CZ2001215A3 - Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy - Google Patents

Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2001215A3
CZ2001215A3 CZ2001215A CZ2001215A CZ2001215A3 CZ 2001215 A3 CZ2001215 A3 CZ 2001215A3 CZ 2001215 A CZ2001215 A CZ 2001215A CZ 2001215 A CZ2001215 A CZ 2001215A CZ 2001215 A3 CZ2001215 A3 CZ 2001215A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tablets
pharmaceutical composition
coating
mixture
ddl
Prior art date
Application number
CZ2001215A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301557B6 (cs
Inventor
Ismat Ullah
Gary J. Wiley
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ2001215A3 publication Critical patent/CZ2001215A3/cs
Publication of CZ301557B6 publication Critical patent/CZ301557B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Description

(57) Anotace:
Řešení poskytuje entericky potažený farmaceutický prostředek s vysokým obsahem léčiva, který obsahuje jádro ve formě tablety, která se skládá z léčiva citlivého na prostředí s nízkým pH nižším než 3, jako ddl, a která je opatřena enterickým povlakem tvořeným kopolymerem kyseliny metakrylové a plastifikátorem. Tablety mohou být různých velikostí a mohou být přijímány jednotlivě nebo ve větším počtu tablet, dostatečným k dosažení požadované dávky, která může být uzavřena do rozpustné kapsle. Tablety mají výtečnou odolnost proti rozkladu při pH nižším než 3, ale mají výtečnou schopnost uvolnit účinnou látku léčiva při pH vyšším než 4,5. Je také popsán nový způsob přípravy uvedeného farmaceutického prostředku.
(13 ) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.’
A61K 9/16
A61K 9/54
A61K 9/62 •· ♦ ······ · · · • · ♦ · · · · ··· ······· · · ·· · · • · ··· · · · • ··· · ·· · ·· ·· ·
Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález je zaměřen na entericky povlečené farmaceutické prostředky ve formě tablet, které obsahuji v kyselém prostředí labilní lék s vysokým obsahem účinné látky, jako je ddl, která je citlivá k prostředí o nízkém pH nižším než 3, a která obsahuje enterický povlak jako Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor, ale která nevyžaduje podkladový povlak. Tablety mají výtečnou odolnost vůči rozpadu při pH nižším než 3, ale současně mají výtečné vlastnosti pro uvolnění účinné látky při pH vyšším než 4,5. Je také popsán nový způsob přípravy zmíněného farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Enterické povlékání je již užíváno po mnoho let k pozdržení uvolnění účinné látky z ústně přijímatelných forem dávek. V závislosti na složení a/nebo tloušťce jsou enterické povlaky odolné vůči žaludečním kyselinám po požadovanou časovou periodu dříve než se začnou rozkládat a dovolí pomalé uvolňování účinné látky v dolní části žaludku nebo v horní části tenkého střeva. Příklady některých enterických povlaků jsou popsány v US patentu č. 5 225 202, který je zde plně zahrnut formou odkazu. Jak je vyloženo v US patentu 5 225 202, některé příklady dříve použitých povlaků jsou včelí vosk a glycerylmonostearát; včelí vosk, šelak a celulóza; a cetylalkohol, mastix a šelak, stejně jako šelak a kyselina stearová (US patent č. 2 809 918); polyvinylacetát a ethylcelulóza (US patent č. 3 835 221); a neutrální kopolymer z esterů kyseliny polymetakrylové (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart a kol., Pharm.Tech., str. 64 až 71, duben
1984); kopolymery kyseliny metakrylové a methylesterů kyseliny
metakrylové (Eudragity) nebo neutrální kopolymer z esterů kyseliny polymetakrylové obsahující steráty kovů (Mehta a kol., US patenty č. 4 728 512 a 4 794 001) .
Většina polymerů pro enterické povlékání se stává rozpustná při pH 5,5 a výše, s maximem rychlosti rozpouštění při pH vyšších než 6,5.
Řada farmaceutických prostředků entericky povlékaných a/nebo s prodlouženým uvolňováním a způsoby přípravy těchto kompozic byly v oboru popsány. Dosavadní prostředky, avšak, mimo léčiv obsahují často jako dodatek řadu zvláštních ingrediencí, jako plniva, tlumící činidla, pojivá a zvlhčovadla, všechny z nich se přidávají k objemu prostředek a snižují množství aktivního léčiva, které může být v prostředku obsaženo. Způsoby přípravy těchto dříve zmíněných farmaceutických prostředků vyžadují četné časově náročné kroky, včetně kroků podkladového a vnějšího povlékání. Mimoto mnohé z těchto farmaceutických prostředků jsou určeny pro jejich doručení do nižšího GI (gastrointestinálního) traktu, tj . do kolonu, jako protikladu k výše umístěným střevům, tj. duodenu tenkého střeva.
US patent č. 5 225 202 popisuje entericky povlečené farmaceutické prostředky používající povlak neutralizovaného polymeru ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (FHPMC). Popsaný farmaceutický prostředek obsahuje jádro z léku labilního v kyselém prostředí, látku napomáhající1 rozpadu, jedno nebo více tlumicích činidel k zajištění dodatečné gastrické ochrany navíc k enterickému povlaku, stejně jako enterický povlak a plastifikátor. Farmaceutický prostředek může také obsahovat jednu nebo více laktóz, cukr nebo Škrobová plniva. Podle vynálezu popsaného v tomto odkazu, když jádro obsahuje účinnou látku, která je nekompatibilní s vrstvou enterického povlaku, je použita dodatečná podkladová vrstva, která působí jako fyzikální bariéra mezi jádrem a vnější vrstvou enterického povlaku, aby se zabránilo interakci v kyselém prostředí labilní účinné látky a kyselého enterického povlaku. Enterický povlak FHPMC zahajuje proces svého rozpouštění při pH 5,0. Způsob přípravy tohoto faramceutického prostředku vyžaduje četné povlékací kroky, aby bylo možno aplikovat podkladový a potom entrický povlak.
US patent č. 5 026 560 popisuje farmaceutickou kompozici a způsob přípravy řečené farmaceutické prostředek, kde farmaceutická prostředek obsahuje Nonpareilový povlak jádra vyrobený povlékáním sacharózy kukuřičným škrobem, nastříkáním jádra vodným pojivém v roztoku vody nebo ethanolu a postříkání práškem obsahujícím účinnou látku a nízko-substituovanou hydroxypropylcelulózu, následovaný aplikací enterického povlaku.
US patent č. 4 524 060 uvádí pomalu se uvolňující farmaceutický prostředek, který dává prostředek trvale uvolňující účinnou látku pro léčbu pacientů s vysokým tlakem, a který obsahuje směs mikromletého indoraminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vodu usměrňující činidlo, zvlhčovači činidlo, látku napomáhající rozpadu, směs má formu nelisovaných pelet a je pokryta enterickým povlakem nebo povlakem trvale uvolňujícím účinnou látku prostupným pro gastrointestinální šťávy.
US patent č. 5 536 507 směřuje k f aramaceutickému prostředku, opatřenému povlakem se zpožděným uvolňováním účinné látky nebo enterickým povlakem, kde aktivní složka v kompozici je určena k uvolnění převládajícího množství účinné látky v bodě blízko vstupu do tlustého střeva nebo v tlustém střevě při pH přibližně 6,4 až 7,0.
• · • · to · • · · · * · «·· ♦ ·· · · · ··· ······· ·· « · · * • · · · · ··· •··· · ·· · ···
Farmaceutické prostředky, které obsahují účinnou látku nestabilní v kyselém prostředí jako v žaludku a které nejsou odpovídajícím způsobem pufrovány, vyžadují entrický ochranný povlak k zabránění uvolnění takového léčiva dříve než dosáhne střev.
ddl (také známý jako didanosin nebo 2',3’-dideoxyinosin, a dodávaný na trh firmou Bristol-Meyers Squibb Co. pod značkou Videx®), je účinná látka labilní v kyselém prostředí, které má vzorec
O
hoch2
Η H a která se ukázala jako účinná při léčbě pacientů s virem HIV, který způsobuje AIDS. Byl uveden prostředek a způsob inhibice replikace HIV pomocí 2',3’-dideoxyinosinu, viz US patent č. 4 861 759, 5 254 539 a 5 616 566, které jsou zahrnuty do odkazů zde uvedených. Navíc nedávno, se Videx® stal široce používaným jako komponenta nových léčebných směsí používaných k léčbě AIDS. Je to také léčivo nestabilní v kyselém prostředí citlivé na prostředí o nízkém pH, a rozkládá se v žaludku.
Videx® je běžně dostupný v rozmanitých formách dávek pro ústní podávání, včetně žvýkacích/disperzních pufrovaných tablet o koncentraci 25, 50, 100 nebo 150 mg didanosinu. Každá tableta je pufrována uhličitanem vápenatým a hydroxidem hořečnatým. Tablety Videxu® také obsahují. aspartan, sorbitol, • · • · • · · ·♦ · β « · · • · · · · · · · β <······ · · ·· · · • · ··· ··· ···· · ·· · «· «·· mikrokrystalickou celulózu, Polyplasdon®, mandarinko-oranžovou příchuť a stearát hořečnatý. Prášek pufrovaného Videxu® pro orální roztok je dodáván pro orální aplikaci v jednodávkových baleních obsahujících 100, 167 nebo 250 mg didanosinu. Balení každé koncentrace produktu také obsahují citráto-fosforečnanový pufr (složený z dihydroxyfosforečnanu sodného, citrátu sodného a kyseliny citrónové) a sacharózu. Dětský prášek Videxu® určený pro orální roztok je také dostupný a pro orální aplikaci je dodáván v 113,4- nebo 22 6, 8-gramových skleněných lahvičkách obsahujících alternativně 2 nebo 4 gramy didanosinu a může být před orálním požitím smíchán s komerčně dostupným antacidem.
Se zvláštním důrazem na tablety, ať požívané samotné či jako součást kombinace („koktailu) léčebného režimu, běžné žvýkací/dispergovatelné pufrované tablety nejsou prospěšné z hlediska ulehčení jejich použití pacientem. Zatímco jiné produkty, které jsou součástí léčebného koktejlu AIDS jsou kapsle nebo tablety a lehce polykatelné, žvýkací/dispergovaterlné pufrované tablety Videxu® (zde označovaný jako „ddl) musí být důkladně rozžvýkány, manuálně rozdrceny nebo před podáváním jednotně dispergovány ve vodě. Protože se ddl při kyselém pH rychle rozkládá, ddl, ve své žvýkací/dispergovatelné formě a jeho pufrovaný prášek pro orální roztok, obsahují pufrované činidla a v dětské práškové formě jsou podávány s antacidy. Avšak přítomnost velkých množství antacidových komponent v přípravku může vést k významné gastrointestinální nerovnováze provázené těžkým průjmem. Mnoho pacientů si také stěžuje na velké žvýkací tablety ddl (dávka = 2 tablety každá o 2,1 g) , chuť ddl nebo čas potřebný k disperzi tablet a objem kapaliny (113,648 ml) potřebný na dávku. Všechny tyto faktory, ve spojení se skutečností, že jiné analogické nukleosidové účinné látky se prodávají ve vhodnější formě dávek (tj. kapsle nebo menší tablety), si vynutily vývoj inovované • · formy dávek ddl, kterou lze snadno polknout a která nezpůsobuje nepříjemné vedlejší účinky.
Tudíž, je poskytnuta tableta obsahující lékové jádro a opatřená povlakem, který zabraňuje uvolnění léku v žaludku a umožňuje uvolnění účinné látky v tenkém střevě, čímž eliminuje potřebu antacidu, který může způsobovat gastro-intestinální nerovnováhu při trvalém užívání. Tak, farmaceutický prostředek, který obsahuje léčivo, které je nestabilní v kyselém prostředí, jako je žaludek, vyžaduje takový ochranný povlak k zabránění uvolnění takového léčiva dříve než dosáhne střev.
Podstata vynálezu
V souladu s předkládaným vynálezem se poskytuje entericky povlečený, farmaceutický prostředek s vysokým obsahem účinné látky léčiva, a způsob přípravy řečeného farmaceutického prostředku, který obsahuje léčivo, které se může rozkládat v prostředí s nízkým pH, ale které je od tohoto rozkladu chráněno enterickým povlakem. Farmaceutický prostředek podle vynálezu, který je výhodně ve formě tablet, obsahuje jádro, které obsahuje léčivo, jako je ddl, které je citlivé k prostředí o nízkému pH a popřípadě pojivo nebo plnivo, látku napomáhající rozkladu nebo bobtnací činidlo a lubrikant. Jádro dále obsahuje enterický povlak obalující jádro, který obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové a plastifikátor.
Farmaceutická látka opatřená novým enterickým povlakem podle vynálezu poskytne ochranu léčivu nebo účinné látce léčiva, jako ddl, při pH nižších než 3 (takových jako se nalézá v žaludku), ale umožní uvolnění léčiva při pH 4,5 nebo vyšších (která se nalézají v horní části střev).
• · • · · ·
Tudíž, farmaceutický prostředek podle vynálezu obvykle obsahuje účinné látky léčiva, které jsou chemicky nestabilní v kyselých prostředích. Farmaceutický prostředek podle vynálezu poskytuje výtečnou ochranu ve velmi kyselých prostředích (pH <3), přičemž se neodkládá rychlé uvolnění v oblastech s pH vyšším než 4, ať je to horní část střev nebo duodenum.
Většina v oboru známých materiálů pro enterický povlak je kyselé povahy a tudíž může způsobovat chemickou nestabilitu, když se dostane do kontaktu s ingrediencemi nestabilními v kyselém prostředí. To je zvláště pravda za podmínek vysoké teploty a vlhkosti, které směs zažívá během vodného potahovacího procesu. Aby se minimalizovala tato kyselým prostředím způsobená nestabilita, aplikuje se obvykle ochranný povlak nebo podkladový povlak a enterický povlak mezi částice, kuličky, pelety tablety atd. Tento ochranný povlak fyzicky odděluje účinnou látku léčiva labilní v kyselém prostředí od kyselého entrického povlaku, a tak zlepšuje stabilitu formace. Proces aplikace takového podkladového povlaku však často znamená četné obtížné a časově náročné kroky. Navíc podkladový povlak může způsobit zpoždění v uvolnění účinné látky léčiva.
Takto je popsán způsob, při kterém mohou být tablety, kuličky, pelety a/nebo částice obsahující účinnou látku léčiva labilní v kyselém prostředí úspěšně potaženy vodným enterickým povlakem bez použití ochranného povlaku nebo podkladového povlaku. Tento způsob zahrnuje zvýšení pH roztoku suspenze pro enterické povlékání použitím alkalizačních činidel. pH povlékací suspenze je zvýšeno pod bod, při kde by se ztrácela enterická celistvost polymeru. Proces může také zahrnovat vmíchání pojiv, jako natriumkarboxymethylcelulózy, plniv, jako mikrokrystalické celulózy, látek napomáhajících rozpadu jako natriumglykolátu škrobu, a dalších excipientů, jako oxidu hořečnatého, které jsou relativně zásadité povahy, do přípravků jader určených k enterickému povlečení. Zvýšení pH povlékací suspenze poskytuje vyšší stabilitu prostředku pro účinnou látku léčiva v jádře, která je labilní v kyselém prostředí. Jako výsledek, zde neexistuje nesnášenlivost a není potřeba pro podkladový povlak mezi účinnou látkou léčiva labilní v kyselém prostředí a kyselým enterickým povlakem. Tento způsob nejen eliminuje nákladný dodatečný krok podkladového povlékání, ale dovoluje rychlejší uvolnění účinné látky léčiva, jelikož dodatečná podkladová vrstva prodlužuje uvolnění účinné látky léčiva.
Způsob podle předkládaného vynálezu ilustruje příprava vysoce koncentrovaných (až do 99,5 %) (nepovlékaných) tablet, pro účinné látky léčiva labilní v kyselém prostředí, jako ddl, při použití vodného procesu. Není vyžadováno žádné specializované zařízení, jelikož běžné míchací, lisovací, tabletovací a potahovací zařízení bylo shledáno jako postačující pro tvorbu tablet a povlékání.
V trávicím traktu, povlečené tablety projdou nejprve skrz žaludek. Doba průchodu žaludkem je přibližně 2 hodiny a pH této oblasti je přibližně 1 až 3. Složky enterického povlaku dovolují léčivému jádru, aby zůstalo v podstatě nedotčené a tak zabraňují, aby farmakologicky aktivní složka byla uvolněna v této oblasti nebo kyselině proniknout skrz obal tablety. Tablety potom projdou skrz tenké střevo, kde se rozpustí většina složek enterického povlaku a uvolní zde farmakologicky aktivní látku. Ve směru normálního toku skrz něj, se tenké střevo skládá z duodena, jejuna a ilea. Doba průchodu skrz tenké střevo je přibližně 2 až 4 hodiny a pH v těchto oblastech je přibližně od 5 do přibližně 7,2.
Tak jak se používá zde, enterický povlak je polymerni materiál nebo materiály, které obalují lékové jádro. Polymerni materiál enterického povlaku podle předkládaného vynálezu neobsahuje jakoukoliv aktivní sloučeninu, tj. podle předkládaného vynálezu jakékoliv léčebně aktivní činidlo. Výhodně podstatná část nebo celý polymerni materiál enterického povlaku je rozpuštěn dřivé než je lék nebo terapeuticky aktivní činidlo uvolněno z dávkové formy tak, že je dosaženo zpožděni rozpuštění lékového jádra. Vhodným polymerem citlivým na pH je polymer, který se rozpustí v trávicích šťávách při vyšší hladině pH (pH vyšší než 4,5), takové jako je v tenkém střevě, a proto dovolí uvolnění farmakologicky aktivní látky v oblasti tenkého střeva a ne v horní části gastrointestinálního traktu, jako je žaludek.
Polymerni povlakový materiál je vybrán tak, že terapeuticky aktivní činidlo je uvolněno, když dávková forma dosáhne tenké střevo nebo oblast, ve které je pH větší než pH 4,5. Upřednostňované jsou povlékací na pH sensitivní materiály, které zůstávají neporušené v prostředí žaludku o nižším pH, ale které se rozpadají nebo rozpouštějí při pH, které se běžně vyskytuje v tenkém střevě pacienta. Enetrický polymerni povlakový materiál se začíná rozpouštět ve vodném roztoku při pH mezi asi 4,5 až asi 5,5. Chování enterických polymerů v závislosti na pH je podle předkládaného vynálezu takové, že se významné rozpouštění polymerniho enterického povlaku nevyskytne, dokud dávková forma neopustí žaludek. pH tenkého střeva se postupně zvyšuje z asi 4,5 do asi 6,5 v duodenálním bulbu do' asi 7,2 ve vzdálené části tenkého střeva (ileu). Aby se zajistila předvídatelná rozpustnost, odpovídající průchozímu času tenkým střevem, asi 3 hodiny, a umožnilo se reprodukovatelné uvolňování tam, povlak by se měl začít rozpouštět v průběhu rozsahu pH duodena a rozpouštění by mělo pokračovat v průběhu rozsahu pH tenkého střeva. Proto, množství enterického polymerního povlakového ·· ···· • · ·*· ·· · ···· ·♦· ·*♦ ··· ······· · · ·· · · • · · · · « · · ···· · ·· · ·· ··· materiálu by mělo být takové, že se v podstatně rozpustí během přibližně 3 hodin průchozího času tenkým střevem.
Farmaceutické léčivo přítomné v jádru je účinná látka léčiva labilní v kyselém prostředí jako ddl, pravastatin, erytromycin, digoxin, pankreatin, ddA, ddC a podobné. Předkládaný vynález není těmito účinnými látkami léčiv limitován a mohou být rovněž použity jiné účinné látky léčiva. Vynález je obzvláště přizpůsoben farmaceutickým kompozicím, jako tabletám, které jako lék obsahují ddl. ddl je přítomen v množství až asi do 95 % prostředku v povlékaných tabletách.
V jádru může být přítomno jedno nebo více pojiv nebo plniv. Mikrokrystalická celulóza (PH-101) je preferovaným pojivém nejvhodnějším pro zde uvedené použití. Příklady ostatních pojiv, které mohou být použity zahrnují natriumkarboxymethylcelulózu Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Ceolus™(FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroxypropylmethylceluóza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinylpyrrolidin, alginát draselný a alginát sodný.
Jádro prostředku podle vynálezu, může také obsahovat jednu nebo více látek napomáhajících rozpadu nebo bobtnadlo, jako natriumglykolát škrobu prodávaný pod ochrannou známkou EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza) (FMC Corp.), natrium-kros karmeláza, kukuřičný škrob nebo zesítěný polyvinylpyrrolidin. Mazivo jako stearát horečnatý, se může použít při přípravě nepovlékaných tablet, zvláště jako lubrikant pro operaci lisování a tabletování.
··
Jádro používané ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu se tvaruje do tablet, přednostně kulatých, bikonvexních tablet o průměru přibližně 0,48 cm. Vynález však není limitován velikosti tablet a mohu se vyrobit tablety o různých velikostech. Tablety o menších velikostech jsou však výhodné, jelikož projdou lehčeji skrz žaludek než tablety větších velikostí. Pokusy ukázaly, že tablety podle předkládaného vynálezu, které mají jádro obsahující ddl jako léčivo, mají stejnou biologickou dostupnost jako zrnka popsaná v související US patentové přihlášce č. 09/083 597, která byla podána 22. května 1998. V závislosti na velikosti tablet, mohou být přijímány jednotlivě nebo se množství tablet postačující k dosažení zvláštní dávky může enkapsulovat do rozpustné kapsle.
V alternativním ztělesnění předkládaného vynálezu, může být jádro připraveno způsobem granulování za vlhka, při použití jakýchkoliv zvlhčovačích granulačních pojiv (pokud je to potřeba) obecně užívaných v oboru, jako je předželatinovaný škrob, polyvinylpyrrolidin, HPMC natriumkarboxymethylcelulóza, alginát draselný nebo sodný. Granulace za vlhka obsahuje kroky přípravy granulí vhodných pro tabletování mícháním směsi obsahující lék, pojivo, a popřípadě látku napomáhající rozpadu a plnivo; přidání předem určeného množství vody nebo granulačního rozpouštědla, aby se vytvořila vlhká hmota směsi; tvarování vlhké hmoty směsi do granulí, aby se usnadnilo sušení; sušení vlhkých granulí k odstranění přebytečné vlhkosti; roztřídění suchých granulí na granule vhodné pro tabletování, a přidání lubrikantu, jednoho nebo více plniv, jednoho nebo více pojiv, popřípadě látky napomáhající rozpadu a dalších excipientů potřebných pro tabletování granulí.
Enterický povlak podle předkládaného vynálezu zahrnuje kopolymer kyseliny metakrylové, plastifikátor, a dostatečné množství NaOH k upravení pH suspenze. Také mohou být použity další alkalizační činidla, jako hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, natriumkarboxymethylcelulóza, oxid horečnatý a hydroxid horečnatý.
Při utváření entericky povlékaného farmaceutického prostředku podle vynálezu, se používá enterický povlékací roztok Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 je vodná disperze akrylové pryskyřice, aniontový kopolymer odvozený od kyseliny metakrylové a ethylakrylátu s poměrem volných karboxylových skupin k esterovým přibližně 1:1, a střední molekulární hmotností přibližně 250 000, která je dodávána jako vodní disperze obsahující 30 % hmotnost/hmotnost suché lakové substance, a je dodávána Rohm-Pharma Co., Německo. Jelikož jde o povlak na vodném základu, nejsou používána žádná nebezpečná nebo životnímu prostředí škodlivá organická rozpouštědla.
Ačkoliv Eudragit L-30-D 55 je preferovaný povlékací polymer, vynález není v tomto směru limitován a jiné polymery pro enterické povlékání známé v oboru, jako ftalát hydroxypropylmethylcelulózy HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF typ 200731) a HP55S dostupné od Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), nebo Aquateric™(ftalát acetátu celulózy) (FMC Corp.) a podobné se mohou použít.
Enterický povlak také výhodně obsahuje plastifikátor, kterým je přednostně diethylftalát, ačkoliv vynález není v tomto směru limitován a mohou se použít jiné plastifikátory jako triethylcitrát (Citroflex-2), triacetin, tributylsebakát nebo polyethelenglykol.
• « · · ·· · «· • · · · · • 4 a a a • a · a · · ·· • a ·« ···· a··
Entrický povlak používaný v předkládaném vynálezu je podstatně jednodušší pro proces než předtím popsané povlékací systémy, a je obzvláště výhodný pro povlékání malých průměrů, nízkou hmotnost částic (tablet) s minimálními výrobními problémy (lepení/třídění) bez potřeby organických rozpouštědel.
Obecně, kde jádro obsahuje léčivo, které je neslučitelné s enterickou potahovou vrstvou, se může použít podkladová vrstva, která se může skládat z jedné nebo více látek tvořících film nebo plastifikátorů, a která působí jako fyzická bariéra mezi jádrem a vnější vrstvou entrického povlaku. Avšak, na rozdíl od dříve popsaných povlaků jako jšou povlaky uvedené v US patentu č. 5 225 202, nový farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, jako výsledek nového způsobu použitého při přípravě prostředku podle předkládaného vynálezu a úprava pH povlaku, nevyžadují podkladový povlak jelikož potřeba takové izolační vrstvy je eliminována zvýšením pH vodné povlékací suspenze. Jelikož je povlak konstruován k rozkladu při pH 5,5, enterický povlak aplikovaný při pH 5 umožňuje relativně rychlý rozklad ve střevech, jelikož je vyžadováno pouze malé množství dodatečné alkality k zvýšení pH na 5,5.
Výhodné složení pro přípravu 50mg nepovlékaných tablet je uvedeno dále:
Látka
Množství (mg) na tabletu
Jádro tablety
Léčivo (didanosin) 50,00
Mikrokrystalická celulóza 17,00
Natriumglykolát škrobu 2,10
Stearát horečnatý (pro lisování) 0,60
·· 9 • 04*
Stearát hořečnatý (pro tabletování)
Čistá hmotnost nepovlékaných tablet
0,30
70, 00
Výhodné složeni pro přípravu suspenze enterického filmového povlaku k potažení nepovlečených 50mg tablet je uvedeno dále.
Látka Množství (g) na 100 g
Povlak
Eudragit L-30-D 55 66, 67
Diethylftalát 3,00
Čištěná voda podle potřeby
(pH je upraveno na 5±0,l roztokem NaOH)
Procentický rozsah igrediencí ve výše uvedených kompozicích
pro nepovlékané tablety a entrický filmový povlak je vysvětlen v
následující tabulce:
Látka % (rozsah)
Jádro
Léčivo (didanosin) 1 - 100
Mikrokrystalická celulóza 0-40
Natriumglykolát škrobu 0-6
Stearát hořečnatý 0-3
Povlak
Eudragit L-30-D 55 2-30
Diethylftalát 0,5 - 6, 0
Entericky povlékaný farmaceutický prostředek ve formě tablet může být připraven způsobem, který zahrnuje kroky smísení • · · léčiva labilního v kyselém prostředí, pojiva/plniva, jako mikrokrystalické celulózy, desintegrantu, jako natriumglykolát škrobu, a první části lubrikantu, jako stearát horečnatý, pro lisování, v bubnovém typu míchače, čímž se připraví suchá směs. Směs je potom proseta a vrácena do míchače k druhému promíchání. Výsledná směs je potom stlačena nebo lisována a potom tvarována do formy malých granulí. Potom se vypočítá druhá část stearátu horečnatého, lubrikantu pro tabletování, a míchá se v bubnovém typu míchače s prosátými granulemi. Výsledná směs je pak tvarována na tablety (nepovlékané) , které mají požadovanou hmotnost a tvrdost.
Tablety pak mohou být povlečeny suspenzí tvořící enterický filmový povlak obsahující Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor (diethylftalát), při použití povlékacího zařízení s fluidním ložem se způsobem vrchního nástřiku, jako je jednotka Aeromatic Table-top STREA-1 a potom sušeny. Během přípravy suspenze pro filmový potah, se do suspenze přidává roztok NaOH dokud není dosaženo pH 5,0+0,1. Úprava suspenze pro filmový potah na pH 5 eliminuje potřebu podkladové nebo izolační vrstvy. Výhodou je zde, že enterické povlékání při pH 5 dovoluje relativně rychlý rozpad ve střevech, jelikož je potřeba pouze malé množství alkality k dosažení pH 5,5. Úprava pH suspenze na 5±0,l není kritická. pH může být upraveno až na 5,4, jak může být potřeba u specifických kompozicí. Ačkoliv zařízení s fluidním ložem se způsobem vrchního nástřiku je výhodné, není vynález v tomto směru limitován, a jakékoliv nástřikové povlékací zařízení, včetně těch se spodním nástřikem, nebo povlékač pánvového typu se může také použít.
V závislosti na jejich velikosti, mohou být tablety přijímány jednotlivě nebo, v jiném ztělesnění vynálezu, se mohou plnit do rozpustných kapslí s tvrdou skořepinou, jako jsou ·· • ····(?· « · e « · • · · · · · a ···· · · · » · · · želatinové kapsle různých velikostí v závislosti na požadované dávce léku. Jestliže mají být tablety uzavřeny do kapslí, přidává se k filmem potaženým tabletám antiadhezní činidlo, jako mastek (v rozsahu od 0,1 do 4 % hmotnostních) a zamíchá se.
Příklady použití vynálezu
Příklady představují výhodná ztělesnění předkládaného vynálezu. Následující příklady dále popisují látky a metody používané při provádění vynálezu a jsou určeny pouze pro účely vysvětlení, a není jejich záměrem žádným způsobem omezovat rozsah nebo myšlenku tohoto vynálezu nebo patentových nároků. Všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních celsia, ledaže je uvedeno jinak a všechny velikosti zrn/ok jsou podle US standardů ASTM, ledaže je uvedeno jinak.
Příklad 1
Kompozice ddl pro 50mg tablety o následujícím složení se připraví podle níže uvedeného popisu.
Kompozice Hmotnost složky v % Hmotnost finální kompozice v %
A: Jádro tablet
ddl 71, 4 65,763
Mikrokrystalická celulóza 24,3 22,359
Natriumglykolát škrobu 3,0 2,762
Stearát horečnatý 1,3 1,184
B: Povlak (vztaženo na 8% povlak) • · · ·
Eudragit L-30-D 55 (sušina) 87
6,892
Diethylftalát
1,039 (pH upraveno na 5±0,l)
Příprava tablet ddl se zahájí přidáním ddl, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolátu škrobu a první části stearátu heřečnatého pro lisování do bubnového typu míchače. Složky se míchají po 10±2 minuty. Před mícháním, se každá počáteční přísada, která je hrudkovitá, proseje přes síto pro rozměr částice 0,833 mm (20 mesh).
Namíchaná směs se potom proseje přes síto pro rozměr částice 0,370 mm (40 mesh) a znovu se vloží do bubnového typu míchače a znovu se míchá po dobu 10±2 minut. Výsledná směs se pak předlisuje l,9cm razníkem s rovnou plochou. Výlisky se pak pro roztřídění prosejí přes síta pro rozměr částice 1,651 mm (10 mesh) a 0,833 mm (20 mesh).
Potom se vypočítá druhá část stearátu hořečnatého potřebná pro tabletování a vloží se do bubnového typu míchače s granulátem připraveným pro třídění výlisků a míchá se 10±2 minuty. Výsledná směs se potom tabletuje, aby se získala požadovaná hmotnost a tvrdost tablet.
Aby se připravila dostatečná množství suspenze filmového povlaku pro povlékání tablet, zfiltruje se Eudragit L-30-D 55 přes síto pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh) k odstranění jakýchkoliv hrudek v něm přítomných. Zfiltrovaný Eudragit se zváží a pak se přidá za míchání do vysmolené nádoby obsahující jednu polovinu požadovaného množství vody. Směs se kontinuálně míchá po dobu 5 minut nebo pokud není vizuálně patrná jednota směsi. Za kontinuálního míchání se do nádoby přidá diethylftalát a míchání pokračuje po dobu 20 minut nebo dokud není vizuálně « · • · · · patrná jednotnost směsi. Potom se použitím pufrových roztoků s pH 4 a pH 7 standardizuje pHmetr. Za pokračujícího míchání se do nádoby přidává roztok NaOH dokud není dosaženo pH 5,0±0,l. Potom se vodou upraví předepsaná hmotnost povlékací suspenze a míchání pokračuje po dalších 10 minut.
Způsob povlékání tablet využívající zařízení s fluidním ložem a způsobem nástřiku svrchu a vhodnou rozdělovači deskou umožňuje fluidizaci produktu (tablet) ve středu.
Před povlékáním se tablety předehřejí v povlékací jednotce na teplotu mezi 45 a 50 °C. Jako odpovídající se stanoví vstupní teplota 50±2 °C. Intenzita nástřiku se upraví tak, že umožňuje jednotný povlak a odpovídající sušení povlaku. Jako postačující se z důvodu filmového povlaku stanoví přírůstek hmotnosti asi 8+0,5 %. Po povlékání se tablety suší přibližně 10 minut při vstupní teplotě přibližně 50 °C.
Zjistí se, že takto vytvořený entericky povlečený ddl produkt poskytuje výtečnou ochranu proti žaludečním kyselinám (při pH 3) , ale má výtečnou schopnost uvolnění ddl při pH vyšších než 5.
Příklad 2
Výhodná 50mg ddl kompozice ve formě entericky povlékaných tablet se připraví podle níže uvedeného popisu, ddl (50,00 mg), mikrokrystalická celulóza (17,00 mg), natriumglykolát škrobu (2,10 mg) a první část stearátu hořečnatého pro lisování (0,60 mg) se vloží do vhodného bubnového typu míchače a míchá se po 10±2 min. Před mícháním, pokud některé přísady vyžadují odstranění hrudek se prosejí přes síto pro velikost částice 0,833 mm (20 mesh).
• · • · · · ··* · · · · · · • · · « · · · · • ····»· · · «· ·
Namíchaná směs se potom proseje přes síto pro velikost částic 0,370 mm (40 mesh) a znovu se vloží do bubnového typu míchače a míchá se znovu po 10±2 minuty. Výsledná směs se pak předlisuje l,9cm razníkem s rovnou plochou k získání výlisků o hmotnosti l±0,2 g a tvrdosti 15 až 20 SCU. Výlisky se potom pro roztřídění vedou přes síta pro velikost částic 1,651 mm a 0,833 mm (10 a 20 mesh).
Druhá část stearátu horečnatého (0,3 g) pro tabletování se potom vloží do bubnového typu míchače s výlisky a míchá se po 10±2 minuty. Výsledná směs se pak tabletuje použitím 0,476cm kulatého hladkého, hluboce konkávního razníku na požadovanou hmotnost při tvrdosti tablet 3 až 6 SCU.
Přidání určitého množství suspenze filmového povlaku vyjádřené v g na 100 g, pro povlékání 50mg ddl tablet, se zahájí přidáním přibližně 50 g vody do vhodného zásobníku vybaveného míchacím mechanismem. Zatímco se voda mírně míchá, přidá se do ní pomalu 33,33 g Eudragitu L 30 D-55. Před přidáním do vody se Eudragit L 30 D- 55 proseje přes síto pro velikost částic 0,246 mm (60 mesh)
K směsi voda/Eudragit se přidá 1,50 g diethylftalátu a kontinuálně se míchá dokud se diethylftalát úplně nerozpustí. Za stálého míchání se pomalu přidá dostatečné množství roztoku NaOH (0,1 až IN) , aby se upravilo pH suspenze na 5,0. Za kontinuálního míchání se přidá voda k dosažení předepsané hmotnosti a suspenze se míchá dalších 10 minut.
Způsob povlékání tablet využívající přístroj Aeromatic Table-top (STREA-l) s fluidním ložem, se způsobem nástřiku svrchu a vhodnou rozdělovači deskou umožňuje fluidizaci produktu (tablet) ve středu. Podmínky povlékání používané v způsobu jsou:
• 9 « · · ·
Vsázka 250 g
Nastavení vytápění 60 °C
Nastavení ventilátoru 14
Vstupní teplota 50 °C
Doba předehřátí 5 min
Rychlost nástřiku, prvních 5 min. 4 g/min.
Rychlost nástřiku, konečná 8 g/min
Otvor trysek 1,1 mm
Objem vzduchu 120
Výstupní teplota 36 °C
Přírůstek hmotnosti 8 %
Finální sušení při nastavení větráku 10 10 min
Před povlékáním, se tablety předehřeji v povlékaci jednotce na teplotu mezi 45 a 50 °C. Jako odpovídající se stanoví vstupní teplota 50+2 °C. Rychlost nástřiku se upraví tak, aby umožňovala jednotný povlak a odpovídající sušení povlaku. Jako postačující se z důvodu filmového povlaku stanoví přírůstek hmotnosti asi 8±0,5 %. Po povlékání se tablety suší přibližně 10 minut při vstupní teplotě přibližně 50 °C.

Claims (40)

1. Entericky povlékaný farmaceutický prostředek, vyzna- čující se tím, že obsahuje jádro ve formě tablet a má enterický povlak obklopující toto jádro, přičemž uvedené jádro obsahuje v kyselém prostředí labilní léčivo, pojivo nebo plnivo, látku napomáhající rozpadu a lubrikant, uvedený enterický povlak obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové, a plastifikátor, a propůjčuje tomuto jádru ochranu tak, že uvedenému jádru je poskytnuta ochrana v prostředí nízkého pH hodnoty 3 nebo nižší, zatímco je schopno uvolnit lék při pH 4,5 nebo vyšším.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že pH uvedeného kyselého enterického povlaku je upraveno alkalizačním činidlem ke zlepšení stability mezi uvedeným v kyselém prostředí labilním léčivem v uvedeném jádru a kyselým enterickým povlakem.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že úprava pH uvedeného kyselého enterického povlaku eliminuje nesnášenlivost mezi uvedeným léčivem v jádru, labilním v kyselém prostředí a uvedeným kyselým enterickým povlakem.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že úprava tohoto pH uvedeného kyselého enterického povlaku eliminuje potřebu ochranného podkladového povlaku mezi uvedeným léčivem v jádru, labilním v kyselém prostředí a uvedeným kyselým enterickým povlakem.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznač u22 ·♦ · • · • » ···· jící se tím, že vyloučení uvedeného ochranného podkladového povlaku dovoluje rychlejší uvolnění uvedeného v kyselém prostředí labilního léčiva obsaženého v uvedeném jádru.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznač ují cí se tím, že uvedeným léčivem je ddl.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené léčivo je pravastatin, erytromycin, digoxin, pancreatin, ddA nebo ddC.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznač ující se tím, že uvedené pojivo je mikrokrystalická celulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, Avicel™ PH101, Avicel™ RC591, Avicel™ CL-611, Ceolus™, ProSolv™, Methocel™ E-5, škrob 1500, hydroxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidin, alginát draselný nebo sodný.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedeným pojivém je mikrokrystalická celulóza.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená látka napomáhající rozpadu je natriumglykolát škrobu, zesítěná natriumkarmeláza, kukuřičný škrob nebo zesítěný polyvinylpyrrolidin.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u • 4 4 · · 4
4 · jící se t í m, že uvedená látka napomáhající rozpadu je natriumglykolát škrobu.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedený enterický povlak obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové a plastifikátor.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený kopolymer kyseliny metakrylové je Eudragit L-30-D 55.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznač u- jící se tím, že uvedený plastifikátor je diethylftalát, triethylcitrát, triacetin, tributylsebekát nebo polyethylenglykol.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznač u- j í c í se t í m, že uvedený plastifikátor je diethylftalát. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznač u- • Zl i c í se t i m, že má toto složení:
Látka (rozsah)
Jádro
Lék (didanosin)
Mikrokrystalická celulóza
Natriumglykolát škrobu
Stearát horečnatý
Povlak
Eudragit L-30-D 55
1 - 100
0-40
0-6
0-3
2-30
Diethylftalát
0,5 - 6,0
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené tablety obsahuji ddl v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání dvakrát denně.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené tablety obsahují ddl v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání jednou denně.
20. Entericky povlečené ddl, vyznačující se tím, že obsahuje jádro ddl ve formě tablet, které obsahují ddl v množství v rozsahu od asi 1 do asi 99,5 % hmotnostních uvedeného jádra, a enterický povlak, který obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové.
21. ddl podle nároku 20, vyznačuj ící s e tím, že je ve formě tablet. 22. ddl podle nároku 21, vyznačující s e tím že enterický povlak obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové i plastifikátor. 23. ddl podle nároku 21, vyznačující s e tím
že uvedené tablety obsahují ddl v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání dvakrát denně.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedené tablety obsahují ddl v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání jednou denně.
44 · • 444444 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4 4
4444 4 44 4 44
25. Způsob přípravy entericky povlečeného farmaceutického prostředku, vyznačujícího se tím, že zahrnuje kroky:
(a) přípravu směsi vhodné pro tabletování;
(b) tabletování uvedené směsi na větší počet jednotlivých tablet; a (c) povlékání uvedených tablet.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený krok přípravy (a) zahrnuje kroky (a) namíchání směsi skládající se z léčiva, pojivá, látky napomáhající rozpadu a první části lubrikantu;
(b) prosetí uvedené směsi přes síto pro velikost částic 0,370 mm (40 mesh);
(c) znovupromícháni uvedené směsi;
(d) předlisování uvedené směsi a prosetí utvořených výlisků postupně přes síta pro velikost částic 1,651 a 0,833 mm (10 a 20 mesh); a (e) přidání druhé části lubrikantu a znovupromícháni.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená směs utvořená v kroku (c) se předlisuje při použití l,9cm rovného razníku.
28. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený krok tabletování k získání tablet požadované hmotnosti se provádí použitím 0,476cm kulatého, hladkého, hluboce konkávního razníku.
29. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedené tablety mají tvrdost 3-6 SCU.
30. Způsob podle nároku 25, vyznačující se ·· ·· · · tím, že příprava uvedeného povlaku zahrnuje kroky:
(a) smísení kopolymeru kyseliny metakrylové s přibližně polovičním množstvím vody potřebného k dosažení požadovaného prostředku;
(b) přidání plastifikátoru do směsi z kroku (a) a míchání dokud se uvedený plastifikátor úplně nerozpustí;
(c) přidání roztoku hydroxidu sodného k úpravě pH směsi z kroku (b) na 5,0; a (d) přidání vody za stálého míchání v dostatečném množství k směsi z kroku (c) k dosažení požadované předepsané hmotnosti směsi.
31. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený povlékací krok (c) se sestává z kroků:
(a) předehřátí uvedených tablet v zařízení s fluidním ložem a nástřikem na přibližně 45 až 50 °C;
(b) nástřik těchto tablet uvedeným povlakem; a (c) sušení těchto tablet.
32. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedeným lékem je v kyselém prostředí labilní účinná látka.
33. Způsob podle nároku 32, v y z n a č u jící s e t í m, že uvedeným lékem je ddl. 34 . Způsob podle nároku 26, v y z n a č u jící s e
tím, že uvedeným pojivém je mikrokrystalická celulóza.
35. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící s e t i m, že uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý. 36. Způsob podle nároku 26, v y z n a č u j ící s e
• to · to tím, že uvedená látka napomáhající rozpadu je natriumglykolát škrobu.
37. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený enterický povlak obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové a diethylftalát.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedený plastifikátor je diethylftalát.
39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedený polymer kyseliny metakrylové je Eudragit L-30-D 55.
40. Způsob přípravy enterický povlékaného farmaceutického
prostředku, vyznačuj ícího se t í m, že zahrnuje kroky: (a) přípravu vlhké hmoty směsi způsobem granulace za vlhka k vytvoření granulí pro tabletování; (b) tabletování uvedených granulí na větší počet
jednotlivých tablet;
(c) povlékáni uvedených tablet potahem z enterického polymeru a plastifikátoru ve vodném prostředí; a (d) smísení uvedených povlečených tablet s antiadhezivem.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedený krok přípravy (a) zahrnuje kroky:
(a) míchání směsi obsahující léčivo, pojivo, látku napomáhající rozpadu a plnivo;
(b) přidání předem stanoveného množství vody nebo granulačního rozpouštědla k vytvoření vlhké směsi;
(c) tvarování uvedené směsi do granulí k usnadnění sušení;
(d) sušení těchto granulí k odstranění přebytečné vlhkosti;
·· ··· · (e) tříděni těchto sušených granulí na granule vhodné k tabletování;
(f) přidání lubrikantu, látky napomáhající rozpadu, jednoho nebo více plniv, jednoho nebo více pojiv, a dalších excipientů pro tabletováni uvedených granulí.
42. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že příprava uvedeného povlaku zahrnuje kroky:
(a) smíchání kopolymeru kyseliny metakrylové s přibližně 50 g vody;
(b) přidání plastifikátoru do směsi vytvořené v kroku (a) a míchání dokud se plastifikátor úplně nerozpustí;
(c) přidání roztoku hydroxidu sodného k úpravě pH směsi z kroku (b) na 5,0; a (d) přidávání vody za stálého míchání v dostatečném množství k směsi z kroku (c) k dosažení požadované hmotnosti směsi.
43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedený krok povlékání zahrnuje kroky:
(a) předehřátí uvedených tablet v zařízení s fluidním ložem a nástřikem na přibližně 45 až 50 °C;
(b) nástřik těchto tablet uvedeným povlakem; a (c) sušení těchto tablet.
44. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedeným léčivem je v kyselém prostředí labilní účinná látka.
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující s e t í m, že uvedeným lékem je ddl. 46. Způsob podle nároku 41, vyznačující s e
t i m, že uvedeným pojivém je mikrokrystalická celulóza.
47. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý.
48. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedenou látkou napomáhající rozpadu je natriumglykolát škrobu.
49. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedený enterický povlak obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové a diethylftalát.
50. Způsob podle nároku 49, vyznačuj ící s e t i m, že uvedeným plastifikátorem je diethylftalát. 51. Způsob podle nároku 49, vyznačující s e t í m, že uvedeným kopolymerem kyseliny metakrylové je Eudragit L-30 -D 55.
52. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedeným antiadhezivem je mastek.
53. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok plnění uvedených povlečených tablet připravených v kroku (d) do kapslí.
CZ20010215A 1998-07-17 1998-08-06 Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy CZ301557B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11841898A 1998-07-17 1998-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001215A3 true CZ2001215A3 (cs) 2001-10-17
CZ301557B6 CZ301557B6 (cs) 2010-04-14

Family

ID=22378467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010215A CZ301557B6 (cs) 1998-07-17 1998-08-06 Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6331316B1 (cs)
EP (1) EP1098635B1 (cs)
JP (1) JP2002520350A (cs)
KR (1) KR100535954B1 (cs)
CN (1) CN1195499C (cs)
AR (1) AR019934A1 (cs)
AT (1) ATE268165T1 (cs)
AU (1) AU750388B2 (cs)
BG (1) BG65443B1 (cs)
BR (1) BR9815948A (cs)
CA (1) CA2337885C (cs)
CO (1) CO5090840A1 (cs)
CZ (1) CZ301557B6 (cs)
DE (1) DE69824319T2 (cs)
DK (1) DK1098635T3 (cs)
EE (1) EE05021B1 (cs)
EG (1) EG23944A (cs)
ES (1) ES2221188T3 (cs)
GE (1) GEP20032912B (cs)
HU (1) HU226492B1 (cs)
ID (1) ID27019A (cs)
IL (1) IL139701A0 (cs)
LT (1) LT4844B (cs)
LV (1) LV12638B (cs)
NO (1) NO330554B1 (cs)
NZ (1) NZ508298A (cs)
PL (1) PL195587B1 (cs)
PT (1) PT1098635E (cs)
RO (1) RO121082B1 (cs)
RU (1) RU2201217C2 (cs)
SK (1) SK285152B6 (cs)
TR (1) TR200003577T2 (cs)
UA (1) UA73092C2 (cs)
WO (1) WO2000003696A1 (cs)
ZA (1) ZA993446B (cs)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6756811B2 (en) * 2000-03-10 2004-06-29 Easic Corporation Customizable and programmable cell array
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB2377874B (en) * 2001-07-23 2005-06-22 Walcom Bio Chemicals Ind Ltd Poultry feed and the use thereof
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
BR0212946A (pt) * 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens de liberação modificada
US20030190359A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
AU2002362088A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-23 Catholic University Method and composition for inducing weight loss
TWI231760B (en) * 2001-12-20 2005-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Coated lozenge and manufacturing method thereof
WO2003057195A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Athpharma Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1905431A1 (en) * 2002-01-11 2008-04-02 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
ES2627842T3 (es) * 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
JP2006504686A (ja) * 2002-09-03 2006-02-09 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド プラバスタチンの医薬品製剤およびそれらの使用方法
MXPA05002899A (es) * 2002-09-16 2005-05-27 Wyeth Corp Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso.
JP5248739B2 (ja) * 2002-10-01 2013-07-31 バナー ファーマキャップス， インコーポレーテッド 腸溶性調製物
WO2004041195A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
CN100415211C (zh) * 2003-07-03 2008-09-03 上海现代药物制剂工程研究中心 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
EP1699442A2 (en) * 2003-12-31 2006-09-13 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
JP2007522135A (ja) 2004-01-30 2007-08-09 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ニトロキシル前駆化合物および使用方法
US20100183714A1 (en) * 2004-03-26 2010-07-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising n-(2-(2- phthalimidoethoxy)-acetyl)-l-alanyl-d-glutamic acid (lk-423)
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
EP1765336A4 (en) 2004-06-25 2010-03-10 Univ Johns Hopkins ANGIOGENESIS INHIBITORS
US20080126195A1 (en) 2004-07-22 2008-05-29 Ritter Andrew J Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance
WO2006054175A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of acid labile drug
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
NZ555693A (en) * 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
CN100398122C (zh) * 2005-01-28 2008-07-02 北京北大药业有限公司 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
BRPI0615972A2 (pt) 2005-07-29 2011-05-31 Concert Pharmaceuticals Inc composto isolado, mistura, composição, item de manufatura, uso de um composto, método para determinar a concentração do composto em uma amostra biológica, kit de diagnóstico e método para avaliar a estabilidade metabólica de um composto
WO2007016338A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Goverment Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment
CN101287443B (zh) 2005-07-29 2013-05-29 斯蒂茨廷格罗宁根药物研究中心 pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
HUE049307T2 (hu) 2006-01-27 2020-09-28 Univ California Bélben oldódó bevonattal ellátott ciszteamin-bitartrát és cisztamin
NZ609381A (en) 2006-03-17 2014-10-31 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
WO2008015686A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Hetero Drugs Limited Stable multiparticulate formulations of didanosine
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
US8551995B2 (en) 2007-01-19 2013-10-08 Xcovery Holding Company, Llc Kinase inhibitor compounds
SG10201602375PA (en) * 2007-09-26 2016-05-30 Univ Johns Hopkins N-Hydroxylsulfonamide Derivatives As New Physiologically Useful Nitroxyl Donors
ES2331501B1 (es) * 2007-11-14 2010-10-21 Blanver Farmoquimica, Ltda Composicion farmaceutica solida de didanosina.
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
MX360827B (es) * 2007-11-30 2018-11-16 Univ California Metodos para tratar la esteatohepatitis no alcoholica (nash) usando productos de cisteamina.
US20110223248A1 (en) * 2007-12-12 2011-09-15 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating lactose intolerance
HUE030372T2 (en) 2008-05-07 2017-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc New nitroso compounds as nitroxyl donors and methods for their use
US20090317466A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-24 Franco Lori Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine
CN102098917B (zh) 2008-06-19 2016-03-16 艾科睿控股公司 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US20110165248A1 (en) * 2008-09-18 2011-07-07 Meridith Lee Machonis Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone)
WO2010042163A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
US8785160B2 (en) * 2009-02-24 2014-07-22 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
ES2600960T3 (es) * 2009-02-24 2017-02-13 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones prebióticas y procedimientos de uso
WO2010103365A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
MX2011009440A (es) * 2009-03-13 2011-11-04 Toyama Chemical Co Ltd Tableta y polvo granulado que contiene 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazi ncarboxamida.
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
IN2012DN05028A (cs) * 2009-12-07 2015-10-23 Univ Johns Hopkins
CN102753520B (zh) 2009-12-07 2016-06-08 约翰斯霍普金斯大学 N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物
ES2610226T3 (es) 2010-10-08 2017-04-26 Xcovery Holding Company Llc Compuestos de 6-amino-piridazin-3-il-carboxamida sustituidos como moduladores de proteínas cinasas
US20130084313A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite, Llc Supplement for ostomy patients
CN108409662B (zh) 2011-10-17 2021-10-26 约翰斯霍普金斯大学 作为hno供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物
CN102357088A (zh) * 2011-10-26 2012-02-22 河北山姆士药业有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片
CN102526746B (zh) * 2012-02-04 2013-09-18 安徽山河药用辅料股份有限公司 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法
US9676708B2 (en) 2012-11-01 2017-06-13 The Johns Hopkins University Controlled HNO release through intramolecular cyclization-elimination
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
SI2945621T1 (sl) 2013-01-18 2019-01-31 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo nitroksilne donatorje
KR102341899B1 (ko) 2013-04-07 2021-12-21 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법
AR096628A1 (es) 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
NZ721908A (en) 2013-12-20 2022-12-23 Massachusetts Gen Hospital Combination therapy with neoantigen vaccine
ES2734060T3 (es) 2014-01-17 2019-12-04 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida
EP3125905A4 (en) 2014-04-04 2017-11-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
WO2015183838A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
EP3148972B1 (en) 2014-05-27 2019-08-21 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US9775814B2 (en) 2014-06-20 2017-10-03 Patheon Softgels Inc. Enteric soft capsule compositions
EP3234130B1 (en) 2014-12-19 2020-11-25 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t-cell- receptor repertoire
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
MX2017008373A (es) 2014-12-23 2017-10-19 Cerecor Inc Compuestos, composiciones y metodos.
RU2668499C2 (ru) * 2015-03-12 2018-10-01 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения
CN108025048B (zh) 2015-05-20 2022-10-25 博德研究所 共有的新抗原
KR20180038440A (ko) 2015-06-09 2018-04-16 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 플루오로사이클로펜테닐시토신 용도 및 제조 방법
JP2018526392A (ja) 2015-09-04 2018-09-13 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル−ピペラジンアミドの使用方法
EP4066846A1 (en) 2015-11-03 2022-10-05 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy
WO2017087532A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
US20190111001A1 (en) * 2016-03-30 2019-04-18 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
AU2017254477A1 (en) 2016-04-18 2018-11-01 Jennifer G. ABELIN Improved HLA epitope prediction
ES2875320T3 (es) 2016-05-04 2021-11-10 Den Driessche Herman Van Formulación de simmondsina
KR102399848B1 (ko) 2016-10-03 2022-05-19 하이라이트ll 파머슈티컬 (하이난) 컴퍼니, 리미티드 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도
EP3574116A1 (en) 2017-01-24 2019-12-04 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
JP2021522308A (ja) 2018-05-04 2021-08-30 トゥリーズ 上皮細胞及び骨髄細胞の両方を活性化するｔｌｒ３リガンド
FR3083545A1 (fr) 2018-07-04 2020-01-10 Institut National De La Recherche Agronomique Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
US20210382068A1 (en) 2018-10-02 2021-12-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
US11122828B2 (en) 2018-11-05 2021-09-21 MarvelBiome, Inc. Microbial compositions comprising ellagitannin and methods of use
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
WO2020212822A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Amruth Gowda Doddaveerappa Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof
EP3955923A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
CA3143713A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
KR20210043779A (ko) * 2019-10-11 2021-04-22 넨시스(주) 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법
CN110882228A (zh) * 2019-11-29 2020-03-17 南京禾瀚医药科技有限公司 一种伊匹乌肽肠溶制剂
CN116249774A (zh) 2020-05-26 2023-06-09 迪奥尼斯治疗公司 核酸人工微型蛋白质组文库
WO2021248093A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Henry Ford Health System Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer
EP4267554A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Mekanistic Therapeutics LLC Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
WO2023016321A1 (zh) 2021-08-10 2023-02-16 贝达药业股份有限公司 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途
WO2023076733A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4432996A (en) 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
ZA822995B (en) 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-06-19 Wellcome Found Antiviral compounds
US5254539A (en) 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US4975283A (en) 1985-12-12 1990-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation
US4775536A (en) 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4808413A (en) 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2643222B2 (ja) 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US4925675A (en) 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
PH30058A (en) * 1989-11-24 1996-11-08 Biochemie Gmbh Pancreation preparations
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
DE4031881C2 (de) * 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5422121A (en) * 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
CZ119793A3 (en) * 1990-12-21 1994-01-19 Richardson Vicks Inc Pharmaceutical preparation
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
HU9202318D0 (en) * 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
NZ253999A (en) 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5733575A (en) 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
US5789014A (en) 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
WO1999027917A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції

Also Published As

Publication number Publication date
LT4844B (lt) 2001-09-25
BR9815948A (pt) 2001-02-28
LV12638B (lv) 2001-09-20
AU8898398A (en) 2000-02-07
NO20010260L (no) 2001-03-07
SK285152B6 (sk) 2006-07-07
KR20010070981A (ko) 2001-07-28
HUP0102659A3 (en) 2002-12-28
EE200100033A (et) 2002-06-17
CA2337885A1 (en) 2000-01-27
CZ301557B6 (cs) 2010-04-14
ATE268165T1 (de) 2004-06-15
NZ508298A (en) 2003-11-28
GEP20032912B (en) 2003-03-25
RU2201217C2 (ru) 2003-03-27
NO20010260D0 (no) 2001-01-16
TR200003577T2 (tr) 2001-06-21
ZA993446B (en) 2000-11-20
DE69824319T2 (de) 2005-08-04
LV12638A (lv) 2001-04-20
DK1098635T3 (da) 2004-08-09
EP1098635B1 (en) 2004-06-02
US6569457B2 (en) 2003-05-27
CN1338925A (zh) 2002-03-06
US20020051818A1 (en) 2002-05-02
ID27019A (id) 2001-02-22
EE05021B1 (et) 2008-06-16
IL139701A0 (en) 2002-02-10
CN1195499C (zh) 2005-04-06
NO330554B1 (no) 2011-05-16
WO2000003696A1 (en) 2000-01-27
HU226492B1 (en) 2009-03-02
PT1098635E (pt) 2004-09-30
RO121082B1 (ro) 2006-12-29
EP1098635A4 (en) 2002-01-16
HUP0102659A2 (hu) 2002-03-28
EP1098635A1 (en) 2001-05-16
AU750388B2 (en) 2002-07-18
UA73092C2 (uk) 2005-06-15
LT2001003A (en) 2001-06-25
SK18832000A3 (sk) 2002-01-07
US6331316B1 (en) 2001-12-18
BG65443B1 (bg) 2008-08-29
DE69824319D1 (de) 2004-07-08
AR019934A1 (es) 2002-03-27
CA2337885C (en) 2008-01-08
PL195587B1 (pl) 2007-10-31
CO5090840A1 (es) 2001-10-30
KR100535954B1 (ko) 2005-12-12
EG23944A (en) 2008-01-22
JP2002520350A (ja) 2002-07-09
BG105203A (bg) 2001-09-28
PL345774A1 (en) 2002-01-02
ES2221188T3 (es) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001215A3 (cs) Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy
AP1206A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing.
US20010024660A1 (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
KR20200073296A (ko) 지연 방출형 약물 제형
WO2005077357A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
US20220016040A1 (en) Coatable core for a modified release drug formulation
MXPA00011974A (en) Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing
MXPA00010963A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20180806