RO121082B1

RO121082B1 - Compoziţie farmaceutică, învelită cu un stratde acoperire enterosolubil

Info

Publication number: RO121082B1
Application number: ROA200100021A
Authority: RO
Inventors: Ismat Ullah; Gary J. Wiley
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2006-12-29
Also published as: BG65443B1; AU8898398A; LV12638A; IL139701A0; NO330554B1; WO2000003696A1; EE05021B1; US6569457B2; CZ301557B6; BG105203A; US20020051818A1; DK1098635T3; AR019934A1; CA2337885C; PT1098635E; KR100535954B1; BR9815948A; LV12638B; NO20010260D0; UA73092C2

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil. Compoziţia constă în aceea că stratul de acoperire enterosolubil, menţionat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic şi un plastifiant, şi conferă protecţie miezului menţionat, astfel încât miezul menţionat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obţine prin ridicarea pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil, cu agenţi de alcalinizare, sub punctul în care poate fipierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic şi în care compoziţianu conţine un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul menţionat şi stratul de acoperire enterosolubil acid.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, utilizată în tratamentul medical.

Straturile de acoperire enterosolubile sunt utilizate de mulți ani, pentru a împiedica eliberarea substanței active din formele dozate cu ingestie orală. Depinzând de compoziție și/sau grosime, straturile de acoperire enterosolubile sunt rezistente la aciditatea din stomac, pentru anumite perioade de timp, înainte de a începe să se dezintegreze și permit eliberarea încetinită a substanței active, în partea inferioară a stomacului sau în partea superioară a intestinului subțire. Câteva exemple de straturi de acoperire enterosolubile sunt descrise în brevetul US 5225202. După cum s-a expus în brevetul US 5225202, câteva exemple de straturi de acoperire, utilizate anterior, sunt ceara de albine și monostearatul glicerolului, ceară de albine, șelac și celuloză; și alcoolul cetilic, mastic și șelac, de asemenea șelac și acid stearic (US 2809918); acetatul polivinilic și etil celuloza (US 3835221); și copolimerul neutru al esterilor acidului polimetacrilic (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pag. 64-71, aprilie 1984); copolimerii acidului metacrilic și esterul metilic al acidului metacrilic (Eudragiturile), sau un copolimer neutru al esterilor acidului polimetacrilic conținând stearați metalici (Metha et al., US 4728512 și 4794001).

Cele mai multe straturi de acoperire polimerice încep să se solubilizeze la un pH de

5,5 sau la unul superior, cu solubilitate maximă la pH-uri mai mari de 6,5.

Au fost descrise în domeniu numeroase straturi de acoperire enterosolubile și/sau compoziții farmaceutice cu eliberare îndelungată și procedee de fabricare a acestora. Compozițiile descrise anterior în domeniu, cu toate acestea, cuprind adesea numeroase extraingrediente adăugate la medicamente, cum ar fi agenți de umplere, agenți de tamponare, lianți și agenți de umectare, toate acestea fiind adăugate în masa brută a compoziției, și reduc procentul de medicament activ care poate fi conținut în compoziție. Procedeul de preparare a acestor compoziții farmaceutice sus-menționate necesită multe etape consumatoare de timp, incluzând etape de realizare a substratului de acoperire și a stratului de acoperire exterior. Mai mult, multe dintre aceste compoziții farmaceutice se intenționează să fie eliberate în tractul inferior al tractului gastrointestinal, adicăîn colon, invers decât în intestinul superior, adică în duodenul din intestinul subțire.

Brevetul US 5225202 descrie compoziții farmaceutice încorporate într-o capsulă enterosolubilă, care utilizează stratul polimericdinftalatde hidroxipropil metilceluloză neutralizată (HPMCP). Compozițiile farmaceutice descrise sunt formate dintr-un miez medicamentos acidolabil, un dezintegrant, unul sau mai mulți agenți de tamponare, pentru a furniza protecție gastrică adițională în adaos la stratul enterosolubil și un plastifiant. Compoziția farmaceutică poate de asemenea include unul sau mai mulți agenți de umplere, cum ar fi lactoza, zahărul sau amidonul. în conformitate cu invenția adusă la cunoștință în această referință, când miezul include o substanță activă care este incompatibilă cu stratul anvelopei enterosolubile, se introduce un strat adițional sub stratul exterior, care se comportă ca o barieră fizică între miez și stratul exterior de strat enterosolubil, pentru a preveni interacțiunea dintre substanța activă acidolabilă și stratul acid enterosolubil. Stratul de acoperire enterosolubil din HPMCP își începe procesul de dizolvare la pH 5,0. Procedeul de preparare a acestei compoziții farmaceutice necesită numeroase etape de acoperire, pentru aplicarea straturilor de acoperire interioare și apoi a straturilor de acoperire exterioare.

Brevetul US 5026560 prezintă o compoziție farmaceutică și un procedeu pentru fabricarea compoziției farmaceutice menționate, în care compoziția farmaceutică este formată dintr-un miez produs prin acoperirea sucrozei cu amidon de porumb, pulverizarea miezului cu un liant apos într-o soluție de apă sau etanol și cu o pulbere care conține o substanță activă și hidroxipropilceluloză puțin substituită, urmată de aplicarea unui strat de acoperire enterosolubil.

RO 121082 Β1

Brevetul US 4524060 descrie o compoziție farmaceutică cu eliberare încetinită, care 1 furnizează o compoziție cu eliberare susținută, pentru tratarea pacienților hipertensivi, și care cuprinde un amestec de indoramină micronizată sau o sare a acesteia, farmaceutic accepta- 3 bilă, un agent de transport al apei, un agent de umectare, un dezintegrant, amestecul prezentându-se sub formă de pilule necomprimate și având un strat de acoperire enterosolubil 5 sau un strat de acoperire pentru eliberare susținută, permeabilă pentru sucurile gastrointestinale. 7

Brevetul US 5536507 descrie o compoziție farmaceutică ce prezintă un strat de acoperire pentru eliberare întârziată sau straturi de acoperire enterosolubile, în care agentul 9 activ din compoziție este intenționat pentru eliberarea unei cantități predominante de substanță activă la un punct apropiat de intrarea, sau în intestinul gros și la un pH de 11 aproximativ 6,4...7.0.

Compozițiile farmaceutice care includ un medicament care este instabil într-un mediu 13 acid, cum ar fi cel stomacal și care nu este tamponat adecvat, vor necesita un strat de acoperire protector enterosolubil, pentru a preveni eliberarea unui astfel de medicament 15 înainte ca acesta să ajungă în intestine.

ddl, (cunoscută de asemenea ca didanozină sau 2',3'-dideoxiinozină, și care este 17 comercializată de către Bristol-Myers Squibb Co. sub numele Videx®), este o substanță activă acidolabilă, care prezintă formula: 19

și care s-a demonstrat că este eficientă în tratamentul pacienților care prezintă virusul HIV care cauzează SIDA. Compoziția și metoda de inhibare a replicării HIV cu 2',3'-dideoxiinozină au fost deja descrise în brevetele US 4861759, 5254539 și 5616566, care sunt încorporate aici prin referință. Mai recent, Videx® a devenit larg utilizat ca și componentă a combinațiilor de medicamente utilizate pentru tratarea SIDA. Acesta este de asemenea un medicament acidolabil, sensibil la un mediu cu pH scăzut și care se va degrada în stomac.

Videx®-ul este în general disponibil într-o varietate de dozări orale, incluzând tablete masticabile/dispersabile tamponate, care conțin 25, 50, 100 sau 150 mg de didanozină. Fiecare tabletă este tamponată cu carbonat de calciu și hidroxid de magneziu. Tabletele Videx® conțin de asemenea aspartam, sorbitol, celuloză microcristalină, Polyplasdone®, aromă de mandarine-portocale și stearat de magneziu. Pulberea tamponată pentru soluție orală Videx® este furnizată, pentru administrare orală, în pachete de doză unică, conținând 100,167 sau 250 mg de didanozină. Pachetele cu fiecare cantitate de produs conțin de asemenea un tampon citrat-fosfat (compus din fosfat dibazic de sodiu, citrat de sodiu și acid citric) și sucroză. Este de asemenea disponibilă o pudră pediatrică Videx®, pentru soluție orală și care este furnizată, pentru administrare orală, în recipiente de sticlă de 4- sau 8uncii, conținând 2 sau 4 g de didanozină respectiv, și se va amesteca cu un antiacid comercial, înainte de ingestia orală.

RO 121082 Β1 în special pentru tablete, dacă acestea sunt ingerate singure sau ca parte a unei combinații terapeutice, tabletele tamponate masticabile/dispersabile nu cauzează unui pacient facilități din punct de vedere al utilizării. în timp ce alte produse, care sunt parte a compoziției terapeutice pentru tratarea SIDA, sunt capsule sau tablete care sunt înghițite ușor, tabletele tamponate masticabile/dispersabile Videx® (la care se face referire aici ca ddl) trebuie mestecate bine, zdrobite manual sau dispersate uniform în apă, înainte de administrare. Deoarece ddl se degradează rapid la un pH acid, ddl, în forma sa masticabilă/dispersabilă și pulberea acesteia tamponată, pentru soluție orală, conține agenți de tamponare și este administrată cu substanțe antiacide, în formă de pulbere pediatrică. Cu toate acestea, prezența unor mari cantități de componente antiacide în compoziție poate conduce la o semnificativă dezechilibrare a tractului gastrointestinal, pusă în evidență printr-o diaree severă. Mulți pacienți s-au plâns de asemenea de faptul că trebuie să mestece tablete mari de ddl (doza = 2 tablete de 2,1 g fiecare), de gustul ddl sau de timpul necesar pentru dispersarea tabletelor și de volumul de lichid (4 uncii) necesar pentru doză. Toți acești factori, cuplați cu faptul că alte medicamente analoage nucleozidelor sunt comercializate într-o prezentare mai convenabilă a dozei (adică capsule sau tablete mai mici), au necesitat dezvoltarea unei forme dozate inovatoare a ddl, care este înghițită mai ușor și nu cauzează efecte secundare neplăcute.

în conformitate, este furnizată o tabletă care cuprinde un miez medicamentos, care prezintă un strat de acoperire ce previne eliberarea medicamentului în stomac și permite eliberarea substanței active în intestinul subțire, eliminând prin aceasta necesitatea unui antiacid care poate cauza dezechilibrarea tractului gastrointestinal după o utilizare cronică. Astfel, compozițiile farmaceutice care includ un medicament care este instabil intr-un mediu acid, cum ar fi cel din stomac, vor necesita un astfel de înveliș protector, pentru a preveni eliberarea unui astfel de medicament înaintea ajungerii în intestine.

în conformitate cu prezenta invenție, este furnizată o compoziție farmaceutică cu o înaltă încărcare în substanță activă, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil, și un procedeu de fabricare a acestei compoziții farmaceutice, care include un medicament care se poate degrada la un pH scăzut al mediului, dar care este protejată de acest proces prin învelișul de acoperire enterosolubil. Compoziția farmaceutică din invenție, care este avantajoasă când există sub formă de tablete, include un miez care este format dintr-un medicament cum ar fi ddl, care este sensibil la un pH scăzut al mediului, și opțional un liant sau un agent de umplere, un dezintegrant sau un agent de umflare și un lubrifiant. Miezul mai cuprinde un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară miezul, care include un copolimeral acidului metacrilicși un plastifiant. Compoziția farmaceutică mai poate cuprinde un strat de acoperire antiaderent.

Noua substanță farmaceutică, încorporatăîntr-unstratde acoperire enterosolubil, din invenție, va fi furnizată pentru protecția medicamentului sau a agentului terapeutic activ, cum ar fi ddl, la un pH mai scăzut de 3 (cum ar fi cel din stomac), dar va permite eliberarea substanței active la un pH de 4,5 sau mai mare (cum ar fi cel din intestinele superioare).

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, care conține un miez în formă de tabletă și un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară respectivul miez, miezul menționat cuprinzând un medicament acidolabil care este didanozina, un liant sau agent de umplere, un dezintegrant și un lubrifiant, stratul de acoperire enterosolubil, menționat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant și conferă protecție miezului menționat, astfel încât miezul menționat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obține prin ridicarea

RO 121082 Β1 pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil cu agenți de alcalinizare sub punctul 1 în care poate fi pierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic și în care compoziția nu conține un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul 3 menționat și stratul de acoperire enterosolubil acid.

Avantajul invenției este acela că compoziția farmaceutică din invenție furnizează o 5 excelentă protecție în mediile foarte acide (pH<3), în paralel neîntârziind rapida eliberare în regiunile cu pH mai mare de 4, dacă acestea sunt intestinul superior sau duodenul. 7 în conformitate, compoziția farmaceutică din invenție va include uzual substanțe active care sunt chimic instabile în mediu acid. 9

Cele mai multe dintre materialele de straturi de acoperire enterosolubile, cunoscute în domeniu, sunt de natură acidă și de aceea pot cauza instabilitate chimică când sunt în 11 contact cu ingredientele acidolabile. Aceasta este în mod special valabil la temperaturi ridicate și în condiții de umiditate care sunt caracteristice unui proces de învelire în mediu 13 apos. Pentru a minimaliza această instabilitate cauzată de acid, se utilizează uzual un strat de acoperire sau subanvelopă protectoare, aplicată între particule, granule fine, pilule etc. 15 și stratul de acoperire enterosolubil. Acest strat protector separă fizic substanța activă acidolabilă de anvelopa acidă enterosolubilă și astfel îmbunătățește stabilitatea formulării. Pro- 17 cedeul de aplicare a unui astfel de substrat, cu toate acestea, adesea implică etape oneroase și consumatoare de timp. Mai mult, subanvelopa poate cauza o întârziere a eliberării 19 medicamentului.

Astfel, se descrie un procedeu, prin care tabletele, granulele fine, pilulele și/sau par- 21 ticulele conținând substanțe active acidolabile, pot fi cu succes încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil, în mediu apos, fără aplicarea stratului sau substratului protector. 23 Acest procedeu implică ridicarea pH-ului soluției de suspensie a stratului enterosolubil, prin utilizarea de agenți alcalinizanți. pH-ul suspensiei de anvelopă este ridicat sub punctul în 25 care integritatea polimerului în interiorul intestinului poate fi pierdută. Procedeul poate de asemenea implica includerea de agenți de legare, cum ar fi carboximetilceluloza sodică, de 27 agenți de umplere, cum ar fi celuloza microcristalină, de dezintegratori, cum ar fi glicolatul de amidon sodic, și de alți excipienți, cum ar fi oxidul de magneziu, care sunt relativ alcalini 29 în natura lor, în formulările miezurilor intenționate pentru stratul enterosolubil. Ridicarea pH-ului suspensiei de strat de acoperire fu mizează o compoziție mai stabilă pentru substanța 31 activă acidolabilă din miez. Ca rezultat, nu există incompatibilitate și nu este necesară o subanvelopă între substanța activă acidolabilă și stratul enterosolubil. Acest procedeu nu 33 numai că elimină etapa adițională, costisitoare, de subînvelire, dar permite eliberarea mai rapidă a substanței active, deoarece stratul de subanvelopă adițional întârzie eliberarea 35 substanței active.

Procedeul din prezenta invenție ilustrează prepararea tabletelor (fără înveliș) cu o 37 înaltă potență (până la 99,5%) pentru substanțele active acidolabile, cum ar fi ddl, utilizând un procedeu în mediu apos. S-a găsit că este adecvat, pentru compoziția tabletelor și 39 acoperire, echipamentul convențional de amestecare, compactare, tabletare și acoperire, nefiind necesar un echipament specializat. 41 în tractul digestiv, tabletele acoperite trec întâi prin stomac. Timpul de tranzit al stomacului este de aproximativ două ore, iar pH-ul acestei regiuni este aproximativ de la 1 43 la 3. Componenta învelișului enterosolubil permite miezului medicamentos să rămânăîn cea mai mare parte intact și astfel se previne eliberarea substanței farmacologic active în această 45 regiune sau penetrarea acidului în miezul granulei. Tabletele trec apoi prin intestinul subțire, timp în care majoritatea componentei învelișului enterosolubil se va dizolva și va elibera 47 substanța activă farmacologic în acesta. în cazul direcției de curgere a unui flux normal prin

RO 121082 Β1 acesta, intestinul subțire constă din duoden, jejun și ileon. Timpul de tranzit prin intestinul subțire este de aproximativ 2...4 h, iar pH-ul acestor regiuni este de la aproximativ 5 la aproximativ 7,2.

După cum este utilizat aici, termenul strat de acoperire enterosolubil desemnează un material sau niște materiale polimerice care închid miezul medicamentos. Materialul stratului enterosolubil polimeric, din prezenta invenție, nu conține nici un component activ, adică nici un agent terapeutic activ din prezenta invenție. De preferință, o cantitate substanțială sau toată cantitatea de material polimeric al învelișului enterosolubil se dizolvă înainte ca medicamentul sau agentul activ terapeutic să fie eliberat din forma dozată, astfel încât să se atingă dizolvarea întârziată a miezului medicamentos. Un polimer adecvat, sensibil la variațiile de pH, este acela care se va dizolva în sucurile intestinale la niveluri ale pH-ului mai ridicate (un pH mai mare de 4,5), cum este acela din intestinul subțire, și de aceea permite eliberarea substanței active farmacologic în regiunile intestinului subțire și nu în porțiunile superioare ale tractului gastrointestinal, cum ar fi stomacul.

Materialul polimeric al învelișului enterosolubil este selectat, astfel încât agentul activ terapeutic va fi eliberat când forma dozată ajunge în intestinul subțire sau într-o regiune în care pH-ul este mai mare de 4,5. Materialele sensibile la pH, ale stratului de acoperire, care sunt de preferat, sunt cele care rămân intacte în mediile cu pH scăzut din stomac, dar care se dezintegrează sau se dizolvă la pH-ul care există în mod obișnuit în intestinul subțire al pacientului. Materialul stratului de acoperire polimeric enterosolubil începe să se dizolve într-o soluție apoasă, la un pH între aproximativ 4,5 și aproximativ 5,5. pH-ul la care se solubilizează polimerii enterosolubili din prezenta invenție este astfel încât dizolvarea semnificativă a stratului de acoperire polimeric enterosolubil nu se va produce până când forma dozată a fost evacuată din stomac. pH-ul intestinului subțire crește gradat de la aproximativ 4,5 la aproximativ 6,5 în duoden, la aproximativ 7.2 în porțiunile distale ale intestinului subțire (ileonului). Pentru a asigura o dizolvare predictibilă, corespunzătoare timpului de tranzit prin intestinul subțire, de aproximativ 3 h, și pentru a permite o eliberare reproductibilă în acesta, stratul de acoperire ar trebui să înceapă să se dizolve în domeniul de pH din duoden și să continue să se dizolve în domeniul de pH din intestinul subțire. De aceea, cantitatea de strat polimeric enterosolubil ar trebui să fie astfel încât aceasta să fie substanțial dizolvată pe parcursul celor trei ore ale timpului de tranzit al intestinului subțire.

Medicamentul farmaceutic, prezent în miez, va fi o substanță activă acidolabilă, cum ar fi ddl, pravastatina, eritromicina, digoxina, pancreatina, ddA, ddC și altele asemenea. Prezenta invenție nu se limitează la aceste substanțe active, ci pot fi utilizate la fel de bine și alte asemenea substanțe active. Invenția este în particular adaptată pentru compoziții farmaceutice, cum ar fi tabletele, care conțin ddl ca medicament, ddl va fi prezentă într-o cantitate de până la aproximativ 95% din compoziție, în tabletele încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil.

Pot fi prezenți în miez unul sau mai mulți lianți sau agenți de umplere. Se preferă celuloza microcristalină (PH-101), liantul cel mai adecvat pentru utilizare în acest caz. Exemple de lianți care pot fi utilizați includ carboximetileluloza Avicel™PH101, Avicel™RC-591, Avicel™CL-611, (FMC Corp.), Ceolus™ (FMC Corp.), Prosolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colocron, Ldt.), hidroxipropil metilceluloza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ldt), polivinilpirolidona, alginatul de potasiu și alginatul de sodiu.

Miezul compoziției din invenție poate de asemenea include unul sau mai mulți dezintegranți sau agenți de umflare, cum arfi glicolatul de amidon sodic, comercializat sub marca comercială înregistrată EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (carboximetilceluloză

RO 121082 Β1 sodică legată transversal) (FMC Corp.), croscarmeloză sodică, amidon de porumb, sau 1 polivinilpirolidonă legată transversal. Poate fi de asemenea utilizat, în prepararea tabletei neacoperite, un lubrifiant cum ar fi stearatul de megneziu, în mos specific ca lubrifiant pentru 3 procesul de compactare și tabletare.

Miezul utilizat în compoziția farmaceutică din invenție poate fi în formă de tabletă, de 5 aproximativ 3/16 dintr-un inci. Cu toate acestea, invenția nu se limitează la mărimea acestei tablete, ci pot fi fabricate tablete de mărimi variate, de preferință, o tabletă rotundă, bicon- 7 vexă. Tabletele de mărime mai mică sunt avantajoase, cu toate acestea, deoarece acestea tranzitează stomacul mai ușor decât tabletele de mărime mai mare. Experimentele au arătat 9 că tableta din prezenta invenție, având miezul format din ddl ca medicament, prezintă aceeași biodisponibilitate ca și granula descrisă în cererea de brevet în vigoare 11 US 09/083597, care a fost înregistrată în 22 mai, 1998. Depinzând de mărimea tabletelor, acestea pot fi ingerate individual, sau poate fi încapsulată, într-o capsulă solubilă, o mulțime 13 de tablete suficiente pentru a obține o doză anume.

într-o structurare alternativă a prezentei invenții, miezul poate fi preparat printr-un 15 proces de granulare umedă, utilizând oricare dintre lianții de granulare umedă (dacă sunt necesari), utilizați în domeniu în mod obișnuit, cum ar fi amidonul pregelatinizat, polivinil- 17 pirolidona, carboximetilceluloza sodică HPMC, alginatul de sodiu sau potasiu. Procesul granulării umede cuprinde etapele preparării granulelor adecvate tabletării, prin amestecarea 19 unei combinații formate din medicament, un liant, și opțional, un dezintegrant și un agent de umplere; adăugarea unei cantități predeterminate de apă sau solvent de granulare, pentru 21 a forma un amestec de masă umedă; transformarea amestecului de masă umedă în granule, pentru a facilita uscarea; uscarea granulelor umede, pentru a îndepărta excesul de umiditate; 23 transformarea granulelor uscate în granule adecvate pentru tabletare, și adăugarea lubrifiantului, a unuia sau a mai multor agenți de umplere, a unuia sau mai multor lianți uscați, opțio- 25 nai a unui dezintegrant și a altor excipienți necesari pentru tabletarea granulelor.

Stratul de acoperire enterosolubil, conform cu prezenta invenție, va include copoii- 27 merul acidului metacrilic, un plastifiant și o cantitate suficientă de NaOH, pentru a ajusta pH-ul suspensiei. Pot fi utilizați și alți agenți de alcalinizare, cum ar fi hidroxiduI de potasiu, 29 carbonatai de calciu, carboximetilceluloza sodică, oxidul de magneziu și hidroxidul de magneziu. 31 în formarea compoziției farmaceutice, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil, din invenție, se va utiliza o soluție de anvelopă enterosolubilă de Eudragit 33 L-30-D-55. Eudragitul L-30-D-55 este o dispersie de rășină acrilică apoasă, un copolimer anionic derivat de la acidul metacrilic și de la acrilatul de etil, cu o proporție de grupe 35 carboxilice libere: ester de aproximativ 1:1 și o greutate moleculară medie de aproximativ 250000, care este furnizat ca dispersie apoasă, conținând 30% gr/gr substanță lac uscată, 37 și este comercializată de către Rohm-Pharma Co., Germania. Deoarece anvelopa are la baza compoziției sale apa, nu se utilizează solvenți organici dăunători pentru mediu sau 39 chiar periculoși.

Deși Eudragit L-30D-55 este polimerul de acoperire preferat, invenția nu este limitată 41 la acesta, ci pot fi utilizați și alți polimeri pentru fabricarea de straturi de acoperire, cunoscuți în domeniu, cum ar fi ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 43 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF tip 200731) și HP55S disponibili de la Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalalat acetat de polivinil) (Colocron, Ldt.), Sureteric™ (ftalalat acetat 45 de polivinil) sau Aquateric™ (acetat ftalat de celuloză) (FMC Corp.) și alții asemenea.

Stratul de acoperire enterosolubil va conține de asemenea un plastifiant, care este 47 de preferință ftalatul de dietil, deși invenția nu se limitează la aceștia, și pot fi utilizați și alți plastifianți, cum ar fi citratul de trietil (Citroflex-2), triacetina, sebecatul de tributil sau 49 polietilenglicolul.

RO 121082 Β1

Stratul de acoperire enterosolubil, utilizat, este în mod substanțial mai ușor de prelucrat decât sistemele anterioare de acoperire, și este în special avantajos pentru acoperirea diametrelor mici, a particulelor cu masă mică (tabletele), existând probleme minime de prelucrare (aglomerare/dezaglomerare), fără a exista necesitatea pentru solvenți organici.

în general, când miezul include o substanță activă care este incompatibilă cu stratul de acoperire enterosolubil, va fi utilizat un substrat care poate fi format din unul sau mai mulți formatori de film sau plastifianți și care se comportă ca o barieră fizică între miez și stratul de acoperire enterosolubil, exterior. Cu toate acestea, spre deosebire de straturile de acoperire descrise anterior, cum arfi cel adus la cunoștință în brevetul US 5225202, compoziția farmaceutică nouă, din prezenta invenție, ca rezultat al noului procedeu utilizat în fabricarea compoziției din prezenta invenție și al ajustării pH-ului învelișului, nu necesită un substrat, deoarece necesitatea pentru un astfel de strat izolator este eliminată prin ridicarea pH-ului suspensiei de anvelopă enterosolubilă. Deoarece stratul de acoperire este proiectat pentru a se dezintegra la pH 5,5, stratul de acoperire la pH 5 permite dezintegrarea relativ rapidă în intestin, astfel încât este necesară doar o mică cantitate de alcalinitate adițională, pentru a aduce pH-ul la 5,5.

Mai jos este expusă o compoziție preferată, pentru prepara o tabletă de 50 mg, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil.

Materialul	Cantitatea (mg) per tabletă
Miezul tabletei
Substanța activă (didanozina)	50,00
Celuloză microcristalină	17,00
Glicolat de amidon Na	2,10
Stearat de magneziu (pentru compactare)	0,60
Stearat de magneziu (pentru tabletare)	0,30
Greutatea netă a tabletei neacoperite	70,00

O formulare preferată, pentru prepararea unei suspensii de film de anvelopă enterosolubilă, pentru acoperirea a 50 mg tablete neacoperite, este prezentată mai jos.

Materialul	Cantitatea (g) per 100 g
Strat de acoperire enterosolubil
Eudragit L-30-D 55 (copolimer neutru al esterilor acidului polimetacrilic)	66,67
Ftalat de dietil	3,00
Apă purificată (pH-ul ajustat la 5+0,1 cu soluție de NaOH)	qs

R0 121082 Β1

Domeniul procentelor ingredientelor din formulările de mai sus, pentru tableta 1 neacoperită și pentru filmul de anvelopă enterosolubilă, este expus în tabelul de mai jos.

Materialul	% (domeniu)
Miezul
Substanța activă (didanozina)	1...100
Celuloză microcristalină	0...40
Glicolat de amidon Na	0...6
Stearat de magneziu	0...3
Strat de acoperire enterosolubil
Eudragit L-30-D-55	2...30
Ftalat de dietil	0,5...6,0

Compoziția farmaceutică încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil în formă de tablete poate fi preparată printr-un procedeu care cuprinde etapele de amestecare a unui 15 medicament acidolabil, a unui liant/agent de umplere, cum ar fi celuloza microcristalină, a unui dezintegrant, cum ar fi glicolatul de amidon sodic, și a unei prime porțiuni dintr-un 17 lubrifiant, cum arfi stearatul de magneziu, pentru compactare, utilizând un amestecătorde tip basculant, pentru a prepara un amestec uscat. Amestecul este apoi cernut și returnat în 19 amestecător, în scopul unei a doua amestecări. Amestecul rezultant este apoi zdrobit sau compactat, iar apoi sortat, în scopul formării de granule mici. O a doua porțiune din lubri- 21 fiantul stearat de magneziu, pentru tabletare, este apoi calculată și amestecată într-un amestecător de tip basculant cu granulele cernute. Amestecul rezultant este transformat apoi 23 în tablete (neacoperite), având greutatea și duritatea dorite.

Tabletele pot fi apoi acoperite cu o suspensie de straturi de acoperire enterosolubile, 25 care este formată din Eudragit L-30-D 55 și un plastifiant (ftalat de dietil), utilizând un aparat de acoperire în pat fluidizat cu pulverizare la vârf, cum ar fi o unitate Aeromatic STREA-1, 27 și apoi sunt uscate. în timpul pregătirii suspensiei de film de acoperire, se adaugă o soluție de NaOH la suspensie, până la obținerea unui pH de 5,0 ± 0,1. Ajustarea suspensiei de film 29 enterosolubil de acoperire la valoarea 5 a pH-ului elimină necesitatea unor substraturi de acoperire sau strat izolator. Avantajul este că un strat de acoperire enterosolubil la pH 5 31 permite dezintegrarea relativ rapidă în intestin, deoarece este necesară numai o cantitate mică de alcalinitate, pentru a aduce pH-ul la 5,5. Ajustarea pH-ului la 5,0 ±0,1 nu este 33 critică. pH-ul poate fi ajustat până la 5,4, atât cât este necesar unei formulări specifice. Deși un aparat cu pat fluidizat cu mod de pulverizare la vârf este de preferat, invenția nu se 35 limitează la acest punct de vedere, și pot fi utilizate orice alte mijloace adecvate de acoperire prin pulverizare, incluzând un pulverizator la bază sau un acoperitor cu cupe, care pot fi de 37 asemenea utilizați.

Dependent de mărimea lor, tabletele pot fi ingerate individual sau, în altă structurare 39 a invenției, potfi introduse în capsule solubile cu capace tari, cum arfi capsulele de gelatină de mărimi variate, depinzând de doza de medicament dorită. Dacă tabletele sunt pentru 41

RO 121082 Β1

Exemplele reprezintă structurările preferate ale prezentei invenții. Exemplele următoare descriu în continuare materialele și metodele utilizate pentru desfășurarea invenției și sunt intenționate doar cu scop ilustrativ, acestea nu sunt intenționate pentru a limita scopul sau spiritul acestei invenții sau revendicările în vreun fel. Toate temperaturile sunt exprimate în grade Centigrade, dacă nu se dau alte indicații, iar mărimea ochiurilor sitei este conform standardului S.U.A. ASTM.

Se dau, mai jos, exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. A fost preparată conform descrierii de mai jos o compoziție a ddl, pentru tablete de 50 mg, încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil.

Compoziția	Masa componentului %	Masa formulării finale %
A. Miezul tabletei
Ddl	71,4	65,763
Celuloză microcristalină	24,3	22,359
Glicolat de amidon Na	3,0	2,762
Stearat de magneziu	1,3	1,184
B. Stratul de acoperire enterosolubil
(Bazat pe 8% anvelopă) Eudragit L-30-D 55 (bază uscată)	87	6,892
Ftalat de dietil (pH-ul ajustat la 5,0+0,1)	13	1,039

Prepararea tabletelor de ddl a început cu combinarea cu adăugarea de ddl, celuloză microcristalină, glicolat de amidon sodic și o primă porțiune de stearat de magneziu, pentru compactare, într-un amestecător de tip basculant. Ingredientele sunt amestecate timp de 10±2 min. Anterior amestecării, toate ingredientele inițiale, care au fost lipite, sunt trecute printr-o sită cu ochiuri #20.

Amestecul combinat este apoi trecut printr-o sită cu ochiuri de #40 și readus în amestecătorul de tip basculant și se amestecă din nou, timp de 10±2 min. Amestecul rezultat a fost apoi transformat în granule, utilizând perforatoare cu față plată 3/4. Masa transformată în granule este trecută prin site cu ochiuri de #10 și #20, pentru sortare.

O a doua porțiune de stearat de magneziu, necesară tabletării, este calculată și plasată într-un amestecător de tip basculant, împreună cu granularea preparată pentru sortarea masei zdrobite și amestecată timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este tabletat pentru a obține tablete cu greutatea și duritatea dorite.

Pentru a prepara o cantitate suficientă de suspensie de film de acoperire, pentru a acoperi tabletele, a fost filtrat Eudragit L-30-D 55 printr-o sită cu ochiuri de dimensiuni #60, pentru a îndepărta orice aglomerare prezentă aici. Eudragitul filtrat este cântărit și apoi este adăugat sub agitare într-un vas tarat, care conține o jumătate din cantitatea de apă necesară. Amestecul este agitat continuu, timp de 5 min sau până când se realizează un amestec omogen. Sub o continuă agitare, se adaugă ftalat de dietil în vas, iar agitarea se continuă timp de 20 min sau până când este vizual evident un amestec omogen. A fost apoi etalonat

RO 121082 Β1 un pH-metru, utilizând tampoane cu pH 4 și 7. Sub o continuă agitare, se adaugă în vas 1 NaOH soluție, până la obținerea unui pH de 5,0+0,1. Greutatea formulei de suspensie de acoperire este ajustată, utilizând apă, iar agitarea este continuă pentru încă 10 min. 3

Procedura de încorporare a tabletelor utilizează un aparat cu pat fluidizat cu un mod de pulverizare la vârf și o placă de distribuție adecvată, pentru a permite fluidizarea 5 produsului (tabletei) în centru.

înaintea acoperirii, tabletele se preîncălzescîn unitatea de acoperire, la o temperatură 7 cuprinsă între 45 și 50°C. Se determină ca fiind adecvată o temperatură de intrare de 50+2°C. Rata de pulverizare este ajustată, pentru a permite acoperirea uniformă și uscarea 9 adecvată a straturilor de acoperire. Se determină ca fiind suficient un câștig în greutate de 8+0,5%, datorat filmului de înveliș. După acoperire, tabletele se usucă, timp de aproximativ 11 10 min, la o temperatură de intrare de aproximativ 50°C.

Produsul ddl, încorporat într-un strat de acoperire enterosolubil, astfel format, 13 furnizează o excelentă protecție împotriva acidului gastric (la un pH de 3) și prezintă o excelentă eliberare a ddl, la pH-uri peste 5. 15

Exemplul 2. Se prepară conform descrierii de mai jos o formulare a ddl pentru tablete de 50 mg, încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil, având următoarea compoziție: 17 ddl (50,00 mg), celuloză microcristalină (17,00 mg), glicolat de amidon sodic (2,10 mg) și o primă porțiune de stearat de magneziu, pentru compactare (0,60 mg), se plasează într-un 19 amestecător de tip basculant adecvat și sunt amestecate timp de 10±2 min. Anterior amestecării, dacă vreunul dintre ingrediente a necesitat dezlipirea, se trec printr-o sită cu 21 ochiuri #20.

Amestecul combinat este apoi trecut printr-o sită cu ochiuri de #40 și readus în 23 amestecătorul de tip basculant și se amestecă din nou, timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este apoi transformat în granule, utilizând perforatoare cu față plată 3/4, pentru a obține o 25 masă granulată cu o greutate și o duritate de 1+0,2 g și respectiv 15...20 SCU. Masa granulată este apoi trecută prin site cu ochiuri de #10 și #20. 27

O a doua porțiune de stearat de magneziu (0,3 g), necesară tabletării, este apoi plasatăîntr-un amestecător de tip basculant, împreună cu masa zdrobită și a fost amestecată 29 timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este apoi tabletat, utilizând perforatoare cu con cavități adânci, plate, rotunde 3/16, pentru a obține tablete cu greutatea dorită și duritatea de 3...6 31

SCU.

O cantitate de suspensie de film de anvelopă, în cantitate (g) per 100 g, pentru a 33 acoperi tabletele cu 50 mg de ddl, a fost preparată prin adăugarea a aproximativ 50 g de apă într-un recipient adecvat care prezintă un mecanism de agitare. în timp ce apa a fost agitată 35 moderat, s-au adăugat încet, în aceasta, 33,33 g Eudragit L-30-D 55. înaintea adăugării în apă, Eudragit L-30-D 55 este cernut printr-o sită cu ochiuri de #60. 37

Continuând agitarea, se adaugă 1,50 g ftalat de dietil în amestecul apă/Eudragit, până când ftalatul de dietil este în soluție completă. în timpul agitării, se adaugă încet, în vas, 39 NaOH soluție suficientă (0,1 la 1N), pentru a ajusta pH-ul suspensiei la 5,0. Continuând agitarea, se adaugă apă, pentru a realiza greutatea formulei, iar suspensia se agită pentru 41 încă 10 min.

Procedura de acoperire a tabletelor a utilizat un aparat cu pat fluidizat (STREA-1) cu 43 pulverizare la vârf și o placă de distribuție adecvată, pentru a permite fluidizarea produsului (tabletei) în centru. Condițiile acoperirii utilizate în proces sunt: 45 încărcarea................................................... 250 g;

Temperatura fixată.............................................60°C; 47

Ventilația fixată..................................................14;

RO 121082 Β1

Temperatura de intrare 50°C;

Timpul de preîncălzire..........................................5min;

Rata de pulverizare, primele 5 min ..............................4 g/min;

Rata de pulverizare, finală.....................................8 g/min;

Deschiderea orificiului de evacuare..............................1,1mm;

Volumul de aer 120;

Temperatura de evacuare 36°C;

Surplusul de greutate 8%;

Uscarea finală la ventilația fixată 10...............................10min.

înainte de acoperire, tabletele se preîncălzesc în unitatea de acoperire, la o temperatură cuprinsă între 45 și 50’C. Se determină ca fiind adecvată o temperatură de 50±2’C. Rata de pulverizare este ajustată, pentru a permite acoperirea uniformă și uscarea adecvată a straturilor de acoperire. Se determină că este suficient un câștig în greutate de 8±0,5%. După acoperire, tabletele se usucă timp de aproximativ 10 min, la o temperatură de intrare de aproximativ 50’C.

Produsul ddl încorporat într-un strat de acoperire enterosolubil, astfel format, s-a găsit că furnizează o excelentă protecție împotriva acidității gastrice (la un pH de 3) și prezintă o eliberare excelentă a ddl, la pH-uri deasupra lui 4,5.

Claims

1. Compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, care conține un miez în formă de tabletă și un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară respectivul miez, miezul menționat cuprinzând un medicament acidolabil, care este didanozina, un liant sau agent de umplere, un dezintegrant și un lubrifiant, caracterizată prin aceea că stratul de acoperire enterosolubil, menționat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant și conferă protecție miezului menționat, astfel încât miezul menționat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obține prin ridicarea pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil cu agenți de alcalinizare sub punctul în care poate fi pierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic și în care compoziția nu conține un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul menționat și stratul de acoperire enterosolubil acid.

2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că eliminarea substratului protector, menționat, permite eliberarea mai rapidă a medicamentului acidolabil din miezul menționat.

3. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că liantul este celuloza microcristalină, carboximetilceluloza sodică, amidon pregelifiat, hidroxipropil metilceluloza, polivinilpirolidona, alginatul de potasiu sau alginatul de sodiu.

4. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că liantul este celuloza microcristalină.

5. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este stearatul de magneziu.

6. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5, caracterizată prin aceea că dezintegrantul este glicolatul de amidon sodic, croscarmeloza sodică, amidonul de porumb sau polivinilpirolidona reticulată.

RO 121082 Β1

7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că 1 dezintegrantul este glicolatul de amidon sodic.

8. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 7, caracteri- 3 zată prin aceea că stratul de acoperire enterosolubil include copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant. 5

9. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că copolimerul acidului metacrilic menționat este o dispersie de rășină acrilică apoasă, un 7 copolimer anionic, derivat de la acidul metacrilic și de la acrilatul de etil, cu o proporție de grupe carboxilice libere : ester de aproximativ 1:1 și o greutate moleculară medie de 9 aproximativ 250000.

10. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că 11 plastifiantul menționat este dietilftalat, trietilcitrat, triacetin, tributilsebacatsau polietilenglicol.

11. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că 13 plastifiantul menționat este dietilftalatul.

12. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea 15 că are următoarea compoziție:

Material % (interval) Miezul Medicament (didanozină) 1...100 Celuloză microcristalină 0...40 Glicolat de amidon sodic 0...6 Stearat de magneziu 0...3 Stratul de acoperire Dispersie de rășină acrilică apoasă, un copolimer anionic, derivat de la acidul metacrilic și de la acrilatul de etil, cu o proporție de grupe carboxilice libere : ester de aproximativ 1:1 și o greutate moleculară medie de aproximativ 250000 2...30 Dietil ftalat 0,5...6,0

13. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1, 2 sau 12, 31 caracterizată prin aceea că tableta menționată cuprinde didanozină într-o cantitate suficientă pentru a obține doza pentru administrare de două ori pe zi. 33

14. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1,2 sau 12 sau

13, caracterizată prin aceea că tableta menționată conține didanozină într-o cantitate 35 suficientă pentru a obține o doză pentru administrare o dată pe zi.