CN1195499C - 肠溶衣药用片剂及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种高载药量的肠溶药用组合物，包括片剂形式的片芯和一种对小于3的低pH环境敏感的药物如二脱氧肌酐(ddl)，并具有由甲基丙烯酸共聚物和增塑剂形成的肠溶衣。这种片剂大小可以变化并且可以单独口服或将所需剂量的片剂装入可溶性胶囊中口服。这种片剂在pH小于3的环境中有优良的抗崩解能力，而在pH大于4.5的环境中有优良的释药特性。同时也公开了生产该药用组合物的方法。

Description

肠溶衣药用片剂及其生产方法
                      发明简述
本发明涉及片剂形式的肠溶衣药物组合物，包括一种酸不稳定的高药物装载量的药物如对小于3的低pH环境敏感的二脱氧肌酐(ddI)，和肠溶衣材料如Eudragit L-30-D 55及一种增塑剂，但不需要 底包衣层(subcoat)。该片剂在低于3的pH环境中不易崩解，但在高于4.5的pH环境下具有良好的药物释放特性。也公开了一种生产该药用组分的方法。
                      发明背景
多年以来，肠溶衣被用来控制药物从口服制剂中的释放。凭借其组成和/或厚度，肠溶衣在崩解前可在需要的时间内抵抗胃酸的作用，并可保证药物在胃的下部或小肠上部缓慢释放。US 5,225,202中披露了一些肠溶衣实例，其全部内容在此引入作为参考。如US5,225,202所述，以前使用的一些肠溶衣实例是蜂蜡和甘油单硬脂酸酯；蜂蜡、虫胶和纤维素；和十六醇、乳香及虫胶，及虫胶和硬脂酸(US 2,809,918)；聚乙酸乙烯酯和乙基纤维素(US 3,835,221)；和聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Eudragit L30D)(F.W.Goodhart等人.，Pharm Tech.，64-71页，1984年4月)；甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragits)，或含金属硬脂酸盐的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人.，US 4,728,512和US4,794,001)。
大多数肠溶衣聚合物材料在等于和高于5.5的pH条件下开始溶解，pH高于6.5时的溶解速率最大。
在本领域中，一些肠溶包衣的和/或延缓释放的药用组合物及其生产方法已经被公开。然而，现有技术的组合物常常包含除药物以外的各种附加组分，例如填充剂、缓冲剂、粘合剂和润湿剂，这些组分都加到组合物中并降低可包含在组合物中活性成分的量。制备这些药用组合物的过程耗时且繁琐，要包底包衣层和外包衣层。另外，这些药用组合物主要想用于胃肠道下部即结肠给药，完全不同于肠上部即小肠的十二指肠给药。
US 5,225,202公开了采用中性羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)包衣的肠溶衣药用组合物。所披露的药用组合物包括一种酸不稳定的药物片芯、一种崩解剂、一种或多种提供除肠溶衣外另外的胃保护作用的缓冲剂和肠溶衣材料及增塑剂。该药用组合物也可包括一种或多种乳糖、糖或淀粉填充剂。按该文献中所公开的，当片芯中含有与肠溶衣层有配伍禁忌的药物时，需要在片芯与外包衣材料之间有一层起物理屏障作用的附加的底包衣层来防止酸不稳定的药与酸性肠溶衣之间的作用。HPMCP肠溶衣材料在pH5.0时开始溶解。这种药用组合物的制备过程需要包底包衣层和肠溶衣层等多个包衣步骤。
US 5,026,560公开了一种药用组合物及其生产方法，其中药用组合物包括一种由蔗糖和玉米淀粉包衣生产的Nonpareil种芯，将在水或乙醇溶液中的水性粘合剂和含有药物及低取代羟丙基纤维素的喷雾粉末分别喷雾在片芯上，然后包肠溶衣。
US 4,524,060披露了一种缓释药用组合物，它为治疗高血压病人提供一种持续释放的药用组合物，它包括一个微粉化的吲哚拉明或其可药用盐、一种水槽形成(water-channeling)剂、湿润剂和崩解剂的混合物，该混合物呈未经压制的丸状形式并且包以肠溶衣或能通过胃肠液的缓释型包衣。
US 5,536,507披露了一种具有延迟释放包衣或肠溶衣包衣的药用组合物，其中组合物中的活性成分将在近大肠口或其内部和在约pH6.4-7.0的环境下释放预定量的药物。
含有在酸性环境中(例如在胃中)不稳定的且未适当缓冲的药物的药用组合物需要保护性肠溶衣以防止该药物在到达肠道以前释放。
ddI(也称作双脱氧腺苷或2’，3-’二脱氧肌酐，布里斯托尔-迈克斯施贵宝公司以Videx商标销售)是一种酸不稳定药，其结构式为：
Figure C9881417300071
并且已知ddI对携带引起艾滋病的HIV病毒的病人有治疗作用。用2’，3-’二脱氧肌酐抑制HIV复制的组合物及方法已见报道。参见US4,861,759、5,254,529及5,616,566，在此引入这些文献作为参考。作为艾滋病治疗混合物的一个组分，Videx最近已获得广泛的应用。它也是一种酸不稳定药，对低pH环境敏感并且在胃中可降解。
可购得Videx多种口服剂型，包括含25、50、100或150mg二脱氧肌酐的可咀嚼/可分散缓冲片。每片用碳酸钙和氢氧化镁缓冲。Videx片也含有阿斯帕坦、山梨醇、微晶纤维素、PoLyplasdone、酸性橙(mandarin-orange)调味剂和硬脂酸镁。用作口服溶液用的Videx缓冲粉剂为口服给药的含有100、167或250mg二脱氧肌酐的单剂量包装。每个产品包装也含有柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂(包括磷酸氢二钠、柠檬酸钠和柠檬酸)及蔗糖。可购得儿童用Videx口服粉剂，为口服给药的分别含有2或4g二脱氧肌酐的4-或8-盎司的玻璃瓶包装，摘用抗酸剂混合后服用。
需要指出的是，无论是单独使用还是作为一个联合(“混合”)治疗方案的一部分摄入(例如在鸡尾酒疗法中)，这种可咀嚼/可分散的缓冲片都是不便于患者使用的。其他用于艾滋病治疗混合物的产品是胶囊或片剂且易于吞服，而Videx(本文称作“ddI”)可咀嚼/可分散缓冲片在服用前则必须充分咀嚼、掰碎或均匀分散于水中。由于ddI在酸性pH下快速降解，其可咀嚼/可分散形式及其用于口服溶液的缓冲粉剂中的ddI含有缓冲剂且与抗酸剂一起以儿重粉剂形式给药。但是，制剂中大量抗酸剂的存在会导致明显的胃肠道失衡，如严重腹泻。许多患者也抱怨咀嚼大的ddI片子(剂量等于两个2.1g的片剂)、ddI的味道、分散耗时和剂量所需液体的体积(4盎司)。所有这些因素，再加上以更方便的剂型(例如胶囊或小片剂)上市销售的核苷类似药物，这就要求研制一种便于吞服和不致于引起不舒适剂量的ddI新剂型。
因此，提供一种片剂，它包括药物片芯并具有能防止药物在胃部释放而保证药物在小肠释放的包衣层，从而避免了引起临床上胃肠道失衡的抗酸剂的使用。这样，含有在酸性环境如胃中不稳定药物的药用组合物需要一种防止此药物在到达肠道前释放的保护性包衣层。
                       发明描述
依照本发明，提供了一种高载药量的肠溶衣药用组合物及其生产方法，其中包括一种在低pH环境中可降解但可用肠溶衣保护的药物。本发明的药用组合物作片剂是有利的，包括一个含有对低pH环境敏感的药物如ddI和可有可无的一种粘合剂或填充剂、崩解剂或膨胀剂和润滑剂的片芯。片芯还包括一种包在片芯周围的包衣材料，它包括甲基丙烯酸共聚物和增塑剂。
对于在低于pH3的环境中(例如胃中)不稳定的药物或活性治疗成分如ddI，本发明的肠溶衣药用组合物可以提供一种保护作用并且保证药物在pH4.5或更高pH的条件下(例如肠道上部)释放。
因此，本发明的药用组合物通常包括在酸性环境下化学不稳定的药物，本发明药用组合物在强酸性(pH＜3)环境下提供良好的保护同时不延迟在pH高于4的区域快速释放，无论在肠道上部还是十二指肠。
在本领域已知的多数肠溶衣材料都是酸性的因此当它接触到酸性不稳定组分会导致化学不稳定。保护层在水性包衣过程中所经受的高温和湿度条件下的这种不稳定是明显的。为了最大限度地减少酸导致的不稳定性，在颗粒、珠粒、丸剂、片剂等和肠溶衣之间通常使用保护性包衣或底层包衣。这种保护性包衣物理性地把酸不稳定药物与酸性肠溶衣材料隔开从而改善了制剂的稳定性。然而使用此底包衣层的方法常费力且耗时。而且该包衣层会使药物释放延迟。
因此描述了制备含酸不稳定性药物的颗粒、珠粒、丸剂和/或片剂的方法，该方法可成功地进行水性肠溶包衣而不使用保护性包衣或底层包衣。这个方法包括用碱化剂将肠溶材料混悬液的pH值提高。包衣材料混悬液的pH提高到肠溶聚合物的稳定性刚要消失时的pH值。这个方法包括在要包肠溶衣的片芯制剂中还含有粘合剂，如羧甲基纤维素钠；填充剂，如微晶纤维素；崩解剂，如淀粉羟基乙酸钠；和其它赋形剂，如碱性的氧化镁。提高肠溶衣混悬液的pH值提供使片芯中酸不稳定药物的药物更稳定的组合物。因此，无配伍禁忌，在酸不稳定性药物和酸性肠溶衣之间无需保护性底包衣层。该方法不仅避免了昂贵的底包衣层步骤，也加快了药物释放，而底包衣层却延迟药物释放。
本发明方法说明采用水性过程制备酸不稳定药物如ddI的高(达99.5％)效(未包衣的)片剂。不需要专门的设备，常用的混合、制片、压片和包衣设备是可以用于片剂的制备和包衣。
在消化道中，包衣片首先通过胃。通过胃的时间大约2小时，该区域的pH值大约为1至3。肠溶衣材料可确保药物片芯基本保持完整，从而阻止药理活性物质在该区域释放，也防止酸渗入片芯。然后药片通过小肠，肠溶衣材料大部分溶解并释放药理活性成分。按正常流向，小肠由十二指肠、空肠和回肠构成。通过小肠的时间约为2-4小时，该区域中的pH值大约为7.2。
本文所使用的“肠溶衣材料”是包药物片芯的一种聚合物材料或多种材料。本发明肠溶衣聚合物材料不包含任何活性化合物，即任何本发明的治疗活性剂。优选在药物或治疗活性成分从制剂中释放之前有相当量的或全部的肠溶衣聚合物溶解，以致于达到药物片芯的延迟溶解。一种合适的pH敏感聚合物是可以在高pH值(pH值高于4.5)的肠液中溶解的，例如在小肠中，使药理活性成分在小肠区域释放而不是胃肠道的上部如胃中释放。
选择聚合物肠溶衣材料使治疗活性剂在制剂到达小肠或pH值高于4.5的区域时释放出来。优选pH敏感的包衣材料是在低pH值的胃环境中保持完整而在病人小肠的pH下崩解或溶解。肠溶衣聚合物材料在pH值约4.5至5.5的水溶液中开始溶解。本发明的肠溶衣聚合物pH溶解性是药物从胃中排空后明显溶解。小肠中的pH值从十二指肠冠的pH6.5逐渐升高到小肠远端(回肠)的7.2。为了按预定方式与通过小肠大约3小时时间相对应地溶解，包衣层应当在十二指肠的pH值范围开始溶解并持续到小肠的pH值范围。因此，肠溶衣聚合物的用量应确保其在通过小肠的约三小时中基本溶解。
片芯中存在的药物是酸不稳性药物如ddI，普伐他汀，红霉素，地高辛，胰酶，ddA，ddC等。本发明不局限于这些药物，也可使用其他药物。本发明特别适合于包含ddI作为药物的药物组合物如片剂。ddI在包衣片中的量可达组合物的95％。
片芯中可存在有一种或多种粘合剂或填充剂。微晶纤维素(PH-101)是最适于本文使用的优选的粘合剂。其它可以使用的粘合剂的例子包括羧甲基纤维素钠AvicelTMPH101，AvicelTMRC591，AvicelTMCL-611(FMC公司)，CeolusTM(FMC公司)，ProSolvTM(EdwardMendell公司)，MethocelTME-5(Dow公司)，淀粉1500(Colorcon，Ltd)，羟丙甲基纤维素(HPMC)(Shin-Etsu化学公司)，聚维酮，藻酸钾和藻酸钠。
本发明组合物的片芯也可包括一种或多种崩解剂或膨胀剂，如淀粉羟基乙酸钠(商品名称EXPLOTAB，Edward Mendell公司)，Ac-Di-Sol(交联的羧甲基纤维素钠)(FMC公司)，交联羧甲基纤维素钠，玉米淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮。在制备未包衣片剂时可使用润滑剂如硬脂酸镁，特别是用作冲压和制片过程中的润滑剂。
本发明药用组合物中所用的片芯将被制成片剂，优选圆形双凸面片，大约3/16英寸。然而，本发明不限制片剂的大小，可以制造不同大小的片剂。小型片更显优势，因为比大片更容易通过胃。实验显示：本发明具有含ddI作为药物的法芯的片剂与1998年5月22日公开的未决U.S.申请09/083,597披露的beadlet有相同的生物利用度。依据片剂大小不同，它们可以单个使用或为获得所需剂量而将多个片剂包在可溶性胶囊中用。
在本发明的另一个实施方案中，可以用湿法制粒方法制备片芯，采用本领域常用的湿法制粒粘合剂(如果需要)，如预明胶化淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，HPMC钠，羧甲基纤维素，藻酸钾或藻酸钠。通过下面几步湿法制粒的步骤可以制得适合压片的颗粒：将含有药物，粘合剂，以及可有可无的崩解剂和填充剂的混合物进行混合；加入预量好的水或制粒溶剂而得到一个湿的混合物；将湿混合物制成一定大小以便于干燥；将湿粒干燥以去除过量水分；将干颗粒整粒成适于压片的颗粒；加入润滑剂、一种或多种填充剂、一种或多种干的粘合剂、可有可无的崩解剂和其它压片用赋形剂。
本发明的肠溶包衣材料包括甲基丙烯酸聚合物，增塑剂和足够量的用于调节混悬液pH值的氢氧化钠。其它碱化剂如氢氧化钾，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，氧化镁和氢氧化镁也可使用。
制备本发明的肠溶衣药用组合物采用Eudragit L-30-D-55的肠溶衣材料溶液。Eudragit L-30-D-55是一种水溶性丙烯酸树脂分散体，是一种从甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的阴离子聚合物，游离羧基和酯的比率大约为1∶1，平均分子量约为250000，它是以含30％干漆状物的水溶性分散物形式从德国Rohm-Pharma公司购得的。这种水溶性的包衣材料不含有危险或危害环境的有机溶剂。
尽管Eudragit L-30-D-55是一种优选的包衣聚合物，本发明并未局限于此，本领域其他已知的肠溶衣聚合物如购自Shin Etsu化学公司的羟丙甲纤维素酞酸酯HP50(HPMCP-HP50)(美国药典220824)、HP55(HPMCP-HP55)(美国药典200731)和HP55S、CoatericTM(聚乙烯基乙酸酯酞酸酯)(Colorcon公司)、SuretericTM(聚乙烯基乙酸酯酞酸酯)(Coloron公司)或AquatericTM(纤维素乙酸酞酸酯)(FMC公司)等材料也可使用。
肠溶包衣材料也优选含有一种邻苯二甲酸二乙酯的增塑剂，尽管本发明不限于此，也可采用如柠檬酸三乙酯(Citroflex-2)、甘油三乙酸酯、tributyl sebecate或聚乙二醇等其它增塑剂。
本发明的肠溶衣材料相对于已报道过的包衣体系来说是较容易制备的，特别适合包直径小的量小的颗粒，最大限度地减少了制备过程中出现的问题(粘冲/粘片)且不需要有机溶剂。
通常情况下，如果片芯包含的药物对肠溶衣层有配伍禁忌，可以采用包含一或几层薄膜形成材料或增塑剂的底包衣层以便在片芯和肠溶外包衣层之间起物理屏障作用。然而，与在U.S.5,225,202披露的包衣层不同，本发明新颖的药用组合物因采用新颖的方法和调节包衣pH而提高了水溶性包衣混悬液的pH值，避免了起隔离作用的底包衣层。这种包衣材料被设计为在pH5.5时破裂， 因此只需外加少量碱 性使pH提到5.5就使在pH5下涂覆的肠溶包衣材料在小肠中快速裂 解。
制备50mg未包衣片剂的优选处方如下：
材料                        每片含量(mg)
片芯
药物(双脱氧肌苷)               50.00
微晶纤维素                     17.00
淀粉羟基乙酸钠                 2.10
硬脂酸镁(用于冲压)             0.60
硬脂酸镁(用于压片)             0.30
未包衣片片剂净重               70.00
用于制备包裹未包衣50mg片剂的肠溶膜包衣材料混悬液的优选处方如下：
材料                       每100g含量(g)
包衣材料
Eudragit L-30-D-55             66.67
邻苯二甲酸二乙酯               3.00
纯化水                         适量
(用氢氧化钠溶液调PH至4-6)
上述未包衣片和肠溶膜包衣材料中组分百分比范围见下表。
材料                         ％(范围)
片芯
药(双脱氧肌苷)                 1-100
微晶纤维素                     0-40
淀粉羟基乙酸钠                 0-6
硬脂酸镁                       0-3
包衣材料
Eudragit L-30-D-55             2-30
邻苯二甲酸二乙酯               0.5-6.0
片剂形式的肠溶衣药用组合物可以通过包含下面步骤的方法来制得：在摇摆型混合器中混合酸不稳定药物，粘合剂/填充剂如微晶纤维素，崩解剂如淀粉羟基乙酸钠，和第一部分用于冲压的润滑剂如硬脂酸镁，制成干混合物。然后将混合物过筛并放回到混合器中再次混合。将所得混合物冲压并形成小颗粒。计算第二部分压片用硬脂酸镁润滑剂并与过筛颗粒一起在摇摆型混合器中混合。将所得混合物制成所需片重和硬度的片剂(未包衣的)。
用包括Eudragit L-30-D-55和增塑剂(邻苯二甲酸二乙酯)的肠溶膜包衣材料混悬液包覆片剂，使用顶端喷雾方式的流化床包衣装置，如Aeromatic STREA-1桌式顶部装置，然后干燥。在膜包衣材料混悬液制备中，用氢氧化钠溶液调混悬液pH值到5.0±0.1。肠溶膜包衣材料混悬液调节至pH5避免包底包衣层或隔离层的需要。优点在于pH5时肠溶包衣材料可以在肠中只需少量碱性物使pH到5.5就快速崩解。混悬液pH调至5.0±0.1不是关键性的。也可以根据具体处方的需要将pH调至5.4.尽管顶端喷雾方式的流化床装置是优选的，本发明也没有仅限于此，同样也可以使用任何一种合适的喷雾包衣装置包括底部喷雾和包衣锅。
根据片剂大小可单个服用，或在另一实施方案中，可填充入可溶解的硬壳胶囊中，如根据所需剂量配制的不同大小的明胶胶囊。如果片剂要制成胶囊，则需在膜包衣片中加入(重量比为0.1-4％范围的)疏水性抗粘剂如滑石粉并混合。
实施例优先本发明的优选实施方案。下面的例子进一步描述了在实施发明中所用的材料和方法，仅仅达到说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围和内涵。所有温度为摄氏温度，除非有特别说明，并且所有的筛孔大小都是美国ASTM标准。
                         例1
有下面组分的50mg片的ddI制剂以下法制得。
组分                  成分的重量％        最终制剂中的重量％
A：片芯
ddI                       71.4                  65.763
微晶纤维素                24.3                  22.359
淀粉羟基乙酸钠            3.0                   2.762
硬脂酸镁                  1.3                   1.184
B：包衣材料(以8％包衣为基础)
Eudragit L-30-D-55(干组分) 87                 6.892
邻苯二甲酸二乙酯           13                 1.039
pH值调节至5.0±0.1
ddI片的制备开始是将ddI、微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠和用于冲压的第一部分的硬脂酸镁，加至摇摆混合器中混合10±2分钟。混合之前，所有的块状起始组分都要过20目筛。
然后将混合后的混合物通过40目筛并再次进入摇摆型混合器中混合10±2分钟。所得的混合物用3/4英寸平冲冲压。所得物按所需规格过10目和20目筛。
第二部分用于压片的硬脂酸镁经过计算并和制备的粒子同放入混合器中混合10±2分钟。然后将所得混合物压片得到所需重量和硬度的片剂。
为了制备足够量的膜包衣混悬液包覆片剂，Eudragit L-30-D-55经60目筛滤除其中存在的块状物。滤后称重并在搅拌下加至含所需水一半量的涂层容器中。将混合物继续搅拌5分钟或至可见明显的均匀混合物。在搅拌下加入邻苯二甲酸二乙酯，继续搅拌20分钟或至明显可见至均匀混合物。用pH4和pH7的缓冲液校正pH计。搅拌下将氢氧化钠溶液加到容器中直至pH5.0±0.1。用水调包衣材料混悬液至处方所示重量，再继续搅拌10分钟。
在片剂包衣中，使用带有顶端喷雾的流化床装置，该装置还有合适分布的塔板以使中央的产品(片剂)流化。
包衣之前，片剂在包衣装置中预热到45-50℃。测得50±2℃的入口温度是合适的。调节喷雾速率使包衣均匀且使包衣层适度干燥。经测得因膜包衣而增重8±0.5％是足够的。包衣后，片剂在约50℃的入口温度下干燥约10分钟。
这样形成的肠溶衣ddI产品具备良好的抗胃酸(pH3)破坏的作用，并能在pH值高于5时很好地释放ddI。
                      实施例2
下面描述一种优选的肠溶衣片剂形式的50mgddI制剂。将ddI(50.00mg)、微晶纤维素(17.00mg)、淀粉羟基乙酸钠(2.10mg)和第一部分用于冲压的硬脂酸镁(0.60mg)置于合适的摇摆混合器中并混合10±2分钟。混合之前如有块状物则需将组分通过20目筛。
然后将混合物通过40目筛后再次置于摇摆混合器中混合10±2分钟。所得混合物用3/4英寸平冲冲压得到1±0.2g重的冲压物，硬度为15-20SCU。这些冲压所得物需通过10目和20目筛。
第二部分用于压片的硬脂酸镁(0.3mg)与冲压所得物一起置于摇摆混合器中混合10±2分钟。得到的混合物用3/16英寸圆的、无花纹的、深凹冲压成所需重量和3-6SCU硬度的片剂。
每100g包50mg ddI片剂的膜包衣混悬液加大约50g水，将水置于有搅拌功能的合适容器中。随着缓慢地搅拌水，33.33gEudragit L-30-D-55慢慢加入其中。加水之前，Eudragit L-30-D-55要过60目筛。
继续搅拌下，将1.50g邻苯二甲酸二乙酯加到水/Eudragit混合物中直至完全溶解其中。随着搅拌，缓慢加入足够量的氢氧化钠溶液(0.1-1N)使混悬液的pH值至5.0。继续搅拌下，补足处方量的水，再搅拌10分钟。
使用带有顶端喷雾的流化床装置进行片剂包衣过程，该装置还有合适分布的塔板以使中央的产品(片剂)流化。包衣方法中所使用的条件如下：
装料                         250g
加热装置                     60℃
通风装置                     14
入口温度                     50℃
预热时间                     5分钟
喷雾速率.前5分钟             4g/分钟
喷雾速率.最终                8g/分钟
喷嘴口                       1.1mm
空气体积                     120
出口温度                     36℃
增重                         8％
最终在通风装置10下干燥10分钟
包衣前，片剂在包衣装置中预热至45-50℃。据测定入口温度为50±2℃是合适的。调整喷雾速率以获得均匀的包衣并适当干燥。8±0.5％的膜层增重是足够的。包衣后，片剂在大约50℃的入口温度下干燥10分钟。
所形成的肠溶衣产品可提供良好的抗胃酸(pH3)破坏的作用，且在pH高于5条件下很好地释放ddI。

Claims (27)

1.一种肠溶衣药物组合物，它包括：
(a)片剂形式的片芯，该片芯含有一种酸不稳定的药物，即2’，3’-二脱氧肌苷；和
(b)包被所述片剂的肠溶衣，所述肠溶衣包含肠溶衣聚合物即甲基丙烯酸共聚物和增塑剂，并进一步包含碱化剂，其中所述肠溶衣在pH值4.5～5.5的水溶液中开始溶解，该组合物在片芯和肠溶衣之间没有保护性底包衣层，并且含有肠溶衣材料的混悬液的pH为4.9-5.4。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述碱化剂为NaOH。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述碱化剂选自氢氧化钾，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，氧化镁和氢氧化镁。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述肠溶衣聚合物包含由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯衍生的阴离子共聚物的丙烯酸树脂水分散体，在所述阴离子共聚物中，游离羧酸基与酯的比例为1∶1，该阴离子共聚物的平均分子量大约为250,000，并以包含30％w/w干固体物质的水分散体形式提供。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，甘油三乙酸酯，tributyl sebecate，或聚乙二醇。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述片芯进一步包含粘合剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸钾或藻酸钠。
9.权利要求7的药物组合物，其中所述粘合剂为微晶纤维素。
10.权利要求7的药物组合物，其中所述片芯进一步包含润滑剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
12.权利要求7的药物组合物，其中所述片芯进一步包含崩解剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述崩解剂选自淀粉羟基乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，玉米淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述崩解剂为淀粉羟基乙酸钠。
15.权利要求1的药物组合物，它具有下列组分：
材料                              重量％
片芯
药物2’3’-二脱氧肌苷             1-100
微晶纤维素                        0-40
淀粉羟基乙酸钠                    0-6
硬脂酸镁                          0-3
包衣材料
Eudragit L-30-D-55                2-30
邻苯二甲酸二乙酯                  0.5-6.0，
其中片芯中各组分重量百分比之和为100％，包衣材料中各组分重量百分比之和为100％。
16.权利要求1的药物组合物，其中所述片剂包含足以获得每天两次给药剂量的2’，3’-二脱氧肌苷。
17.权利要求1的药物组合物，其中所述片剂包含足以获得每天一次给药剂量的2’，3’-二脱氧肌苷。
18.一种制备肠溶衣片剂的方法，它包括：
(a)将酸不稳定药物2’，3’-二脱氧肌苷与可有可无的赋形剂混合，形成适用于制片的混合物；
(b)将所述混合物压制成片芯；
(c)将肠溶衣聚合物甲基丙烯酸共聚物和增塑剂与碱化剂混合形成在pH值4.5-5.5的水溶液中开始溶解的肠溶衣材料，其中含有肠溶衣材料的混悬液的pH为4.9-5.4；和
(d)将所述片芯用所述肠溶衣材料包衣。
19.权利要求18的方法，其中所述混合物包含酸不稳定性药物，粘合剂，润滑剂和崩解剂。
20.权利要求18的方法，其中所述片剂的硬度为3-6SCU。
21.权利要求18的方法，其中所述肠溶衣材料的制备进一步包括：
(a)将肠溶衣聚合物与水混合形成聚合物/水混合物；
(b)将增塑剂与步骤(a)的混合物混合；和
(c)将碱化剂与步骤(b)中得到的混合物混合以使混合物的pH升高到4.9-5.4。
22.权利要求18的方法，其中所述包衣步骤(d)进一步包括下列步骤：
(a)将所述片芯在流化床喷雾装置中预热到45-50℃；
(b)将所述片芯用所述肠溶衣材料喷雾以将片芯用肠溶衣材料包衣；和
(c)将所述包衣片剂干燥。
23.权利要求19的方法，其中所述粘合剂为微晶纤维素。
24.权利要求19的方法，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
25.权利要求19的方法，其中所述崩解剂为淀粉羟基乙酸钠。
26.权利要求18的方法，其中所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。
27.权利要求18的方法，其中所述甲基丙烯酸聚合物为Eudragit L-30-D-55。
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