DE2035739A1

DE2035739A1 - Oral enzyme prepsn - consisting of granulate with gastric juices-resistant coating in tablet or capsule form

Info

Publication number: DE2035739A1
Application number: DE19702035739
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6101 Roßdorf; Rothgang Gerhart 6101 Traisa Lehmann
Original assignee: Röhm FmbH, 6100 Darmstadt
Priority date: 1970-07-18
Filing date: 1970-07-18
Publication date: 1972-01-27

Abstract

The enzyme is granulated and covered with a layer resistant to gastric juices and then compressed into tablets or capsulated using binders or coatings which allow the tablet or capsule to disintegrate in the stomach. Pref. enzyme granulate is prepd. from pancreatine and is covered with known materials soluble in the alkaline medium of the intestine e.g. celluloseacetatephthalate, shellac, vinylacetatephthalate, etc. Powdered additives such as lactone, starch, etc. are added and the mixture is tabletted or capsulated and opt. covered with a layer soluble in gastric juices, e.g. polyvinylpyrrolidone, etc. The disintegrated prepn. mixes homogeneously with the food and passes into the intestine where the granulate becomes active.

Description

Verfahren zur Herstellung von Fsrmentpräparaten Es ist bekannt, bei Uerdauungsstörungen Fermente tierischer, pflanzlicher oder mikrobieller Herkunft peroral zu verabreichen, und zwar in den Fällen, in denen die körpereigene Enzymproduktion nicht ausreicht oder gar aussetzt. Die körpereigenen Enzyme werden mit dem Speichel, dem magensaft, dem Pankreassaft und dem Darmsaft ausgeschieden. Dementsprechend kommen sie in untergeordnetem Maße bereits im mund, vornehmlich jedoch im magen und Darm, zur Wirkung.Process for the production of Fsrmentpreparaten It is known in Digestive disorders Ferments of animal, vegetable or microbial origin to be administered orally, in those cases in which the body's own enzyme production insufficient or even fails. The body's own enzymes are released with the saliva, excreted in gastric juice, pancreatic juice and intestinal juice. Accordingly they come to a lesser extent in the mouth, but mainly in the stomach and gut, to the effect.

Während die Verabreichung magenwirksamer Fermente in einfacher Weise durchgeführt werden kann, stößt die Applikation darmwirksamer Substitutionsfermente dann auf Schwierigkeiten, wenn die normalen physiologischen Vorgänge im Verdauungstrakt nachgeahmt werden sollen.While the administration of gastric enzymes in a simple manner can be carried out, comes the application of intestinal substitution ferments then to difficulty when normal physiological processes in the digestive tract should be imitated.

Es ist zwar bekannt, daß darmwirksame Fermente, insbesondere Pankreatin, zu Tabletten verprssst oder mit Gelatinekapseln umhüllt, mit einem magensaftresistenten Film zu überziehen, so daß die Arzneiform den magen unverändert passiert, um im neutralen bis schwach alkalischen pH-Bereich des Darmes zu zerfallen und die Fermente freizugeben. Je nach dem Ort der Freigabe findet in diesem Falle jedoch nur eine bedingte Vermischung des Speisebreis mit den Fermenten statt, so daß diese ihre Wirkung nur in begrenztem Umfangesntfalten können. Dieser Nachteil wird bei der Herstellung darmwirksamer Enzympräparate bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens vermieden. tan geht dabei in folgender Weiss vor: Aus dem zu applizierenden Enzympräparat, z. B. aus Pankreatin, wird ein Granulat hergestellt, wobei man als Bindemittel in an sich bekannter Weise Stärke, Gummiarabikum, Alginate, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet und das Gemisch von Wirkstoff und Binder mit Wasser oder einem Wasser Alkohol-emisch dem ein Zucker zugesetzt sein kann, anteigt. Die beim Trocknen erhaltenen Granulatkörner werden mit einem Überzug versehen, der im Magensaft praktisch unlöslich ist, sich jedoch im alkalischen Medium des Darmes löst. Solche Überzugsmassen sind dem Fachmann bekannt; beispielhaft seien Celluloseacetatphthalat, Copolymerisate aus Methylvinyläther und taleinsäurehalbestern2 Vinylacetatphthalat und Schellack genannt.It is known that intestinal enzymes, especially pancreatin, Compressed into tablets or coated with gelatin capsules, with an enteric Film to be coated so that the dosage form passes through the stomach unchanged to be used in the neutral to weakly alkaline pH range of the intestines to disintegrate and the ferments to release. In this case, however, only one takes place depending on the location of the release conditional mixing of the chyme with the ferments instead, so that this their Can only have a limited effect. This disadvantage becomes apparent in the Production of intestinal enzyme preparations using the method according to the invention avoided. tan does this in the following way: From the to be applied Enzyme preparation, e.g. B. from pancreatin, granules are produced, whereby one as Binding agents in a manner known per se, starch, gum arabic, alginates, methyl cellulose or polyvinylpyrrolidone used and the mixture of active ingredient and binder with Water or a water-alcohol mixture to which a sugar can be added, forms a paste. The granules obtained on drying are provided with a coating, the is practically insoluble in gastric juice, but is in the alkaline medium of the intestine solves. Such coating compositions are known to the person skilled in the art; examples are cellulose acetate phthalate, Copolymers of methyl vinyl ether and talein acid half-esters2 vinyl acetate phthalate and called shellac.

Das auf die beschriebene Weise, erhaltene Granulat wird unter Zusatz pulverförmiger Füllstoffe, wie milchzucker, Stärke oder Cellulose in Mengen von z. BO 10 bis 70 %, zu Tabletten verpresst, wobei man sich als Überzugsmittel magensaftlöslicher Substanzen bedienen kann und z. 8.The granules obtained in the manner described are with additive powdered fillers such as lactose, starch or cellulose in amounts of z. BO 10 to 70%, compressed into tablets, whereby the coating agent is more soluble in gastric juice Can use substances and z. 8th.

Polyvinylpyrrolidon, Polyglykol, Polyvinylacetat-diäthyl aminomethylacetat, Copolymerisate aus methylmethacrylat, methacrylsäure und 2-Sethyl-5"Uinylpyrrolidon oder Celluloseäther verwendet, Die erfindungsgemäB hergestellten Tabletten bzw. Kapseln zerfallen im magen und geben die magensaftresistent um hüllten Enzymgranulate frei. Diese vermischen sich während ihres Aufenthaltes im magen gleichmäßig mit dem Speisebrei und werden mit diesem schubweise in den Darm befördert, Dort lösen sie sich auf, so daß für eine bestimmte Menge an Speisebrei ein entsprechender und gleichmäßig mit diesem vermengter Enzymanteil zur Verfügung steht. Diese Zumischung und gleichmäßige Verteilung entspricht weitgehend dem physiologischen Vorgang, bei dem dem Speisebrei der von der Bauchspeichsldrüss in das Duodenum sezernierte Pankreassaft und die körpersigenen Enzyme zugsmischt werden.Polyvinylpyrrolidone, polyglycol, polyvinyl acetate diethyl aminomethyl acetate, Copolymers of methyl methacrylate, methacrylic acid and 2-methyl-5 "uynylpyrrolidone or cellulose ether used, the tablets or tablets produced according to the invention Capsules disintegrate in the stomach and release the enteric coated enzyme granules free. These mix evenly in the stomach during their stay the chyme and are transported with this in batches into the intestine, dissolve there they are based on, so that for a certain amount of chyme an appropriate and is available evenly with this mixed enzyme component. These Admixture and even distribution largely corresponds to the physiological process to the chyme the pancreatic juice secreted by the pancreas into the duodenum and the body's own enzymes are mixed in.

Soweit bereits im magen therapeutische Wirkstoffe, z. B.As far as already in the stomach therapeutic agents such. B.

magenwirksame Fermente, freigegeben werden sollen, können diese zusammen mit dem magensaftresistent überzogenen Granulat vermischt und tablettiert werden. Solche Wirkstoffe können auch in eine zweite Schicht der magensaftlöslichen Substanz, die auf die umhüllte Granulattablette aufgebracht wird, eingebettet werden. Soweit eine Unverträglichkeit zwischen verschiedenen Wirkstoffen, z. B.Gastric enzymes that are supposed to be released can combine these be mixed with the enteric coated granulate and tabletted. Such active ingredients can also be used in a second layer of the gastric juice-soluble substance, which is applied to the coated granule tablet, are embedded. So far an incompatibility between different active ingredients, e.g. B.

zwischen verschiedenen Enzymen und anderen Tabletteninhaltstoffen, wie Trockengalle, Säurespender oder Pharmaka, die im magen in Freiheit gesetzt werden sollen, besteht, kann eine solche unerwünschte Beeinflussung durch Wahl jeweils geeigneter Lacküberzüge vermieden werden.between different enzymes and other tablet ingredients, such as dry bile, acid donors or pharmaceuticals that are released in the stomach should exist, such an undesired influence can be chosen by choice in each case suitable paint coatings are avoided.

Beispiel 1 20 kg eines Pankreatin-Strangpreßgranulates, 1,5 mm ca. 2 mm Stranglänge, werden in einem Wirbelschichtgerät durch Einblasen von Luft einer Temperatur von etwa 300 C in ständiger Bewegung gehalten und mit Hilfe von drei Luftdrucksprühdüsen, die innerhalb des Wirbelbettes angeordnet sind, eine Lösung von 3 kg eines Methacrylsäure/ Methylmethacrylat-Copolymerisates und 3 kg Dibutylphthalat in 60 kg Isopropylalkohol innerhalb von 2 Std. aufgesprüht.Example 1 20 kg of a pancreatin extrusion granulate, 1.5 mm approx. 2 mm strand length are in a fluidized bed device by blowing air into a Temperature of about 300 C kept in constant motion and with the help of three Air pressure spray nozzles, which are arranged within the fluidized bed, a solution of 3 kg of a methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and 3 kg of dibutyl phthalate Sprayed on in 60 kg of isopropyl alcohol within 2 hours.

Die überzogenen Granula werden an der Luft bei 400 C getrooknet und die Lipase-Freisetzung in einem USP-Zerfallstester geprUft. Hierbei werden 6 g Granulat in einem mit Siebboden versehenen Zylinder in 350 ml künstlicher Ver danungsflüssigkeit bei 37° C 30 mal pro Minute je 5 cm Gehoben und gesenkt; und zwar zunächst 2 Std. in künstlichem Magensaft pH 3 und anschließend 1/2 Std. in künstl.The coated granules are dried in the air at 400 C and the lipase release tested in a USP disintegration tester. Here are 6 g of granules in a cylinder provided with a sieve bottom in 350 ml of artificial Ver danungsiquid at 37 ° C 30 times per minute each 5 cm raised and lowered; at first 2 hours in artificial gastric juice pH 3 and then 1/2 hour in artificial.

Darmsaft pH 7,4. Aus der Lösung werden Proben entnommen und der Lipasegehalt durch titrimetrische Bestimmung der Olivenölspaltung am pH-Stat festgestellt. Es wurden folgende Werte, bezogen auf die Gesamtaktivität des Granulates, gefunden: in Magensaft nach 1/2 Std. 11,2 %, nach 2 Std. 22,4 %, in Darmsaft nach 1/2 Std. 100 %.Intestinal juice pH 7.4. Samples are taken from the solution and the lipase content determined by titrimetric determination of the olive oil splitting on the pH stat. It the following values, based on the total activity of the granulate, were found: in gastric juice after 1/2 hour 11.2%, after 2 hours 22.4%, in intestinal juice after 1/2 hour. 100%.

Dieses überzogene Granulat (25 kg) wurde unter Zusatz von 1,5 kg Talkum und 3 kg mikrokristalliner Cellulose zu Tabletten verpreßt. Diese zerfallen innerhalb von 1 Std0 in Magensaft in die ursprünglichen, überzogenen Granulate, wobei die Lipase-Freisetzung praktisch ungeändert ist. Es wurden folgende Werte gefunden: in Magensaft nach 1/2 Std. 4,1 %, nach 2 Std. 29,7 %, in Darmsaft nach 1/2 Std.86,5 %.These coated granules (25 kg) were made with the addition of 1.5 kg of talc and 3 kg of microcrystalline cellulose pressed into tablets. These disintegrate within of 1 hour in gastric juice into the original, coated granules, whereby the Lipase release is practically unchanged. The following values were found: in gastric juice after 1/2 hour 4.1%, after 2 hours 29.7%, in intestinal juice after 1/2 hour 86.5% %.

Beispiel 2 7,5 kg Pankreatin-Pulver wurden mit 2,0 kg Kaolin und 0,5 kg Polyvinylpyrrolidon gemischt und mit Wasser be--feuchtet. Diese Masse wurde in einer Schneckengranulierpresse mit Sieböffnung 1 mm granuliert und die noch feuchten Granula durch Rotieren in einem Dragierkessel ausgerundet. Nach dem Trocknen wurden die Partikel 0,5 - 1,2 mm abgesiebt und davon 5 kg in einem Dragierkessel mit einer Lösun= von 450 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymerisat und 450 g Dibutylphthalat in einem Gemisch aus 4,5 kg Isopropanol und 2,25 kg Benzin besprüht. Nach dem Trocknen wurden die überzogenen Partikel in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Example 2 7.5 kg of pancreatin powder were mixed with 2.0 kg of kaolin and 0.5 kg of polyvinylpyrrolidone mixed and moistened with water. This mass became granulated in a screw granulating press with a sieve opening of 1 mm and the still moist Granules rounded off by rotating in a coating pan. After drying were the particles 0.5 - 1.2 mm sieved and 5 kg of them in a coating pan with a Solution = of 450 g of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and 450 g of dibutyl phthalate sprayed in a mixture of 4.5 kg of isopropanol and 2.25 kg of gasoline. After drying the coated particles were filled into hard gelatin capsules.

Folgende Lipase-Freigaben wurden beobachtet: in Magensaft nach 1/2 Std. 11,1 %, nach 2 Std. 18,0 %, in Darmsaft nach 1/2 Std. 72,0 %. The following lipase releases were observed: in gastric juice after 1/2 Hours 11.1%, after 2 hours 18.0%, in intestinal juice after 1/2 hour 72.0%.

Beispiel 3 20 kg eines unregelmäßigen Pankreatin-Granulates, Korngrüße 0,5 - 1,5 mm wurden im Wirbelschichtgerät analog zum Beispiel 1 mit einer Suspension von 3 kg Magnesiumstearat in einer Lösung von 3 kg eines Methacrylsäure/ Methylmethacrylat-Copolymerisates und o,6 kg Dibutylphthalat in 60 kg Isopropylalkohol Uberzogen. Example 3 20 kg of irregular pancreatin granules, grain size 0.5-1.5 mm was applied in the fluidized bed device analogously to Example 1 with a suspension of 3 kg of magnesium stearate in a solution of 3 kg of a methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and 0.6 kg of dibutyl phthalate coated in 60 kg of isopropyl alcohol.

Nach dem Trocknen bei 400 C an der Luft wurde das fiberzogene Granult in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Es wurde folgende Lipase-Freigabe gefunden: in Magensaft nach 1/2 Std. 0 %, nach 2 Std. 7,8 , in Darmsaft nach 1/2 Std. 97,3 %. After drying at 400 ° C. in the air, the coated granules became filled in hard gelatine capsules. The following lipase release was found: in Gastric juice after 1/2 hour 0%, after 2 hours 7.8, in intestinal juice after 1/2 hour 97.3%.

Claims

Claim

Process for the production of oral enzyme preparations, their ingredients Only released in the neutral or alkaline area of the digestive tract and which may contain other therapeutic agents, characterized; that the enzymes in a known manner in a granulate be passed over, which is provided with an enteric coating and in this Form is compressed into tablets or enclosed in a capsule, such Binding or Umhtllmittel of the type known per se are used, which the Allow the tablet or capsule to disintegrate in the stomach.