RO121082B1 - Compoziţie farmaceutică, învelită cu un stratde acoperire enterosolubil - Google Patents
Compoziţie farmaceutică, învelită cu un stratde acoperire enterosolubil Download PDFInfo
- Publication number
- RO121082B1 RO121082B1 ROA200100021A RO200100021A RO121082B1 RO 121082 B1 RO121082 B1 RO 121082B1 RO A200100021 A ROA200100021 A RO A200100021A RO 200100021 A RO200100021 A RO 200100021A RO 121082 B1 RO121082 B1 RO 121082B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- enterosoluble
- pharmaceutical composition
- coating layer
- composition according
- core
- Prior art date
Links
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 3
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 16
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 45
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000548268 Citrus deliciosa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil. Compoziţia constă în aceea că stratul de acoperire enterosolubil, menţionat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic şi un plastifiant, şi conferă protecţie miezului menţionat, astfel încât miezul menţionat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obţine prin ridicarea pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil, cu agenţi de alcalinizare, sub punctul în care poate fipierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic şi în care compoziţianu conţine un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul menţionat şi stratul de acoperire enterosolubil acid.
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, utilizată în tratamentul medical.
Straturile de acoperire enterosolubile sunt utilizate de mulți ani, pentru a împiedica eliberarea substanței active din formele dozate cu ingestie orală. Depinzând de compoziție și/sau grosime, straturile de acoperire enterosolubile sunt rezistente la aciditatea din stomac, pentru anumite perioade de timp, înainte de a începe să se dezintegreze și permit eliberarea încetinită a substanței active, în partea inferioară a stomacului sau în partea superioară a intestinului subțire. Câteva exemple de straturi de acoperire enterosolubile sunt descrise în brevetul US 5225202. După cum s-a expus în brevetul US 5225202, câteva exemple de straturi de acoperire, utilizate anterior, sunt ceara de albine și monostearatul glicerolului, ceară de albine, șelac și celuloză; și alcoolul cetilic, mastic și șelac, de asemenea șelac și acid stearic (US 2809918); acetatul polivinilic și etil celuloza (US 3835221); și copolimerul neutru al esterilor acidului polimetacrilic (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pag. 64-71, aprilie 1984); copolimerii acidului metacrilic și esterul metilic al acidului metacrilic (Eudragiturile), sau un copolimer neutru al esterilor acidului polimetacrilic conținând stearați metalici (Metha et al., US 4728512 și 4794001).
Cele mai multe straturi de acoperire polimerice încep să se solubilizeze la un pH de
5,5 sau la unul superior, cu solubilitate maximă la pH-uri mai mari de 6,5.
Au fost descrise în domeniu numeroase straturi de acoperire enterosolubile și/sau compoziții farmaceutice cu eliberare îndelungată și procedee de fabricare a acestora. Compozițiile descrise anterior în domeniu, cu toate acestea, cuprind adesea numeroase extraingrediente adăugate la medicamente, cum ar fi agenți de umplere, agenți de tamponare, lianți și agenți de umectare, toate acestea fiind adăugate în masa brută a compoziției, și reduc procentul de medicament activ care poate fi conținut în compoziție. Procedeul de preparare a acestor compoziții farmaceutice sus-menționate necesită multe etape consumatoare de timp, incluzând etape de realizare a substratului de acoperire și a stratului de acoperire exterior. Mai mult, multe dintre aceste compoziții farmaceutice se intenționează să fie eliberate în tractul inferior al tractului gastrointestinal, adicăîn colon, invers decât în intestinul superior, adică în duodenul din intestinul subțire.
Brevetul US 5225202 descrie compoziții farmaceutice încorporate într-o capsulă enterosolubilă, care utilizează stratul polimericdinftalatde hidroxipropil metilceluloză neutralizată (HPMCP). Compozițiile farmaceutice descrise sunt formate dintr-un miez medicamentos acidolabil, un dezintegrant, unul sau mai mulți agenți de tamponare, pentru a furniza protecție gastrică adițională în adaos la stratul enterosolubil și un plastifiant. Compoziția farmaceutică poate de asemenea include unul sau mai mulți agenți de umplere, cum ar fi lactoza, zahărul sau amidonul. în conformitate cu invenția adusă la cunoștință în această referință, când miezul include o substanță activă care este incompatibilă cu stratul anvelopei enterosolubile, se introduce un strat adițional sub stratul exterior, care se comportă ca o barieră fizică între miez și stratul exterior de strat enterosolubil, pentru a preveni interacțiunea dintre substanța activă acidolabilă și stratul acid enterosolubil. Stratul de acoperire enterosolubil din HPMCP își începe procesul de dizolvare la pH 5,0. Procedeul de preparare a acestei compoziții farmaceutice necesită numeroase etape de acoperire, pentru aplicarea straturilor de acoperire interioare și apoi a straturilor de acoperire exterioare.
Brevetul US 5026560 prezintă o compoziție farmaceutică și un procedeu pentru fabricarea compoziției farmaceutice menționate, în care compoziția farmaceutică este formată dintr-un miez produs prin acoperirea sucrozei cu amidon de porumb, pulverizarea miezului cu un liant apos într-o soluție de apă sau etanol și cu o pulbere care conține o substanță activă și hidroxipropilceluloză puțin substituită, urmată de aplicarea unui strat de acoperire enterosolubil.
RO 121082 Β1
Brevetul US 4524060 descrie o compoziție farmaceutică cu eliberare încetinită, care 1 furnizează o compoziție cu eliberare susținută, pentru tratarea pacienților hipertensivi, și care cuprinde un amestec de indoramină micronizată sau o sare a acesteia, farmaceutic accepta- 3 bilă, un agent de transport al apei, un agent de umectare, un dezintegrant, amestecul prezentându-se sub formă de pilule necomprimate și având un strat de acoperire enterosolubil 5 sau un strat de acoperire pentru eliberare susținută, permeabilă pentru sucurile gastrointestinale. 7
Brevetul US 5536507 descrie o compoziție farmaceutică ce prezintă un strat de acoperire pentru eliberare întârziată sau straturi de acoperire enterosolubile, în care agentul 9 activ din compoziție este intenționat pentru eliberarea unei cantități predominante de substanță activă la un punct apropiat de intrarea, sau în intestinul gros și la un pH de 11 aproximativ 6,4...7.0.
Compozițiile farmaceutice care includ un medicament care este instabil într-un mediu 13 acid, cum ar fi cel stomacal și care nu este tamponat adecvat, vor necesita un strat de acoperire protector enterosolubil, pentru a preveni eliberarea unui astfel de medicament 15 înainte ca acesta să ajungă în intestine.
ddl, (cunoscută de asemenea ca didanozină sau 2',3'-dideoxiinozină, și care este 17 comercializată de către Bristol-Myers Squibb Co. sub numele Videx®), este o substanță activă acidolabilă, care prezintă formula: 19
și care s-a demonstrat că este eficientă în tratamentul pacienților care prezintă virusul HIV care cauzează SIDA. Compoziția și metoda de inhibare a replicării HIV cu 2',3'-dideoxiinozină au fost deja descrise în brevetele US 4861759, 5254539 și 5616566, care sunt încorporate aici prin referință. Mai recent, Videx® a devenit larg utilizat ca și componentă a combinațiilor de medicamente utilizate pentru tratarea SIDA. Acesta este de asemenea un medicament acidolabil, sensibil la un mediu cu pH scăzut și care se va degrada în stomac.
Videx®-ul este în general disponibil într-o varietate de dozări orale, incluzând tablete masticabile/dispersabile tamponate, care conțin 25, 50, 100 sau 150 mg de didanozină. Fiecare tabletă este tamponată cu carbonat de calciu și hidroxid de magneziu. Tabletele Videx® conțin de asemenea aspartam, sorbitol, celuloză microcristalină, Polyplasdone®, aromă de mandarine-portocale și stearat de magneziu. Pulberea tamponată pentru soluție orală Videx® este furnizată, pentru administrare orală, în pachete de doză unică, conținând 100,167 sau 250 mg de didanozină. Pachetele cu fiecare cantitate de produs conțin de asemenea un tampon citrat-fosfat (compus din fosfat dibazic de sodiu, citrat de sodiu și acid citric) și sucroză. Este de asemenea disponibilă o pudră pediatrică Videx®, pentru soluție orală și care este furnizată, pentru administrare orală, în recipiente de sticlă de 4- sau 8uncii, conținând 2 sau 4 g de didanozină respectiv, și se va amesteca cu un antiacid comercial, înainte de ingestia orală.
RO 121082 Β1 în special pentru tablete, dacă acestea sunt ingerate singure sau ca parte a unei combinații terapeutice, tabletele tamponate masticabile/dispersabile nu cauzează unui pacient facilități din punct de vedere al utilizării. în timp ce alte produse, care sunt parte a compoziției terapeutice pentru tratarea SIDA, sunt capsule sau tablete care sunt înghițite ușor, tabletele tamponate masticabile/dispersabile Videx® (la care se face referire aici ca ddl) trebuie mestecate bine, zdrobite manual sau dispersate uniform în apă, înainte de administrare. Deoarece ddl se degradează rapid la un pH acid, ddl, în forma sa masticabilă/dispersabilă și pulberea acesteia tamponată, pentru soluție orală, conține agenți de tamponare și este administrată cu substanțe antiacide, în formă de pulbere pediatrică. Cu toate acestea, prezența unor mari cantități de componente antiacide în compoziție poate conduce la o semnificativă dezechilibrare a tractului gastrointestinal, pusă în evidență printr-o diaree severă. Mulți pacienți s-au plâns de asemenea de faptul că trebuie să mestece tablete mari de ddl (doza = 2 tablete de 2,1 g fiecare), de gustul ddl sau de timpul necesar pentru dispersarea tabletelor și de volumul de lichid (4 uncii) necesar pentru doză. Toți acești factori, cuplați cu faptul că alte medicamente analoage nucleozidelor sunt comercializate într-o prezentare mai convenabilă a dozei (adică capsule sau tablete mai mici), au necesitat dezvoltarea unei forme dozate inovatoare a ddl, care este înghițită mai ușor și nu cauzează efecte secundare neplăcute.
în conformitate, este furnizată o tabletă care cuprinde un miez medicamentos, care prezintă un strat de acoperire ce previne eliberarea medicamentului în stomac și permite eliberarea substanței active în intestinul subțire, eliminând prin aceasta necesitatea unui antiacid care poate cauza dezechilibrarea tractului gastrointestinal după o utilizare cronică. Astfel, compozițiile farmaceutice care includ un medicament care este instabil intr-un mediu acid, cum ar fi cel din stomac, vor necesita un astfel de înveliș protector, pentru a preveni eliberarea unui astfel de medicament înaintea ajungerii în intestine.
în conformitate cu prezenta invenție, este furnizată o compoziție farmaceutică cu o înaltă încărcare în substanță activă, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil, și un procedeu de fabricare a acestei compoziții farmaceutice, care include un medicament care se poate degrada la un pH scăzut al mediului, dar care este protejată de acest proces prin învelișul de acoperire enterosolubil. Compoziția farmaceutică din invenție, care este avantajoasă când există sub formă de tablete, include un miez care este format dintr-un medicament cum ar fi ddl, care este sensibil la un pH scăzut al mediului, și opțional un liant sau un agent de umplere, un dezintegrant sau un agent de umflare și un lubrifiant. Miezul mai cuprinde un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară miezul, care include un copolimeral acidului metacrilicși un plastifiant. Compoziția farmaceutică mai poate cuprinde un strat de acoperire antiaderent.
Noua substanță farmaceutică, încorporatăîntr-unstratde acoperire enterosolubil, din invenție, va fi furnizată pentru protecția medicamentului sau a agentului terapeutic activ, cum ar fi ddl, la un pH mai scăzut de 3 (cum ar fi cel din stomac), dar va permite eliberarea substanței active la un pH de 4,5 sau mai mare (cum ar fi cel din intestinele superioare).
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, care conține un miez în formă de tabletă și un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară respectivul miez, miezul menționat cuprinzând un medicament acidolabil care este didanozina, un liant sau agent de umplere, un dezintegrant și un lubrifiant, stratul de acoperire enterosolubil, menționat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant și conferă protecție miezului menționat, astfel încât miezul menționat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obține prin ridicarea
RO 121082 Β1 pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil cu agenți de alcalinizare sub punctul 1 în care poate fi pierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic și în care compoziția nu conține un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul 3 menționat și stratul de acoperire enterosolubil acid.
Avantajul invenției este acela că compoziția farmaceutică din invenție furnizează o 5 excelentă protecție în mediile foarte acide (pH<3), în paralel neîntârziind rapida eliberare în regiunile cu pH mai mare de 4, dacă acestea sunt intestinul superior sau duodenul. 7 în conformitate, compoziția farmaceutică din invenție va include uzual substanțe active care sunt chimic instabile în mediu acid. 9
Cele mai multe dintre materialele de straturi de acoperire enterosolubile, cunoscute în domeniu, sunt de natură acidă și de aceea pot cauza instabilitate chimică când sunt în 11 contact cu ingredientele acidolabile. Aceasta este în mod special valabil la temperaturi ridicate și în condiții de umiditate care sunt caracteristice unui proces de învelire în mediu 13 apos. Pentru a minimaliza această instabilitate cauzată de acid, se utilizează uzual un strat de acoperire sau subanvelopă protectoare, aplicată între particule, granule fine, pilule etc. 15 și stratul de acoperire enterosolubil. Acest strat protector separă fizic substanța activă acidolabilă de anvelopa acidă enterosolubilă și astfel îmbunătățește stabilitatea formulării. Pro- 17 cedeul de aplicare a unui astfel de substrat, cu toate acestea, adesea implică etape oneroase și consumatoare de timp. Mai mult, subanvelopa poate cauza o întârziere a eliberării 19 medicamentului.
Astfel, se descrie un procedeu, prin care tabletele, granulele fine, pilulele și/sau par- 21 ticulele conținând substanțe active acidolabile, pot fi cu succes încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil, în mediu apos, fără aplicarea stratului sau substratului protector. 23 Acest procedeu implică ridicarea pH-ului soluției de suspensie a stratului enterosolubil, prin utilizarea de agenți alcalinizanți. pH-ul suspensiei de anvelopă este ridicat sub punctul în 25 care integritatea polimerului în interiorul intestinului poate fi pierdută. Procedeul poate de asemenea implica includerea de agenți de legare, cum ar fi carboximetilceluloza sodică, de 27 agenți de umplere, cum ar fi celuloza microcristalină, de dezintegratori, cum ar fi glicolatul de amidon sodic, și de alți excipienți, cum ar fi oxidul de magneziu, care sunt relativ alcalini 29 în natura lor, în formulările miezurilor intenționate pentru stratul enterosolubil. Ridicarea pH-ului suspensiei de strat de acoperire fu mizează o compoziție mai stabilă pentru substanța 31 activă acidolabilă din miez. Ca rezultat, nu există incompatibilitate și nu este necesară o subanvelopă între substanța activă acidolabilă și stratul enterosolubil. Acest procedeu nu 33 numai că elimină etapa adițională, costisitoare, de subînvelire, dar permite eliberarea mai rapidă a substanței active, deoarece stratul de subanvelopă adițional întârzie eliberarea 35 substanței active.
Procedeul din prezenta invenție ilustrează prepararea tabletelor (fără înveliș) cu o 37 înaltă potență (până la 99,5%) pentru substanțele active acidolabile, cum ar fi ddl, utilizând un procedeu în mediu apos. S-a găsit că este adecvat, pentru compoziția tabletelor și 39 acoperire, echipamentul convențional de amestecare, compactare, tabletare și acoperire, nefiind necesar un echipament specializat. 41 în tractul digestiv, tabletele acoperite trec întâi prin stomac. Timpul de tranzit al stomacului este de aproximativ două ore, iar pH-ul acestei regiuni este aproximativ de la 1 43 la 3. Componenta învelișului enterosolubil permite miezului medicamentos să rămânăîn cea mai mare parte intact și astfel se previne eliberarea substanței farmacologic active în această 45 regiune sau penetrarea acidului în miezul granulei. Tabletele trec apoi prin intestinul subțire, timp în care majoritatea componentei învelișului enterosolubil se va dizolva și va elibera 47 substanța activă farmacologic în acesta. în cazul direcției de curgere a unui flux normal prin
RO 121082 Β1 acesta, intestinul subțire constă din duoden, jejun și ileon. Timpul de tranzit prin intestinul subțire este de aproximativ 2...4 h, iar pH-ul acestor regiuni este de la aproximativ 5 la aproximativ 7,2.
După cum este utilizat aici, termenul strat de acoperire enterosolubil desemnează un material sau niște materiale polimerice care închid miezul medicamentos. Materialul stratului enterosolubil polimeric, din prezenta invenție, nu conține nici un component activ, adică nici un agent terapeutic activ din prezenta invenție. De preferință, o cantitate substanțială sau toată cantitatea de material polimeric al învelișului enterosolubil se dizolvă înainte ca medicamentul sau agentul activ terapeutic să fie eliberat din forma dozată, astfel încât să se atingă dizolvarea întârziată a miezului medicamentos. Un polimer adecvat, sensibil la variațiile de pH, este acela care se va dizolva în sucurile intestinale la niveluri ale pH-ului mai ridicate (un pH mai mare de 4,5), cum este acela din intestinul subțire, și de aceea permite eliberarea substanței active farmacologic în regiunile intestinului subțire și nu în porțiunile superioare ale tractului gastrointestinal, cum ar fi stomacul.
Materialul polimeric al învelișului enterosolubil este selectat, astfel încât agentul activ terapeutic va fi eliberat când forma dozată ajunge în intestinul subțire sau într-o regiune în care pH-ul este mai mare de 4,5. Materialele sensibile la pH, ale stratului de acoperire, care sunt de preferat, sunt cele care rămân intacte în mediile cu pH scăzut din stomac, dar care se dezintegrează sau se dizolvă la pH-ul care există în mod obișnuit în intestinul subțire al pacientului. Materialul stratului de acoperire polimeric enterosolubil începe să se dizolve într-o soluție apoasă, la un pH între aproximativ 4,5 și aproximativ 5,5. pH-ul la care se solubilizează polimerii enterosolubili din prezenta invenție este astfel încât dizolvarea semnificativă a stratului de acoperire polimeric enterosolubil nu se va produce până când forma dozată a fost evacuată din stomac. pH-ul intestinului subțire crește gradat de la aproximativ 4,5 la aproximativ 6,5 în duoden, la aproximativ 7.2 în porțiunile distale ale intestinului subțire (ileonului). Pentru a asigura o dizolvare predictibilă, corespunzătoare timpului de tranzit prin intestinul subțire, de aproximativ 3 h, și pentru a permite o eliberare reproductibilă în acesta, stratul de acoperire ar trebui să înceapă să se dizolve în domeniul de pH din duoden și să continue să se dizolve în domeniul de pH din intestinul subțire. De aceea, cantitatea de strat polimeric enterosolubil ar trebui să fie astfel încât aceasta să fie substanțial dizolvată pe parcursul celor trei ore ale timpului de tranzit al intestinului subțire.
Medicamentul farmaceutic, prezent în miez, va fi o substanță activă acidolabilă, cum ar fi ddl, pravastatina, eritromicina, digoxina, pancreatina, ddA, ddC și altele asemenea. Prezenta invenție nu se limitează la aceste substanțe active, ci pot fi utilizate la fel de bine și alte asemenea substanțe active. Invenția este în particular adaptată pentru compoziții farmaceutice, cum ar fi tabletele, care conțin ddl ca medicament, ddl va fi prezentă într-o cantitate de până la aproximativ 95% din compoziție, în tabletele încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil.
Pot fi prezenți în miez unul sau mai mulți lianți sau agenți de umplere. Se preferă celuloza microcristalină (PH-101), liantul cel mai adecvat pentru utilizare în acest caz. Exemple de lianți care pot fi utilizați includ carboximetileluloza Avicel™PH101, Avicel™RC-591, Avicel™CL-611, (FMC Corp.), Ceolus™ (FMC Corp.), Prosolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colocron, Ldt.), hidroxipropil metilceluloza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ldt), polivinilpirolidona, alginatul de potasiu și alginatul de sodiu.
Miezul compoziției din invenție poate de asemenea include unul sau mai mulți dezintegranți sau agenți de umflare, cum arfi glicolatul de amidon sodic, comercializat sub marca comercială înregistrată EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (carboximetilceluloză
RO 121082 Β1 sodică legată transversal) (FMC Corp.), croscarmeloză sodică, amidon de porumb, sau 1 polivinilpirolidonă legată transversal. Poate fi de asemenea utilizat, în prepararea tabletei neacoperite, un lubrifiant cum ar fi stearatul de megneziu, în mos specific ca lubrifiant pentru 3 procesul de compactare și tabletare.
Miezul utilizat în compoziția farmaceutică din invenție poate fi în formă de tabletă, de 5 aproximativ 3/16 dintr-un inci. Cu toate acestea, invenția nu se limitează la mărimea acestei tablete, ci pot fi fabricate tablete de mărimi variate, de preferință, o tabletă rotundă, bicon- 7 vexă. Tabletele de mărime mai mică sunt avantajoase, cu toate acestea, deoarece acestea tranzitează stomacul mai ușor decât tabletele de mărime mai mare. Experimentele au arătat 9 că tableta din prezenta invenție, având miezul format din ddl ca medicament, prezintă aceeași biodisponibilitate ca și granula descrisă în cererea de brevet în vigoare 11 US 09/083597, care a fost înregistrată în 22 mai, 1998. Depinzând de mărimea tabletelor, acestea pot fi ingerate individual, sau poate fi încapsulată, într-o capsulă solubilă, o mulțime 13 de tablete suficiente pentru a obține o doză anume.
într-o structurare alternativă a prezentei invenții, miezul poate fi preparat printr-un 15 proces de granulare umedă, utilizând oricare dintre lianții de granulare umedă (dacă sunt necesari), utilizați în domeniu în mod obișnuit, cum ar fi amidonul pregelatinizat, polivinil- 17 pirolidona, carboximetilceluloza sodică HPMC, alginatul de sodiu sau potasiu. Procesul granulării umede cuprinde etapele preparării granulelor adecvate tabletării, prin amestecarea 19 unei combinații formate din medicament, un liant, și opțional, un dezintegrant și un agent de umplere; adăugarea unei cantități predeterminate de apă sau solvent de granulare, pentru 21 a forma un amestec de masă umedă; transformarea amestecului de masă umedă în granule, pentru a facilita uscarea; uscarea granulelor umede, pentru a îndepărta excesul de umiditate; 23 transformarea granulelor uscate în granule adecvate pentru tabletare, și adăugarea lubrifiantului, a unuia sau a mai multor agenți de umplere, a unuia sau mai multor lianți uscați, opțio- 25 nai a unui dezintegrant și a altor excipienți necesari pentru tabletarea granulelor.
Stratul de acoperire enterosolubil, conform cu prezenta invenție, va include copoii- 27 merul acidului metacrilic, un plastifiant și o cantitate suficientă de NaOH, pentru a ajusta pH-ul suspensiei. Pot fi utilizați și alți agenți de alcalinizare, cum ar fi hidroxiduI de potasiu, 29 carbonatai de calciu, carboximetilceluloza sodică, oxidul de magneziu și hidroxidul de magneziu. 31 în formarea compoziției farmaceutice, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil, din invenție, se va utiliza o soluție de anvelopă enterosolubilă de Eudragit 33 L-30-D-55. Eudragitul L-30-D-55 este o dispersie de rășină acrilică apoasă, un copolimer anionic derivat de la acidul metacrilic și de la acrilatul de etil, cu o proporție de grupe 35 carboxilice libere: ester de aproximativ 1:1 și o greutate moleculară medie de aproximativ 250000, care este furnizat ca dispersie apoasă, conținând 30% gr/gr substanță lac uscată, 37 și este comercializată de către Rohm-Pharma Co., Germania. Deoarece anvelopa are la baza compoziției sale apa, nu se utilizează solvenți organici dăunători pentru mediu sau 39 chiar periculoși.
Deși Eudragit L-30D-55 este polimerul de acoperire preferat, invenția nu este limitată 41 la acesta, ci pot fi utilizați și alți polimeri pentru fabricarea de straturi de acoperire, cunoscuți în domeniu, cum ar fi ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 43 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF tip 200731) și HP55S disponibili de la Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalalat acetat de polivinil) (Colocron, Ldt.), Sureteric™ (ftalalat acetat 45 de polivinil) sau Aquateric™ (acetat ftalat de celuloză) (FMC Corp.) și alții asemenea.
Stratul de acoperire enterosolubil va conține de asemenea un plastifiant, care este 47 de preferință ftalatul de dietil, deși invenția nu se limitează la aceștia, și pot fi utilizați și alți plastifianți, cum ar fi citratul de trietil (Citroflex-2), triacetina, sebecatul de tributil sau 49 polietilenglicolul.
RO 121082 Β1
Stratul de acoperire enterosolubil, utilizat, este în mod substanțial mai ușor de prelucrat decât sistemele anterioare de acoperire, și este în special avantajos pentru acoperirea diametrelor mici, a particulelor cu masă mică (tabletele), existând probleme minime de prelucrare (aglomerare/dezaglomerare), fără a exista necesitatea pentru solvenți organici.
în general, când miezul include o substanță activă care este incompatibilă cu stratul de acoperire enterosolubil, va fi utilizat un substrat care poate fi format din unul sau mai mulți formatori de film sau plastifianți și care se comportă ca o barieră fizică între miez și stratul de acoperire enterosolubil, exterior. Cu toate acestea, spre deosebire de straturile de acoperire descrise anterior, cum arfi cel adus la cunoștință în brevetul US 5225202, compoziția farmaceutică nouă, din prezenta invenție, ca rezultat al noului procedeu utilizat în fabricarea compoziției din prezenta invenție și al ajustării pH-ului învelișului, nu necesită un substrat, deoarece necesitatea pentru un astfel de strat izolator este eliminată prin ridicarea pH-ului suspensiei de anvelopă enterosolubilă. Deoarece stratul de acoperire este proiectat pentru a se dezintegra la pH 5,5, stratul de acoperire la pH 5 permite dezintegrarea relativ rapidă în intestin, astfel încât este necesară doar o mică cantitate de alcalinitate adițională, pentru a aduce pH-ul la 5,5.
Mai jos este expusă o compoziție preferată, pentru prepara o tabletă de 50 mg, încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil.
| Materialul | Cantitatea (mg) per tabletă |
| Miezul tabletei | |
| Substanța activă (didanozina) | 50,00 |
| Celuloză microcristalină | 17,00 |
| Glicolat de amidon Na | 2,10 |
| Stearat de magneziu (pentru compactare) | 0,60 |
| Stearat de magneziu (pentru tabletare) | 0,30 |
| Greutatea netă a tabletei neacoperite | 70,00 |
O formulare preferată, pentru prepararea unei suspensii de film de anvelopă enterosolubilă, pentru acoperirea a 50 mg tablete neacoperite, este prezentată mai jos.
| Materialul | Cantitatea (g) per 100 g |
| Strat de acoperire enterosolubil | |
| Eudragit L-30-D 55 (copolimer neutru al esterilor acidului polimetacrilic) | 66,67 |
| Ftalat de dietil | 3,00 |
| Apă purificată (pH-ul ajustat la 5+0,1 cu soluție de NaOH) | qs |
R0 121082 Β1
Domeniul procentelor ingredientelor din formulările de mai sus, pentru tableta 1 neacoperită și pentru filmul de anvelopă enterosolubilă, este expus în tabelul de mai jos.
| Materialul | % (domeniu) |
| Miezul | |
| Substanța activă (didanozina) | 1...100 |
| Celuloză microcristalină | 0...40 |
| Glicolat de amidon Na | 0...6 |
| Stearat de magneziu | 0...3 |
| Strat de acoperire enterosolubil | |
| Eudragit L-30-D-55 | 2...30 |
| Ftalat de dietil | 0,5...6,0 |
Compoziția farmaceutică încorporată într-un strat de acoperire enterosolubil în formă de tablete poate fi preparată printr-un procedeu care cuprinde etapele de amestecare a unui 15 medicament acidolabil, a unui liant/agent de umplere, cum ar fi celuloza microcristalină, a unui dezintegrant, cum ar fi glicolatul de amidon sodic, și a unei prime porțiuni dintr-un 17 lubrifiant, cum arfi stearatul de magneziu, pentru compactare, utilizând un amestecătorde tip basculant, pentru a prepara un amestec uscat. Amestecul este apoi cernut și returnat în 19 amestecător, în scopul unei a doua amestecări. Amestecul rezultant este apoi zdrobit sau compactat, iar apoi sortat, în scopul formării de granule mici. O a doua porțiune din lubri- 21 fiantul stearat de magneziu, pentru tabletare, este apoi calculată și amestecată într-un amestecător de tip basculant cu granulele cernute. Amestecul rezultant este transformat apoi 23 în tablete (neacoperite), având greutatea și duritatea dorite.
Tabletele pot fi apoi acoperite cu o suspensie de straturi de acoperire enterosolubile, 25 care este formată din Eudragit L-30-D 55 și un plastifiant (ftalat de dietil), utilizând un aparat de acoperire în pat fluidizat cu pulverizare la vârf, cum ar fi o unitate Aeromatic STREA-1, 27 și apoi sunt uscate. în timpul pregătirii suspensiei de film de acoperire, se adaugă o soluție de NaOH la suspensie, până la obținerea unui pH de 5,0 ± 0,1. Ajustarea suspensiei de film 29 enterosolubil de acoperire la valoarea 5 a pH-ului elimină necesitatea unor substraturi de acoperire sau strat izolator. Avantajul este că un strat de acoperire enterosolubil la pH 5 31 permite dezintegrarea relativ rapidă în intestin, deoarece este necesară numai o cantitate mică de alcalinitate, pentru a aduce pH-ul la 5,5. Ajustarea pH-ului la 5,0 ±0,1 nu este 33 critică. pH-ul poate fi ajustat până la 5,4, atât cât este necesar unei formulări specifice. Deși un aparat cu pat fluidizat cu mod de pulverizare la vârf este de preferat, invenția nu se 35 limitează la acest punct de vedere, și pot fi utilizate orice alte mijloace adecvate de acoperire prin pulverizare, incluzând un pulverizator la bază sau un acoperitor cu cupe, care pot fi de 37 asemenea utilizați.
Dependent de mărimea lor, tabletele pot fi ingerate individual sau, în altă structurare 39 a invenției, potfi introduse în capsule solubile cu capace tari, cum arfi capsulele de gelatină de mărimi variate, depinzând de doza de medicament dorită. Dacă tabletele sunt pentru 41
RO 121082 Β1
Exemplele reprezintă structurările preferate ale prezentei invenții. Exemplele următoare descriu în continuare materialele și metodele utilizate pentru desfășurarea invenției și sunt intenționate doar cu scop ilustrativ, acestea nu sunt intenționate pentru a limita scopul sau spiritul acestei invenții sau revendicările în vreun fel. Toate temperaturile sunt exprimate în grade Centigrade, dacă nu se dau alte indicații, iar mărimea ochiurilor sitei este conform standardului S.U.A. ASTM.
Se dau, mai jos, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. A fost preparată conform descrierii de mai jos o compoziție a ddl, pentru tablete de 50 mg, încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil.
| Compoziția | Masa componentului % | Masa formulării finale % |
| A. Miezul tabletei | ||
| Ddl | 71,4 | 65,763 |
| Celuloză microcristalină | 24,3 | 22,359 |
| Glicolat de amidon Na | 3,0 | 2,762 |
| Stearat de magneziu | 1,3 | 1,184 |
| B. Stratul de acoperire enterosolubil | ||
| (Bazat pe 8% anvelopă) Eudragit L-30-D 55 (bază uscată) | 87 | 6,892 |
| Ftalat de dietil (pH-ul ajustat la 5,0+0,1) | 13 | 1,039 |
Prepararea tabletelor de ddl a început cu combinarea cu adăugarea de ddl, celuloză microcristalină, glicolat de amidon sodic și o primă porțiune de stearat de magneziu, pentru compactare, într-un amestecător de tip basculant. Ingredientele sunt amestecate timp de 10±2 min. Anterior amestecării, toate ingredientele inițiale, care au fost lipite, sunt trecute printr-o sită cu ochiuri #20.
Amestecul combinat este apoi trecut printr-o sită cu ochiuri de #40 și readus în amestecătorul de tip basculant și se amestecă din nou, timp de 10±2 min. Amestecul rezultat a fost apoi transformat în granule, utilizând perforatoare cu față plată 3/4. Masa transformată în granule este trecută prin site cu ochiuri de #10 și #20, pentru sortare.
O a doua porțiune de stearat de magneziu, necesară tabletării, este calculată și plasată într-un amestecător de tip basculant, împreună cu granularea preparată pentru sortarea masei zdrobite și amestecată timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este tabletat pentru a obține tablete cu greutatea și duritatea dorite.
Pentru a prepara o cantitate suficientă de suspensie de film de acoperire, pentru a acoperi tabletele, a fost filtrat Eudragit L-30-D 55 printr-o sită cu ochiuri de dimensiuni #60, pentru a îndepărta orice aglomerare prezentă aici. Eudragitul filtrat este cântărit și apoi este adăugat sub agitare într-un vas tarat, care conține o jumătate din cantitatea de apă necesară. Amestecul este agitat continuu, timp de 5 min sau până când se realizează un amestec omogen. Sub o continuă agitare, se adaugă ftalat de dietil în vas, iar agitarea se continuă timp de 20 min sau până când este vizual evident un amestec omogen. A fost apoi etalonat
RO 121082 Β1 un pH-metru, utilizând tampoane cu pH 4 și 7. Sub o continuă agitare, se adaugă în vas 1 NaOH soluție, până la obținerea unui pH de 5,0+0,1. Greutatea formulei de suspensie de acoperire este ajustată, utilizând apă, iar agitarea este continuă pentru încă 10 min. 3
Procedura de încorporare a tabletelor utilizează un aparat cu pat fluidizat cu un mod de pulverizare la vârf și o placă de distribuție adecvată, pentru a permite fluidizarea 5 produsului (tabletei) în centru.
înaintea acoperirii, tabletele se preîncălzescîn unitatea de acoperire, la o temperatură 7 cuprinsă între 45 și 50°C. Se determină ca fiind adecvată o temperatură de intrare de 50+2°C. Rata de pulverizare este ajustată, pentru a permite acoperirea uniformă și uscarea 9 adecvată a straturilor de acoperire. Se determină ca fiind suficient un câștig în greutate de 8+0,5%, datorat filmului de înveliș. După acoperire, tabletele se usucă, timp de aproximativ 11 10 min, la o temperatură de intrare de aproximativ 50°C.
Produsul ddl, încorporat într-un strat de acoperire enterosolubil, astfel format, 13 furnizează o excelentă protecție împotriva acidului gastric (la un pH de 3) și prezintă o excelentă eliberare a ddl, la pH-uri peste 5. 15
Exemplul 2. Se prepară conform descrierii de mai jos o formulare a ddl pentru tablete de 50 mg, încorporate într-un strat de acoperire enterosolubil, având următoarea compoziție: 17 ddl (50,00 mg), celuloză microcristalină (17,00 mg), glicolat de amidon sodic (2,10 mg) și o primă porțiune de stearat de magneziu, pentru compactare (0,60 mg), se plasează într-un 19 amestecător de tip basculant adecvat și sunt amestecate timp de 10±2 min. Anterior amestecării, dacă vreunul dintre ingrediente a necesitat dezlipirea, se trec printr-o sită cu 21 ochiuri #20.
Amestecul combinat este apoi trecut printr-o sită cu ochiuri de #40 și readus în 23 amestecătorul de tip basculant și se amestecă din nou, timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este apoi transformat în granule, utilizând perforatoare cu față plată 3/4, pentru a obține o 25 masă granulată cu o greutate și o duritate de 1+0,2 g și respectiv 15...20 SCU. Masa granulată este apoi trecută prin site cu ochiuri de #10 și #20. 27
O a doua porțiune de stearat de magneziu (0,3 g), necesară tabletării, este apoi plasatăîntr-un amestecător de tip basculant, împreună cu masa zdrobită și a fost amestecată 29 timp de 10±2 min. Amestecul rezultat este apoi tabletat, utilizând perforatoare cu con cavități adânci, plate, rotunde 3/16, pentru a obține tablete cu greutatea dorită și duritatea de 3...6 31
SCU.
O cantitate de suspensie de film de anvelopă, în cantitate (g) per 100 g, pentru a 33 acoperi tabletele cu 50 mg de ddl, a fost preparată prin adăugarea a aproximativ 50 g de apă într-un recipient adecvat care prezintă un mecanism de agitare. în timp ce apa a fost agitată 35 moderat, s-au adăugat încet, în aceasta, 33,33 g Eudragit L-30-D 55. înaintea adăugării în apă, Eudragit L-30-D 55 este cernut printr-o sită cu ochiuri de #60. 37
Continuând agitarea, se adaugă 1,50 g ftalat de dietil în amestecul apă/Eudragit, până când ftalatul de dietil este în soluție completă. în timpul agitării, se adaugă încet, în vas, 39 NaOH soluție suficientă (0,1 la 1N), pentru a ajusta pH-ul suspensiei la 5,0. Continuând agitarea, se adaugă apă, pentru a realiza greutatea formulei, iar suspensia se agită pentru 41 încă 10 min.
Procedura de acoperire a tabletelor a utilizat un aparat cu pat fluidizat (STREA-1) cu 43 pulverizare la vârf și o placă de distribuție adecvată, pentru a permite fluidizarea produsului (tabletei) în centru. Condițiile acoperirii utilizate în proces sunt: 45 încărcarea................................................... 250 g;
Temperatura fixată.............................................60°C; 47
Ventilația fixată..................................................14;
RO 121082 Β1
Temperatura de intrare 50°C;
Timpul de preîncălzire..........................................5min;
Rata de pulverizare, primele 5 min ..............................4 g/min;
Rata de pulverizare, finală.....................................8 g/min;
Deschiderea orificiului de evacuare..............................1,1mm;
Volumul de aer 120;
Temperatura de evacuare 36°C;
Surplusul de greutate 8%;
Uscarea finală la ventilația fixată 10...............................10min.
înainte de acoperire, tabletele se preîncălzesc în unitatea de acoperire, la o temperatură cuprinsă între 45 și 50’C. Se determină ca fiind adecvată o temperatură de 50±2’C. Rata de pulverizare este ajustată, pentru a permite acoperirea uniformă și uscarea adecvată a straturilor de acoperire. Se determină că este suficient un câștig în greutate de 8±0,5%. După acoperire, tabletele se usucă timp de aproximativ 10 min, la o temperatură de intrare de aproximativ 50’C.
Produsul ddl încorporat într-un strat de acoperire enterosolubil, astfel format, s-a găsit că furnizează o excelentă protecție împotriva acidității gastrice (la un pH de 3) și prezintă o eliberare excelentă a ddl, la pH-uri deasupra lui 4,5.
Claims (14)
1. Compoziție farmaceutică, învelită cu un strat de acoperire enterosolubil, care conține un miez în formă de tabletă și un strat de acoperire enterosolubil, care înconjoară respectivul miez, miezul menționat cuprinzând un medicament acidolabil, care este didanozina, un liant sau agent de umplere, un dezintegrant și un lubrifiant, caracterizată prin aceea că stratul de acoperire enterosolubil, menționat, cuprinde un copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant și conferă protecție miezului menționat, astfel încât miezul menționat este protejat într-un mediu cu pH scăzut, de 3 sau mai mic, fiind capabil de eliberarea medicamentului la un pH de 4,5 sau mai mare, în care stratul de acoperire enterosolubil se obține prin ridicarea pH-ului suspensiei stratului de acoperire enterosolubil cu agenți de alcalinizare sub punctul în care poate fi pierdută integritatea enterosolubilă a copolimerului acidului metacrilic și în care compoziția nu conține un substrat protector între medicamentul acidolabil din miezul menționat și stratul de acoperire enterosolubil acid.
2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că eliminarea substratului protector, menționat, permite eliberarea mai rapidă a medicamentului acidolabil din miezul menționat.
3. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că liantul este celuloza microcristalină, carboximetilceluloza sodică, amidon pregelifiat, hidroxipropil metilceluloza, polivinilpirolidona, alginatul de potasiu sau alginatul de sodiu.
4. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că liantul este celuloza microcristalină.
5. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este stearatul de magneziu.
6. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5, caracterizată prin aceea că dezintegrantul este glicolatul de amidon sodic, croscarmeloza sodică, amidonul de porumb sau polivinilpirolidona reticulată.
RO 121082 Β1
7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că 1 dezintegrantul este glicolatul de amidon sodic.
8. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1 la 7, caracteri- 3 zată prin aceea că stratul de acoperire enterosolubil include copolimer al acidului metacrilic și un plastifiant. 5
9. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că copolimerul acidului metacrilic menționat este o dispersie de rășină acrilică apoasă, un 7 copolimer anionic, derivat de la acidul metacrilic și de la acrilatul de etil, cu o proporție de grupe carboxilice libere : ester de aproximativ 1:1 și o greutate moleculară medie de 9 aproximativ 250000.
10. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că 11 plastifiantul menționat este dietilftalat, trietilcitrat, triacetin, tributilsebacatsau polietilenglicol.
11. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că 13 plastifiantul menționat este dietilftalatul.
12. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea 15 că are următoarea compoziție:
13. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1, 2 sau 12, 31 caracterizată prin aceea că tableta menționată cuprinde didanozină într-o cantitate suficientă pentru a obține doza pentru administrare de două ori pe zi. 33
14. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1,2 sau 12 sau
13, caracterizată prin aceea că tableta menționată conține didanozină într-o cantitate 35 suficientă pentru a obține o doză pentru administrare o dată pe zi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11841898A | 1998-07-17 | 1998-07-17 | |
| PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121082B1 true RO121082B1 (ro) | 2006-12-29 |
Family
ID=22378467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200100021A RO121082B1 (ro) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Compoziţie farmaceutică, învelită cu un stratde acoperire enterosolubil |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6331316B1 (ro) |
| EP (1) | EP1098635B1 (ro) |
| JP (1) | JP2002520350A (ro) |
| KR (1) | KR100535954B1 (ro) |
| CN (1) | CN1195499C (ro) |
| AR (1) | AR019934A1 (ro) |
| AT (1) | ATE268165T1 (ro) |
| AU (1) | AU750388B2 (ro) |
| BG (1) | BG65443B1 (ro) |
| BR (1) | BR9815948A (ro) |
| CA (1) | CA2337885C (ro) |
| CO (1) | CO5090840A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ301557B6 (ro) |
| DE (1) | DE69824319T2 (ro) |
| DK (1) | DK1098635T3 (ro) |
| EE (1) | EE05021B1 (ro) |
| EG (1) | EG23944A (ro) |
| ES (1) | ES2221188T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20032912B (ro) |
| HU (1) | HU226492B1 (ro) |
| ID (1) | ID27019A (ro) |
| IL (1) | IL139701A0 (ro) |
| LT (1) | LT4844B (ro) |
| LV (1) | LV12638B (ro) |
| NO (1) | NO330554B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ508298A (ro) |
| PL (1) | PL195587B1 (ro) |
| PT (1) | PT1098635E (ro) |
| RO (1) | RO121082B1 (ro) |
| RU (1) | RU2201217C2 (ro) |
| SK (1) | SK285152B6 (ro) |
| TR (1) | TR200003577T2 (ro) |
| UA (1) | UA73092C2 (ro) |
| WO (1) | WO2000003696A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA993446B (ro) |
Families Citing this family (139)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US6756811B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-06-29 | Easic Corporation | Customizable and programmable cell array |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| BR0207297A (pt) | 2001-02-15 | 2005-04-19 | King Pharmaceuticals Inc | Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo |
| GB2377874B (en) * | 2001-07-23 | 2005-06-22 | Walcom Bio Chemicals Ind Ltd | Poultry feed and the use thereof |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| GB2379854B (en) * | 2001-09-19 | 2006-04-19 | Walcom Animal Science | Dairy cow feed and the use thereof |
| WO2003026626A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage forms |
| US20030180356A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003049693A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Wyeth | Method and composition for inducing weight loss |
| TWI231760B (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Coated lozenge and manufacturing method thereof |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| AU2003201735B2 (en) * | 2002-01-11 | 2008-11-13 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| EP1476139B1 (en) * | 2002-02-21 | 2017-05-17 | Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. | Controlled release dosage forms |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| MXPA05002095A (es) * | 2002-09-03 | 2005-06-06 | Biovail Lab Int Srl | Formulaciones farmaceuticas de pravastatina y metodos de su uso. |
| CN1688293A (zh) * | 2002-09-16 | 2005-10-26 | 韦思公司 | 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法 |
| US8685445B2 (en) | 2002-10-01 | 2014-04-01 | Banner Pharmacaps Inc. | Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall |
| EP1556010A4 (en) * | 2002-10-31 | 2007-12-05 | Supergen Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS; WHICH ARE ADDRESSED TO CERTAIN REGIONS OF THE STOMACH-DARM TRAKTS |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| AU2004311849B2 (en) * | 2003-12-31 | 2009-04-02 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
| US20090281067A1 (en) | 2004-01-30 | 2009-11-12 | The John Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
| US20100183714A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-07-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising n-(2-(2- phthalimidoethoxy)-acetyl)-l-alanyl-d-glutamic acid (lk-423) |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| CA2572223C (en) | 2004-06-25 | 2014-08-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
| RU2276974C2 (ru) * | 2004-07-01 | 2006-05-27 | Некоммерческое партнерство Научно-технический центр "Лекарства и биотехнология" (НТЦ "Лекбиотех") | Лекарственное средство "гастропек" для улучшения процессов пищеварения и способ его применения |
| US20080126195A1 (en) | 2004-07-22 | 2008-05-29 | Ritter Andrew J | Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| TW200631609A (en) * | 2004-11-18 | 2006-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| AU2005320547B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| CN100398122C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-07-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| PL1916995T5 (pl) | 2005-07-29 | 2022-10-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Kontrolowany wartością ph impulsowy układ podawczy, sposoby przygotowania i zastosowanie |
| WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| CA2617150C (en) * | 2005-07-29 | 2016-06-14 | Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment |
| US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| ES2388310T7 (es) | 2006-01-27 | 2017-05-03 | The Regents Of The University Of California | Cisteamina con recubrimiento entérico, cistamina y derivados de las mismas |
| BRPI0708804B8 (pt) | 2006-03-17 | 2021-05-25 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | compostos derivados de n-hidroxilsulfonamida como doadores de nitroxil, composição farmacêutica e kit |
| WO2008015686A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Hetero Drugs Limited | Stable multiparticulate formulations of didanosine |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| CA2675755C (en) | 2007-01-19 | 2015-10-06 | Xcovery, Inc. | Pyridine and pyridazine derivatives as kinase inhibitors |
| SG185255A1 (en) | 2007-09-26 | 2012-11-29 | Univ Johns Hopkins | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| TWI468167B (zh) * | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛（國際）股份有限公司 | 藥學組成物 |
| WO2009070781A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine products |
| US20110223248A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-15 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| JP5654450B2 (ja) | 2008-05-07 | 2015-01-14 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． | ニトロキシル供与体としての新規ニトロソ化合物およびその使用方法 |
| US20090317466A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Franco Lori | Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine |
| BRPI0914305B8 (pt) | 2008-06-19 | 2021-05-25 | Xcovery Holding Co Llc | compostos de piridazina carboxamida substituída como compostos inibidores da quinase, uso dos compostos e uso de uma composição compreendendo os compostos |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| AU2009294308B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-05-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone) |
| WO2010042163A2 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | The Johns Hopkins University | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders |
| CA2752800C (en) | 2009-02-24 | 2017-12-05 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| EP2405898A2 (en) | 2009-03-09 | 2012-01-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sustained release composition of therapeutic agent |
| US8513261B2 (en) * | 2009-03-13 | 2013-08-20 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide |
| US20110160200A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
| MX356796B (es) * | 2009-12-07 | 2018-06-14 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de hidroxilamina bis-acilados. |
| CN105919987B (zh) | 2009-12-07 | 2020-04-03 | 约翰斯霍普金斯大学 | N-酰氧基磺酰胺和n-羟基-n-酰基磺酰胺衍生物及其用途 |
| EP2563372A4 (en) | 2010-04-28 | 2013-10-02 | Ritter Pharmaceuticals Inc | PREBIOTIC FORMULATIONS AND METHODS OF USE |
| PL2625176T3 (pl) | 2010-10-08 | 2017-08-31 | Xcovery Holding Company Llc | Podstawione związki 6-amino-pirydazyn-3-ylo-karboksyamidu jako modulatory kinazy białkowej |
| WO2013049731A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Stomavite Llc | A supplement for ostomy patients |
| AU2013201929B2 (en) | 2011-10-17 | 2015-07-23 | The Johns Hopkins University | N-substituted hydroxylamine derivatives with carbon-based leaving groups |
| CN102357088A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-02-22 | 河北山姆士药业有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片 |
| CN102526746B (zh) * | 2012-02-04 | 2013-09-18 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法 |
| JP6306602B2 (ja) | 2012-11-01 | 2018-04-04 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 分子内環化−脱離による制御されたｈｎｏ放出 |
| US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
| TWI619491B (zh) | 2013-01-18 | 2018-04-01 | 卡爾迪奧克斯爾製藥公司 | 包含硝醯基予體的醫藥組合物 |
| AU2014251207B2 (en) | 2013-04-07 | 2019-06-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for personalized neoplasia vaccines |
| AR096628A1 (es) | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
| US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
| US11725237B2 (en) | 2013-12-05 | 2023-08-15 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| JP7060324B2 (ja) | 2013-12-20 | 2022-04-26 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | ネオ抗原ワクチンによる併用療法 |
| EP3126329B1 (en) | 2014-01-17 | 2019-05-29 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
| WO2015153841A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
| ES2749682T3 (es) | 2014-05-27 | 2020-03-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo |
| EP3148983A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-04-05 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors |
| WO2015195989A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Banner Life Sciences Llc | Enteric soft capsule compositions |
| EP4636401A2 (en) | 2014-12-19 | 2025-10-22 | The Broad Institute, Inc. | Methods for profiling the t-cell-receptor repertoire |
| WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| WO2016106135A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Cerecor, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
| MX2017014700A (es) | 2015-05-20 | 2018-08-15 | Broad Inst Inc | Neoantigenos compartidos. |
| BR112017025742A2 (pt) | 2015-06-09 | 2018-08-07 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | métodos de uso de fluorciclopentanilcitosina |
| JP2018526392A (ja) | 2015-09-04 | 2018-09-13 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キノキサリニル−ピペラジンアミドの使用方法 |
| EP3370748B1 (en) | 2015-11-03 | 2022-06-08 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
| WO2017087532A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine compounds |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| US20190111001A1 (en) * | 2016-03-30 | 2019-04-18 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticulate system for colonic drug delivery |
| EP3446119A1 (en) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
| WO2017191501A2 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | D'oosterlynck André | Simmondsin formulation |
| CN108366994B (zh) | 2016-10-03 | 2021-10-01 | 杭州高光制药有限公司 | 新型Jak1选择性抑制剂及其用途 |
| WO2018140391A1 (en) | 2017-01-24 | 2018-08-02 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| WO2019118984A2 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome |
| BR112020022294A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-23 | Tollys | composição e uso de uma composição |
| FR3083545A1 (fr) | 2018-07-04 | 2020-01-10 | Institut National De La Recherche Agronomique | Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin |
| JP7469293B2 (ja) | 2018-08-17 | 2024-04-16 | エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド | Ａｇ１０の製剤 |
| WO2020051379A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
| WO2020096992A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | MarvelBiome, Inc. | Microbial compositions comprising ellagitannin and methods of use |
| WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
| WO2020212822A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Amruth Gowda Doddaveerappa | Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof |
| US20220202818A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-06-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
| EP3986163A2 (en) | 2019-06-19 | 2022-04-27 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| US12394502B2 (en) | 2019-10-02 | 2025-08-19 | The General Hospital Corporation | Method for predicting HLA-binding peptides using protein structural features |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| CN110882228A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-03-17 | 南京禾瀚医药科技有限公司 | 一种伊匹乌肽肠溶制剂 |
| WO2021115650A1 (en) * | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Evonik Operations Gmbh | Dosage form for use in treating or preventing of a disease |
| EP4158014A2 (en) | 2020-05-26 | 2023-04-05 | Dionis Therapeutics, Inc. | Nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| US20240050415A1 (en) | 2020-06-05 | 2024-02-15 | Henry Ford Health System | Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
| WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
| WO2023016321A1 (zh) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | 贝达药业股份有限公司 | 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途 |
| EP4426829A1 (en) | 2021-11-01 | 2024-09-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| WO2023092150A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| WO2024228542A1 (ko) * | 2023-05-04 | 2024-11-07 | 풍림무약주식회사 | 장용성 코팅용 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법 |
| US12531162B1 (en) * | 2023-05-31 | 2026-01-20 | Northeastern University | Multi-dimensional phenotypic space for genotype to phenotype mapping and intelligent design of cancer drug therapies using a deep learning net |
| WO2025043108A1 (en) | 2023-08-23 | 2025-02-27 | Bristol -Myers S Quibb Company | Co-crystals of nitroxyl donating compounds |
| WO2025064621A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating colorectal cancer |
| WO2025064645A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease |
| US12562256B2 (en) * | 2023-11-07 | 2026-02-24 | New York University | Systems, methods and computer-accessible medium for identifying target pairs for CAR-T therapy |
| WO2025101914A1 (en) | 2023-11-10 | 2025-05-15 | Mekanistic Therapeutics Llc | Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors having improved therapeutic index against solid tumors |
| WO2025126109A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Ensem Therapeutics, Inc. | Anilino-pyrazole derivatives, compositions and methods thereof |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4432996A (en) | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB8512330D0 (en) | 1985-05-15 | 1985-06-19 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| AU570853B2 (en) | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| CA2030581C (en) * | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5422121A (en) * | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| HUT74642A (en) * | 1990-12-21 | 1997-01-28 | Richardson Vicks Inc | Polyamine drug-resin complex |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| NZ243567A (en) * | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| ATE217188T1 (de) | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US5733575A (en) | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| WO1999027917A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
-
1998
- 1998-06-08 UA UA2001021131A patent/UA73092C2/uk unknown
- 1998-08-06 CN CNB988141736A patent/CN1195499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 TR TR2000/03577T patent/TR200003577T2/xx unknown
- 1998-08-06 JP JP2000559831A patent/JP2002520350A/ja active Pending
- 1998-08-06 IL IL13970198A patent/IL139701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 BR BR9815948-8A patent/BR9815948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 ES ES98940790T patent/ES2221188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 KR KR10-2001-7000742A patent/KR100535954B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 PL PL98345774A patent/PL195587B1/pl unknown
- 1998-08-06 DE DE69824319T patent/DE69824319T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 NZ NZ508298A patent/NZ508298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CA CA002337885A patent/CA2337885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 ID IDW20010105A patent/ID27019A/id unknown
- 1998-08-06 CZ CZ20010215A patent/CZ301557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 WO PCT/US1998/016323 patent/WO2000003696A1/en not_active Ceased
- 1998-08-06 GE GEAP19985714A patent/GEP20032912B/en unknown
- 1998-08-06 PT PT98940790T patent/PT1098635E/pt unknown
- 1998-08-06 RO ROA200100021A patent/RO121082B1/ro unknown
- 1998-08-06 EE EEP200100033A patent/EE05021B1/xx unknown
- 1998-08-06 AT AT98940790T patent/ATE268165T1/de active
- 1998-08-06 DK DK98940790T patent/DK1098635T3/da active
- 1998-08-06 SK SK1883-2000A patent/SK285152B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 HU HU0102659A patent/HU226492B1/hu active IP Right Revival
- 1998-08-06 RU RU2001104535/14A patent/RU2201217C2/ru active
- 1998-08-06 EP EP98940790A patent/EP1098635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AU AU88983/98A patent/AU750388B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-05-20 ZA ZA9903446A patent/ZA993446B/xx unknown
- 1999-07-03 EG EG80099A patent/EG23944A/xx active
- 1999-07-14 CO CO99044569A patent/CO5090840A1/es unknown
- 1999-07-16 AR ARP990103526A patent/AR019934A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-14 US US09/549,455 patent/US6331316B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-12 LT LT2001003A patent/LT4844B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 NO NO20010260A patent/NO330554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 BG BG105203A patent/BG65443B1/bg unknown
- 2001-02-12 LV LV010019A patent/LV12638B/xx unknown
- 2001-05-25 US US09/866,501 patent/US6569457B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO121082B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică, învelită cu un stratde acoperire enterosolubil | |
| ES2165833T3 (es) | Composicion farmaceutica revestida enterica y procedimiento de fabricacion. | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| US4863741A (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| CN101754754B (zh) | 含有包覆的含药物的颗粒的可分散药片及其制备方法 | |
| EP0196002B1 (en) | Tablet composition for drug combinations | |
| JPH0130A (ja) | 徐放性製剤 | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing | |
| HK1034461B (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |