WO2023068289A1 - 医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

医薬組成物およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023068289A1
WO2023068289A1 PCT/JP2022/038888 JP2022038888W WO2023068289A1 WO 2023068289 A1 WO2023068289 A1 WO 2023068289A1 JP 2022038888 W JP2022038888 W JP 2022038888W WO 2023068289 A1 WO2023068289 A1 WO 2023068289A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
granulation
dietary fiber
mass
composition according
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/038888
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊範 大関
正喜 大川原
俊介 清
昌洋 黒野
瑞枝 杉浦
Original Assignee
三生医薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 三生医薬株式会社 filed Critical 三生医薬株式会社
Publication of WO2023068289A1 publication Critical patent/WO2023068289A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a method for producing the same.
  • DDS drug delivery system
  • enteric-coated preparations can prevent the inactivation and decomposition of medicinal ingredients by gastric acid and gastric digestive enzymes, and the occurrence of intragastric side effects due to medicinal ingredients.
  • Patent Document 1 discloses an active substance containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and granules having an enteric layer coated with the active substance.
  • Patent Document 1 in order to formulate esomeprazole, which is extremely labile to acid, a solid formulation having an enteric layer is used, and macrogol is used as a plasticizer for the enteric layer to increase the content of the active ingredient. It is described that effects such as suppressing the increase of related substances can be obtained.
  • the present invention includes, for example, the following aspects.
  • [1] core particles containing a medicinal ingredient and dietary fiber; a coated particle layer that coats the core particles; A pharmaceutical composition comprising: [2] The pharmaceutical composition according to [1] above, wherein the dietary fiber contains at least one selected from the group consisting of chitosan, chitin, cellulose, hemicellulose, lignin, and pullulan. [3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2] above, wherein the core particles further contain a thickening agent.
  • the thickener is inulin, pectin, processed pectin, guar gum, guar gum decomposition products, psyllium seed gum, karaya gum, tragacanth gum, gum arabic, resistant starch, resistant dextrin, isomaltodextrin, polydextrose , methylcellulose, soybean polysaccharide, ⁇ -glucan, glucomannan, galactomannan, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, levan, lignin, alginic acid and its salts, agarose, gelatin, carrageenan, agar, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminoalkyl
  • the medicinal ingredient is mesalazine, salazosulfapyridine, prednisolone, azathioprine, tacrolimus, budesonide, 5-aminosalicylic acid, ustekinumab, sulfasalazine, anti-TNF antibody, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, betamethasone phosphate, azathioprine,
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [9] above, comprising at least one selected from the group consisting of 6-mercaptopurine, cyclosporin, and natalizumab.
  • a granulating aqueous solution containing a medicinal ingredient, dietary fiber, and water is intermittently injected in predetermined amounts, and droplets of the granulating aqueous solution are introduced into a fluidized bed made of a coating agent, and the liquid is
  • the method for producing the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10] above, which comprises a granulation step of attaching the coating agent to the surface of the droplet and allowing the coating agent to absorb moisture.
  • a novel enteric pharmaceutical composition and the like are provided.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention.
  • composition according to the present invention comprises core particles containing a medicinal ingredient and dietary fiber, and a coated particle layer coating the core particles.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention is enteric.
  • the pharmaceutical composition can enhance the therapeutic effect of the medicinal ingredient and/or reduce the side effects of the medicinal ingredient.
  • the pharmaceutical composition exhibits small intestine enteric properties.
  • the pharmaceutical composition exhibits colonic and enteric properties.
  • intestine means the interior of the small intestine and/or the interior of the large intestine.
  • enterric means small intestine enteric and/or large intestine enteric.
  • various requirements described as preferred embodiments described in this specification can be combined.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention.
  • a pharmaceutical composition 10 has a core particle 1 containing a medicinal ingredient and dietary fiber, and a coated particle layer 2 coating the core particle 1 .
  • the coated particle layer 2 formed by attaching a coating agent to the surface of the core particle 1, the pharmaceutical composition 10 can be granulated.
  • the coated particle layer 2 when a solid preparation containing the pharmaceutical composition 10 is ingested, at least a portion of the coated particle layer 2 flakes off or dissolves in the oral cavity, esophagus, or stomach.
  • the contact area of the core particles 1 with the gastric juice increases. It maintains its shape or has a swelled form by absorbing moisture such as saliva and gastric juice. Therefore, the medicinal ingredient in the core particles 1 does not elute or hardly elutes in the stomach.
  • the pharmaceutical composition 10 from which at least a part of the coating particle layer 2 is peeled off or dissolved in the stomach then moves into the intestine.
  • the medicinal component of the core particles 1 is eluted due to changes in pH in the intestine and/or decomposition of dietary fiber by intestinal bacteria. Thereby, the pharmaceutical composition 10 can selectively release the active ingredient in the intestine, ie, exhibits enteric properties.
  • the medicinal ingredient is encapsulated in core particles together with dietary fiber.
  • it differs from conventional enteric preparations in which the active ingredient and the enteric layer are present in different layers. That is, in the pharmaceutical composition of the preferred embodiment of the present invention, nonuniform dissolution of the active ingredient due to nonuniformity of the formed enteric layer is less likely to occur than in conventional enteric preparations. That is, the pharmaceutical composition according to the present embodiment can enable uniform elution of active medicinal ingredients.
  • the pharmaceutical composition contains dietary fiber. Therefore, the pharmaceutical composition can have a preventive effect on dyslipidemia, diabetes, colon cancer, constipation, and obesity due to dietary fiber.
  • the medicinal ingredients of the pharmaceutical composition are used for dyslipidemia, diabetes, and colon cancer, their efficacy can be enhanced synergistically.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition has side effects such as constipation and obesity, the side effects can be prevented or reduced.
  • the average particle size of the pharmaceutical composition is preferably 10-1000 ⁇ m, more preferably 100-500 ⁇ m.
  • the average particle size of the pharmaceutical composition is 10 ⁇ m or more, sufficient hardness can be obtained, and the shape can be maintained during the formulation process such as tableting, which is preferable.
  • the average particle size of the pharmaceutical composition is 1000 ⁇ m or less, because the obtained tablets and the like can have a size that is easy to take.
  • particle size means the maximum distance between two points on the outline of an object.
  • the "average particle diameter” means the average value of the particle diameters of arbitrary 50 objects included in one field of view of a scanning electron microscope (SEM).
  • Core particles contain the active ingredient and dietary fiber.
  • the core particles may further contain thickeners, enteric polymers, pH adjusters, solvents, additives and the like.
  • the average particle size of the core particles is preferably 5-1000 ⁇ m, more preferably 100-500 ⁇ m. It is preferable that the average particle size of the core particles is 5 ⁇ m or more because the ratio of the core particles can be increased. On the other hand, it is preferable that the average particle size of the core particles is 1000 ⁇ m or less, because the resulting tablet or the like can have a size that is easy to take.
  • the medicinal ingredient is not particularly limited, it is preferable that it exhibits a therapeutic effect by being absorbed or acting in the small intestine or large intestine.
  • Medicinal ingredients include, for example, mesalazine, salazosulfapyridine, prednisolone, azathioprine, tacrolimus, budesonide, 5-aminosalicylic acid, ustekinumab, sulfasalazine, anti-TNF antibody, betamethasone, betamethasone sodium phosphate, betamethasone phosphate, azathioprine, 6- At least one selected from the group consisting of mercaptopurine, cyclosporine, and natalizumab.
  • the anti-TNF antibody is not particularly limited, but includes adalimumab, golimumab, infliximab, certolizumab pegol, and the like.
  • the above-mentioned active ingredient may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • medicinal ingredients it is preferable to include salazosulfapyridine, prednisolone, tacrolimus, betamethasone, or cyclosporine.
  • the medicinal ingredients described above may be used alone or in combination of two or more.
  • the active ingredient preferably contains at least one selected from the group consisting of therapeutic agents for dyslipidemia, therapeutic agents for diabetes, and therapeutic agents for colorectal cancer.
  • the medicinal ingredient preferably has at least one side effect of constipation and obesity.
  • the content of the medicinal ingredient is preferably 0.01 to 5% by mass, more preferably 0.05 to 3% by mass, and 0.1 to 1% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. % is more preferred.
  • Dietary fiber has functions such as preventing or suppressing elution of medicinal ingredients in the stomach and eluting medicinal ingredients in the intestine. Whether the medicinal ingredient is eluted in the small intestine (whether the pharmaceutical composition is enteric-coated in the small intestine) or in the large intestine (whether the pharmaceutical composition is enteric-coated in the large intestine) depends, for example, on the type of dietary fiber. , the degree of cross-linking, and the content can be changed as appropriate.
  • the dietary fiber preferably contains at least one selected from the group consisting of chitosan, chitin, cellulose, hemicellulose, lignin, and pullulan, more preferably chitosan and/or pullulan, and contains chitosan. is more preferred.
  • these dietary fibers may be used independently or may be used in combination of 2 or more types.
  • the dietary fiber is crosslinked.
  • cross-linking the dietary fiber contained in the core particles of the preferred embodiment of the composition of the present invention for example, the water absorption of the dietary fiber can be reduced. As a result, expansion of the core particles in the stomach becomes less likely, and the medicinal ingredient is less likely to be eluted in the stomach.
  • Crosslinked dietary fiber can be decomposed under the influence of pH in the large intestine and/or by intestinal bacteria in the large intestine. May exhibit colonic enteric properties.
  • the presence or absence of cross-linking of dietary fiber can be confirmed by observing with a scanning electron microscope (SEM).
  • the degree of cross-linking of dietary fiber may be, for example, 0.001% or more, 0.01% or more, 0.1% or more, or 1% or more. Also, the degree of cross-linking of dietary fiber may be, for example, 80% or less, 70% or less, 60% or less, or 50% or less. In addition, in this specification, the "degree of cross-linking of dietary fiber" can be measured by a swelling test. Moreover, in this specification, the upper limit and the lower limit can be appropriately combined, and the numerical range indicated thereby is also disclosed.
  • the content of dietary fiber is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, and 1.5% by mass or more, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. is more preferable, and from the viewpoint of further enhancing enteric properties, it is particularly preferable that the amount is 2.5% by mass or more.
  • a dietary fiber content of 0.5% by mass or more is preferable because the elution of the medicinal ingredient in the stomach can be suppressed or prevented.
  • the upper limit of the dietary fiber content is not particularly limited, it is preferably 20% by mass or less, more preferably 10% by mass or less, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferably not more than 4% by mass, most preferably not more than 4% by mass.
  • the content of dietary fiber is preferably 0.5 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition, preferably 0.5 It is more preferably from 1 to 10% by mass, further preferably from 0.5 to 5% by mass, particularly preferably from 1 to 5% by mass, and most preferably from 1 to 3% by mass.
  • the content of dietary fiber is preferably 0.5 to 20% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably 2 to 20% by mass, further preferably 1.5 to 10% by mass, particularly preferably 2 to 10% by mass, and most preferably 3 to 5% by mass. .
  • the core particles may further contain a thickening agent.
  • the thickener has a function of adjusting the shape of the core particles, a function of adjusting physical properties (such as hardness) of the pharmaceutical composition, and the like.
  • Thickeners include inulin, pectin, processed pectin, guar gum, guar gum decomposition product, psyllium seed gum, karaya gum, tragacanth gum, gum arabic, resistant starch, resistant dextrin, isomaltodextrin, polydextrose, methylcellulose, soybean.
  • the content of the thickening agent is preferably 1 to 20% by mass, more preferably 1 to 12% by mass, and 2 to 10% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferred.
  • the content of the thickener is 1% by mass or more, the shape can be easily maintained until granulation after injection, which is preferable.
  • the content of the thickener is 20% by mass or less, the aqueous solution for granulation can have a viscosity suitable for injection, which is preferable.
  • the content of the thickening agent is preferably 0.5 to 20% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, and 0.5 to 20% by mass.
  • the content of the thickening agent is preferably 0.5 to 20% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, It is more preferably 3 to 20% by mass, even more preferably 4 to 20% by mass, particularly preferably 4 to 12% by mass, and most preferably 4 to 8% by mass.
  • the ratio of the thickener content (mass%) to the dietary fiber content (mass%) (thickener/dietary fiber) is preferably 0.1 to 15, and 0.3 to 10. is more preferably 0.3 to 6, particularly preferably 0.3 to 3, very preferably 0.6 to 2, and 0.7 to 1.5. Most preferably there is.
  • the core particles may further contain an enteric polymer.
  • An enteric polymer means a polymer other than the above-mentioned dietary fiber, which does not dissolve in the stomach but dissolves in the intestine.
  • the enteric polymer has a function of adjusting the enteric properties of the pharmaceutical composition, for example, by being contained together with the dietary fiber.
  • enteric polymers include, but are not particularly limited to, shellac, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), polyvinyl alcohol phthalate, and methacrylic acid copolymers. These enteric polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPPMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • methacrylic acid copolymers examples include, but are not particularly limited to, shellac, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), polyvinyl alcohol phthalate, and methacrylic acid copolymers. These enteric polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the enteric polymer is preferably 20% by mass or less, more preferably 10% by mass or less, and even more preferably 5% by mass or less, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. , 0.1 to 5% by weight.
  • the core particles may further contain a pH adjuster.
  • the pH adjuster has a function of improving the stability of the active ingredient by controlling the pH inside the core particles.
  • pH adjusters include, but are not limited to, lactic acid, acetic acid, acetates (sodium acetate, etc.), citric acid, citrates (sodium citrate, etc.), phosphoric acid, phosphates (sodium phosphate, etc.), isopropanolamine, triisopropanolamine, triethanolamine, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • the core particles may contain a solvent.
  • a solvent has a function of adjusting the dispersibility of an active ingredient, the hardness of a pharmaceutical composition, and the like.
  • solvents examples include water and organic solvents.
  • organic solvent examples include, but are not limited to, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dicaprate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monooleate, benzyl benzoate, octyldecyl triglyceride, oleic acid, citric acid, triethyl acid, dimethylpolysiloxane, cinnamaldehyde, medium chain mono/diglyceride, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, piperonyl butoxide, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, butylphthalyl butyl glycolate, octyldodecyl myristate, ethyl butyrate, ethanol, isopropanol and the like.
  • the solvent preferably contains water.
  • the above-mentioned solvent may be used independently or may be used in combination of 2 or more types.
  • the solvent content is preferably 1 to 40% by mass, more preferably 3 to 20% by mass, and even more preferably 5 to 15% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. .
  • the core particles may contain additives.
  • Additives are not particularly limited, but include coloring agents, masking agents, sweeteners, antioxidants, preservatives, lubricants, fragrances, cross-linking agents, and the like. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the coating particle layer of the composition of the invention coats the core particles.
  • the coated particle layer contains a coating agent.
  • a coated particle layer is formed when the coating agent adheres to the surface of the core particles and forms a layered form.
  • the coated particle layer of the present invention is layered, and includes a form in which the core particles are completely covered and a form in which the core particles are partially covered. In the form in which the core particles are partially covered, the core particles that are not covered with the coated particle layer are partially exposed.
  • the coating is not particularly limited, but is usually water-insoluble particles.
  • coating agents include divalent or higher metal salts, inorganic substances, polysaccharides or derivatives thereof, organic polymers, and the like.
  • Examples of the divalent or higher metal salt include calcium chloride, calcium carbonate, calcium oxide, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium stearate, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium silicate, and chloride.
  • inorganic substances examples include anhydrous silicic acid, silicon dioxide, titanium oxide, kaolin, diatomaceous earth, bentonite, zeolite, and talc.
  • polysaccharides or derivatives thereof examples include corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, agar powder, crystalline cellulose, ethyl cellulose, croscarmellose sodium, low-substituted carboxymethyl starch sodium, and sodium starch glycolate. .
  • organic polymer examples include crospovidone, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, and the like.
  • the coating preferably contains a divalent or higher metal salt, and at least one selected from the group consisting of calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium oxide, magnesium oxide, and aluminum silicate. and more preferably calcium hydrogen phosphate and/or calcium dihydrogen phosphate.
  • the coating agents described above may be used alone or in combination of two or more.
  • the average particle size of the coating agent is preferably 1 to 100 ⁇ m, more preferably 2 to 50 ⁇ m, even more preferably 3 to 30 ⁇ m. It is preferable that the coating agent has an average particle size of 1 ⁇ m or more because the fluidity of the coating agent can be increased. On the other hand, it is preferable for the coating agent to have an average particle size of 100 ⁇ m or less, because the binding force with the core particles can be increased due to the small surface area.
  • the content of the coating agent is preferably less than 95% by mass, more preferably less than 90% by mass, and even more preferably less than 85% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the lower limit of the content of the coating agent is not particularly limited, but is preferably 1% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, more preferably 40% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, it is 60% by mass or more, particularly preferably 70% by mass or more.
  • the content of the coating agent is preferably 20% by mass or more and less than 95% by mass, more preferably 60% by mass or more and less than 90% by mass, relative to the total mass of the pharmaceutical composition. It is preferably 70% by mass or more and less than 90% by mass, and particularly preferably 70% by mass or more and less than 85% by mass.
  • a method for producing a pharmaceutical composition is provided.
  • an aqueous solution for granulation containing a medicinal ingredient, dietary fiber, and water is intermittently injected in predetermined amounts, and droplets of the aqueous solution for granulation are introduced into a fluidized bed made of a coating agent. and a granulation step of attaching the coating agent to the surfaces of the droplets and allowing the coating agent to absorb moisture.
  • the manufacturing method may further include a cross-linking step of cross-linking the dietary fiber with a cross-linking agent.
  • the granulation method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 2019-073459 can be used. Specifically, an aqueous solution for granulation containing a medicinal ingredient, dietary fiber, and water is intermittently injected in predetermined amounts. Then, droplets of the aqueous solution for granulation are introduced into a fluidized bed made of a coating agent, and the coating agent is adhered to the surface of the droplets to allow the coating agent to absorb moisture.
  • the aqueous solution for granulation contains active ingredients, dietary fiber, and water.
  • the aqueous solution for granulation may further contain thickeners, enteric polymers, pH adjusters, cross-linking agents, solvents, additives and the like.
  • An aqueous granulating solution may be included in the core particles of the pharmaceutical composition.
  • ingredients such as medicinal ingredients, dietary fiber, thickener, enteric polymer, pH adjuster, solvent, and additives are as described above.
  • the content of each component such as the medicinal ingredient, dietary fiber, thickener, enteric polymer, pH adjuster, solvent, and additive is such that the content in the core particle of the pharmaceutical composition is within the above range. It is preferable to adjust the amount.
  • the water content is preferably 60 to 98% by mass, more preferably 70 to 95% by mass, and 80 to 90% by mass with respect to the total mass of the aqueous solution for granulation. is more preferred.
  • the form of the pharmaceutical composition can be favorably formed when droplets of the aqueous solution for granulation are put into a fluidized bed composed of a coating agent, which will be described later.
  • the aqueous solution for granulation may contain a cross-linking agent.
  • the cross-linking step can be performed immediately after the granulation step. At some point in the granulation process, at least part of the dietary fiber may undergo a cross-linking reaction with the cross-linking agent.
  • cross-linking agent examples include, but are not limited to, dicarboxylic acid compounds such as fumaric acid, maleic acid, citric acid, and succinic acid; ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde compounds such as acrolein, methacrolein, crotonaldehyde, and cinnamaldehyde; Dialdehyde compounds such as aldehyde, malondialdehyde and glyoxal; acrylamide; dimethacrylic acid and the like.
  • dicarboxylic acid compounds such as fumaric acid, maleic acid, citric acid, and succinic acid
  • ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde compounds such as acrolein, methacrolein, crotonaldehyde, and cinnamaldehyde
  • Dialdehyde compounds such as aldehyde, malondialdehyde and glyoxal
  • acrylamide dime
  • the cross-linking agent preferably contains ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde compounds and dialdehyde compounds, more preferably crotonaldehyde, cinnamaldehyde, glutaraldehyde, malondialdehyde, glyoxal, cinnamaldehyde, It is more preferred to contain glutaraldehyde, and it is particularly preferred to contain glutaraldehyde.
  • These cross-linking agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the cross-linking agent is preferably 1 to 30% by mass, more preferably 2 to 20% by mass, more preferably 3 to 15% by mass, based on the total mass of the aqueous solution for granulation. More preferred.
  • the viscosity of the aqueous solution for granulation is not particularly limited, it is preferably 0.5 to 20,000 mPa, more preferably 1 to 10,000 mPa.
  • the viscosity of the aqueous solution for granulation is 0.5 mPa or more, the droplets of the injected aqueous solution for granulation are preferably kept in shape when they are introduced into the fluidized bed.
  • the viscosity of the aqueous solution for granulation is 20000 mPa or less, it is preferable because the productivity is excellent.
  • the aqueous solution for granulation is intermittently injected by a predetermined amount. At this time, the injected aqueous solution for granulation takes the form of droplets. Injection of the aqueous solution for granulation can be carried out, for example, by a liquid agent fixed quantity ejection device equipped with an ejection nozzle.
  • the injection amount of the aqueous solution for granulation per injection can usually be controlled by the nozzle diameter and the ejection pressure of the ejection nozzle of the liquid agent fixed quantity ejection device.
  • the average particle diameter of the core particles can be controlled by adjusting the injection amount of the aqueous solution for granulation.
  • the nozzle diameter of the discharge nozzle is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 1.0 mm, more preferably 0.2 to 0.5 mm.
  • a discharge nozzle having a nozzle diameter of 0.1 mm or more is preferable from the viewpoints of being able to discharge even a highly viscous aqueous solution for granulation and being excellent in productivity.
  • the nozzle diameter of the discharge nozzle is 1.0 mm or less, because the shape of the droplet can be maintained when it comes into contact with the fluidized bed.
  • the discharge pressure is not particularly limited, it is preferably 0.1 to 5.0 MPa, more preferably 0.1 to 2.0 MPa.
  • the ejection pressure is 0.1 MPa or more, it is preferable from the viewpoints of being excellent in productivity, and being able to eject even a highly viscous aqueous solution for granulation.
  • the ejection pressure is 5.0 MPa or less, it is preferable because the shape of the droplets can be maintained when they come into contact with the fluidized bed.
  • the time between injections of the aqueous solution for granulation is usually controlled by the number of intermittent injections of the liquid agent dispensing device.
  • the number of intermittent injections is not particularly limited, it is preferably 500 to 50,000 rpm, more preferably 1,000 to 20,000 rpm. An intermittent injection rate of 500 rpm or more is preferable because productivity can be increased.
  • the intermittent injection speed is 50,000 rpm or less, it is possible to suppress the heat generation of the device due to friction, which is preferable.
  • the term "intermittent injection number” means the number of injections per minute.
  • the injected droplets of the aqueous solution for granulation are introduced into the fluidized bed.
  • the fluidized bed accommodates the coating agent, and the droplets contact the coating agent in the fluidized bed to adhere the coating agent to the surfaces of the droplets.
  • the adhering coating agent absorbs water in the droplets, so that the fluidity of the droplets is lowered to form core particles.
  • the coating agent adhering to the core particles forms a layered structure to form a coated particle layer.
  • a pharmaceutical composition can thus be produced.
  • the coating agent is as described above.
  • a fluidized bed is, for example, a bread granulator containing a coating agent and tumbling it.
  • the rotating pan imparts a tumbling action to the coating, allowing the coating to assume a layered configuration when the droplets contact the coating. Also, collisions with subsequent droplets can be prevented or suppressed.
  • the vibration given to the coating agent in the fluidized bed is not particularly limited, but is preferably 10 to 500 rpm, more preferably 20 to 200 rpm. It is preferable that the vibration is 10 rpm or more because collision with subsequent droplets can be prevented or suppressed. On the other hand, if the vibration is 500 rpm or less, it is possible to prevent the coated particles from being unevenly distributed due to centrifugal force, which is preferable.
  • the method of manufacturing the pharmaceutical composition may further comprise a cross-linking step.
  • the dietary fiber is cross-linked, and a pharmaceutical composition exhibiting enteric properties, preferably colonic properties, can be produced.
  • the cross-linking method is not particularly limited, but includes a method of contacting the pharmaceutical composition obtained in the granulation step with a cross-linking agent, and a method of reacting the dietary fiber and the cross-linking agent contained in the pharmaceutical composition obtained in the granulation step. methods and the like.
  • a cross-linking agent those mentioned above can be used.
  • the method of contacting the pharmaceutical composition with the cross-linking agent is not particularly limited, but includes a method of immersing the pharmaceutical composition in a solution containing the cross-linking agent, a method of spraying the solution containing the cross-linking agent onto the pharmaceutical composition, and the like.
  • the chitosan can be crosslinked by immersing the pharmaceutical composition in an aqueous solution of glutaraldehyde.
  • the amino group of chitosan can be crosslinked by forming an imine with the carbonyl group of glutaraldehyde.
  • the pharmaceutical composition has a coated particle layer, voids may exist in the coated particle layer. Therefore, when the pharmaceutical composition is immersed in an aqueous solution of glutaraldehyde, chitosan in the core particles may react with glutaraldehyde. can.
  • the pharmaceutical composition obtained in the granulation step contains dietary fiber and a cross-linking agent.
  • the dietary fiber can be crosslinked by reacting the dietary fiber and the crosslinking agent in the crosslinking step.
  • the cross-linking temperature is not particularly limited, and is preferably 10 to 80°C, more preferably 15 to 75°C.
  • the crosslinking time is not particularly limited, preferably 6 to 72 hours, more preferably 12 to 48 hours.
  • a modification of the method for producing the pharmaceutical composition described above includes a pre-granulation cross-linking step of cross-linking dietary fiber in an aqueous granulation solution containing a medicinal ingredient, dietary fiber, a cross-linking agent, and water, A granulation step is included in which droplets of the aqueous solution for granulation are introduced into a fluidized bed comprising a coating agent, the coating agent is adhered to the surface of the droplets, and water is absorbed by the coating agent.
  • a post-granulation cross-linking step of cross-linking the dietary fiber may be further included. That is, the modified example is to cross-link the dietary fibers in the aqueous solution for granulation before granulation.
  • the cross-linking step before granulation is a step of cross-linking dietary fibers in an aqueous solution for granulation containing a medicinal ingredient, dietary fiber, a cross-linking agent, and water.
  • the cross-linking temperature and cross-linking time are as described above.
  • the granulation step In the granulation step, droplets of an aqueous solution for granulation containing crosslinked dietary fiber are introduced into a fluidized bed made of a coating agent, and the coating agent is adhered to the surface of the droplets to allow the coating agent to absorb moisture. is.
  • the granulation step can be performed in the same manner as described above.
  • the modified example may further include a post-granulation cross-linking step.
  • the cross-linking step after granulation can be performed by the same method as the above-described cross-linking step. That is, the pharmaceutical composition may be brought into contact with a freshly prepared cross-linking agent, or the dietary fiber and cross-linking agent remaining in the pharmaceutical composition obtained in the granulation step may be further reacted.
  • Solid Formulation According to one aspect of the present invention, there is provided a solid formulation containing the pharmaceutical composition.
  • the dosage form of the solid preparation is not particularly limited, but includes tablets, capsules, powders, fine granules, granules and the like.
  • the solid formulation is preferably a tablet.
  • a tablet is usually formed by compressing a pharmaceutical composition. At this time, excipients, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, suspending agents, coating agents, antioxidants, dispersing agents, flow agents, flavoring agents, sweeteners, and sweeteners are added to the pharmaceutical composition. Flavors, coloring agents and the like may be added and compression molded.
  • Example 1 (Granulation process) An aqueous solution for granulation was prepared. First, salazosulfapyridine (SASP) and chitosan, which are medicinal ingredients, were added to a 0.4% aqueous acetic acid solution to obtain a mixed solution. Next, sodium alginate was added to the mixed solution, and a 1N sodium hydroxide (NaOH) aqueous solution was added to adjust the pH to 6.5, thereby obtaining an aqueous solution for granulation. The composition of the aqueous solution for granulation was as shown in Table 1 below.
  • An open pan granulator (pan diameter: 300 mm) was installed 70 cm below the discharge nozzle, and 250 g of anhydrous calcium hydrogen phosphate (average particle size: 5.3 ⁇ m) was placed in the open pan granulator.
  • the open pan granulator was orbitally vibrated at 90 rpm to form a fluidized bed in which the anhydrous calcium hydrogen phosphate rolls and flows.
  • aqueous solution for granulation 13.8 g was intermittently ejected from the liquid agent metering discharge device, and droplets of the aqueous solution for granulation were put into the fluidized bed.
  • Anhydrous calcium hydrogen phosphate adheres to the surface of the droplets, and the water content of the droplets is absorbed by the anhydrous calcium hydrogen phosphate, resulting in core particles derived from the aqueous solution for granulation and calcium hydrogen phosphate coated particle layers.
  • a pharmaceutical composition was manufactured. The pharmaceutical composition and anhydrous calcium hydrogen phosphate in the open pan granulator were separated by a sieve (opening: 106 ⁇ m).
  • Example 2 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coating particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 1.
  • the pharmaceutical composition was immersed in a 2% glutaraldehyde aqueous solution for 24 hours. After immersion, the pharmaceutical composition was fractionated and dried with dry air to produce a pharmaceutical composition in which chitosan was crosslinked.
  • Example 3 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coated particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 1, except that the aqueous solution for granulation shown in Table 2 below was used.
  • Example 4 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coated particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 3.
  • Example 5 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coated particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 1, except that the aqueous solution for granulation shown in Table 3 below was used.
  • Example 6 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coating particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 5.
  • Example 7 (Granulation process) An aqueous solution for granulation was prepared. First, salazosulfapyridine (SASP) and chitosan, which are medicinal ingredients, were added to a 0.4% aqueous acetic acid solution to obtain a mixed solution. Next, sodium alginate and cinnamaldehyde were added to the mixed solution, and a 1N sodium hydroxide (NaOH) aqueous solution was added to adjust the pH to 6.5, thereby obtaining an aqueous solution for granulation. The composition of the aqueous solution for granulation was as shown in Table 4 below.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the prepared aqueous solution for granulation and anhydrous calcium hydrogen phosphate were used to produce a pharmaceutical composition having core particles derived from the aqueous solution for granulation and a coated particle layer of calcium hydrogen phosphate. .
  • a pharmaceutical composition in which chitosan was crosslinked was produced by heating the pharmaceutical composition at 75°C for 6 to 72 hours.
  • Example 8 (Granulation process) A pharmaceutical composition having core particles and a coated particle layer of calcium hydrogen phosphate was produced in the same manner as in Example 7, except that the aqueous solution for granulation shown in Table 5 below was used.
  • compositions of the pharmaceutical compositions produced in Examples 1-8, Reference Examples 1-3, and Comparative Example 1 are shown in Table 10 below.
  • liquid I A dissolution test first liquid (hereinafter also referred to as "liquid I") was prepared by dissolving 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL.
  • the pH of liquid I was 1.2, which was equivalent to the intragastric pH.
  • solution II phosphate buffer of pH 6.8
  • the dissolution rate (%) of the medicinal ingredient eluted from the pharmaceutical composition into liquid II was calculated in the same manner as the gastric solubility evaluation.
  • phosphate buffer (hereinafter also referred to as "phosphate buffer”) was prepared.
  • the pH of the phosphate buffer was 7.4, which was equivalent to the pH in the large intestine.
  • the elution rate (%) of the medicinal ingredient eluted from the pharmaceutical composition into the phosphate buffer was calculated in the same manner as the gastric solubility evaluation.
  • Examples 1 to 8 exhibited enteric properties.
  • the liquid I elution rate after 60 minutes was 20% or less, while the liquid II elution rate was 40% or more.
  • the liquid I elution rate after 60 minutes was 20% or less and the liquid II elution rate was 20% or less after 48 hours. Since the phosphate buffer elution rate was 40% or more, it was found that there is a tendency for elution to be difficult in the stomach and small intestine, but to be easy in the large intestine.
  • Reference Examples 1 to 3 provided the same effects as Examples 4, 6, and 7 to 8 regardless of the active ingredient of the pharmaceutical composition.
  • Comparative Example 1 had a high liquid I elution rate and was eluted in the stomach.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

新規形態の腸溶性を有する医薬組成物等を提供する。　薬効成分および食物繊維を含む、核粒子と、前記核粒子を被覆する被覆粒子層と、を含む、医薬組成物。

Description

医薬組成物およびその製造方法
　本発明は、医薬組成物およびその製造方法に関する。
　従来、薬物の治療効果を高めるために、および／または薬物の副作用を回避するために、ドラックデリバリーシステム（ＤＤＳ）と呼ばれる技術が用いられている。ＤＤＳは、主に放出制御、吸収改善、およびターゲティングに分類される。このうち、放出制御のＤＤＳとして、薬物が胃内で放出されず、腸内で放出される腸溶性製剤が広く知られている。腸溶性製剤は、胃酸や胃内消化酵素による薬効成分の失活や分解、薬効成分による胃内副作用の発生を防止することができる。
　このような腸溶性製剤として、例えば、特許文献１には、エソメプラゾールまたはその薬学的に許容される塩を含有する活性物質と、前記活性物質が被覆された腸溶層を有する顆粒からなり、前記腸溶層は腸溶性高分子とマクロゴールとを含有している、固形製剤に係る発明が記載されている。
　特許文献１には、酸に極めて不安定であるエソメプラゾールを製剤化するために腸溶層を有する固形製剤とすること、前記腸溶層の可塑剤としてマクロゴールを用いることで有効成分の類縁物質の増加抑制等の効果が得られることが記載されている。
特開２０２１－４６３７２号公報
　このような状況において、新たな腸溶性製剤が求められている。
　本発明は、例えば、以下の態様を含む。
　［１］薬効成分および食物繊維を含む、核粒子と、
　前記核粒子を被覆する被覆粒子層と、
を含む、医薬組成物。
　［２］前記食物繊維が、キトサン、キチン、セルロース、へミセルロース、リグニン、およびプルランからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
　［３］前記核粒子が、増粘剤をさらに含む、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
　［４］前記増粘剤が、イヌリン、ペクチン、ペクチン加工物、グアーガム、グアーガム分解物、サイリウムシードガム、カラヤガム、トラガントガム、アラビアガム、難消化性スターチ、難消化性デキストリン、イソマルトデキストリン、ポリデキストロース、メチルセルロース、大豆多糖類、β－グルカン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、レバン、リグニン、アルギン酸およびその塩、アガロース、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、並びにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［３］に記載の医薬組成物。
　［５］前記食物繊維の含有量が、医薬組成物の全質量に対して、１．０質量％以上である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［６］前記被覆粒子層が、２価以上の金属塩を含む、上記［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［７］腸溶性である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［８］前記食物繊維が架橋されている、上記［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［９］大腸腸溶性である、上記［８］に記載の医薬組成物。
　［１０］前記薬効成分が、メサラジン、サラゾスルファピリジン、プレドニゾロン、アザチオプリン、タクロリムス、ブデソニド、５－アミノサリチル酸、ウステキヌマブ、スルファサラジン、抗ＴＮＦ抗体、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、リン酸ベタメタゾン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、サイクロスポリン、およびナタリズマブからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１１］薬効成分、食物繊維、および水を含む造粒用水溶液を、所定量ずつ間欠的に射出して、当該造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる造粒工程を含む、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
　［１２］食物繊維を架橋剤で架橋する架橋工程をさらに含む、上記［１１］に記載の製造方法。
　本発明によれば、新規形態の腸溶性を有する医薬組成物等が提供される。
本発明の一実施形態に係る医薬組成物の模式図である。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
　１　医薬組成物
　本発明に係る医薬組成物は、薬効成分および食物繊維を含む、核粒子と、前記核粒子を被覆する被覆粒子層と、を含む。
　本発明の好ましい態様の医薬組成物は腸溶性を有する。これにより、医薬組成物は、薬効成分による治療効果を高めることができ、および／または薬効成分による副作用を低減することができる。一実施形態において、医薬組成物は小腸腸溶性を示す。また、一実施形態において医薬組成物は大腸腸溶性を示す。なお、本明細書において、「腸内」とは、小腸内および／または大腸内を意味する。また、「腸溶性」とは、小腸腸溶性および／または大腸腸溶性を意味する。また、本明細書に記載された上限値および下限値の規定において、それぞれの選択肢の中から適宜選択して、任意に組み合わせて、下限値～上限値の数値範囲を規定することができる。さらに、本明細書に記載された好ましい態様として記載の各種要件は複数組み合わせることができる。
　以下、図面を参照しながら本発明を説明する。なお、図面は説明のために誇張して記載されている場合があり、実際の寸法と異なることがある。
　図１は、本発明の一実施形態に係る医薬組成物の模式図である。医薬組成物１０は、薬効成分および食物繊維を含む核粒子１、および核粒子１を被覆する被覆粒子層２を有する。なお、核粒子１表面に被覆剤が付着して形成される被覆粒子層２を有することで、医薬組成物１０の形状に造粒することができる。
　本発明の一実施形態において、医薬組成物１０を含む固形製剤を服用すると、口腔、食道、または胃内で被覆粒子層２の少なくとも一部が剥落または溶解する。被覆粒子層２の一部が剥落または溶解すると核粒子１の胃液に対する接触面積が大きくなるが、核粒子１を構成する食物繊維は胃内で消化されない、またはほとんど消化されないため、核粒子１はその形状が維持されるか、または唾液や胃液等の水分を吸水して膨張した形態を有する。このため、核粒子１中の薬効成分は、胃内で溶出しない、またはほとんど溶出しない。胃内で被覆粒子層２の少なくとも一部が剥落または溶解した医薬組成物１０は、次いで腸内に移行する。腸内におけるｐＨの変化により、および／または腸内細菌による食物繊維の分解により、核粒子１の薬効成分が溶出する。これにより、医薬組成物１０は、薬効成分を腸内で選択的に放出することができる、すなわち腸溶性を示す。
　本発明の一実施形態において、薬効成分は、食物繊維とともに核粒子に内包される。この点において薬効成分と腸溶層が異なる層に存在する従来の腸溶性製剤とは異なる。すなわち、本発明の好ましい態様の医薬組成物では、従来の腸溶性製剤と比べて、形成される腸溶層が不均一であることによる薬効成分の不均一な溶出が生じにくい。すなわち、本形態に係る医薬組成物は、均一な薬効成分の溶出が可能となりうる。
　また、本発明の一実施形態において、医薬組成物は食物繊維を含む。このため、医薬組成物は、食物繊維による脂質異常症、糖尿病、大腸癌、便秘、肥満の予防効果を有しうる。医薬組成物の薬効成分の用途が、脂質異常症、糖尿病、大腸癌である場合、その効能を相乗的に高めうる。また、医薬組成物の薬効成分が、便秘、肥満等の副作用を有する場合には、その副作用を防止または低減しうる。
　医薬組成物の平均粒径は、１０～１０００μｍであることが好ましく、１００～５００μｍであることがより好ましい。医薬組成物の平均粒径が１０μｍ以上であると、十分な硬度が得られ、打錠等の製剤化工程で形状が維持できることから好ましい。他方、医薬組成物の平均粒径が１０００μｍ以下であると、得られる錠剤等が服用容易な大きさとなりうることから好ましい。なお、本明細書において、「粒径」とは、対象物の輪郭線上の二点間の距離のうち最大のものを意味する。また、「平均粒径」とは、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の一視野中に含まれる任意の５０の対象物の粒径の平均値を意味する。
　以下、本発明の組成物の各構成について詳細に説明する。
　［核粒子］
　核粒子は、薬効成分および食物繊維を含む。前記核粒子は、増粘剤、腸溶性高分子、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等をさらに含んでいてもよい。
　核粒子の平均粒径は、５～１０００μｍであることが好ましく、１００～５００μｍであることがより好ましい。核粒子の平均粒径が５μｍ以上であると、核粒子の割合を高くできることから好ましい。他方、核粒子の平均粒径が１０００μｍ以下であると、得られる錠剤等が服用容易な大きさとなりうることから好ましい。
　（薬効成分）
　薬効成分としては、特に制限されないが、小腸または大腸で吸収または作用することで治療効果を示すものであることが好ましい。
　薬効成分は、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、プレドニゾロン、アザチオプリン、タクロリムス、ブデソニド、５－アミノサリチル酸、ウステキヌマブ、スルファサラジン、抗ＴＮＦ抗体、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、リン酸ベタメタゾン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、サイクロスポリン、およびナタリズマブからなる群から選択される少なくとも１つを含む。
　この際、前記抗ＴＮＦ抗体としては、特に制限されないが、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル等が挙げられる。また、上記薬効成分は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラックの形態、好ましくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物であってもよい。
　これらの薬効成分の中でも、サラゾスルファピリジン、プレドニゾロン、タクロリムス、ベタメタゾン、またはサイクロスポリンを含むことが好ましい。なお、上述の薬効成分は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　一実施形態において、薬効成分は、脂質異常症治療薬、糖尿病治療薬、および大腸癌治療薬からなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましい。
　また、一実施形態において、薬効成分は、便秘および肥満の少なくとも１つの副作用を有するものであることが好ましい。
　薬効成分の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．０１～５質量％であることが好ましく、０．０５～３質量％であることがより好ましく、０．１～１質量％であることがさらに好ましい。
　（食物繊維）
　食物繊維は、胃内での薬効成分の溶出を防止または抑制し、腸内での薬効成分を溶出させる機能等を有する。なお、薬効成分を小腸内で溶出させるか（医薬組成物を小腸腸溶性とするか）、大腸内で溶出させるか（医薬組成物を大腸腸溶性とするか）は、例えば、食物繊維の種類、架橋度、含有量を適宜変更することで制御することができる。
　食物繊維は、キトサン、キチン、セルロース、へミセルロース、リグニン、およびプルランからなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、キトサンおよび／またはプルランを含むことがより好ましく、キトサンを含むことがさらに好ましい。なお、これらの食物繊維は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　食物繊維は架橋されていることが好ましい。本発明の好ましい態様の組成物の核粒子に含まれる食物繊維が架橋されることで、例えば、食物繊維の水分の吸水度が低くなりうる。その結果、胃内での核粒子の膨張が起こりにくくなることで、胃内では薬効成分が溶出されにくくなる。なお、架橋された食物繊維は、大腸内のｐＨの影響で、および／または大腸の腸内細菌で分解されうることから、核粒子が架橋された食物繊維を含む場合、得られる医薬組成物は大腸腸溶性を示しうる。なお、本明細書において、食物繊維の架橋の有無は、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察することで確認することができる。
　食物繊維の架橋度は、例えば、０．００１％以上、０．０１％以上、０．１％以上、１％以上としてもよい。また、食物繊維の架橋度は、例えば、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下としてもよい。なお、本明細書において、「食物繊維の架橋度」は、膨潤試験により測定することができる。また、本明細書において、上限値および下限値は適宜組み合わせることができ、それによって示された数値範囲も開示されているものとする。
　食物繊維の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．５質量％以上であることが好ましく、１．０質量％以上であることがより好ましく、１．５質量％以上であることがさらに好ましく、腸溶性をより高める観点から、２．５質量％以上であることが特に好ましい。食物繊維の含有量が０．５質量％以上であると、胃内での薬効成分の溶出を抑制または防止できることから好ましい。なお、食物繊維の含有量の上限値としては、特に制限されないが、医薬組成物の全質量に対して、２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることがさらに好ましく、５質量％以下であることが特に好ましく、４質量%以下であることが最も好ましい。好ましい一実施形態において、医薬組成物が小腸腸溶性である場合、食物繊維の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．５～２０質量％であることが好ましく、０．５～１０質量％であることがより好ましく、０．５～５質量％であることがさらに好ましく、１～５質量％であることが特に好ましく、１～３質量％であることが最も好ましい。好ましい別の一実施形態において、医薬組成物が大腸腸溶性である場合、食物繊維の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．５～２０質量％であることが好ましく、１．２～２０質量％であることがより好ましく、１．５～１０質量％であることがさらに好ましく、２～１０質量％であることが特に好ましく、３～５質量％であることが最も好ましい。
　（増粘剤）
　核粒子は、増粘剤をさらに含んでもよい。増粘剤は、核粒子の形状を調整する機能、医薬組成物の物性（硬度等）を調整する機能等を有する。
　増粘剤は、イヌリン、ペクチン、ペクチン加工物、グアーガム、グアーガム分解物、サイリウムシードガム、カラヤガム、トラガントガム、アラビアガム、難消化性スターチ、難消化性デキストリン、イソマルトデキストリン、ポリデキストロース、メチルセルロース、大豆多糖類、β－グルカン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、レバン、リグニン、アルギン酸およびその塩、アガロース、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、並びにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、およびグアーガムからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがより好ましく、アルギン酸ナトリウムを含むことがさらに好ましい。なお、上述の増粘剤は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　増粘剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、１～２０質量％であることが好ましく、１～１２質量％であることがより好ましく、２～１０質量％であることがさらに好ましい。増粘剤の含有量が１質量％以上であると、射出後に造粒されるまで形状を保持しやすくできることから好ましい。一方、増粘剤の含有量が２０質量％以下であると、造粒用水溶液を射出に適した粘度にできることから好ましい。好ましい一実施形態において、医薬組成物が小腸腸溶性である場合、増粘剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．５～２０質量％であることが好ましく、０．５～１０質量％であることがより好ましく、０．５～５質量％であることがさらに好ましく、０．５～４質量％であることが特に好ましく、１～４質量％であることが最も好ましい。好ましい別の一実施形態において、医薬組成物が大腸腸溶性である場合、増粘剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、０．５～２０質量％であることが好ましく、３～２０質量％であることがより好ましく、４～２０質量％であることがさらに好ましく、４～１２質量％であることが特に好ましく、４～８質量％であることが最も好ましい。
　食物繊維の含有量（質量％）に対する増粘剤の含有量（質量％）の比（増粘剤／食物繊維）は、０．１～１５であることが好ましく、０．３～１０であることがより好ましく、０．３～６であることがさらに好ましく、０．３～３であることが特に好ましく、０．６～２であることが非常に好ましく、０．７～１．５であることが最も好ましい。
　（腸溶性高分子）
　核粒子は、腸溶性高分子をさらに含んでいてもよい。腸溶性高分子とは、上記食物繊維以外の高分子であって、胃内では溶解せず、腸内で溶解する性質を有する高分子を意味する。腸溶性高分子は、食物繊維とともに含有されることで、例えば、医薬組成物の腸溶性を調整する機能を有する。
　腸溶性高分子としては、特に制限されないが、セラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニルアルコールフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。これらの腸溶性高分子は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　腸溶性高分子の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることがより好ましく、５質量％以下であることがさらに好ましく、０．１～５質量％であることが特に好ましい。
　（ｐＨ調整剤）
　核粒子は、ｐＨ調整剤をさらに含んでいてもよい。ｐＨ調整剤は、核粒子内のｐＨを制御することで有効成分の安定性を向上させる機能等を有する。
　ｐＨ調整剤としては、特に制限されないが、乳酸、酢酸、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、クエン酸、クエン酸塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸、リン酸塩（リン酸ナトリウム等）、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　（溶媒）
　核粒子は、溶媒を含んでもよい。溶媒は、有効成分の分散性、医薬組成物の硬度等を調整する機能を有する。
　溶媒としては、水または有機溶媒が挙げられる。
　前記有機溶媒としては、特に制限されないが、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチル、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
　これらのうち、溶媒は、水を含むことが好ましい。なお、上述の溶媒は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　溶媒の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、１～４０質量％であることが好ましく、３～２０質量％であることがより好ましく、５～１５質量％であることがさらに好ましい。
　（添加剤）
　核粒子は、添加剤を含んでいてもよい。
　添加剤としては特に制限されないが、着色剤、マスキング剤、甘味料、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、香料、架橋剤等が挙げられる。これらの添加剤は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　［被覆粒子層］
　本発明の組成物の被覆粒子層は、核粒子を被覆する。前記被覆粒子層は、被覆剤を含む。被覆剤が核粒子表面に付着して層状の形態となることで被覆粒子層となる。本発明の被覆粒子層は層状であるが、核粒子を完全に被覆する形態も、核粒子の一部を被覆する形態も含む。核粒子の一部を被覆する形態では、被覆粒子層で被覆されていない核粒子の一部は露出していることになる。
　被覆剤は特に限定されないが、通常、水不溶性の粒子である。被覆剤の具体例としては、例えば、２価以上の金属塩、無機物、多糖類またはその誘導体、有機高分子等が挙げられる。
　前記２価以上の金属塩としては、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ステアリン酸カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、クエン酸鉄、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、およびこれらの水和物等が挙げられる。
　前記無機物としては、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化チタン、カオリン、ケイソウ土、ベントナイト、ゼオライト、タルク等が挙げられる。
　前記多糖類またはその誘導体としては、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、カンテン末、結晶セルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
　前記有機高分子としては、クロスポピドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。
　これらのうち、被覆剤は、２価以上の金属塩を含むことが好ましく、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、およびケイ酸アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがより好ましく、リン酸水素カルシウムおよび／またはリン酸二水素カルシウムを含むことがさらに好ましい。なお、上述の被覆剤は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　被覆剤の平均粒径は、１～１００μｍであることが好ましく、２～５０μｍであることがより好ましく、３～３０μｍであることがさらに好ましい。被覆剤の平均粒径が１μｍ以上であると、被覆剤の流動性を高くできることから好ましい。他方、被覆剤の平均粒径が１００μｍ以下であると、表面積が小さいことにより核粒子との結合力が高くなりうることから好ましい。
　被覆剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、９５質量％未満であることが好ましく、９０質量％未満であることがより好ましく、８５質量％未満であることがさらに好ましい。被覆剤の含有量が９５質量％未満であると、医薬組成物の形状安定性が高くなりうることから好ましい。被覆剤の含有量の下限値は、特に制限はないが、医薬組成物の全質量に対して、１質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがより好ましく、４０質量％以上であることがさらに好ましく、６０質量％以上であることが特に好ましく、７０質量％以上であることが特に好ましい。好ましい一実施形態において、被覆剤の含有量は、医薬組成物の全質量に対して、２０質量％以上９５質量％未満であることが好ましく、６０質量％以上９０質量％未満であることがより好ましく、７０質量％以上９０質量％未満であることがさらに好ましく、７０質量％以上８５質量％未満であることが特に好ましい。
２　医薬組成物の製造方法
　本発明の一形態によれば、医薬組成物の製造方法が提供される。本発明の製造方法は、薬効成分、食物繊維、および水を含む造粒用水溶液を、所定量ずつ間欠的に射出して、当該造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる造粒工程を含む。また、前記製造方法は、食物繊維を架橋剤で架橋する架橋工程をさらに含んでいてもよい。上記製造方法により、薬効成分が食物繊維とともに核粒子に内包される形態を有する医薬組成物を製造することができる。
　［造粒工程］
　造粒工程は、例えば特開２０１９－０７３４５９号公報の造粒方法を用いることができ、具体的には薬効成分、食物繊維、および水を含む造粒用水溶液を、所定量ずつ間欠的に射出して、当該造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる工程である。
　（造粒用水溶液）
　造粒用水溶液は、薬効成分、食物繊維、および水を含む。造粒用水溶液は、増粘剤、腸溶性高分子、ｐＨ調整剤、架橋剤、溶媒、添加剤等をさらに含んでいてもよい。造粒用水溶液が医薬組成物の核粒子に含まれうる。
　薬効成分、食物繊維、増粘剤、腸溶性高分子、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等の各成分は上述したとおりである。
　（薬効成分、食物繊維、増粘剤、腸溶性高分子、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤）
　薬効成分、食物繊維、増粘剤、腸溶性高分子、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等の各成分の含有量は、医薬組成物の核粒子中での含有量が上記範囲となるような量に調整することが好ましい。
　なかでも、水の含有量は、造粒用水溶液の全質量に対して、６０～９８質量％であることが好ましく、７０～９５質量％であることがより好ましく、８０～９０質量％であることがさらに好ましい。水の含有量が上記範囲であると、造粒用水溶液の液滴を後述する被覆剤からなる流動床に投入した際に、医薬組成物の形態を好適に形成できることから好ましい。
　（架橋剤）
　造粒用水溶液は架橋剤を含んでいてもよい。架橋剤が造粒用水溶液に含まれることで、造粒工程後、すぐに架橋工程を行うことができる。なお、場合により、造粒工程のいずれかの時点において、少なくとも一部の食物繊維が当該架橋剤と架橋反応を起こすことがある。
　前記架橋剤としては、特に制限されないが、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸等のジカルボン酸化合物；アクロレイン、メタクロレイン、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド等のα，β－不飽和アルデヒド化合物；グルタルアルデヒド、マロンジアルデヒド、グリオキサール等のジアルデヒド化合物；アクリルアミド；ジメタクリル酸等が挙げられる。これらのうち、架橋剤は、α，β－不飽和アルデヒド化合物、ジアルデヒド化合物を含むことが好ましく、クロトンアルデヒド、シンナムアルデヒド、グルタルアルデヒド、マロンジアルデヒド、グリオキサールを含むことがより好ましく、シンナムアルデヒド、グルタルアルデヒドを含むことがさらに好ましく、グルタルアルデヒドを含むことが特に好ましい。なお、これらの架橋剤は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　架橋剤の含有量は、造粒用水溶液の全質量に対して、１～３０質量％であることが好ましく、２～２０質量％であることがより好ましく、３～１５質量％であることがさらに好ましい。
　造粒用水溶液の粘度は、特に制限されないが、０．５～２００００ｍＰａであることが好ましく、１～１００００ｍＰａであることがより好ましい。造粒用水溶液の粘度が０．５ｍＰａ以上であると、射出された造粒用水溶液の液滴が流動床に投入される場合に形状を保持しやすいことから好ましい。造粒用水溶液の粘度が２００００ｍＰａ以下であると、生産性に優れることから好ましい。
　（造粒用水溶液の射出）
　造粒用水溶液は、所定量ずつ間欠的に射出される。この際、射出された造粒用水溶液は液滴の形状となる。造粒用水溶液の射出は、例えば、吐出ノズルを備える液剤定量吐出装置等により行うことができる。
　造粒用水溶液の１回当たりの射出量は、通常、液剤定量吐出装置の吐出ノズルのノズル径および吐出圧によって制御されうる。なお、造粒用水溶液の射出量を調整することで、核粒子の平均粒径を制御することができる。
　吐出ノズルのノズル径としては、特に制限されないが、０．１～１．０ｍｍであることが好ましく、０．２～０．５ｍｍであることがより好ましい。吐出ノズルのノズル径が０．１ｍｍ以上であると、高粘性の造粒用水溶液でも吐出できる、生産性に優れる等の観点から好ましい。一方、吐出ノズルのノズル径が１．０ｍｍ以下であると、流動床と接触した際に、液滴の形状が保持できることから好ましい。
　吐出圧としては、特に制限されないが、０．１～５．０ＭＰａであることが好ましく、０．１～２．０ＭＰａであることがより好ましい。吐出圧が０．１ＭＰａ以上であると、高粘性の造粒用水溶液でも吐出できる、生産性に優れる等の観点から好ましい。一方、吐出圧が５．０ＭＰａ以下であると、流動床と接触した際に、液滴の形状が保持できることから好ましい
　造粒用水溶液の射出間隔の時間（間欠時間）は、通常、液剤定量吐出装置の間欠射出数により制御される。間欠射出数としては、特に制限されないが、５００～５００００ｒｐｍであることが好ましく、１０００～２００００ｒｐｍであることがより好ましい。間欠射出数が５００ｒｐｍ以上であると、生産性を高くできることから好ましい。一方、間欠射出数が５００００ｒｐｍ以下であると、摩擦による装置の発熱を抑えることができることから好ましい。なお、本明細書において、「間欠射出数」とは、1分間当たりの射出数を意味する。
　（流動床への投入）
　射出された造粒用水溶液の液滴は、流動床に投入される。流動床には、被覆剤が収容されており、液滴が流動床の被覆剤と接触することで液滴の表面に被覆剤が付着する。次いで、付着した被覆剤が液滴中の水分を吸水することで、液滴の流動性が低下して核粒子となる。また核粒子に付着した被覆剤が層状の構成となることで被覆粒子層となる。これにより医薬組成物を製造することができる。なお、被覆剤は上述したとおりである。
　流動床は、例えば、パン造粒機に被覆剤を収容して転動させたものが挙げられる。回転するパン（皿）が被覆剤に転動作用を与えることで、液滴が被覆剤と接触した際に被覆剤が層状の構成となることができる。また、後続する液滴との衝突を防止または抑制することができる。
　流動床において被覆剤に与える振動は、特に制限されないが、１０～５００ｒｐｍであることが好ましく、２０～２００ｒｐｍであることがより好ましい。前記振動が１０ｒｐｍ以上であると、後続する液滴との衝突を防止または抑制できることから好ましい。一方、前記振動が５００ｒｐｍ以下であると、被覆粒子が遠心力により偏ることを抑制することができることから好ましい。
　［架橋工程］
　一実施形態において、医薬組成物の製造方法は架橋工程をさらに含んでいてもよい。架橋工程を有することで、食物繊維が架橋し、腸溶性、好ましくは大腸腸溶性を示す医薬組成物を製造することができる。
　架橋方法としては、特に制限されないが、造粒工程で得られた医薬組成物を架橋剤と接触させる方法、造粒工程で得られた医薬組成物中に含まれる食物繊維および架橋剤を反応させる方法等が挙げられる。なお、架橋剤としては、上述したものが用いられうる。
　医薬組成物と架橋剤との接触方法は、特に制限されないが、架橋剤を含む溶液に医薬組成物を浸漬する方法、架橋剤を含む溶液を医薬組成物に噴霧する方法等が挙げられる。例えば、食物繊維がキトサンを含む場合、医薬組成物をグルタルアルデヒドの水溶液に浸漬することで、キトサンを架橋することができる。より詳細には、キトサンが有するアミノ基が、グルタルアルデヒドが有するカルボニル基とイミンを形成することで架橋することができる。なお、医薬組成物は被覆粒子層を有するものの当該被覆粒子層には空隙が存在しうるため、医薬組成物をグルタルアルデヒドの水溶液に浸漬すると、核粒子中のキトサンがグルタルアルデヒドと反応することができる。
　造粒用水溶液が架橋剤を含む場合、造粒工程で得られた医薬組成物は、食物繊維および架橋剤を含む。この場合、架橋工程において、食物繊維および架橋剤を反応させることで、食物繊維を架橋することができる。
　架橋温度については、特に制限されず、１０～８０℃であることが好ましく、１５～７５℃であることがより好ましい。
　架橋時間については、特に制限されず、６～７２時間であることが好ましく、１２～４８時間であることがより好ましい。
　［変形例］
　上述した医薬組成物の製造方法は、使用する材料の種類、所望とする物性等に応じて適宜変更することができる。上述した医薬組成物の製造方法の変形例は、薬効成分、食物繊維、架橋剤、および水を含む造粒用水溶液中の食物繊維を架橋する造粒前架橋工程、架橋した食物繊維を含む造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる造粒工程を含む。この際、食物繊維を架橋する造粒後架橋工程をさらに含んでいてもよい。すなわち、前記変形例は、造粒する前に、造粒用水溶液中の食物繊維を架橋するというものである。
　（造粒前架橋工程）
　造粒前架橋工程は、薬効成分、食物繊維、架橋剤、および水を含む造粒用水溶液の食物繊維を架橋する工程である。架橋温度および架橋時間は、上述したとおりである。
　（造粒工程）
　造粒工程は、架橋した食物繊維を含む造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる工程である。造粒工程は、上述した方法と同様の方法で行うことができる。
　（造粒後架橋工程）
　前記変形例は造粒後架橋工程をさらに含んでいてもよい。造粒後架橋工程は、上述した架橋工程の方法と同様の方法で行うことができる。すなわち、医薬組成物を新たに準備した架橋剤と接触させてもよいし、造粒工程で得られた医薬組成物中に残存する食物繊維および架橋剤をさらに反応させてもよい。
　３　固形製剤
　本発明の一形態によれば、医薬組成物を含む固形製剤が提供される。前記固形製剤の剤形としては、特に制限されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等が挙げられる。これらのうち、固形製剤は錠剤であることが好ましい。
　錠剤は、通常、医薬組成物を圧縮して形成される。この際、医薬組成物とともに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、懸濁剤、コーティング剤、抗酸化剤、分散剤、流動化剤、香料、甘味剤、嬌味剤、着色剤等を添加して圧縮成形されてもよい。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　［実施例１］
　（造粒工程）
　造粒用水溶液を調製した。まず、薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）およびキトサンを０．４％酢酸水溶液に添加して、混合溶液を得た。次いで、アルギン酸ナトリウムを混合溶液に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を添加してｐＨを６．５に調整することで造粒用水溶液を得た。造粒用水溶液の組成は下記表１のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　調製した造粒用水溶液２０ｇを液剤定量吐出装置（吐出ノズル径：０．３ｍｍ）に仕込み、吐出圧０．５ＭＰａ、間欠射出数１００００ｒｐｍに設定した。
　吐出ノズルから下方７０ｃｍに開放パン造粒機（パン口径：３００ｍｍ）を設置し、開放パン造粒気に無水リン酸水素カルシウム（平均粒径：５．３μｍ）２５０ｇを収容した。開放パン造粒機を９０ｒｐｍにて公転振動させることで、無水リン酸水素カルシウムが転動流動する流動床を形成した。
　液剤定量吐出装置から造粒用水溶液１３．８ｇを間欠的に射出して、造粒用水溶液の液滴を流動床に投入した。液滴の表面に無水リン酸水素カルシウムが付着し、液滴の水分を無水リン酸水素カルシウムが吸水することで、造粒用水溶液に由来する核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。なお、開放パン造粒機の医薬組成物および無水リン酸水素カルシウムは篩（目開き：１０６μｍ）によって分離した。
　［実施例２］
　（造粒工程）
　実施例１と同様の方法で、核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
　（架橋工程）
　医薬組成物の核粒子に含まれるキトサンを架橋した。
　具体的には、医薬組成物を２％グルタルアルデヒド水溶液に２４時間浸漬した。浸漬後、医薬組成物を分取し、ドライエアで乾燥することで、キトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
　［実施例３］
　（造粒工程）
　下記表２の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例１と同様の方法で核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　［実施例４］
　（造粒工程）
　実施例３と同様の方法で、核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
　（架橋工程）
　実施例２と同様の方法で、医薬組成物の核粒子に含まれるキトサンを架橋し、キトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
　［実施例５］
　（造粒工程）
　下記表３の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例１と同様の方法で核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　［実施例６］
　（造粒工程）
　実施例５と同様の方法で、核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
　（架橋工程）
　実施例２と同様の方法で、医薬組成物の核粒子に含まれるキトサンを架橋し、キトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
　［実施例７］
　（造粒工程）
　造粒用水溶液を調製した。まず、薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）およびキトサンを０．４％酢酸水溶液に添加して、混合溶液を得た。次いで、アルギン酸ナトリウムおよびシンナムアルデヒドを混合溶液に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を添加してｐＨを６．５に調整することで造粒用水溶液を得た。造粒用水溶液の組成は下記表４のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１と同様の方法で、調製した造粒用水溶液および無水リン酸水素カルシウムを用いて造粒用水溶液に由来する核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
　（架橋工程）
　医薬組成物の核粒子に含まれるキトサンを架橋した。
　具体的には、医薬組成物を７５℃で６～７２時間加熱することで、キトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
　［実施例８］
　（造粒工程）
　下記表５の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例７と同様の方法で核粒子およびリン酸水素カルシウムの被覆粒子層を有する医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　（架橋工程）
　実施例７と同様の方法で、医薬組成物の核粒子に含まれるキトサンを架橋し、キトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
　［参考例１］
　薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）に代えて、添加剤である赤色１０２号を用いた。具体的には、造粒用水溶液の組成を下記表６のとおりとしたことを除いては、実施例２と同様の方法でキトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　［参考例２］
　薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）に代えて、添加剤である赤色１０２号を用いた。具体的には、下記表７の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例２と同様の方法でキトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　［参考例３］
　薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）に代えて、添加剤である赤色１０２号を用いた。具体的には、下記表８の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例２と同様の方法でキトサンが架橋した医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　［比較例１］
　薬効成分であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）に代えて、添加剤である赤色１０２号を用い、キトサンを用いなかった。具体的には、下記表９の造粒用水溶液を用いたことを除いては、実施例１と同様の方法で医薬組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　実施例１～８、参考例１～３、および比較例１で製造した医薬組成物の組成を下記表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　［評価］
　実施例１～８、参考例１～３、および比較例１で製造した医薬組成物について、胃溶性、小腸腸溶性、大腸腸溶性を評価した。
　（胃溶性評価）
　塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶解して１０００ｍＬとすることで、溶出試験第１液（以下、「Ｉ液」とも称する）を調製した。なお、Ｉ液のｐＨは１．２であり、胃内ｐＨと同等であった。
　第十八改正日本薬局方の溶出試験法（６．１０）に記載されるパドル法の装置を用いて、３７℃、５０ｒｐｍで撹拌しているＩ液中に医薬組成物２００ｍｇを添加した。添加後、１５分、３０分、６０分、１２０分後のＩ液を分取した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）でＩ液中の薬効成分量を測定し、医薬組成物からＩ液中に溶出したサラゾスルファピリジンまたは赤色102号の溶出率（％）（Ｉ液溶出率）を算出した。なお、ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりである。
　＜実施例１～８のＨＰＬＣの測定条件＞
　装置：Prominence（株式会社島津製作所製）
　カラム：Inertsil ODS（ジーエルサイエンス株式会社製）
　展開溶媒：メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液＝４８：５２
　測定サンプル：Ｉ液１ｍＬと展開溶媒１ｍＬとを混合した
　定量法：紫外可視吸光光度法（波長：３６０ｎｍ）により行った
　＜参考例１～３、および比較例１のＨＰＬＣの測定条件＞
　装置：Prominence（株式会社島津製作所製）
　カラム：Inertsil ODS（ジーエルサイエンス株式会社製）
　展開溶媒：Ａ液＝アセトニトリル、Ｂ液＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（グラジエント溶出：０分＝Ａ液５％、１０分＝Ａ液５０％）
　測定サンプル：Ｉ液１ｍＬと展開溶媒１ｍＬとを混合した
　定量法：紫外可視吸光光度法（波長：２５４ｎｍ）により行った
　（小腸腸溶性評価）
　ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えることで、溶出試験第２液（以下、「ＩＩ液」とも称する）を調製した。なお、ＩＩ液のｐＨは６．８であり、小腸内ｐＨと同等であった。
　胃溶性評価と同様の方法で、医薬組成物からＩＩ液中に溶出した薬効成分の溶出率（％）（ＩＩ液溶出率）を算出した。
　（大腸腸溶性評価）
　リン酸塩緩衝液（以下、「リン酸緩衝液」とも称する）を準備した。なお、リン酸緩衝液のｐＨは７．４であり、大腸内ｐＨと同等であった。
　胃溶性評価と同様の方法で、医薬組成物からリン酸緩衝液中に溶出した薬効成分の溶出率（％）（リン酸緩衝液溶出率）を算出した。
　得られた結果を下記表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１１の結果から、実施例１～８は腸溶性を示すことが分かった。なお、キトサンが架橋されていない実施例１、３、および５は、例えば、６０分後のＩ液溶出率が２０％以下であった一方、ＩＩ液溶出率が４０％以上であったことから、胃内では溶出しにくく、小腸で溶出しやすい傾向があることが分かった。また、キトサンが架橋された実施例４、６～８は、例えば、６０分後のＩ液溶出率が２０％以下であり、ＩＩ液溶出率が２０％以下であった一方、４８時間後のリン酸緩衝液溶出率が４０％以上であったことから、胃内および小腸では溶出しにくく、大腸で溶出しやすい傾向があることが分かった。
　また、参考例１～３では、医薬組成物の有効成分にかかわらず、実施例４、６、および７～８と同様の効果が得られることが分かった。
　他方、比較例１は、Ｉ液溶出率が高く、胃内で溶出することが分かった。

Claims (12)

  1. 　薬効成分および食物繊維を含む、核粒子と、
    　前記核粒子を被覆する被覆粒子層と、
    を含む、医薬組成物。
  2. 　前記食物繊維が、キトサン、キチン、セルロース、へミセルロース、リグニン、およびプルランからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記核粒子が、増粘剤をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記増粘剤が、イヌリン、ペクチン、ペクチン加工物、グアーガム、グアーガム分解物、サイリウムシードガム、カラヤガム、トラガントガム、アラビアガム、難消化性スターチ、難消化性デキストリン、イソマルトデキストリン、ポリデキストロース、メチルセルロース、大豆多糖類、β－グルカン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、レバン、リグニン、アルギン酸およびその塩、アガロース、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、並びにアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　前記食物繊維の含有量が、医薬組成物の全質量に対して、１．０質量％以上である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記被覆粒子層が、２価以上の金属塩を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　腸溶性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　前記食物繊維が架橋されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　大腸腸溶性である、請求項１～８に記載の医薬組成物。
  10. 　前記薬効成分が、メサラジン、サラゾスルファピリジン、プレドニゾロン、アザチオプリン、タクロリムス、ブデソニド、５－アミノサリチル酸、ウステキヌマブ、スルファサラジン、抗ＴＮＦ抗体、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、リン酸ベタメタゾン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、サイクロスポリン、およびナタリズマブからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　薬効成分、食物繊維、および水を含む造粒用水溶液を、所定量ずつ間欠的に射出して、当該造粒用水溶液の液滴を被覆剤からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて水分を被覆剤に吸水させる造粒工程を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
  12. 　食物繊維を架橋剤で架橋する架橋工程をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
PCT/JP2022/038888 2021-10-20 2022-10-19 医薬組成物およびその製造方法 WO2023068289A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-171923 2021-10-20
JP2021171923 2021-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023068289A1 true WO2023068289A1 (ja) 2023-04-27

Family

ID=86059208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/038888 WO2023068289A1 (ja) 2021-10-20 2022-10-19 医薬組成物およびその製造方法

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023068289A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0334927A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物
WO2000074720A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation dans les voies digestives inferieures
JP2005102639A (ja) * 2003-10-01 2005-04-21 Marutomo Co Ltd 便秘改善用食品およびその製造方法
WO2005115380A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
JP2016514670A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2020090460A (ja) * 2018-12-06 2020-06-11 三生医薬株式会社 造粒方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0334927A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物
WO2000074720A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation dans les voies digestives inferieures
JP2005102639A (ja) * 2003-10-01 2005-04-21 Marutomo Co Ltd 便秘改善用食品およびその製造方法
WO2005115380A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
JP2016514670A (ja) * 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2020090460A (ja) * 2018-12-06 2020-06-11 三生医薬株式会社 造粒方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2629913B1 (en) Microencapsulation process and product
JPH09500914A (ja) 粉末被覆経口投与剤形
CZ2001215A3 (cs) Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy
NL8602466A (nl) Farmaceutisch preparaat.
HRP20010198A2 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
EP3332775A1 (en) Enteric capsule
JP2018118966A (ja) ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019518758A (ja) 粘膜付着性材料によって被覆された個々のコア単位を有するコアと腸溶性コアコーティングを備えた多単位投薬形態
EP1839649A1 (en) Coated formulations for tolterodine
WO2023068289A1 (ja) 医薬組成物およびその製造方法
JP7391966B2 (ja) 遅延放出製剤を製造する方法
JP7321267B2 (ja) 放出調節製剤のためのコーティング可能なコア
JP2021536491A (ja) 薬剤放出制御剤形
TWI837237B (zh) 結腸藥物遞送配方
JP2013529604A (ja) ネラメキサン複数単位剤形
JP2005185918A (ja) 高分子被覆粒子の製造方法、高分子被覆粒子、並びにこれを用いた圧縮成形品
JP7423629B2 (ja) 結腸ドラッグデリバリー製剤
JP7260088B2 (ja) 崩壊遅延抑制被覆粉末、該崩壊遅延抑制被覆粉末を含有する錠剤、及び錠剤の崩壊遅延抑制方法
EP3662895A1 (en) A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores
JP2020050657A (ja) 腸溶性被覆粉体
JP2019052101A (ja) 多層被覆製剤
WO2004075826A2 (en) Extended release, multiple unit dosage forms of phenytoin sodium and processes for their preparation
MXPA01002821A (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
WO2008015686A1 (en) Stable multiparticulate formulations of didanosine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22883593

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023554718

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A