DK175349B1

DK175349B1 - Farmaceutisk tablet indeholdende cefuroxim-axetil

Info

Publication number: DK175349B1
Application number: DK198604624A
Authority: DK
Inventors: Jamshed Anwar; David Samuel Deutsch
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1986-09-29
Publication date: 2004-09-06
Also published as: NO863863L; NO173636C; US4897270A; DE3677710D1; IE862564L; ZA867318B; PT83459B; AU6323286A; CA1282331C; NL8602466A; AU594082B2; NO173636B; SE8604114L; FR2591597B1; EP0223365A2; NO863863D0; DK462486A; SA91120189B1; IE59089B1; DK462486D0

Description

i DK 175349 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat, der indeholder 1-acetoxyethylesteren af cefuroxim, som har det anerkendte navn "cefuroxim-axetil".

5 Cefuroxim er, som det fremgår af GB patentskrift nr. 1.453.049, et værdifuldt bredspektret antibiotikum kendetegnet ved høj aktivitet mod en lang række grampositive og gramnegative mikroorganismer, og denne egenskab forstærkes . ved en meget høj stabilitet mod de β-lactamaser, der dannes af en række gram negative mikroorganismer. Cefuroxim og dets salte er først og fremmest værdi-10 fulde som injicerbare antibiotika, da de absorberes dårligt i mave-tarmkanalen.

Det har vist sig, at forestring af carboxylgruppen i cefuroxim til en 1-acetoxyethylester, nemlig cefuroxim-axetil, forbedrer effektiviteten ved oral indgift som det fremgår af GB patentskrift nr. 1.571.683. Tilstedeværelse af 1-15 acetoxyethylestergruppen medfører en betydelig absorption af forbindelsen i mave-tarmkanalen, hvorpå estergruppen hydrolyseres af enzymer til stede i fx serum og legemsvæv og giver den antibiotisk aktive syre. Det er særlig fordelagtigt at anvende cefuroxim i amorf form som angivet i GB patentskrift nr.

2.127.401.

20

Cefuroxim-axetil har derfor udvidet det værdifulde terapeutiske potentiale for cefuroxim ved at gøre en form af antibiotikaet tilgængelig, som kan gives oralt i stedet for kun ved injektion.

25 En bekvem måde, at anvende cefuroxim-axetil til oral indgift på, er i form af en tablet. Imidlertid har cefuroxim en usædvanlig bitter og langvarig smag, som ikke kan maskeres tilstrækkeligt ved tilsætning af sødemidler og smagsstoffer. For at fremskaffe tabletter af cefuroxim-axetil, som ikke har den væsentlige ulempe med den bitre smag, er det fundet nødvendigt, at anvende tabletter, der er filmover-30 trukne.

Når cefuroxim-axetil-tabletter blev overtrukket med film på traditionel vis, konstateredes det, at de efterlevede de standarddesintegrationsprøver (med skiver), der er specificeret i de britiske og amerikanske farmakopéer [britisk farmakopé 35 (1980), XIIA, AII3; USA’s farmakopé XXI, s. 1243]. Imidlertid konstaterede man, at når sådanne filmovertrukne tabletter blev givet til forsøgspersoner, opnåedes der lave absorptionsniveauer af cefuroxim-axetil i mave-tarm-kanalen.

Det har nu vist sig, at cefuroxim-axetil, når det først er i kontakt med et vandigt 40 medium, kan danne en geléagtig masse. Denne geleringseffekt er temperaturaf-

I DK 175349 B1 I

I 2 I

I hængig, men finder sted ved temperaturer omkring 37°C, dvs. ved de fysiologiske I

I temperaturer, ved hvilke desintegreringen af de oralt indgivne tabletter sker. I

I Endvidere viste det sig, at med den relativt langsomme gennemtrængning af fugt I

I gennem filmovertrækket til kernen, som sker efter indgift af cefuroxim-axetil- I

I 5 tabletter forsynet med traditionelt filmovertræk, kan cefuroxim-axetilet i tablet- I

I kernen gelere. Denne geldannelse fører til dårlig desintegrering af tabletkernen og - I

I derfor til ringe opløsning af cefuroxim-axetil; således nedsættes absorptionen i I

I mave-tarmkanalen betydeligt. Dette gælder for både den krystallinske og amorfe * I

I form af cefuroxim-axetil, der er nævnt ovenfor. I

I 10 I

I Endvidere har det vist sig, at geleringsproblemet kan overvindes og den høje bio- I

I tilgængelighed af cefuroxim-axetil dermed opretholdes ved, at man fremstiller en I

I filmovertrukken tablet, hvor filmovertræk ved kontakt med mave- og tarmfluider I

I brydes meget hurtigt, hvorefter kernen straks desintegrerer og således muliggør I

I 15 dispergering og opløsning af cefuroxim-axetilet i mave-tarmsystemet inden nogen I

I geleringseffekt kan indtræde. I

I I US 4.143.129 beskrives tabletter, der indeholder over 90 vægtprocent af en ak- I

I tiv cephalosporin såsom cephalexin og som bindemiddel benytter polyvinylpyrroli- I

I 20 don med en gennemsnitlig molekylvægt på 500.000-1.500.000 I

I EP 0 147 780 beskriver et kernemateriale, der indeholder en virksom bestanddel, I

I hvor kernematerialet er overtrukket med polyvinylalkohol. I

I 25 US 4.302.440 beskriver overtrukne aspirintabletter. Det foretrukne overtræks- I

I middel er hydroxypropyl-methylcellulose. I

I GB 1.560.854 beskriver sukker-overtrukne tabletter. I

I 30 AT 338.431 angår tabletter, der indeholder cephalexin eller cephaloglycin samt I

forskellige hjælpestoffer. I

I Ifølge et træk ved opfindelsen er der således tilvejebragt en farmaceutisk tablet til I

I oral indgift, der omfatter en tabletkerne indeholdende en virksom mængde af ce- I

I 35 furoxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, der tjener til at ma- I

I skere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket filmovertræk har en I

I tykkelse hvorved brydningstiden er på under 40 sekunder, fortrinsvis under 25 I

I sekunder og navnlig under 15 sekunder, målt ved en brydningsprøve, hvor tab- I

letten anbringes i et bægerglas med 0,07 M saltsyre ved 37°C, hvor brydningsti- I

I 40 den bestemmes som den tid der forløber inden tabletkernen gennem det brudte I

DK 175349 B1 3 filmovertræk bliver synlig for det ubevæbnede øje og hvorhos tabletkernen desintegreres straks efter brydning af filmovertrækket ved denne brydningsprøve.

Fig. 1-8 pi tegningen viser brydningen af filmovertrækket efterfulgt af umiddelbar 5 desintegrering af kernen af en filmovertrukken tablet ifølge opfindelsen, idet brydningstiden er under ca. 5 sekunder.,

Det har vist sig at være nyttigt at definere filmovertrækkene pi tabletterne ifølge opfindelsen pi grundlag af gennemsnitlige brydningstider for repræsentative por-10 tioner af de filmovertrukne tabletter.

Ifølge et andet træk ved opfindelsen er der således tilvejebragt en farmaceutisk tablet til oral indgift, som omfatter en tabletkerne, der indeholder en effektiv mængde cefuroxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, der tjener 15 til at maskere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket filmovertræk har en tykkelse, hvorved den gennemsnitlige brydningstid for en portion på 20 tabletter er på under 35 sekunder, fortrinsvis under 25 sekunder og navnlig under 15 sekunder, ved måling ved den foran definerede brydningsprøve, hvorhos tabletkernerne desintegreres straks efter brydningen af filmovertrækket ved nævnte 20 brydningsprøve.

Ifølge endnu et træk ved opfindelsen er der tilvejebragt en farmaceutisk tablet til oral indgift, som omfatter en tabletkerne indeholdende en effektiv mængde cefuroxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, som tjener til at ma-25 skere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket filmovertræk har en tykkelse hvorved den gennemsnitlige brydningstid for en portion på 100 tabletter er på under 30 sekunder, fortrinsvis under 20 sekunder og navnlig under 12 sekunder, ved måling ved den foran definerede brydningsprøve, hvorhos tabletkernen desintegreres straks efter brydning af filmovertrækket ved nævnte bryd-30 ningsprøve.

For at opnå filmovertræk som brydes hurtigt i overensstemmelse med opfindelsen, foretrækkes det at påføre et forholdsvis tyndt lag af den filmdannende sammensætning på tabletkernen. For at opnå tabletkerner som desintegreres straks 35 efter brydning af filmovertrækket ved brydningsprøven, er det hensigtsmæssigt at inkorporere en effektiv mængde desintegreringsmiddel i kernen.

Ifølge endnu et træk ved opfindelsen er der således tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af en filmovertrukken tablet ifølge opfindelsen som i det fore-40 gående defineret, i hvilken en cefuroxim-axetilindeholdende tabletkerne over- _____:____

I DK 175349 B1 I

I 4 I

I trækkes med en filmdannende komposition, hvilken filmdannende komposition I

I tilføres i en sådan mængde, at brydningstiden for den filmovertrukne tablet er i I

I overensstemmelse med opfindelsen som defineret i det foregående, hvorhos tab- I

I letkernen indeholder en effektiv mængde af et desintegreringsmiddel, så at den I

I 5 desintegrerer straks efter brydning af filmovertrækket ved den foran definerede I

I brydningsprøve. I

I Den filmdannende komposition er fortrinsvis en vandig opløsning af et vandoplø- I

I seligt filmdannende middel, men opløsninger af filmdannende midler i andre op- I

I 10 løsningsmidler kan om ønsket anvendes. Det filmdannende middel kan fx være en I

I polymer substans med passende filmdannende egenskaber, såsom polymere I

stoffer fortrinsvis med en talgennemsnitlig molekylvægt på ikke over 15.000. Eg- I

I nede filmdannende midler er bl.a. hydroxyalkylcelluloser (fx hydroxypropylcellu- I

I lose eller hydroxypropylmethylcelluloser såsom hydroxypropylmethylcellulose 5 I

I 15 eller 6 eller hydroxypropylmethylcellulose 15) og andre cellulosebaserede poly- I

I merer (fx hydroxypropoxy- og methylethere på cellulosesubstrater såsom I

I "Sepifilm" 002) som kan anvendes i både vandige og ikke-vandige opløsningsmid- I

delsystemer; alkylcelluloser såsom methyl- eller ethylcellulose, der kan anvendes I

I i vandigt medium; polyvinylpyrrolidon (vandig eller ikke-vandig opløsning); poly- I

20 vinylacetatphthalat, shellak og zein (som alle kræver ikke-vandige opløsningsmid- I

I delsystemer); og polymersystemer baseret på methacrylsyre og estere deraf, så- I

som "Eudragit"®E og "Eudragit"®E 30D. Især foretrækkes hydroxypropylmethyl- I

I cellulose 5 eller 6. I

I 25 De filmdannende kompositioner kan også passende indeholde excipienter såsom I

I blødgøringsmidler (fx propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol og sorbitol, som I

I alle kan anvendes i vandige systemer; glyceroltriacetat, diethylphthalat og tri- I

ethylcitrat, som alle kan anvendes i ikke-vandige systemer), konserveringsmidler I

I (fx methyl- og propylhydroxybenzoater) og farvestoffer (fx titandioxidpigmenter I

I 30 med lakfarver og jernoxidpigmenter). Inkorporeringen af sådanne expienser for- I

I mindsker generelt brudstyrken af filmovertræk, der er dannet ved anvendelse af I

I filmdannende kompositioner, og dette har den nyttige virkning, at det også ned- I

sætter brydningstiden for filmovertrækkene og derved muliggør anvendelse af I

I tykkere filmovertræk end ellers, mens der stadig fremkommer de ved den forelig- I

I 35 gende opfindelse krævede brydningstider. Vægten af filmovertrækkene, som på- I

I føres tabletter ifølge opfindelsen, er fortrinsvis 1 mg pr. 10-70 mm2, og navnlig 1 I

I mg pr. 12-35 mm2 af tabletters overfladeareal. I

I Tabletkernen kan sammensættes sådan, at den desintegreres straks efter bryd- I

I 40 ning af filmovertrækket, ved at der anvendes inden for området velkendte frem- I

DK 175349 B1 I

gangsmåder. Dette kan sædvanligvis opnås ved anvendelse af desintegrerings- I

midler. Af desintegreringsmidler, der kan anvendes til opnåelse af de ønskede I

desintegeringsegenskaber, kan fx nævnes kartoffelstivelse, natrium-stivelse-gly-

kolat, affedtet soyabønneekstrakt, tværbundet polyvinylpyrrolidon og tværbundne I

5 carboxymethylcelluloser, idet natriumcarboxymethylcelluloser (croscarmellose- I

natrium) især foretrækkes. Tabletkernerne omfatter hensigtsmæssigt fra 2 til 15 I

vægt% desintegreringsmiddel, fortrinsvis fra 4 til 10 vægt%. I

Eksempler på andre farmaceutisk acceptable excipienter, som kan være til stede i I

10 kernen af de filmovertrukne tabletter ifølge opfindelsen, er bindemidler, fx præ- I

gelatineret majsstivelse, polyvinylpyrrolidon og hydroxypropylmethylcelluloser så- I

som hydroxypropylmethylcellulose 5 eller 6; fyldstoffer som fx stivelse, laktose, I

mikrokrystallinsk cellulose og calciumphosphater; smøremidler og flydemidler, fx I

hydrogenerede vegetabilske olier, talkum og kiselsyreanhydrid; og befugtnings- I

15 midler, fx natriumlaurylsulfat. I

Tabletkernerne fremstilles hensigtmæssigt ved, at man blander den aktive bestanddel og excipienteme efterfulgt af sammenpresning (fx valsning) som giver plader, eller direkte presning; som giver tabletemner. De sammenpressede plader 20 eller tabletemner kan derefter nedbrydes til granuler. Granulering kan fx udføres ved at føre tabletemnerne eller de sammenpressede plader gennem en sigte eller en vibrerende granulator. Granulerne kan om ønsket blandes med yderligere excipienter, fx desintegreringsmidler og flydemidler, inden de presses til tabletkerner under anvendelse af fx traditionelle stempler for at give den ønskede kemevægt.

25

Tabletkernen kan overtrækkes med film af den filmdannende komposition ved anvendelse af vandige- eller opløsningsmiddelfremgangsmåder, som er velkendt inden for området. Tabletterne kan overtrækkes i traditionelle overtrækningsmaskiner såsom "Manesty" ® Accelacota-, "DrianrT-overtrækningsmaskiner eller "Hi"-30 coateren. Når for eksempel en 24" "Manesty"® Accelacota anvendes med en belastning på 44.000 tabletter, som beskrevet i følgende eksempel 1, vil den hastighed hvormed den filmdannende komposition påføres tabletkernen hensigtsmæssigt ligge mellem 10 og 40 ml/min., fortrinsvis mellem 20 og 30 mil/min. for at opnå den foretrukne vægt af filmovertrækket som omtalt ovenfor. Temperaturen 35 af den tilførte luft styres hensigtsmæssigt til 40-70°C, fortrinsvis 50-55°C. Fugtigheden af den tilførte luft skal hensigtsmæssigt være op til 30% relativ fugtighed.

Det vil forstås af de sagkyndige, at overtrækningsoperationen styres inden for de ovenfor nævnte parametre, for at undgå deraf følgende overbefugtning med lokal desintegrering, overfladegrubedannelse og udtørring ved spraying og med ringe 40 dækning på grund af de tørre smådråbers formindskede vedhæftning som følge.

I DK 175349 B1

Det vil forstis, at modifikationer af "Manesty"® Accelacota-udstyret, fx ved ud- skiftning af prelpladearrangementet eller anvendelse af anderledes udstyr kan ændre de optimale betingelser for dannelse af filmovertrækkene.

H 5 De overtrukne tabletter kan tørres, fx ved at man lader dem blive i overtræk- ningsmaskinen efter overtrækningen eller ved, at man overfører dem til en tørre- ovn eller varmluftstørrer.

Det cefuroxim-axetil, der er inkorporeret i tabletkernerne skal fortrinsvis være i 10 amorf form, som beskrevet i patentskrift nr. 2.127.401.

H Tabletterne ifølge opfindelsen skal fortrinsvis indeholde 30-95 vægt%, navnlig 50-85 vægt% cefuroxim-axetil. Hver tabletkerne indeholder hensigtsmæssigt 50-500 mg cefuroxim som cefuroxim-axetil. Doser, der gives til behandling af 15 mennesker, vil typisk ligge i området 100-3000 mg cefuroxim pr. dag, fx 250-2000 mg cefuroxim pr. dag til voksne og 125-1000 mg cefuroxim pr. dag til børn, selv om den nøjagtige dosis bl.a. afhænger af indgifthyppigheden.

De følgende eksempler belyser opfindelsen.

I 20

Det cefuroxim-axetil som anvendtes i eksemplerne var et yderst rent og amorft I materiale fremstillet ifølge GB patentskrift nr. 2.127.401.

”Opaspray"-pigmenter er baseret pi titandioxid med lakfarver og leveredes af I 25 Colorcon Ltd. i Orpington, Kent, United Kingdom.

I Alle procenter er vægtprocenter, medmindre andet er angivet.

7 DK 175349 B1

Eksempel 1

Tabletkerne mo/tablet 5 Cefuroxim-axetil, ækvivalent med 125,00 mg cefuroxim

Mikrokrystallinsk cellulose 47,51

Croscarmellose-natrium type A 20,00

Natriumlaurylsulfat 2,25

Siliciumdioxid 0,63 10 Hydrogeneret vegetabilsk olie 4,25

Alle bestanddele bortset fra siliciumdioxidet og halvdelen af croscarmellose-natri-ummet blev sammenblandet og presset ved anvendelse af valsepresse. Det sammenpressede materiale blev findelt i en vibrationsgranulator, og de fremkomne 15 granuler blev blandet med de resterende excipienter og derefter sammenpresset ved anvendelse af en traditionel tabletteringsmaskine.

Filmdannende komposition % v/r *

Hydroxypropylmethylcellulose 5 eller 6 10,00 20 Propylenglykol 0,60

Methylhydroxybenzoat 0,10 "Opaspray" hvidt m-1-7120 7,00

Propylhydroxybenzoat 0,08

Destilleret vand op til 100% 25 * v/r: vægt/rumfang, dvs. forhold mellem enheder af faststof og væske som mellem g og ml.

Den filmdannende komposition blev fremstillet ved dispergering af bestanddelene 30 i destilleret vand. Den påførtes herefter på ca. 44.000 tabletter i en 24” "Manesty" 9 Accelacota med en tilstræbt overtræksvægt på ca. 1 mg pr. 27 mm2 på tabletterne. Påføringshastigheden af den filmdannende komposition blev fastholdt i området 20-30 ml/min. og temperaturen af den indkommende luft fastholdtes mellem 50 og 55°C, idet man sikrede at fugtigheden af den indkommende luft 35 ikke oversteg 30%. Justeringer af påføringshastigheden og temperaturen af den indkommende luft blev foretaget inden for ovennævnte grænser efter behov i løbet af sprøjteoperationen for at undgå enten overbefugtning eller udtørring som tidligere nævnt. 1

Gennemsnitlig filmovertræksbrydningstid (100 tabletter) = 4,9 sekunder.

I DK 175349 B1

I I

I Eksempel 2 I

I Tabletkerne mq/tablet I

i I

Cefuroxim-axetil, ækvivalent med 250,00 mg cefuroxim I

I Mikrokrystallinsk cellulose 95,02 I

Croscarmellose-natrium type A 40,00 I

I N atriu m la u ryl sulfat 4,50 I

10 Siliciumdioxid 1,25 I

I Hydrogeneret vegetabilsk olie 8,5 I

I Alle bestanddele bortset fra siliciumdioxid og halvdelen af croscarmellose-natri- I

ummet blev blandet og sammenpresset ved anvendelse af valsepresse. Det sam- I

15 menpressede materiale blev findelt i en vibrerende granulator og det fremkomne I

granulat blandedes med de resterende excipienter og dernæst presset under an- I

vendelse af en traditionel tabletteringsmaskine. I

H Filmdannende komposition % v/r I

20 Hydroxypropylmethylcellulose 5 eller 6 10,00 I

I Propylenglykol 0,60 I

I Methylhydroxybenzoat 0,10 I

I "Opaspray” hvidt m-1-4395 B 12,00 I

I Propylhydroxybenzoat 0,08 I

I 25 Destilleret vand op til 100% I

I Den filmdannende komposition fremstilledes ved dispergering af bestanddelene i I

I destilleret vand. Den blev dernæst påført på omtrent 22.000 tabletter i en 24" I

I "Manesty” ® Accelacota med en tilstræbt overtræksvægt på 1 mg pr. 32 mm2 på I

I 30 tabletterne under betingelser ifølge eksempel 1. I

I Gennemsnitlig filmovertræksbrydningstid (100 tabletter) = 3,5 sekunder. I

DK 175349 B1 9

Eksempel 3

Tabletkerne ma/tablet 5 Cefuroxim-axetil, ækvivalent med 250,00 mg cefuroxim

Mikrokrystallinsk cellulose 94,55

Croscarmellose-natrium type A 15,50

Natriumlaurylsulfat 4,50

Siliciumdioxid 1,25 10 Hydrogeneret vegetabilsk olie 8,50

Alle bestanddelene bortset fra siliciumdioxid blandes og presses ved hjælp af en valsepresse. Det sammenpressede materiale findeles ved hjælp af en vibrerende granulator og det fremkomne granulat blandes med siliciumoxid og presses i en 15 konventionel tabletteringsmaskine.

Filmdannende komposition % v/r

Hydroxypropylmethylcellulose 5 eller 6 10,00

Propylenglykol 0,60 20 Methylhydroxybenzoat 0,10

Propylhydroxybenzoat 0,08 "Opaspray" hvidt m-1-4395 B 12,00

Destilleret vand op til 100% 25 Filmovertrækket fremstilles ved dispergering af bestanddelene i destilleret vand. Tabletter overtrækkes ifølge filmovertrækningsteknikken fra eksempel 1 og 2, idet der tilstræbes en overtræksvægt pi ca. 1 mg pr. 32 mm2. 1 40

Eksempel 4

Tabletkerne mo/tablet

Cefuroxim-axetil, ækvivalent med 500,00 mg cefuroxim 35 Mikrokrystallinsk cellulose 190,04

Croscarmellose-natrium type A 80,00 IMatriumlaurylsulfat 9,00

Siliciumdioxid 2,50

Hydrogeneret vegetabilsk olie 17,00

Claims

10 Methylhydroxybenzoat 0,10 I "Opaspray" hvidt m-1-4399 12,00 Propylhydroxybenzoat 0,08 Destilleret vand op til 100% H 15 Den filmdannende komposition fremstilledes ved dispergering af bestanddejene i destilleret vand. Den blev derefter påført på ca. 11.000 tabletter i en 24" "Mane- sty" ® Accelacota med en tilstræbt overtræksvægt på 1 mg pr. 27 mm2 på tablet - tersom beskrevet i eksempel 1.

20 Gennemsnitlig filmovertræksbrydningstid (100 tabletter) = 2,5 sekunder. I Patentkrav

1. Farmaceutisk tablet til oral indgift, der omfatter en tabletkerne indeholdende en effektiv mængde cefuroxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, der tjener til at maskere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket fil- movertræk har en tykkelse hvorved brydningstiden er på under 40 sekunder, målt ved en brydningsprøve hvor tabletten anbringes i et bægerglas med 0,07 M salt- I 30 syre ved 37°C, hvor brydningstiden bestemmes som den tid, der forløber inden tabletkernen gennem det brudte filmovertræk bliver synlig for det ubevæbnede øje og hvorhos tabletkernen desintegreres straks efter brydning af filmovertræk- ket ved denne brydningsprøve. I 35 2. Farmaceutisk tablet ifølge krav 1, hvor filmovertrækkets brydningstid er på un- I der 25 sekunder.

3. Farmaceutisk tablet ifølge krav 2, hvor filmovertrækkets brydningstid er på un- I der 15 sekunder. - ,r ^ *~ ' j."j-y -tv -^æron ·ι ·. · · *\ *ft ".“iB·'? ' ', ' "Vfc 'TTV DK 175349 B1 11

4. Farmaceutisk tablet til oral indgift, der omfatter en tabletkerne, der indeholder en effektiv mængde cefuroxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, der tjener til at maskere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket filmovertræk har en tykkelse hvorved den gennemsnitlige brydningstid for en por- 5 tion på 20 tabletter er på under 35 sekunder, ved måling ved den brydningsprøve • der er defineret i krav 1 og hvorhos tabletkernen desintegreres straks efter bryd ningen af filmovertrækket ved nævnte brydningsprøve.

5. Farmaceutisk tablet ifølge krav 4, hvor den gennemsnitlige brydningstid for en 10 portion på 20 tabletter er på under 25 sekunder.

6. Farmaceutisk tablet ifølge krav 5, hvor den gennemsnitlige brydningstid for en portion på 20 tabletter er på under 15 sekunder.

7. Farmaceutisk tablet til oral indgift, der omfatter en tabletkerne indeholdende en effektiv mængde cefuroxim-axetil som virksom bestanddel og et filmovertræk, som tjener til at maskere cefuroxim-axetils bitre smag efter oral indgift, hvilket filmovertræk har en tykkelse hvorved den gennemsnitlige brydningstid for en portion på 100 tabletter er på under 30 sekunder, ved måling ved den brydnings-20 prøve, der er defineret i krav 1 og hvorhos tabletkernen desintegreres straks efter brydning af filmovertrækket ved nævnte brydningsprøve.

8. Farmaceutisk tablet ifølge krav 7, hvor den gennemsnitlige brydningstid for en I portion på 100 tabletter er på under 20 sekunder. I 25

9. Farmaceutisk tablet ifølge krav 8, hvor den gennemsnitlige brydningstid for en I portion på 100 tabletter er på under 12 sekunder.

10. Farmaceutisk tablet ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor I 30 filmovertrækkets vægt er 1 mg pr. 10-70 mm2 af tablettens overfladeareal.

11. Farmaceutisk tablet ifølge krav 10, hvor filmovertrækkets vægt er 1 mg pr. I 12-35 mm2 af tablettens overfladeareal. I 35 12. Farmaceutisk tablet ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor I tabletkernen indeholder cefuroxim-axetil i amorf form.

13. Farmaceutisk tablet ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor I tabletkernen indeholder et desintegreringsmiddel. I 40 I DK 175349 B1

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk tablet som angivet i et hvil- ket som helst af de foregående krav, hvor en cefuroxim-axetil-indeholdende tab- letkerne overtrækkes med en filmdannende komposition, hvilken filmdannende komposition tilføres i en sådan mængde, at brydningstiden for den filmo vertru kne 5 tablet er som defineret i et hvilket som helst af kravene 1-9, hvorhos tabletkernen I indeholder en effektiv mængde af et desintregeringsmiddel, så at den desinte- grerer straks efter brydningen af filmovertrækket ved den i krav 1 definerede brydningsprøve.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, hvor tabletkernen fremstilles ved, at man presser et granulat indeholdende cefuroxim-axetil og ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 14 eller 15, hvor granulatet indeholder et desin- 15 tegreringsmiddel.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 15 eller 16, hvor granulatet er blandet med et desintegreringsmiddel forud for presningen.

18. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 14-17, hvor den filmdannende komposition indeholder en vandig opløsning af et vandopløseligt filmdannende middel.