HU226492B1 - Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside - Google Patents
Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside Download PDFInfo
- Publication number
- HU226492B1 HU226492B1 HU0102659A HUP0102659A HU226492B1 HU 226492 B1 HU226492 B1 HU 226492B1 HU 0102659 A HU0102659 A HU 0102659A HU P0102659 A HUP0102659 A HU P0102659A HU 226492 B1 HU226492 B1 HU 226492B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- coating
- enteric
- core
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 50
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 42
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 7
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 3
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 12
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- YPSNMKHPDJVGEX-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [Na+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O YPSNMKHPDJVGEX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Description
A találmány bélben oldódó bevonattal ellátott, tabletta alakú gyógyászati készítményre vonatkozik, amely savhatásra bomlékony gyógyszerként didanozin nagy mennyiségét tartalmazza, amely 3 alatti pH-értékű környezettel szemben érzékeny, és a készítmény bélben oldódó bevonatként például Eudragit<R) L-30-D-55-öt és lágyítószert tartalmaz, alapbevonatot azonban nem igényel. A tabletták a 3-nál alacsonyabb pH-értéken kiválóan ellenállnak a szétesésnek, azonban 4,5-nél magasabb pH mellett a hatóanyagot jól leadják.
A bélben oldódó bevonatokat évek hosszú sora óta alkalmazzák a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának megakadályozására orálisan adagolható gyógyszerformákból. Összetételüktől és/vagy vastagságuktól függően a bélben oldódó bevonatok a kívánt időn át ellenállók a gyomorsavval szemben, mielőtt szétesésük megkezdődik, és így lehetővé teszik a hatóanyag lassú felszabadulását a gyomor alsó részében vagy a vékonybél felső szakaszában. Az ilyen, bélben oldódó bevonatok példáit közük az 5 225 202 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Amint az idézett leírásban kifejtik, a korábban alkalmazott bevonatok egyes példái méhviaszt és gliceril-monosztearátot; vagy méhviaszt, sellakot és cellulózt; vagy cetil-alkoholt, masztixot és sellakot, valamint sellakot és sztearinsavat tartalmaznak (US 2 809 918 számú szabadalmi leírás); vagy polivinil-acetátot és etil-cellulózt tartalmaznak (US 3 835 221 számú szabadalmi leírás); továbbá polimetakrilsav-észterek semleges kopolimerjéből állnak (Eudragit(R) L300) (F. W. Goodhart és munkatársai, Pharm. Tech. 64-71. old., 1984 április); vagy metakrilsav és metakrilsav-metil-észter kopolimerjeiből (Eudragitok), vagy fém-sztearátok és polimetakrilsavészterek neutrális kopolimerjéből állnak (Mehta és munkatársai, US 4 728 512 és 4 794 001 számú szabadalmi leírások).
A legtöbb, bélben oldható bevonatot alkotó polimer 5,5 és ennél magasabb pH-érték mellett oldódni kezd, és 6,5-nél magasabb pH-érték mellett az oldódás sebessége maximális.
A szakterületen számos, bélben oldható bevonattal burkolt és/vagy késleltetett felszabadulású gyógyászati készítményt és ezen készítmények előállítási módszereit közölték.
A technika jelenlegi állása szerint ismert készítmények azonban gyakran számos, különálló komponenst, így például töltőanyagokat, pufferanyagokat, kötőanyagokat és nedvesítőszereket tartalmaznak a gyógyszeranyagokon kívül, és ezek mindegyike növeli a készítmény tömegét, és csökkenti a hatásos gyógyszeranyag mennyiségét a készítményben. A fentebb említett gyógyászati készítmények előállítási eljárásai több időrabló lépést igényelnek, ezek közé tartoznak például az alapbevonat és a külső bevonat előállítási lépései. Továbbá számos ilyen típusú gyógyászati készítmény célja nem a felsőbb bélszakaszoknak, azaz a vékonyból duodenumrészének, hanem a gyomor-bél csatorna alsó szakaszának, azaz a vastagbélnek az elérése.
Az US 5 225 202 számú szabadalmi leírás olyan, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek közömbösített hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát-polimer (HPMCP) bevonattal rendelkeznek. Az ott közölt gyógyászati készítmények egy savhatásra bomlékony gyógyszermagot, a szétesést elősegítő szert, egy vagy több pufferanyagot - a gyomorsavval szembeni védelem céljából a bélben oldódó bevonaton kívül -, valamint a bélben oldódó bevonatot és valamilyen lágyítószert tartalmaznak. A gyógyászati készítmény egy vagy több töltőanyagként laktózt, cukrot vagy keményítőt is magában foglalhat. A leírás szerint, ha a magrész a bélben oldódó fedőréteggel össze nem egyeztethető hatóanyagot tartalmaz, akkor egy további alapréteget (alapbevonatot) alkalmaznak, amely fizikai gátat képez a magrész és a külső, bélben oldódó réteg között a sav hatására bomlékony hatóanyag és a savjellegű, bélben oldódó bevonat közötti kölcsönhatás meggátlására. A bélben oldódó HPMCP-réteg oldódási folyamata 5,0 pH-értéken kezdődik. Ennek a gyógyászati készítménynek az előállítási eljárása több bevonási lépést igényel az alapréteg és ezt követően a bélben oldódó bevonat felvitele céljából.
Az US 5 026 560 számú szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt és annak előállítási eljárását közük, ahol a gyógyászati készítmény Nonpareil magrészt tartalmaz, amelyet úgy állítanak elő, hogy a szacharózt kukoricakeményítővel bevonják, a magot vizes kötőanyag vizes vagy etanolos oldatával permetezik; valamint egy gyógyszerhatóanyagot és kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó porral permetezik, és ezt követően viszik fel a bélben oldódó bevonatot.
Az US 4 524 060 számú szabadalmi leírás lassú felszabadulást biztosító gyógyászati készítményt közöl magas vérnyomású betegek kezelésére; mikronizált indoramint, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, vízelvezető szer, nedvesítőszer, szétesést elősegítő szer keverékét tartalmazza, ahol a keverék nempréselt pellet alakjában van, továbbá bélben oldódó bevonattal vagy a gyomor-bél nedvek számára átjárható, bélben oldódó bevonattal vagy késleltetett felszabadulást biztosító bevonattal rendelkezik.
Az US 5 536 507 számú szabadalmi leírás olyan gyógyászati készítményre irányul, amely késleltetett felszabadítást biztosító bevonattal vagy bélben oldódó bevonatokkal van ellátva, ahol a készítményben a hatóanyag célja a hatóanyag túlnyomó mennyiségének a felszabadulása a vastagbél kezdetéhez (bevezetőrészéhez) közeli ponton, vagy a vastagbélen belül megközelítőleg 6,4-7,0 pH-érték mellett.
Olyan gyógyászati készítmények, amelyek savas környezettel szemben, például gyomornedvvel szemben nem stabilisak, és megfelelőképpen nem pufferoltak, bélben oldható védőbevonatot igényelnek, amely megakadályozza a gyógyszer felszabadulását a bélcsatorna elérése előtt.
A ddl (amely didanozin vagy 2’,3’-didezoxi-inozin néven is ismert, s amelyet a Bristol-Myers Squibb Co. Videx(R> védett néven hoz forgalomba) savra bomlékony hatóanyag, amelynek szerkezetét az (1) képlet
HU 226 492 Β1 szemlélteti. Kimutatták, hogy hatásos olyan betegek kezelése során, akik az AIDS-betegséget okozó HIVvírussal fertőzöttek. Közölték a készítményt, és a HIVreplikáció gátlási eljárását 2’,3’-didezoxi-inozin alkalmazásával (lásd a US 4 861 759, 5 254 539 és 5 616 566 számú szabadalmi leírásokat). Újabban a VidexíR)-et széles körben alkalmazták az AIDS kezelésére használt új terápiás koktélok komponenseként. A Videx<R) savhatásra bomlékony gyógyszer, amely alacsony pH-értékű környezettel szemben érzékeny, és a gyomorban elbomlik. Lásd az EP-A-0 524 579 leírást.
A Videx<R) általában többféle orális adagolási formában kapható, ilyenek például a szétrágható vagy diszpergálható, pufferolt tabletták, amelyek 25, 50, 100 vagy 150 mg didanozint tartalmaznak. Minden egyes tabletta kalcium-karbonáttal és magnézium-hidroxiddal pufferolt. A Videx<R) tabletták továbbá aszpartámot, szorbitot, mikrokristályos cellulózt, Polyplasdone<R) anyagot, mandarin- vagy narancsízesítőt, valamint magnézium-sztearátot is tartalmaznak. Az orálisan adagolható oldat céljára pufferolt Videx(Ri port hoznak forgalomba egyetlen dózist tartalmazó csomagokban: egy ilyen csomag 100, 167, illetve 250 mg didanozint tartalmaz. Bármilyen hatóanyag-tartalmú csomag továbbá citrát-foszfát-puffert (amely dibázisos nátriumfoszfátból, nátrium-citrátból és citromsavból áll), valamint szacharózt is tartalmaz. Orális adagolásra alkalmas oldat készítéséhez gyermekgyógyászati Videx<R> por is beszerezhető, amely az orális adagolás céljára 100 vagy 200 g-os üvegedényekben 2, illetve 4 g didanozint tartalmaz, és bevétel előtt kereskedelmi forgalomban kapható savmegkötő szerrel kell a port összekeverni.
Különös tekintettel a tablettákra - akár önmagukban, akár egy kombináció („koktél”) részeként kell bevenni a terápiás rend szerint -, a jelenlegi szétrágható vagy diszpergálható pufferolt tabletták nem könnyítik meg a beteg számára a gyógyszerforma elfogadását. Míg más termékek, amelyek az AIDS terápiás koktél részeként kapszulák vagy tabletták, és könnyen lenyelhetők, a Videx(R) (amelyet leírásunkban „ddl” jelöléssel is használunk) szétrágható vagy diszpergálható; pufferolt tablettákat alaposan szét kell rágni, kézzel aprítani vagy adagolás előtt vízben homogénen diszpergálni kell. Mivel a ddl savas pH mellett gyorsan elbomlik a ddl rágható vagy diszpergálható formájában, valamint az orális oldat céljára készített pufferolt por alakjában pufferanyagokat tartalmaz, és a gyermekgyógyászati por alakjában antacidokkal együtt adagolják. A készítményben lévő nagy mennyiségű antacidkomponensek jelenléte azonban a gyomor-bél csatorna jelentős egyensúlyhiányához vezet, és ennek jeleként súlyos hasmenés következhet be. Sok beteg panaszolja továbbá, hogy nagy ddl-tablettákat kell elrágni (a dózis 2 tabletta, egyenként 2,1 g tömeggel), valamint kifogásolják a ddl ízét és a tabletták diszpergálásához szükséges időt és az adagonként igényelt folyadék térfogatát (körülbelül 120 ml). Mindezek a tényezők azzal a ténnyel együtt, hogy más nukleozidanalóg hatóanyagokat sokkal kényelmesebb (célszerűbb) adagolási formában (például kapszula vagy kisebb tabletták alakjában) hoznak forgalomba, szükségessé teszi egy olyan innovatív adagolási forma kifejlesztését a ddl számára, amelyet könnyű lenyelni, és kényelmetlen mellékhatásokat nem okoz.
A jelen találmány bélben oldódó bevonattal ellátott, nagy gyógyszertartalmú gyógyászati készítményt biztosít, ahol a gyógyszer alacsony pH-értékű környezetben elbomolhat, a bélben oldódó bevonat azonban megvédi ettől. A találmány szerinti gyógyászati készítmény, amely tabletta, gyógyszerként alacsony pH-értékű környezetre érzékeny ddl-t és adott esetben kötőanyagot vagy töltőanyagot, a szétesést elősegítő szert vagy duzzasztószert és gördülékenységet előmozdító szert tartalmazó magot foglal magában. A magot metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmazó, bélben oldódó bevonat veszi körül.
A találmány szerinti új, bélben oldható bevonattal burkolt gyógyászati készítmény védelmet biztosít a ddl számára 3-nál alacsonyabb pH-értékek mellett (amelyek például a gyomorban fennállnak), azonban lehetővé teszi a hatóanyag felszabadulását 4,5 vagy ennél magasabb pH-értékek mellett (amelyek viszont a felső bélszakaszokban fennállnak).
A találmány szerinti gyógyászati készítmény kitűnő védelmet biztosít igen savas környezetben (3-nál alacsonyabb pH-értékek mellett), míg ugyanakkor a gyors felszabadulást nem késlelteti 4-nél magasabb pH-tartományokban, így például a felső bélszakaszban vagy a duodenumban.
A legtöbb, bélben oldható bevonathoz alkalmazható, a szakterületen ismert anyag savtermészetű, és ennek következtében savval szemben labilis komponensekkel érintkezve azoknak a kémiai instabilitását okozhatja. Ez különösen érvényes magas hőmérsékleti és nedves körülmények között, vizes bevonási eljárás során. A sav által előidézett instabilitás minimálissá csökkentésére általában védőbevonatot vagy védő alapréteget alkalmaznak: a szemcsék, gyöngyök, pelletek és tabletták, valamint a bélben oldható bevonat között alapréteget létesítenek. Ez a védőbevonat a savval szemben labilis hatóanyagot a savas jellegű, bélben oldható bevonattól fizikailag elkülöníti, és ennek következtében a készítmény stabilitását javítja. Egy ilyen alapréteg felvitelének a folyamata azonban gyakran több nehézkes, időrabló lépést igényel. Ezen túlmenően az alapréteg a hatóanyag felszabadulását késleltetheti.
A fentiek alapján eljárást írunk le, amelynek útján savra érzékeny hatóanyagokat tartalmazó tabletták, gyöngyök, pelletek és/vagy más szemcsék bélben oldható bevonattal védőréteg vagy alapréteg alkalmazása nélkül sikeresen bevonhatók. Ez az eljárás abból áll, hogy a bélbevonat szuszpenziós oldatának pH-értékét alkalikus szerek hozzáadásával megnöveljük. A bevonat szuszpenziójának pH-értékét azon pont alá emeljük, ahol a polimer bélbevonat bélben oldódást biztosító épsége elveszne. Ez az eljárás továbbá magában foglalhatja kötőanyagok, például nátrium-karboxi-metil3
HU 226 492 Β1 cellulóz, valamint töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, a szétesést előmozdító szerek, például nátrium-keményítő-glikolát, valamint más segédanyagok, például magnézium-oxid beépítését - amelyek viszonylag bázisos természetűek - a bélben oldható bevonat célját szolgáló magok összetételébe. A bevonatszuszpenzió pH-értékének a növelése a magban lévő, savra érzékeny hatóanyag stabilisabb készítményét teszi lehetővé. Ennek eredményeként nem lép fel inkompatibilitás, és nincs szükség védő alaprétegre a savval szemben labilis hatóanyag és a savas jellegű, bélben oldható bevonat között. Ez az eljárás nemcsak a költséges, kiegészítő alapréteges lépést küszöböli ki, hanem egyszersmind lehetővé teszi a hatóanyag gyorsabb felszabadulását, mivel a kiegészítő alapréteg a hatóanyag felszabadulását késlelteti.
A találmány szerinti eljárásban szerepel nagy (egészen 99,5%-ig terjedő) hatóanyag-tartalmú (bevonat nélküli) tabletták előállítása savval szemben labilis hatóanyag (ddl) esetén vizes eljárás alkalmazásával. Speciális felszerelés nem szükséges, mivel a szokásos keverő-, tömörítő-, tablettázó- és bevonatkészítő berendezést a tabletta kialakítására és bevonására alkalmasnak találtuk.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény tehát tablettamagot és ezt a magot körülvevő, bélben oldódó bevonatot tartalmaz, ahol a mag savra érzékeny gyógyszeranyagként didanozint, továbbá kötőanyagot vagy töltőanyagot, szétesést elősegítő szert és gördülékenységet előmozdító szert foglal magában, a bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz, és a fenti magnak védelmet nyújt, úgyhogy a fenti mag 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értékű környezetben védve van, azonban 4,5 vagy ennél magasabb pH-érték mellett képes a gyógyszeranyag felszabadítására, ahol a bélben oldódó bevonatot úgy állítjuk elő, hogy a bélben oldódó bevonat szuszpenziójának pH-értékét lúgosítószerekkel azon pont alá növeljük, amelynél a metakrilsav-kopolimer bélben oldódást biztosító épsége elveszne, és ahol nincs jelen védő alapréteg a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag és a savas jellegű, bélben oldódó bevonat között.
Az emésztőcsatornában a bevonatos tabletták először a gyomron haladnak át. Ennek az áthaladásnak az időtartama megközelítőleg két óra, és ennek a zónának a pH-értéke körülbelül 1-3. A bélben oldható bevonatkomponensnek köszönhetően a gyógyszermag lényegében ép marad, és ennek következtében megakadályozza, hogy a farmakológiai szempontból hatásos anyag ezen a területen felszabaduljon, vagy a sav a tablettamagba behatoljon. Ezt követően a tabletták a vékonybélben haladnak tovább, ahol a bélben oldódó bevonatkomponens túlnyomó része oldódik, és a benne tartalmazott, farmakológiailag hatásos anyagot felszabadítja. A gyomortól számítva - a normális áramlás irányában - a vékonybélszakasz a duodenumból, jejunumból és ileumból áll. A vékonybélen való áthaladás időtartama körülbelül 2-4 óra, ezeknek a területeknek a pH-értéke körülbelül 5 és körülbelül 7,2 között van.
E leírásunkban a „bélben oldódó bevonat jelentése olyan polimer anyag vagy polimer anyagok, amely/amelyek a gyógyszermagot bevonja/bevonják. Találmányunkban a bélben oldódó bevonatot szolgáltató polimer hatóanyagot - azaz terápiásán hatásos anyagot - nem tartalmaz. Előnyös, ha a bélben oldódó polimer bevonatanyag lényeges mennyisége vagy teljes mennyisége oldódik, mielőtt a gyógyszer az adagolási formából felszabadul, mert így a gyógyszermag késleltetett oldódását elérhetjük. Alkalmas, pH-érzékeny polimerek az olyanok, amelyek a bélnedvekben a 4,5-nél magasabb pH-értékeken, így a vékonybélen belül oldódnak, és ennek következményeként lehetővé teszik a farmakológiailag hatékony anyag felszabadulását a vékonybél tartományaiban, és nem a gyomorbél csatorna felső szakaszán, például a gyomorban.
A polimer bevonatanyagot úgy választjuk ki, hogy a terápiásán hatásos vegyület, a didanozin oldódik, ha az adagolási forma eléri a vékonybelet vagy egy olyan területet, amelynek a pH-értéke 4,5-nél magasabb. Előnyösek az olyan, pH-érzékeny bevonatanyagok, amelyek a gyomor alacsony pH-értékű környezetében sértetlenek maradnak, azonban a beteg vékonybelében általában található pH-η szétesnek vagy feloldódnak. A bélben oldódó polimer bevonatanyag oldódása vizes oldatban körülbelül 4,5 és körülbelül 5,5 pH-érték mellett kezdődik. A találmány szerinti, bélben oldódó polimerek pH-tól függő oldékonysági viselkedése olyan természetű, hogy a bélben oldható polimer bevonat jelentősebb oldódása nem következik be mindaddig, amíg az adagolási forma a gyomorból ki nem ürült. A vékonybél pH-értéke a duodenumban fennálló körülbelül 4,5 és körülbelül 6,5 közötti értékről a vékonybél távolabbi szakaszaiban fennálló körülbelül 7,2-re fokozatosan növekedik. Abból a célból, hogy előre meghatározott oldékonyságot biztosítsunk a vékonybélen való áthaladás megfelelő, körülbelül 3 órás időtartamának, és lehetővé tegyük a vékonybélben a reprodukálható felszabadulást, a bevonatnak a duodenum pH-tartományán belül kell elkezdenie oldódni, és ennek az oldódásnak folytatódnia kell a vékonybél pH-tartományában. Ennek alapján a bélben oldódó polimer bevonat mennyiségének olyannak kell lennie, hogy lényegében oldatba menjen a vékonybélen való áthaladás megközelítőleg 3 órás időtartama alatt.
A találmány tárgyát tabletta formájú gyógyászati készítmények képezik, amelyek gyógyszeranyagként didanozint tartalmaznak. A bevonatos tablettákban a didanozin a készítményre vonatkoztatva körülbelül 95%-ig terjedő mennyiségben van jelen.
A magban egy vagy több kötő- vagy töltőanyag is lehet. Előnyös, felhasználás szempontjából legcélszerűbb kötőanyag a mikrokristályos cellulóz (pH 101). Egyéb használható kötőanyagok például: a nátriumkarboxi-metil-cellulóz, Avicel(R> pH 101, Avicel<R) RC 591, Avicel<R> CL-611 (FMC cég), Ceolus<R> (FMC cég), ProSolv(R> (Edward Mendell cég), Methocel<R) E-5 (Dow cég), keményítő 1500 (Colorcon cég), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPLC), poli(vinil-pirrolidon), kálium-alginát és nátrium-alginát.
HU 226 492 Β1
A találmány szerinti készítmény magva továbbá egy vagy több, szétesést elősegítő szert vagy duzzasztószert is tartalmazhat, amilyen például a nátrium-keményítő-glikolát, amelyet Explotab(R) néven az Edward Mendell cég forgalmaz; az Ac-Di-SoKR> (térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz, FMC cég); kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő vagy a térhálósított poli(vinil-pirrolidon). A bevonat nélküli tabletta előállítása során a gördülékenységet előmozdító szerként magnézium-sztearát alkalmazható, mind a tömörítő-, mind a tablettázóeljárás során.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott magrészt egy tablettából, előnyösen kerek, kétszer domború tablettából alakítjuk ki, melynek mérete körülbelül 4,5 mm. A találmány azonban nem korlátozódik erre a tablettaméretre, és különböző méretű tabletták is alkalmazhatók. A kisebb méretű tabletták azonban előnyösek, mivel könnyebben haladnak a gyomron át, mint a nagyobb méretű tabletták. Kísérletes úton kimutattuk, hogy a találmány szerinti, gyógyszerként ddl-t tartalmazó magrésszel rendelkező tabletta biológiai értékesülése azonos, a jelenleg vizsgálat alatt álló, 1998. május 22-én benyújtott 09/083,597 számú, egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett gyöngyök biológiai értékesülésével. A tabletták - méretüktől függően - bevehetők egyenként, vagy több tabletta, amelyekkel egy adott mennyiségű dózis elérhető, oldható kapszulába zárható.
A találmány szerinti tabletta a magrész nedves granulálásával is előállítható a szokásos nedves granuláló kötőanyagok felhasználásával, ha ezekre szükség van. Ilyen granuláló kötőanyagok például: az előgélesített keményítő, poli(vinil-pirrolidon), HPMC, nátrium-karboximetil-cellulóz, kálíum-alginát vagy nátrium-alginát. A nedvesszemcséző eljárás lépései: első lépésben tablettázásra alkalmas szemcséket állítunk elő úgy, hogy a gyógyszeranyagot, egy kötőanyagot és adott esetben egy szétesést elősegítő anyagot és töltőanyagot tartalmazó keveréket állítunk össze, amelyhez előre meghatározott mennyiségű vizet vagy granuláló oldószert adva nedves keveréktömeget alakítunk ki; utána a nedves keveréktömeget szemcsékké aprítjuk a szárítás elősegítésére; a nedves szemcséket szárítva a fölös nedvességet eltávolítjuk; a szárított szemcséket tablettázásra alkalmas szemcsékké aprítjuk; majd gördülékenységet előmozdító anyagot, egy vagy több töltőanyagot, egy vagy több száraz kötőanyagot, adott esetben szétesést elősegítő anyagot, és más, a szemcsék tablettázásához szükséges segédanyagot adunk hozzá.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert, lágyítószert és a szuszpenzió pH-értékének beállítására megfelelő mennyiségű nátriumhidroxidot tartalmaz. Más lúgosítószerek, például kálium-hidroxid, kalcium-karbonát, nátrium-karboxi-metilcellulóz, magnézium-oxid és magnézium-hidroxid is alkalmazhatók.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonattal bevont gyógyászati készítmény megvalósításához Eudragit(R) L-30-D-55 oldatát alkalmazzuk. Az Eudragit(R> L-30-D-55 vizes akrilgyantadiszperzió, metakrilsavból és etil-akrilátból származó, anionos kopolimer, amelyben a szabad karboxilcsoportoknak az észtercsoportokhoz viszonyított aránya körülbelül 1:1, átlagos molekulatömege megközelítőleg 250 000; 30 tömeg% száraz lakkanyagot tartalmazó vizes diszperzió formájában visszük fel, az anyag a Rohm-Pharma cég (Németország) terméke. Mivel vizes alapú bevonat, veszélyes vagy a környezet szempontjából ártalmas szerves oldószereket nem alkalmazunk.
Jóllehet az előnyben részesített, bevonásra alkalmazott polimer az Eudragit(R> L-30-D-55, a találmány ebben a vonatkozásban nem korlátozott, és más, a szakterületen ismert bevonópolimerek, például hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (NPMCP-HP55) (USP/NF típusú 200731) és HP55S beszerezhető a Shin Etsu Chemical cégtől; Coateric(R> [poli(vinil-acetát-ftalát)] (Colorcon cég), Sureteric<R) [poli(vinil-acetát-ftalát)] (Colorcon cég), vagy Aquateric(R) (cellulóz-acetát-ftalát) (FMC cég) és ezekhez hasonlók szintén alkalmazhatók.
A bélben oldható bevonat előnyösen lágyítószert is tartalmaz, e célra alkalmas a dietil-ftalát, a találmány azonban ebben a vonatkozásban sem korlátozott, és más lágyítószerek, például trietil-citrát (Citroflex—2), triacetin, tributil-szebekát vagy polietilénglikol is használható.
A találmányban alkalmazott bélbevonat jóval könnyebben kialakítható, mint az előzőleg közölt bevonatrendszerek, és különösen előnyös kis átmérőjű, kis tömegű részecskék (tabletták) bevonására minimális feldolgozási nehézséggel (amilyen például a részecskék összetapadása), szerves oldószerek nélkül.
Általában, ha a magrész olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a bélben oldódó bevonatréteggel össze nem egyeztethető, akkor egy olyan bevonatréteget alkalmaznak, amely egy vagy több filmképző anyagból vagy lágyítószerből áll, és fizikai gátként hat a mag és a külső, bélben oldható bevonat között. Azonban, eltérően az eddig közölt bevonatoktól (például az US 5 225 202 számú szabadalmi leírásban közölt bevonatoktól), a találmány szerinti új gyógyászati készítmény az előállításához alkalmazott új eljárás, valamint a bevonat pH-értékének szabályozása következtében nem igényli alapréteg készítését a vizes bevonatszuszpenzió pH-értékének az emelése miatt. Tekintettel arra, hogy a bevonatot 5,5 pH-értéken végbemenő lebomlásra tervezzük, a bélben oldódó bevonat - amelyet pH 5-ön viszünk fel - lehetővé teszi a viszonylag gyors lebomlást a bélben, mivel csupán kis mennyiségű lúgosítás szükséges ahhoz, hogy a pH értéke 5,5 legyen.
A következőkben előnyös összetételt írunk le 50 mg-os, bevonat nélküli tabletta előállítására.
| Komponensek | Tablettánként! mennyiség (mg) |
| Tablettamag | |
| Hatóanyag (didanozin) | 50,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 17,00 |
HU 226 492 Β1
Táblázat (folytatás)
| Komponensek | Tablettánként! mennyiség (mg) |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 2,10 |
| Magnézium-sztearát (tömörítéshez) | 0,60 |
| Magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,30 |
| A bevonat nélküli tabletta nettó tömege | 70,00 |
Az alábbiakban előnyös összetételt adunk meg bélben oldódó filmbevonat-szuszpenzió előállítására, amely 50 mg-os, bevonat nélküli tabletták bevonására alkalmazható.
| Komponensek | Mennyiség (g) 100 g-ra |
| Bevonat | |
| Eudragit L-30-D-55 | 66,67 |
| Dietil-ftalát | 3,00 |
| Tisztított víz | amennyi szükséges |
(a pH-érték NaOH-oldattal 5±0,1-re állítva)
Az alábbi táblázatban részletesen megadjuk a fenti, bevonat nélküli tablettára és bélben oldódó filmbevonatra felhasznált komponensek százalékos mennyiségeit (tartományát).
| Komponensek | Tartomány (%) |
| Magrész | |
| Hatóanyag (didanozin) | 1-100 |
| Mikrokristályos cellulóz | 0-40 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 0-6 |
| Magnézium-sztearát | 0-3 |
| Bevonat | |
| Eudragit L-30-D-55 | 2-30 |
| Dietil-ftalát | 0,5-6,0 |
A tabletták formájában kiszerelt, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény olyan eljárással állítható elő, amely a következő lépéseket tartalmazza: egy savval szemben nem stabilis gyógyszert, amely didanozin, egy kötőanyagot vagy töltőanyagot, például mikrokristályos cellulózt; szétesést elősegítő szert, például nátrium-keményítő-glikolátot; és egy gördülékenységet előmozdító anyag, például magnéziumsztearát első részletét egy lengőlapátos típusú keverőberendezésben száraz keverékké alakítva tömörítünk; ezt követően a keveréket szitáljuk, majd egy második keverés céljából visszavisszük a keverőberendezésbe. Az így kapott keveréket szárazon granuláljuk vagy tömörítjük, majd kisméretű szemcsékké aprítjuk. Kiszámítjuk a tablettázáshoz szükséges magnézium-sztearát gördülékenységet előmozdító mennyiségét, és ezt a szitált szemcsékkel a lengőlapátos keverőberendezésben összekeverjük. Az így kapott keveréket (bevonat nélküli) tablettákká alakítjuk, amelyek a kívánt tömeggel és keménységgel rendelkeznek.
A következő lépésben a tablettákat bélben oldható filmbevonat-szuszpenzióval vonjuk be, amely Eudragit L-30-D-55-ből és lágyítószerből (dietil-ftalátból) áll, fluid ágyas bevonóberendezés alkalmazásával, felső porlasztásos módszerrel, így például az Aeromatic STREA-1 fedőegységgel, majd a tablettákat szárítjuk. A filmbevonat-szuszpenzió előállítása során a szuszpenzióhoz addig adunk nátronlúgoldatot, míg 5,0±0,1 pH-értéket el nem érünk. A bevonó filmréteg-szuszpenziónak a beállítása pH 5 értékre kiküszöböli alapréteg vagy szigetelőréteg szükségességét. Ezzel azt érjük el, hogy egy bélben oldódó bevonat 5-ös pH-érték mellett lehetővé teszi a viszonylag gyors lebomlást a bélben, mivel csak kis mennyiségű alkalikus közeg szükséges az 5,5-es pH-érték kialakításához. A szuszpenzió 5±0,1 értékre való beállítása nem kritikus jellegű; amennyiben egy specifikus összetétel megvalósításához 5,4 pH-érték beállítása szükséges, akkor ez kivitelezhető. Jóllehet a felső porlasztási módot alkalmazó fluid ágyas berendezés előnyös, e vonatkozásban a találmány nincsen korlátozva, és bármilyen célszerű porlasztásos bevonóberendezés
- így az alsó porlasztásos megoldás is - vagy egy dob típusú bevonóberendezés is alkalmazható.
A tabletták, méretüktől függően, bevehetők egyenként vagy - a találmány egy másik kiviteli módja szerint
- oldódó, kemény héjas kapszulákba, például a gyógyszer kívánt adagjától függő, különböző méretű zselatinkapszulákba tölthetők. Ha a tablettákat ismét kapszulákba helyezzük, akkor hidrofób tapadásgátló szert, például talkumot adunk (0,1-4 tömeg% mennyiségben) a filmmel bevont tablettákhoz, és így hajtjuk végre a keverést.
A példák a találmány szerinti előnyös kiviteli formákat szemléltetik. Az alábbi példákban ismertetjük a találmány kivitelezésében alkalmazott anyagokat és módszereket; a példáknak a célja csupán szemléltetés, és céljuk semmiképpen sem a találmány, vagy az igénypontok oltalmi körének vagy szellemének a korlátozása. Ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk, akkor valamennyi hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg, és a mesh-értékek az US ASTM-szabvány szerint értendők.
í. példa
Az alábbi leírás szerinti ddl-összetételt állítunk elő 50 mg-os tabletták esetére a következő összetétellel.
| Komponensek | A komponens tömeg%-a | Tömeg% a végső összetételben |
| A) Tablettamag | ||
| ddl | 71,4 | 65,763 |
| Mikrokristályos cellulóz | 24,3 | 22,359 |
HU 226 492 Β1
Táblázat (folytatás)
| Komponensek | A komponens tömeg%-a | Tömeg% a végső összetételben |
| Nátrium-keményítő- glikolát | 3,0 | 2,762 |
| Magnézium-sztearát | 1,3 | 1,184 |
| B) Bevonat (8% bevonatra alapozva) | ||
| Eudragit L-30-D-55 (száraz bázis) | 87 | 6,892 |
| Dietil-ftalát | 13 | 1,039 |
(A pH 5,0±0,1-re állítva)
A ddl-tabletták előállítását úgy kezdjük, hogy a ddl-t, mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményítő-glikolátot és a tömörítés céljából alkalmazott magnéziumsztearát első részletét lengőlapátos keverőbe helyezzük, és a komponenseket 10±2 percig keverjük. Keverés előtt az esetleg csomósodott kiindulókomponenseket egy 20 mesh nyílásméretű szitán vezetjük át.
A kevert elegyet ezután 40 mesh nyílásméretű szitán vezetjük át, ismét visszavisszük a lengőlapátos keverőbe, és 10±2 percen át keverjük. Az így kapott keveréket egy 3/4 méretű, sík felületű lyukasztóberendezés alkalmazásával szemcsézzük, majd a szemcséket egy 10, illetve 20 mesh méretű szitán vezetjük át a méret megszabása céljából.
A tablettázáshoz szükséges magnézium-sztearát második részletét kiszámítjuk, a lengőlapátos keverőbe helyezzük a szemcsézett termékkel együtt, és abban 10±2 percig keverjük, majd az így kapott keveréket a kívánt tömegű és keménységű tablettákká alakítjuk.
A tabletták bevonására alkalmas bevonatszuszpenzió megfelelő mennyiségének előállítására az Eudragit(R) L-30-D-55 terméket 60 mesh nyílásméretű szitán szűrjük a benne lévő csomók eltávolítására. A szűrt Eudragitot mérjük, majd keverés közben egy olyan edénybe visszük át, amely a szükséges víz felét tartalmazza. A keveréket 5 percig keverjük folyamatosan, vagy addig, amíg vizuálisan egységes keverék képződik. Az elegyet folyamatosan még 5 percig keverjük, folyamatos keverés közben dietil-ftalátot adunk hozzá, és a keverést még 20 percig folytatjuk, vagy addig, amíg homogén keveréket nem kapunk. Ekkor 4, illetve 7 pH-értékű pufferoldatok alkalmazásával beállítunk egy pH-mérőt, és folyamatos keverés közben addig adagolunk az edénybe nátronlúgoldatot, amíg 5,0±0,1 pH-értéket el nem érünk. Ezt követően a bevonatszuszpenzió tömegét víz hozzáadásával beállítjuk, majd a keverést további 10 percen át folytatjuk.
A tabletta bevonási eljárásában felső porlasztással működő fluid ágyas berendezést alkalmazunk, és megfelelő elosztólemezt használunk, hogy a középpontban lévő termék (tabletta) fluidizálása végbemenjen.
Bevonás előtt a bevonóegységben a tablettákat előmelegítjük 45-50 °C körüli hőmérsékletre. Úgy találtuk, hogy 50+2 °C bemeneti hőmérséklet megfelelő. A porlasztás sebességét úgy szabályozzuk, hogy egyenletes bevonatot kapjunk, és a bevonat száradása megfelelő legyen. Meghatározásunk szerint a filmbevonat 8±0,5 tömeg% súlyszaporulata megfelelő. Bevonás után a tablettákat megközelítőleg 50 °C bemeneti hőmérsékleten körülbelül 10 percig szárítjuk.
Úgy találtuk, hogy az így kialakított, bélben oldható bevonattal ellátott ddl-termék kiváló védelmet biztosít a gyomorsavval szemben (3 pH-érték mellett), és emellett lehetővé teszi a ddl igen kedvező felszabadulását 5 feletti pH-értékeken.
2. példa
Előnyös 50 mg-os ddl-készítményt állítottunk elő bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták alakjában az alábbiak szerint. 50,00 mg ddl-t, 17,00 mg mikrokristályos cellulózt, 2,10 mg nátrium-keményítő-glikolátot és 0,60 mg, tömörítésre alkalmazható magnézium-sztearát első részletét megfelelő lengőlapátos keverőbe helyezve 10±2 percen át kevertük. A keverés előtt az esetleg összecsomósodott komponenseket a csomók megszüntetése céljából 20 mesh nyílásméretű szitán vezettük át.
Ezt követően a kevert elegyet 40 mesh méretű szitán vezettük át, és visszavittük a lengőlapátos keverőbe, majd abban 10±2 percig kevertük. Az így kapott keveréket 3/4 sík felületű lyukasztóberendezés alkalmazásával szemcséztük, s így 1±0,2 g tömegű, 15-20 SCU keménységű szemcséket kaptunk. A szemcséket ezután 10, illetve 20 mesh nyílásméretű szitákon vezettük át.
A tablettázásra egy második, 0,3 g mennyiségű magnézium-sztearátot helyeztünk a lengőlapátos keverőbe a szemcsékkel együtt, és 10±2 percig kevertük. Az így kapott keveréket 3/16” méretű kerek, sík, mélyen homorú lyukakat tartalmazó berendezésben tablettáztuk a kívánt tömeg és 3-6 SCU tablettakeménység elérésére.
Egy filmbevonat-szuszpenzió bizonyos mennyiségének az előállítására 100 g 50 mg-os ddl-tabletta bevonásának céljából egy megfelelő tartályban (amely keverőberendezéssel volt ellátva) körülbelül 50 g vizet mérsékelten kevertünk, és 33,33 g Eudragit L-30D-55-öt lassú ütemben adtunk hozzá. A vízhez való hozzáadása előtt az Eudragit terméket 60 mesh nyílásméretű szitán vittük át.
A keverést folytatva a víz és Eudragit elegyéhez 1,50 g dietil-ftalátot adagoltunk, és addig kevertük, amíg a dietil-ftalát teljesen oldatba nem ment. A keverés folytatása mellett 0,1-1 N nátronlúgoldatot adtunk hozzá lassú ütemben mindaddig, amíg a szuszpenzió pH-értéke 5,0-re ért. A keverés folytatása közben az összetétel tömegét vízzel egészítettük ki, majd a szuszpenziót további 10 percig kevertük.
A tabletta bevonásához Aeromatic Table-top (STREA-1) fluid ágyas berendezést alkalmaztunk felső porlasztási móddal, és megfelelő elosztólemezzel, amely a középpontjában elhelyezett termék (tabletta) fiuidizálását tette lehetővé. Ebben az eljárásban alkalmazott bevonási körülmények az alábbiak voltak:
HU 226 492 Β1
Töltet 250 g
A beállított hőmérséklet 60 °C
A szellőztető beállítása 14
Bemeneti hőmérséklet 50 °C
Előmelegítés időtartama 5 perc
A porlasztás sebessége az első 5 percben 4 g/perc
A porlasztás végsebessége 8 g/perc
A fúvóka nyitása (nyílása) 1,1 mm
Levegő térfogata 120
Kimeneti hőmérséklet 36 °C
Tömeggyarapodás 8%
Végső szárítás a szellőztető
10-es beállításánál 10 perc
A bevonás előtt a tablettákat egy bevonóegységben 45-50 °C közötti hőmérsékletre előmelegítettük. Meghatározásunk szerint 50±2 °C bemeneti hőmérséklet elegendő volt. A porlasztás sebességét úgy szabályoztuk, hogy az egyenletes bevonás és a bevonat megfelelő száradása lehetővé váljék. Meghatározásunk szerint 8±0,5% tömeggyarapodás - amely a filmbevonatnak tulajdonítható - elegendő. Bevonás után a tablettákat körülbelül 10 percig megközelítőleg 50 °C bemeneti hőmérsékleten szárítottuk.
Úgy találtuk, hogy az így kialakított, bélben oldható bevonattal ellátott ddl-termék kiváló védelmet biztosít gyomorsav ellen (pH 3-on), és 5 feletti pH-értékek mellett a ddl-t igen kedvezően felszabadítja.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény, amely tablettamagot és ezt a magot körülvevő, bélben oldódó bevonatot tartalmaz, ahol a mag savra érzékeny gyógyszeranyagként didanozint, továbbá kötőanyagot vagy töltőanyagot, szétesést elősegítő szert és gördülékenységet előmozdító szert foglal magában, a bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz, és a fenti magnak védelmet nyújt, úgyhogy a fenti mag 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értékű környezetben védve van, azonban 4,5 vagy ennél magasabb pH-érték mellett képes a gyógyszeranyag felszabadítására, ahol a bélben oldódó bevonatot úgy állítjuk elő, hogy a bélben oldódó bevonat szuszpenziójának pH-értékét lúgosítószerekkel azon pont alá növeljük, amelynél a metakrilsav-kopolimer bélben oldódást biztosító épsége elveszne, és ahol nincs jelen védő alapréteg a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag és a savas jellegű, bélben oldódó bevonat között.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a védő alapréteg kiküszöbölése a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag gyorsabb felszabadulását teszi lehetővé.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a kötőanyag mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, Avicel<R) PH 101, AviceKR) RC 591, Avicel(R) CL-611, Ceolus(R), ProSolv<R>, MethoceKR) E-5, keményítő 1500, hidroxipropil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), kálium-alginát vagy nátrium-alginát.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a kötőanyag mikrokristályos cellulóz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a gördülékenységet előmozdító anyag magnézium-sztearát.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szétesést elősegítő szer nátriumkeményítő-glikolát, kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon).
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szétesést elősegítő szer nátrium-keményítő-glikolát.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek a bélben oldódó bevonata metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely metakrilsav kopolimerként Eudragit L-30D-55 anyagot tartalmaz.
- 10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lágyítószerként dietil-ftalátot, trietil-citrátot, triacetint, tributil-szebekátot vagy polietilénglikolt tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lágyítószerként dietil-ftalátot tartalmaz.
- 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele az alábbi.
Komponensek Tartomány (%) Mag Hatóanyag (didanozin) 1-100 Mikrokristályos cellulóz 0-40 Nátrium-keményítő-glikolát 0-6 Magnézium-sztearát 0-3 Bevonat Eudragit L-30-D-55 2-30 Dietil-ftalát 0,5-60 - 13. Az 1., 2. vagy 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta a didanozint naponta kétszeri adagolásra elegendő mennyiségben tartalmazza.
- 14. Az 1., 2., 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta a didanozint naponta egyszeri adagolásra elegendő mennyiségben tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11841898A | 1998-07-17 | 1998-07-17 | |
| PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102659A2 HUP0102659A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0102659A3 HUP0102659A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU226492B1 true HU226492B1 (en) | 2009-03-02 |
Family
ID=22378467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102659A HU226492B1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6331316B1 (hu) |
| EP (1) | EP1098635B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002520350A (hu) |
| KR (1) | KR100535954B1 (hu) |
| CN (1) | CN1195499C (hu) |
| AR (1) | AR019934A1 (hu) |
| AT (1) | ATE268165T1 (hu) |
| AU (1) | AU750388B2 (hu) |
| BG (1) | BG65443B1 (hu) |
| BR (1) | BR9815948A (hu) |
| CA (1) | CA2337885C (hu) |
| CO (1) | CO5090840A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301557B6 (hu) |
| DE (1) | DE69824319T2 (hu) |
| DK (1) | DK1098635T3 (hu) |
| EE (1) | EE05021B1 (hu) |
| EG (1) | EG23944A (hu) |
| ES (1) | ES2221188T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20032912B (hu) |
| HU (1) | HU226492B1 (hu) |
| ID (1) | ID27019A (hu) |
| IL (1) | IL139701A0 (hu) |
| LT (1) | LT4844B (hu) |
| LV (1) | LV12638B (hu) |
| NO (1) | NO330554B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ508298A (hu) |
| PL (1) | PL195587B1 (hu) |
| PT (1) | PT1098635E (hu) |
| RO (1) | RO121082B1 (hu) |
| RU (1) | RU2201217C2 (hu) |
| SK (1) | SK285152B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003577T2 (hu) |
| UA (1) | UA73092C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000003696A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA993446B (hu) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US6756811B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-06-29 | Easic Corporation | Customizable and programmable cell array |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| GB2377874B (en) * | 2001-07-23 | 2005-06-22 | Walcom Bio Chemicals Ind Ltd | Poultry feed and the use thereof |
| GB2379854B (en) * | 2001-09-19 | 2006-04-19 | Walcom Animal Science | Dairy cow feed and the use thereof |
| MXPA04002980A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas. |
| US20040043066A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-03-04 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003049693A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Wyeth | Method and composition for inducing weight loss |
| TWI231760B (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Coated lozenge and manufacturing method thereof |
| US6967218B2 (en) * | 2002-01-11 | 2005-11-22 | Biovail Laboratories, Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| SI1476138T1 (sl) * | 2002-02-21 | 2012-07-31 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| WO2004021973A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| CN1688293A (zh) * | 2002-09-16 | 2005-10-26 | 韦思公司 | 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法 |
| HUE031650T2 (hu) * | 2002-10-01 | 2017-07-28 | Banner Life Sciences Llc | Enteroszolvens készítmény lágy kapszulafal elõállításához |
| WO2004041195A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| WO2005065291A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
| US20090281067A1 (en) | 2004-01-30 | 2009-11-12 | The John Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
| AU2005226927B2 (en) * | 2004-03-26 | 2010-09-23 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| WO2006004795A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
| WO2006012536A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Ritter Andrew J | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| WO2006055742A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| RU2349319C1 (ru) * | 2004-11-18 | 2009-03-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| NZ555693A (en) * | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| CN100398122C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-07-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| WO2007016338A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Goverment Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment |
| US11744803B2 (en) | 2005-07-29 | 2023-09-05 | Stichting Groningen Centre for Drug Rese | PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof |
| WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| CA2640531C (en) * | 2006-01-27 | 2017-01-03 | The Regents Of The University Of California | Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof |
| AU2007227457B2 (en) | 2006-03-17 | 2013-03-28 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
| WO2008015686A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Hetero Drugs Limited | Stable multiparticulate formulations of didanosine |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| WO2008088881A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Xcovery, Inc. | Kinase inhibitor compounds |
| MX2010003232A (es) | 2007-09-26 | 2010-08-23 | Univ Johns Hopkins | Derivados de n-hidroxisulfonamida como nuevos donadores de nitroxilo fisiologicamente utiles. |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| TWI592159B (zh) * | 2007-11-16 | 2017-07-21 | 威佛（國際）股份有限公司 | 藥學組成物 |
| MX2010005921A (es) * | 2007-11-30 | 2010-06-11 | Univ California | Metodos para tratar la esteatohepatitis no alcoholica (nash) usando productos de cisteamina. |
| US20110223248A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-15 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| US8318705B2 (en) | 2008-05-07 | 2012-11-27 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof |
| US20090317466A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Franco Lori | Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine |
| RU2526618C2 (ru) | 2008-06-19 | 2014-08-27 | Икскавери Холдинг Кампани Ллс | Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| NZ601200A (en) * | 2008-09-18 | 2014-02-28 | Purdue Pharma Lp | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) |
| CN102239149B (zh) | 2008-10-06 | 2015-05-13 | 约翰·霍普金斯大学 | 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法 |
| KR20170053733A (ko) * | 2009-02-24 | 2017-05-16 | 리터 파마슈티컬즈 인코오포레이티드 | 프리바이오틱 제제 및 사용 방법 |
| US8945622B2 (en) | 2009-03-09 | 2015-02-03 | Council Of Scientific And Industrial Research | Sustained release composition of therapeutic agent |
| BRPI1013187A2 (pt) * | 2009-03-13 | 2016-04-12 | Toyama Chemical Co Ltd | comprimido, e, po granulado |
| US20110160200A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
| MX2012006349A (es) * | 2009-12-07 | 2012-10-03 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida. |
| EP2509942A2 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Johns Hopkins University | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
| WO2011137249A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| KR101886812B1 (ko) | 2010-10-08 | 2018-08-08 | 엑스커버리 홀딩스, 인코포레이티드 | 치환된 피리다진 카복사미드 화합물 |
| US20130084313A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Stomavite, Llc | Supplement for ostomy patients |
| EP2776402B1 (en) | 2011-10-17 | 2017-07-26 | The Johns Hopkins University | Meldrum's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors |
| CN102357088A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-02-22 | 河北山姆士药业有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片 |
| CN102526746B (zh) * | 2012-02-04 | 2013-09-18 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法 |
| WO2014070919A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | The Johns Hopkins University | Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination |
| US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
| CN105142627B (zh) | 2013-01-18 | 2019-06-21 | 卡尔迪奥克斯尔制药公司 | 包含硝酰基供体的医药组合物 |
| KR20230145545A (ko) | 2013-04-07 | 2023-10-17 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법 |
| AR096628A1 (es) | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
| US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
| WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| WO2015095811A2 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
| WO2015109210A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
| WO2015153841A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
| EP3148983A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-04-05 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors |
| US9682938B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-06-20 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors |
| WO2015195989A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Banner Life Sciences Llc | Enteric soft capsule compositions |
| WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
| JP2018506514A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-08 | セレコー，インコーポレイテッド | 化合物、組成物および方法 |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
| MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
| CA2986703A1 (en) | 2015-06-09 | 2016-12-15 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Fluorocyclopentenylcytosine uses and processes of preparation |
| CN108025009A (zh) | 2015-09-04 | 2018-05-11 | 瑞恩药品公司 | 喹喔啉基-哌嗪酰胺的使用方法 |
| IL277648B2 (en) | 2015-11-03 | 2023-04-01 | Brigham & Womens Hospital Inc | Medical microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
| US10537528B2 (en) | 2015-11-16 | 2020-01-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| WO2017173068A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticulate system for colonic drug delivery |
| WO2017184590A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
| WO2017191501A2 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | D'oosterlynck André | Simmondsin formulation |
| EA201990523A1 (ru) | 2016-10-03 | 2019-10-31 | НОВЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Jak1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| CA3088630A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome |
| AU2019264232A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-12 | Tollys | TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
| FR3083545A1 (fr) | 2018-07-04 | 2020-01-10 | Institut National De La Recherche Agronomique | Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin |
| CA3111795A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
| MA54397A (fr) | 2018-11-05 | 2022-05-11 | Marvelbiome Inc | Compositions microbiennes comprenant de l'ellagitannine et procédés d'utilisation |
| WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
| WO2020212822A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Amruth Gowda Doddaveerappa | Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof |
| WO2020215037A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
| EP3986163A2 (en) | 2019-06-19 | 2022-04-27 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| CN110882228A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-03-17 | 南京禾瀚医药科技有限公司 | 一种伊匹乌肽肠溶制剂 |
| US20230203477A1 (en) | 2020-05-26 | 2023-06-29 | The Broad Institute, Inc. | Nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| US20240050415A1 (en) | 2020-06-05 | 2024-02-15 | Henry Ford Health System | Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
| WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
| WO2023016321A1 (zh) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | 贝达药业股份有限公司 | 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途 |
| WO2023076733A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| WO2023092150A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4432996A (en) | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB8512330D0 (en) | 1985-05-15 | 1985-06-19 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| JPS62501712A (ja) | 1985-08-26 | 1987-07-09 | アメリカ合衆国 | ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| CA2030581C (en) * | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5422121A (en) * | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| CA2098200A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-21 | William Joseph Kelleher | Polyamine drug-resin complexes |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| HU9202318D0 (en) * | 1991-07-22 | 1992-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| NZ253999A (en) | 1992-08-05 | 1996-07-26 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised substained release medicament |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US5733575A (en) | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
-
1998
- 1998-06-08 UA UA2001021131A patent/UA73092C2/uk unknown
- 1998-08-06 DK DK98940790T patent/DK1098635T3/da active
- 1998-08-06 ES ES98940790T patent/ES2221188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 IL IL13970198A patent/IL139701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 GE GEAP19985714A patent/GEP20032912B/en unknown
- 1998-08-06 NZ NZ508298A patent/NZ508298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 AT AT98940790T patent/ATE268165T1/de active
- 1998-08-06 ID IDW20010105A patent/ID27019A/id unknown
- 1998-08-06 WO PCT/US1998/016323 patent/WO2000003696A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-06 KR KR10-2001-7000742A patent/KR100535954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 RO ROA200100021A patent/RO121082B1/ro unknown
- 1998-08-06 EE EEP200100033A patent/EE05021B1/xx unknown
- 1998-08-06 TR TR2000/03577T patent/TR200003577T2/xx unknown
- 1998-08-06 CA CA002337885A patent/CA2337885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 CZ CZ20010215A patent/CZ301557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CN CNB988141736A patent/CN1195499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 DE DE69824319T patent/DE69824319T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 EP EP98940790A patent/EP1098635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 RU RU2001104535/14A patent/RU2201217C2/ru active
- 1998-08-06 SK SK1883-2000A patent/SK285152B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 HU HU0102659A patent/HU226492B1/hu active IP Right Revival
- 1998-08-06 PL PL98345774A patent/PL195587B1/pl unknown
- 1998-08-06 JP JP2000559831A patent/JP2002520350A/ja active Pending
- 1998-08-06 BR BR9815948-8A patent/BR9815948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 PT PT98940790T patent/PT1098635E/pt unknown
- 1998-08-06 AU AU88983/98A patent/AU750388B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-05-20 ZA ZA9903446A patent/ZA993446B/xx unknown
- 1999-07-03 EG EG80099A patent/EG23944A/xx active
- 1999-07-14 CO CO99044569A patent/CO5090840A1/es unknown
- 1999-07-16 AR ARP990103526A patent/AR019934A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-14 US US09/549,455 patent/US6331316B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-12 LT LT2001003A patent/LT4844B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 NO NO20010260A patent/NO330554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 BG BG105203A patent/BG65443B1/bg unknown
- 2001-02-12 LV LV010019A patent/LV12638B/xx unknown
- 2001-05-25 US US09/866,501 patent/US6569457B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226492B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside | |
| ES2165833T3 (es) | Composicion farmaceutica revestida enterica y procedimiento de fabricacion. | |
| AU767289B2 (en) | Omeprazole formulation | |
| JP5808670B2 (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| US20030099710A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| US20040228918A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NF4A | Restoration of patent protection |