitary pharmaceutical preparations containing piroxicam
RU2057538C1 (ru) Препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий
RU2276985C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20001215

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee