JPS61145124A - 膵臓酵素製品およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 消化不全の治療に用いられる膵臓酵素製品に対する要件
は次のとお夛である： それらは、充分な量の艮品質膵臓酢素を含むべきである
。これは高い酵素活性を前提としている、しかしながら
、これらの製品の治療上の価値は、それらの製剤加工が
高い酵素活性に適切である場合にのみ保証されるにすぎ
ない。効果的な置換治療の重要な前提要件は、とりわけ
、消化管内での酵素の迅速にして完全な放出である。十
二指腸の一条件下において、組成物は消化活性を有する
酵素を直ちに放出すべきである、すなわち、膵臓酵素組
成物の品質の本質的基準は、酵素の初期活性、胃酸の失
活作用から守るための胃液に対する抵抗性、および酵素
の崩壊時間および放出速度、であるが、特にＸ要なのは
、効果的な膵臓酵素置換のためのりノソーゼ放出である
。もう１つの要件は、調製過程を通じての、および貯蔵
中の酵素の安定性に関するものである。

膵臓ｒＸ＃素製品を調製する場合、特にそれらが高率の
有機乾燥酵素製品を含むときには、この製品群に対する
諸要件にとって障害となるその物質特有の、加工技術上
の問題を克服する必要がある。それ故、多数の市販品か
ら、必要な酵素が、充分な量では、そして特に適切な時
点で放出されない旨の記述が既になされている［Ｈ。

Ｍδ１ｉａｒ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｚｔｇ、　１２５．２
２５４〜２２５Ｂ（１９８０））。加えるに、調製およ
び貯蔵に関係した酵素損失が比較試験で認められている
。しかしながら、多くの製品、特に高い＃禦含量を有す
るものが胃液に可溶なコーティングまたは腸溶コーティ
ングを有する錠剤についてのＭ方上の要件を満たさない
ことも注目すべきである。

パンクレアチン製品は、３００〜４００１１ｇという中
等度の用型では、なおも生物薬学的要請に応えるよう組
成させることができるとはいえ、７００〜８００ｍ１９
という多量のパンクレアチンを患者に通した薬剤形に転
化しようとする場合には問題が顕在化する。何故ならば
、高用量製品の放出速度は特に、低用量のものと比べて
極めて低いからである。このため、文献中には、３００
〜４００ｍｙという中用量を含有する圧縮した迅速崩壊
性パンクレアチン組成物の調製についてのみの指示が記
載されているにすぎないし例えば西独特許出願公開第２
，０５５，７３９号明細書または対応するＤｅｒｗｅｎ
ｔ　Ｒｅｆ、　０８５１３Ｔ（１９７２）参照上迅速放
出性の高用量、単一用量薬剤形の調製については、今日
まで例の指示も記載されていない。

酵素の放出速度と圧縮した膵臓酵素製品の崩壊特性とは
直接に関連するので、７００〜８００■のパンクレアチ
ン含有量を有する高用量製品には高活性の錠剤崩壊剤を
用いることが不可欠である。膵臓酵素製品に錠剤崩壊剤
を用いることは既に記載されている［Ｅ、　Ｇｒａｆほ
か、Ｐｈａｒｍ。

Ｉｎｄ、　！Ｌ！Ｊ３１７〜３２１（１９８２）参照〕
。

高用量、Ｊンクレアデン製品の調製で困難なことは、迅
速な酵素放出のために高割合の高活性錠剤崩壊剤を含有
すべきパンクレアチン芯部の上に有機溶剤に基づく保護
コーティングを施すことである。保躾コーティングは、
胃液の失活作用に対抗するために、また安定性を減じる
環境の影響を小さくするために必要である。更にそれら
は啄下過程における膵臓酵素との望ましくない接触を防
止する。従来技術によれば、それらは有機溶媒に基づく
ラッカーとして塗被される。酵素にとって特に有害と認
められる溶媒ハクロロホルム、アセトンおよびイソプロ
パツールである。水（特に熱との組合せ）は酵素失活作
用があるため避けるべきである（　Ｂ、　Ｇｒａｆほか
、Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、　４５．２９５〜２９９　（
１９８３）参照）。ラッカー塗被過程で溶媒は芯部内に
侵入する。崩壊剤が存在すると、芯部は膨潤し、そして
ラッカー塗被過程で機械的に破砕してしまう。低用量製
品の場曾のように、崩壊剤を含有しない芯部はラッカー
塗被可能であるが、（たとえ微量ではあっても）芯部に
残る不可避的な残留溶媒は貯蔵中に、フィルムの物理的
変化をひき起こす。

ここで間聰ハ、ラッカー塗被過程でフィルム被覆錠剤芯
部内への溶媒侵入を避けることである。このことが必要
な主な理由は、芯部に残る少量の残留溶媒が（特に高め
られた温度では）貯蔵後でさえも錠剤崩壊剤に作用する
ことによって膨潤圧を生じるからである。その結果上す
じ状のひびが入り、そして保護フィルムの多孔構造が変
化する。

安定性を減じるもう１つの要因は、パンクレアチンとフ
ィルム被覆との間の相互作用によるものである。エステ
ル基を含むフィルム形成剤の場合には、貯蔵中に２（ン
クレアテン中に含まれるリバー七がエステルを分解し、
また七のだめにフィルムの化学変化を招く可能性がある
が、このことは、胃液に対する抵抗性に悪影響を及はす
。

今般鴬〈べきことに、パンクレアチン芯部（コア）への
溶媒の侵入、従ってまたその芯部と溶媒から！ｊ精され
た保護フィルムとの直接の接触を、まずパンクレアチン
芯部に水に基づく隔絶層（ｗａｔｅｒ−ｂａｓｅｄ　ｉ
ｎｓｕｌａｔｉｎｇ　１ａｙｅｒ）を施すことにより避
けうろことを見出した。

すなわち、本発明は、活性化合物を含有する芯部に、第
１被棲シロツプと第１被覆粉末とよすなろ水に基づく隔
絶層を施し、次に有機溶媒　　　　′１に基づくラツカ
ー層を施すことよりなる圧縮された形の膵臓酵素製品の
製造方法、およびこの方法により得ることのできる製品
に関する。

殊に水を用いて塗被さ゛れた隔絶層がパンクレアチン芯
部な効果的に保護できるであろうとは、予測できなかっ
たことである。何故なら、殊に水は、（特に熱の影響下
においては）酵素失活作用を有することが知られている
からである。

隔絶層は、本発明方法においてＩｆｉ２相として塗被さ
れる。第１相としては、第１被覆シロツ／（加温してお
くのが好ましい）を芯部にそれらが付着しはじめるまで
添加する。次に第１被覆粉末をそれら芯部が再び自由転
動するまで添加する。次の第１／ｍを塗布する前に、第
１被覆を有する芯部な充分に乾燥しておく必要がある。

これは送風機を用いて行うことができる。一般にこれら
第１被扱層な２〜５層設ければ溶媒侵入からの効果的な
保賎、および最終フィルム層に対する芯部の隔絶に充分
である。最終フィルム層は有機溶媒に基づくラツカー層
である。それは胃液に可溶かまたは腸溶性のいずれであ
ってもよい。

本発明方法により、低用量膵臓酵素製品（約５００１１
ｇまでの活性化合物含有量を有するもの）、および高用
量夷品（約５００〜１００ＯＩＩＩＦの膵臓酵素を含有
するもの）が得られる。

錠剤崩壊剤は、低用量膵臓酵素製品には、絶対的に必要
というものではない。すなわち、高活性錠剤崩壊剤の存
在に伴う調製上の問題は大部分回避される。しかしなが
ら、芯部が最終ラッカーから分離されるために、芯部内
の残留溶媒の作用による最終ラッカーの貯蔵に関連する
変化は起こらず、また胃液に対する抵抗性の貯蔵に関連
する損失を回避できることが明らかとなった。

これに対し、高用を製品の調製には、錠剤崩壊剤の添加
が必要である。

多量の活性錠剤崩壊剤を含有する高用量パンクレアチン
芯部は、水に基づく第１被覆層によって、最終ラッカー
塗布過程において、酵素放出特性の変化を伴うことなく
、溶媒の侵入に対し効果的に保護される。

芯部は第１被覆層により充分な機械的安定性を獲得し、
そのためラッカー塗布過程における転勤による磨耗は全
く検出し得ない。

本発明による処方物は、例えば、１投与量率位あたり１
００〜１０００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００Ｑｓ
特に７００〜８００８ｇのパンクレアチンを含有する。

それらは、芯部中に、膵臓酵素製品に慣用されるその他
の活性化合物、例えばジメチルポリシロキサン、牛胆汁
、デヒドロコール酸、ヘミセルラーゼ、プロメライン、
植物リパーゼ濃縮物および２−エトキシ−６，９−ジア
ミノアクリジンＤ、Ｌ−ラクテート（またはその、その
他の生理学的に許容される塩）などを含有できる。

崩壊および放出を促進する適当な錠剤崩壊剤は、パンク
レアチン含量に基づき１〜２０重量ＴｏＣ好ましくは５
〜１５俤）の濃度の次の崩壊剤である。すなわち、架橋
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロ
キシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
デンプン、ホルムアルデヒド／カゼイン、架橋ポリビニ
ールピロリドン、カルシウムカルボキシメチルセルロー
スおよびナトリウムアミロはクチングリコレート。前述
の崩壊助剤の崩壊促進作用を支持するために、例えば塩
化す）　ＩＪウムを添加することが可能である。

その他の適歯な助剤およびビイクルの例としては、微結
晶性セルロース、ポリエチレングリコール、粉末状繊維
セルロース、高分散（ｈｉｇｈｌｙｄｉｓｐｅｒｓｅ）
シリカ、燐酸二カルシウム２水和物および水酸化アルミ
ニウムゲルなどが挙げられる。

いわゆる隔絶層またはｉ第１被覆層はパンクレアチン含
有芯部の隔絶の為に塗布される。２相として塗布される
これら第１被覆層は、第１被覆シロツプ、例えば少量の
添加物（例えばゼラチン、アラビアゴム、デンプン、ポ
リビニールピロリドン、高分散シリカ、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニールアルコールまたは炭酸カルシウムなど）を含む
水性糖（シュガー）シロップ（５０〜６５％）よりなる
。それらは更に、ｍ１被覆粉末よりなる。タルク、炭酸
カルシウム、粉末シュークロース、高分散シリカ、二酸
化チタンま几はアラビアゴムな含有する混合物をこれに
用いるのが好ましい。最終フィルム層は胃液に可溶かま
ｆｃは胃液に抵抗性があるかのいずれであってもよい。

胃液に可溶なラッカーは次のフィルム形成剤、例、ｔ　
ハ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、お
よび陽イオン特性を有しそしてジメチルアミノエチルメ
タクリレートおよび中性メタクリル酸エステルに基づく
共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）−ｇ　）などを含有
する。

胃液に抵抗性のある保護ケーシングは例えばセルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ポリビニールアセテートフタレート
、および陰イオン特性を有しそしてメタクリル酸および
メタクリル酸エステルに基づく共重合体（ｇｕｄｒａｇ
ｉ　ｔ（”）　ＬまたはＳ）などよシなる。

助剤、例えば、二酸化チタン、酸化鉄顔料、タルクおよ
び可塑剤、例えばポリエチレングリコール、ヒマシ油、
クエン酸トリエチル、７タール酸エステルおよびグリセ
ロール脂肪酸エステルなどもまた、上記いずれのラッカ
ー系にとっても適している。上記いずれのラッカー系に
対しても通常の有機溶媒が（適当な場合には水と混合し
て）用いられる。

高用ｔＳ品を含む本発明方法により得られる製品は極め
て機械的に安定である。この機械的採掘は＋４００で貯
蔵後でさえも明らかである。

本発明により調製されるパンクレアチン腸溶性フィルム
被覆錠剤は６ケ月（＋４００）経過後でも外的変化を示
さなかった。ラッカー表面に毛すじ状のひびは認められ
ず、また胃液に対する抵抗性試験は欧州局方の要件に会
致してぃた。

膵臓酵素製品からのリパーゼの放出はパンクレアチンの
薬学的利用の可能性を試験するためのパラメータである
。それは、本発明の高用量製品と既知製品とについて、
下記のとおり測定された。

既知製品ＩＳｎ、　ＩＩＩおよび■は次の組成を有した
。

ｌ：　パンクレアチン　　ｙｏａｍｙ 精製乾燥牛胆汁　　　５０１Ｉｇ　　　フィルム被蝋錠
剤助　　　剤　　　　　　　３４５ｍｇ ｒｉ：　　パンクレアチン　　７００１ｇ助　　　剤　
　　　　　　　６０薦ｇ ＬＩｌ：　　パンクレアチン　　８００，１ｌｉｌ助　
　剤　　　　　　　９２ｖｘｙ　　　フィルム被覆錠剤
　　　　　　　・−■：パンクレアチン　７００属ｇ 本発明により製造された製品のうち、実施例１および３
のものを検査した。

リパーゼの放出試験はＨ，Ｍｉｌｌｅｒにより報告され
た方法■により行った（Ｐｈａｒｍ、　Ｚｔｇ、　１２
５゜２２５４〜２２５８（１９８０）参照）：ＵＳＰ　
ＸＸバドル（ｐａｄｄｌｅ）装置試験液：塩化ナトリウ
ム（ＮａＣ４）　　　　２゜Ｏｆリン酸二水索ナトリウ
ム　　９２ｔ （ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２０） 蒸　留　水　　　　　１０００−を加える。

試験液は、必要に応じ、６規定塩酸（６ＮＨｃｇまたは
濃厚力性ソーダ（ＮａＯＨ）をそれぞれ用いてｐＨ５ま
たはｐＩ′Ｉ６に調整した。

試験液ｐＨ５０，７５時間 試験液−６２，２５時間 ６００−の試験液、３７℃　　１００　ｒｐｍ試験結果
を下記の辰にまとめる。

パンクレアチンの薬学的利用の可能性を試験する几めの
パラメータとしての、Ｈ，Ｍ６１１ｅｒ法によるリパー
ゼ放出の比較評価 ４５分　　　２　　　２　　　１　　　１．５　　６　
　１．３７５分　　　２　　　２　　　２　　　５．５
　　６　　８５１６０分　　　５　　　３　　　２　　
６３．２　　６３　７４．１１８０分　　　５　　　３
　　　３　　６３．５　１００　９６．７これらの結果
かられかるように、比較のために試験した製品の場合に
は、消化過程に重要な＃素すパーゼは充分な濃度で放出
されず、特に適時に放出されない。本発明により製造さ
れた処方物は、消化過程に不可欠の時間で、すなわち、
胃通過後２時間以内に、指標たる酵素リパーゼを完全に
、あるいは実質的に完全に放出する。

特に、高用量のパンクレアチンを含有する製品に対する
酵素放出促進のための前提要件は高活性錠剤崩壊剤を使
用することであるが、それはパンクレアチン芯部な最終
ラッカー塗布前に本発明による水に基づく保Ｗ７に層で
隔絶しておいた場合にのみその目的を果すことができる
。

次の実施例は本発明を例示するものである。

実施例　１ １０．０００個の被嶺錠剤の製造： １　錠剤芯部をｖＩ４＃するために、 １．２．１０Ｋｆのパンクレアチン ２．０．５０ＫＩＦのへミセルラーゼ ３．０．２５縁の乾燥牛胆汁および ４．０．１５〜の塩化ナトリウム を混合し、そして錠剤プレスまたはローラーミルで圧縮
した後粉砕することにより加工して約ｔ５■の粒度の顆
粒とする。

このようにして調製した３、０縁の顆粒（ｔ〜４．）を
圧縮して５００１１９の最終重量を有する芯部とし友。

２、　第１被覆シロツプを調製するために、１０．００
Ｋｇの糖（シュガー）を加熱しながら２．５０Ｋｌの脱
塩水に溶解する。

１２．５０Ｋｆ　＝糖溶液Ａ０そして １５０に４のゼラチンを加熱しながら ２．５０匂の脱塩水に溶解する。

３．０ＯＫ４＝ゼラチン溶液Ｂ６そして１２．５０Ｋｆ
の糖溶液Ａ１ ｓ、ｏｏＫ４のゼラチン溶液Ｂおよび ３．７５駒の水浴で予め液化しであるデンプンシロップ １９．２５Ｋｇを混合する。

五　第１被覆粉末を調製するために、環部ずつのタルク
および炭酸カルシウムを混合する。

前記芯部に、次のようにして、コーティング容器で第１
被覆層（隔絶層）を６１−施す。

まず、加温された第１被覆シロツプ２を容器内で運転中
の芯部にそれらが付着しはじめるまで添加する。

次に、それら芯部が再度自由転勤するまで第１被覆粉末
３を添加する。この過程を乾燥期間をはさたで３回繰り
返す。

乾燥芯部に常法により腸溶性保護ラッカーを施しそして
次に被覆する。

実施例　２ １０．０００個のフィルム被覆錠剤の製造：１．５．０
０Ｋｇのパンクレアチン ２．０．３５Ｋｆの微小結晶性セルロース、および５．
０．４０ＫＧの塩化ナトリウム を混合し、そして錠剤プレスまたはローラーミルで圧縮
後粉砕することにより加工して約１．５−の粒度の顆粒
とする。

このように調製された５、７５Ｋｇの顆粒を、適当な混
合機で、 ４．０．５０Ｋｇの架橋ポリビニールピロリドン、およ
び ５、　α０５Ｋｇの高分散シリカ と混合する。

６．６０縁の顆粒（ｔ〜５．）を圧縮して６３０ｍｇの
最終重量の錠剤を形成し、そして実施例１に記載の方法
によシ第１被覆層を３層施し、そして次に、要件に応じ
て、胃液に可溶であるかまたは腸溶性の保護ラッカーを
施す。

実施例　３ １０．０００個のフィルム被ａ錠剤の製造：１．８．０
０Ｋｆのバンクレアチンおよび２．０．６５Ｋｆの塩化
ナトリウムを混合する。

８、６５　Ｋ４のこの混合物（ｔ〜２．）を圧縮しそし
て次いで粉砕することによシ加工して約１５麿の粒度の
顆粒とする。

８、６５　Ｋｆの顆粒（ｔ〜２．）を ３．０．５５Ｋｆの微小結晶性セルロースおよび４．０
．８０ｙ４の架橋ポリビニールピロリドンと混合する。

１α００〜の顆粒（１〜４．）を圧縮してＩＣｌ０（Ｃ
ｙの最終重量の芯部な形成しそして実施例１に記載の方
法により第１被覆層を３層施す。

乾燥後、要件に応じて、胃液に可溶であるかまたは腸溶
性である保護ラッカーを塗布する。

実施例　４ ｉｏ、ｏｏｏ個のフィルム被覆反則の製造：１．２．１
０Ｋｌのバンクレアチンおよび２、０．４９〜の微小結
晶性セルロースを混合し、そして圧縮後粉砕することに
より加工して約１５ｍの粒度の顆粒とする。（顆粒Ａ） ３．０．８０Ｋｆのジメチルポリシロキサンおよび４、
　α８０Ｋｆの高分散シリカ（疎水ａ）を混合する。

１６０Ｋｆのこの混合物（３，〜４６）および５、　α
８０Ｋｇの微小結晶性セルロースを混合する。

２、４０　Ｋｔのその混合物（３，〜５．）を圧縮し、
そして粉砕処理して約１．５−の粒度の顆粒とする（顆
粒Ｂ）。

２、５９　Ｋｆの顆粒Ａ（１，〜２．）、２．４０ｙ４
の顆粒Ｂ（３，〜５．）、６、Ｏ，０８に９の微小結晶
性セルロース、７．０．３０Ｋｆの架橋ポリビニールピ
ロリドン、８．０．１０Ｋｆの高分散シリカ、および９
．０．０５′１４のステアリン酸マグネシウムを混合す
る。

５．５初のこれら混合顆粒を圧縮して、５５０ｍｇの最
終重量の芯部を形成し、そして実施例１に記載の方法に
より第１被蝋層な３層施す。

第１被債を有する芯部な常法により最終腸溶性ラッカー
で核種する。

実施例　５ １０．０００個のフィルム被覆錠剤の製造：１４．２０
〜の顆粒状バンクレアチン１２．０．５０Ｋｆの乾燥牛
胆汁、 ３、　１．００　Ｋｇのへミセルラーセ、４．０．３０
に９の塩化ナトリウム、 ５．０．３０Ｋｆの架橋ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、 ６．０．１７Ｋｇのタルク、および。

ｚＯ，０３Ｋｆの高分散シリカ を混合し、そして圧縮して６５０　ｍ１７の最終重量の
芯部を形成する。それら芯部に実施例１に記載の方法に
より第１被覆増を３層施し、次いで腸溶性保護ラッカー
で被覆する。

実施例　６ １０．０００個のフィルム被覆反則の製造：ｔ７．００
に９のバンクレアチン、 ２．０．０５Ｋｇの高分散シリカ、および五　〇。６０
Ｋｆの塩化ナトリウム を混合する。

７．６５　Ｋｆのこの混合物（１，〜３．）を圧縮しそ
して次に粉砕処理して約１．５■の粒度の顆粒とする。

７、６５　Ｋｇの顆粒（１，〜６．）を４．０．８０Ｋ
ｆの微小結晶性セルロース、５、　０．０５　Ｋｇの高
分散シリカ、および６．１．００Ｋｇの架橋ナトリウム
カルボキシメチルセルロース と混合する。

９、５０　Ｋ９の顆粒（１，〜６．）を圧縮して９５０
■の最終重量の芯部を形成し、そして冥施例１に記載の
方法により第１被覆層を６層施す。

乾燥後、胃液に可溶でありそして有機溶媒に基づく保護
コーティングを施す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）圧縮された形の膵臓酵素製品の製造方法であつて、
   その活性化合物を含有する芯部に、第１被覆シロツプと
   第１被覆粉末とよりなる水に基づく隔絶層を施し、次に
   、有機溶媒に基づくラツカー層を施すことよりなる前記
   製造方法。 ２）ゼラチンおよびデンプンをも含有しうる糖シロツプ
   を第１被覆シロツプとして用いる特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３）タルクと炭酸カルシウムとの混合物を第１被覆粉末
   として用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）特許請求の範囲第１項記載の方法により得ることの
   できる膵臓酵素製品。 ５）芯部中に５００〜１，０００ｍｇの膵臓酵素と、膵
   臓酵素に対し１〜２０重量％の通常の崩壊剤を含有する
   、特許請求の範囲第１項記載の方法により得ることので
   きる膵臓酵素製品。 ６）芯部中に７００〜８００ｍｇの膵臓酵素と、膵臓酵
   素に対し１〜２０重量％の通常の崩壊剤を含有する、特
   許請求の範囲第１項記載の方法により得ることのできる
   膵臓酵素製品。 ７）芯部中に、膵臓酵素製品に通常用いられる他の活性
   化合物をも含有する、特許請求の範囲第１項記載の方法
   により得ることのできる膵臓酵素製品。