NL8602466A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

«E._ i* » ' - Farmaceutisch preparaat - ...

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die de 1-acetoxyethylester van cefuroxim met de goedgekeurde naam "cefuroximaxetil" bevatten.

Cefuroxim is , zoals beschreven in het 5 Britse octrooischrift 1.453.049, een waardevol breed-spectrum antibioticum , gekenmerkt door hoge aktiviteit tegen een groot aantal gram-positieve en gram-negatieve microorganismen, welke eigenschap nog versterkt wordt door de zeer grote stabiliteit van de verbinding ten opzichte van . J^-lactamases welke door een 10 reeks gram-negatieve microorganismen gevormd worden. Cefuroxim en zouten ervan zijn voornamelijk van belang als injekteerbare antibiotica, aangezien zij slecht uit het maag-darmkanaal . «geabsorbeerd worden.

In het Britse octrooischrift 1.571.683 15 wordt beschreven, dat verestering van de carbóxylgroep van cefuroxim als een 1-acetoxyethylester tot cefuroximaxetil de doeltreffendheid verbetert bij orale toediening. De aanwezigheid van de 1-acetoxyethyl veresterende groep leidt tot belangrijke absorptie van de verbinding uit het maag-darmkanaal, waarna de 20 veresterende groep gehydrolyseerd wordt door enzymen welke bijvoorbeeld in serum en lichaamsweefsels aanwezig zijn onder verkrijging van het antibiotisch aktieve zuur. Het is bijzonder voordelig cefuroximaxetil in een amorfe vorm te gebruiken, zoals beschreven wordt in het Britse octrooischrift 2.127.401.

25 Cefuroximaxetil heeft dan ook de waarde- / volle therapeutische mogelijkheden van cefuroxim vergroot door een vorm van het antibioticum te verschaffen die oraal toegediend kan worden in plaats van alleen door injektie.

Een doelmatig middel om cefuroximaxetil 30 voor orale toediening te presenteren is als een tablet. Cefuroxim 3602456 - 2 - axetil heeft echter een. uiterst bittere smaak,welke lang!'blijft en niet voldoende gemaskeerd kan worden door de toevoeging van zoetstoffen en smaakstoffen. Om cefuroximaxetiltabletten te i verschaffen die niet het nadeel van de bittere smaak hebben, 5 is het noodzakelijk gebleken tabletten te gebruiken die met een film bekleed zijn.

Wanneer cefuroximaxetiltabletten op conventionele wijze met een film bekleed werden , bleek, dat ze voldeden aan de standaarduiteenvalproeven (met schijven) die beschreven worden in de Britse en Amerikaanse Farmacopeeën /British Pharmacopeia (1980) XIIA, ΔΙΙ3 jünited States Pharmacopeia XXI, p 1243J . Gevonden werd echter, dat wanneer dergelijke met film beklede tabletten aan menselijke vrijwilligers toegediend werden , lage absorptieniveaus van cefuroximaxetil uit het , 1-5 maag-darmkanaal verkregen werden.

Gevonden is nu, dat wanneer cefuroxim· axetil eenmaal in kontakt staat met waterige media , het een gelatineachtige massa kan vormen. Dit geleringseffekt is tempera-tuurafhankelijk, maar treedt op bij temperaturen van ongeveer 20 37°C, d.w.z. bij de fysiologische temperaturen waarbij het uit eenvallen van oraal toegediende tabletten plaats heeft.

Voort is gevonden, dat, met het betrekkelijk langzame doordringen van vocht door de filmbekleding naar de kern wat optreedt bij toediening van cefuroximaxetiltabletten voorzien van een 25 conventionele filmbekleding, het in de tabletkem aanwezige cefuroximaxetil kan geleren. Deze gelvorming maakt dat de tabletkem slecht uiteenvalt en dat het cefuroximaxetil derhalve / slecht oplost; de absorptie uit het maag-darmkanaal wordt derhalve sterk verminderd. Dit treedt op met zowel de kristallijne 30 als de amorfe vormen van cefuroximaxetil die hierboven vermeld i werden.

Voorts is nu ontdekt, dat het probleem van de gelvorming overwonnen ai ώ grote biobeschikbaarheid van 8602461 e i - 3 - cefuroximaxetil gehandhaafd kan worden door bereiding van een met een film bekleed tablet, waarbij, bij kontakt met maag-darm-vloeistof, de filmbekleding zeer snel breekt, waarna de kern onmiddellijk uiteenvalt, zodat het cefuroximaxetil in het 5 maag-darmkanaal zich kan verspreiden en oplossen voordat enig geleringseffekt kan optreden.

Voltens een kenmerk van de uitvinding wordt derhalve een farmaceutisch tablet voor orale toediening verschaft, dat bestaat uit een tabletkem die een doeltreffende in hoeveelheid cefuroximaxetil als werkzaam bestanddeel bevat en / een filmbekleding die dient om de bittere smaak van cefuroximaxetil bij orale toediening te maskeren, waarbij de filmbekleding een breektijd van minder dan 40 sec, bij voorkeur minder dan 25 sec en met grotere voorkeur minder dan 15 sec heeft, gemeten 15 met de breekproef zoals hierin gedefinieerd wordt, en de tablet-kern onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de filmbekleding bij dé genoemde breekproef.

Bij de hierin gedefinieerde breekproef wordt het met een film beklede tablet geplaatst in een bekerglas 20 met ongeconcentreerd zoutzuur (0,07 M) bij 37°C. De breektijd wordt gemeten als de tijd welke verloopt voordat de kern van het tablet voor het eerst zichtbaar wordt voor het blote oog door de opengebroken filmbekleding . De figuren 1 tot 8 van de bijgaande tekeningen tonen het breken van de filmbekleding 25 gevolgd door het onmiddellijke uiteenvallen van de kern van een met een film bekleed tablet volgens de uitvinding met een breektijd van minder dan ongeveer 5 sec.

Het is nuttig gebleken de filmbekledingen van tabletten volgens de uitvinding te definiëren uitgedrukt 30 in gemiddelde breektijden voor representatieve ladingen met filmbeklede tabletten.

i

Derhalve wordt volgens nog een kenmerk van de uitvinding een farmaceutisch tablet voor orale toediening 8602466 # * - 4 - verschaft, dat bestaat uit een tabletkem die een doeltreffende hoeveelheid cefuroximaxetil als werkzaam bestanddeel bevat en een filmbekleding die dient om de bittere smaak van cefuroximaxetil bij orale toediening te maskeren, waarbij de 2 filmbekleding een gemiddelde breektijd voor een lading van 20 tabletten van minder dan 35 sec, bij voorkeur minder dan 25 sec en met grotere voorkeur minder dan 15 sec heeft, gemeten met de breekproef zoals hierin gedefinieerd wordt, en de tabletkem onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de film-!Q bekleding bij de genoemde breekproef.

Volgens nog een ander kenmerk van de uitvinding wordt een farmaceutisch tablet voor orale toediening verschaft,dat bestaat uit een tabletkem die een doeltreffende hoeveelheid cefuroximaxetil als werkzaam bestanddeel bevat en / ,|5 een filmbekleding die dient om de bittere smaak van cefuroximaxetil bij orale toediening te maskeren, waarbij de filmbekleding een gemiddelde breektijd voor een lading van 100 tabletten van minder dan 30 sec, bij voorkeur minder dan 20 sec en met grotere voorkeur minder dan 12 sec heeft, gemeten met de breekproef 20 zoals hierin gedefinieerd wordt, en de tabletkem onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de filmbekleding bij de genoemde breekproef.

Om filmbekledingen te verkrijgen die snel breken volgens de onderhavige uitvinding, verdient het 22 de voorkeur een betrekkelijk dunne bekleding van de filmvormende samenstelling op de tabletkem aan te brengen. Om tabletkemen te verkrijgen die onmiddellijk na het breken van de filmbekleding bij de breekproef uiteenvallen, is het doelmatig in de kern een doeltreffende hoeveelheid van een middel dat het uiteenvallen 20 bevordert op te nemen.

Volgens nog een ander kenmerk van de uitvinding wordt derhalve een werkwijze verschaft voor de bereiding van een met een film bekleed tablet volgens de uitvin- 8602466 m i - 5 - ding zoals hierboven gedefinieerd, waarbij men een cefuroxim axetil bevattende tabletkem met een filmvormende samenstelling bekleedt, waarbij men de genoemde filmvormende samenstelling in een zodanige hoeveelheid aanbrengt dat de breektijd van 2 het met een film beklede tablet overeenkomt met de hierboven gedefinieerde uitvinding, en waarbij de tabletkern een doeltreffende hoeveelheid bevat van een middel dat het uiteenvallen bevordert, waardoor de tabletkem onmiddellijk na het breken van de filmbekleding bij de hierin gedefinieerde IQ breekproef uiteenvalt.

De filmvormende samenstelling is bij voorkeur een waterige oplossing van een in water oplosbaar filmvormend middel, maar oplossingen van filmvormende middelen in andere oplosmiddelen kunnen desgewenst gebruikt worden.

Het filmvormende middel kan bijvoorbeeld een polymeer met geschikte filmvormende eigenschappen zijn, en dergelijke polymeren hebben bij voorkeur een aantal-gemiddeld moleculair-gewicht van niet meer dan 15000. Filmvormende middelen die gebruikt kunnen worden, zijn bijvoorbeeld hydroxyalkyl-2Q celluloses (bijvoorbeeld hydroxypropylcellulose , of hydroxy- propylmethylcelluloses zoals hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 of hydroxypropylmethylcellulose 15) en andere op cellulose gebaseerde polymeren (bijvoorbeeld hydroxypropoxy- en methyl-ethers op cellulosesubstraten, zoals Sepifilm 002) die zowel 25 in waterige als niet-waterige oplosmiddelsystemen gebruikt kunnen worden; alkyleelluloses zoals methyl- of ethylcellulose, die in waterige systemen gebruikt kunnen worden; polyvinyl-pyrrolidon (waterige of niet-waterige oplosmiddelen); polyvinyl-acetaatftalaat, schellak en zeïne (die alle niet-waterige 2Q oplosmiddelsystemen vereisen); en polymeersystemen gebaseerd op methacrylzuur en esters daarvan, zoals Eudragit E en Eudragit E30D. Hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 heeft in het 8602456

' J

- 6- bijzonder de voorkeur.

De filmvormende samenstellingen kunnen eveneens doelmatig excipienten zoals weekmakers bevatten (bijvoorbeeld propyleenglycol, polyethyleenglycol, glycerol en 5 sorbitol , die alle in waterige systemen gebruikt kunnen worden; glyceroltriacetaat, diethylftalaat en triethylcitraat, die alle in niet-waterige systemen gebruikt kunnen worden), conserveermiddelen^ bijvoorbeeld methyl- en propylhydroxy- benzoaten ) en kleurstoffen (bijvoorbeeld titaandioxyde pigmenten met verflakkleurstoffen en ijzeroxyde pigmenten). Het opnemen van dergelijke excipienten vermindert in het algemeen de treksterkte van filmbekledingen welke gevormd zijn onder toepassing van de filmvormende samenstellingen, en dit heeft als nuttig gevolg dat ook de breektijd van de filmbekledingen 15 verminderd wordt, waardoor filmbekledingen met grotere dikte • gebruikt kunnen worden, terwijl toch de volgens de uitvinding vereiste breektijden verschaft worden. Het gewicht van de op de tabletten aangebrachte filmbekledingen volgens de uitvinding 2 bedraagt bij voorkeur 1 mg per 10 tot 70 mm , en met grotere 2 * 20 voorkeur 1 mg per 12 tot 35 mm , van de oppervlakte van het tablet.

De tabletkern kan zodanig samengesteld worden, dat deze onmiddellijk na het breken van de filmbekleding uiteenvalt, onder toepassing van in de techniek algemeen 25 bekende methoden. Dit kan in het algemeen bereikt worden door toepassing van middelen die het uiteenvallen bevorderen.

Middelen die het uiteenvallen bevorderen die gebruikt kunnen worden teneinde de gewenste eigenschappen te verschaffen, zijn bijvoorbeeld aardappelzetmeel, natriumzetmeelglycolaat, 20 ontvet sojabonenextract, verknoopt polyvinylpyrrolidon en verknoopte carboxymethylcelluloses, waarbij natriumcarboxymethyl-celluloses (natriumcroscarmellose) in het bijzonder de voorkeur 160 2468 _ t - 7 - heeft. De tabletfcemen bevatten doelmatig 2-15 gew.% van het middel dat het uiteenvallen bevordert, bij voorkeur 4-10 gew.%.

Voorheelden van andere farmaceutisch 5 aanvaardbare excipienten die in de kern van de met een film beklede tabletten volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn, zijn bindmiddelen, bijvoorbeeld tevoren gegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon en hydroxypropylmethylcelluloses zoals hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6; vulstoffen, 10 bijvoorbeeld zetmeel , lactose, microkristallijne cellulose en calciumfosfaten; glijmiddelen en vloeihulpmiddelen, bijvoorbeeld gehydrogeneerde plantaardige oliën, talk en silicium-dioxyde ; en bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld natrium-laurylsulfaat.

15 De tabletkemen kunnen doelmatig bereid worden door het werkzame bestanddeel en de excipienten met elkaar m te mengen, gevolgd door samendrukking (bijvoorbeeld met een wals) tot vellen of direkte samenpersing tot tabIetstaven.

De samengedrukte vellen of tabletstaven kunnen vervolgens 20 afgebroken worden onder vorming van granules. Granulering kan bijvoorbeeld bereikt worden door de tabletstaven of samengedrukte vellen door een zeef of een trillende granuleerinrichting te laten gaan. De granules kunnen desgewenst met toegevoegde excipienten gemengd worden, bijvoorbeeld middelen die het 25 uiteenvallen bevorderen en vloeihulpmiddelen, voordat zij tot tabletkernen samengeperst worden onder toepassing van bijvoorbeeld conventionele stansstempels ter verkrijging van het gewenste kerngewicht.

De tabletkern kan met de filmvormende 30 samenstelling bekleed worden onder toepassing van in de techniek algemeen bekende methoden met water of oplosmiddel. De tabletten kunnen in conventionele bekledingsmachines bekleed worden , zoals de Manesty Accelacota, de Driam-bekledingsmachine of de 1502456

V V

- 8 -

Hi-bekledingsmachine. Wanneer bijvoorbeeld een 24" Manesty Accelacota met een belading van 44000 tabletten zoals beschreven in voorbeeld I gebruikt wordt, bedraagt de snelheid waarmee de filmvormende samenstelling op de tabletkern aangebracht 5 wordt doelmatig 10-40 ml/min , bij voorkeur 20-30 ml/min , teneinde een boven vermeld voorkeursgewicht aan filmbekleding te verkrijgen. De temperatuur van de inkomende lucht wordt doelmatig ingesteld op 40-70°C , bij voorkeur op 50-55°C.

10 De vochtigheid van de inkomende lucht bedraagt doelmatig ten hoogste 30% relatieve vochtigheid . Het zal duidelijk zijn voor deskundigen, dat hét bekleden zodanig gecontroleerd wordt dat het binnen de bovengenoemde parameters uitgevoerd wordt ter vermijding van te sterke bevochtiging met als gevolg een plaatselijk 15 uiteenvallen en de vorming van putjes in het oppervlak, en van te sterke droging tijdens het sproeien met als gevolg een slechte bedekking ‘door de verminderde aanhechting van de m droge druppeltjes. Het zal duidelijk zijn, dat modificatie van de Manesty Accelacota uitrusting, bijvoorbeeld door de 20 opstelling van de regeltong te wijzigen, of het gebruik van een andere uitrusting de optimale omstandigheden voor de vorming van de filmbekledingen kan wijzigen.

De beklede tabletten kunnen gedroogd worden, bijvoorbeeld door ze in de bekledingsmachine na het 25 bekleden achter te laten, of door ze over te brengen naar een droogoven of een hete-luchtdroger.

Het in de tabletkemen opgenomen cefuroxim axetil is bij voorkeur in amorfe toestand aanwezig, zoals in het Britse octrooischrift 2.127.401 beschreven wordt.

30 ·" De tabletten volgens de uitvinding bevatten bij voorkeur 30-95 gew.% , en bij voorkeur 50-85 gew.% cefuroximaxetil. Elke tabletkern bevat doelmatig 50-500 mg cefuroxim als cefuroximaxetil. Doses die gebruikt worden voor 3602466 . _____...

- 9 - behandeling van mensen bedragen kenmerkend 100-3000 mg cefuroxim per dag, bijvoorbeeld 250-2000 mg cefuroxim per dag voor volwassenen en 125-1000 mg cefuroxim per dag voor kinderen, hoewel de precieze dosis onder andere afhangt van 5 de toedieningsfrequentie.

Het in de voorbeelden gebruikte ceferoximaxetil was zeer zuiver en amorf materiaal dat bereid / werd zoals beschreven in het Britse octrooischrift 2.127.401.

Opaspray -pigmenten zijn gebaseerd op 10 titaandioxyde met verflakkleurstoffen,en werden geleverd door

Colorcon Ltd te Orpington, Kent, Engeland.

Alle hierin genoemde percentages zijn gewichtspercentages tenzij anders aangegeven wordt,

15 Voorbeeld I

Tabletkem „ mg / tablet

Cefuroximaxetil equivalent aan 125,00 mg cefuroxim

Microkristallijne cellulose 47,51 2q Natriumcroscarmellose type A 20,00

Natriumlaurylsulfaat 2,25 - Siliciumdioxyde 0,63

Gehydrogeneerde plantaardige olie 4,25 25 Alle bestanddelen met uitzondering van het siliciumdioxyde en de helft van de natriumcroscarmellose werden met elkaar gemengd en met een wals samengedrukt. Het samengedrukte materiaal werd met behulp van een trillende granuleerinrichting verpoederd en de verkregen granules werden 2q gemengd met de resterende excipienten en vervolgens met een conventionele tabletteermachine samengeperst.

-360 2 466 - to -

Filmvormea.de samenstelling % w/v

Hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 10,00

Propyleenglycol 0,60

Methylhydroxybenzoaat 0,10 ^ Opaspray wit m-1-7120 7,00

Propylhydroxybenzoaat 0,08

Gedestilleerd water tot 100%

De filmvormende samenstelling werd ,|q bereid door de bestanddelen in gedestilleerd water te dispergeren.

Het mengsel werd vervolgens aangebracht op ongeveer 44000 tabletten in een 24" Manesty Accelacota met een beoogd 2 bekledingsgewicht van ongeveer 1 mg per 27 mm op de tabletten.

De snelheid waarmee de filmvormende samenstelling aangebracht ^2 werd, werd gehandhaafd tussen 20 en 30 ml/min en de temperatuur , van de inkomende lucht werd gehandhaafd tussen 50 en 55 °C, en de vochtigheid van de inkomende lucht werd beneden 30% gehouden.

De snelheid van aanbrengen en de temperatuur van de inkomende lucht werden zonodig binnen de bovengenoemde trajekten aange-2Q past tijdens de loop van de sproeibewerking ter vermijding van ofwel te sterke bevochtiging ofwel te sterke droging zoals hiervoor beschreven is.

De gemiddelde breektijd van de filmbe-kleding (100 tabletten) =4,9 sec.

25

Voorbeeld II

Tabletkern mg/ tablet

Cefuroximaxetil equivalent aan 250,00 mg cefuroxim

Microkristallijne cellulose 95,02 30 Natriumcroscarmellose type A 40,00

Natriumlaurylsulfaat 4,50

Siliciumdioxyde 1,25

Gehydrogeneerde plantaardige olie 8,5 8602466

Im» _ ____ * - 11 -

Alle bestanddelen met uitzondering van het siliciumdioxyde en de helft van de natriumcroscarmellose werden met elkaar gemengd en met behulp van een wals samengeperst. Het samengeperste materiaal werd verpoederd met 5 behulp van een trillende granuleerinrichting en de verkregen korreltjes werden gemengd met de resterende excipienten en vervolgens met een conventionele tabletteermachine samengeperst. Filmvormende samenstelling % w/v

Hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 10,00 ^ Propyleenglycol 0,60

Methylhydroxybenzoaat 0,10

Opaspray blauw M-1-4395B 12,00

Propylhydroxybenzoaat 0,08

Gedestilleerd water tot 100% 15 " De filmvormende samenstelling werd bereid door de bestanddelen in gedestilleerd water te dispergeren.

Het mengsel werd vervolgens op ongeveer 22000 tabletten aangebracht in een 24,T Manesty Accelacota met een beoogd bekledings- , 2 20 gewicht van ongeveer 1 mg per 32 mm op de tabletten onder dezelfde omstandigheden als in voorbeeld 1.

De gemiddelde breektijd van de film-bekleding (100 tabletten) =3,5 sec.

25 Voorbeeld III

Tabletkern mg/tablet

Cefuroximaxetil equivalent.aan 250,00 mg cefuroxim

Microkristallijne cellulose 94,55

Natriumcroscarmellose type A 15,50

Natriumlaurylsulfaat 4,50

Siliciumdioxyde 1,25 3602466

i V

- 12 -(vervolg)

Gehydrogeneerde plantaardige olie 8,50

Alle bestanddelen behalve het silicium- dioxyde worden met elkaar gemengd en met behulp van een wals samengedrukt. Het samengeperste materiaal wordt verpoederd met behulp van een trillende granuleerinrichting, en de verkregen korreltjes worden gemengd met het siliciumdioxyde en met behulp van een conventionele tabletteermachine samengeperst.

Filmvormende samenstelling , % w/v 1Q - - ïïydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 10,00

Propyleenglycol 0,60

Methylhydroxybenzoaat 0,10

Propylhydroxybenzoaat 0,08 15 Opaspray blauw M-1-4395B 12,00 » Gedestilleerd water tot 100%.

De filmbekleding wordt bereid door de bestanddelen in gedestilleerd water te dispergeren. De tabletten worden: .bekleed onder toepassing van de in de voorbeelden I en ΓΙ 20 beschreven filmbekledingsmethode met een beoogd bekledingsgewicht 2 van ongeveer 1 mg per 32 mm .

Voorbeeld IV

Tabletkem mg/tab let 25 ,

Cefuroximaxetil equivalent aan 500,00 mg cefuroxim

Microkristallijne cellulose 190,04

Natriumcroscarmellose type A 80,00

Natriumlaurylsulfaat 9,00

Siliciumdioxyde 2,50 30

Gehydrogeneerde plantaardige olie 17,00 3602466 * - 13 -

Alle bestanddelen met uitzondering van het silieiumdioxyde en de helft van de natriumcroscarmellose werden met elkaar gemengd en met behulp van een wals samengedrukt. Het s amen gedrukt e materiaal werd verpoederd met behulp van 5 een trillende granuleerinrichting en de verkregen korreltjes werden gemengd met de resterende excipienten, en vervolgens met een conventionele tabletteermachine samengeperst.

Filmvormende samenstelling % w/v_

Hydroxypropylmethylcellulose 5 of 6 10,00 10

Propyleenglyco1 0,60

MethyIhydroxybenzoaat 0,10

Opaspray blauw M-1-4399 12,00

PropyIhydroxybenzoaat 0,08

Gedestilleerd water tot 100% 15

De filmvormende samenstelling werd bereid door de bestanddelen in gedestilleerd water te dispergeren. Het mengsel werd vervolgens aangebracht op ongeveer 11000 tabletten in een 24” Manesty Accelacota met een beoogd bekledings- 20 2 gewicht van ongeveer 1 mg per 27 mm op de tabletten onder dezelfde omstandigheden als in voorbeeld I.

De gemiddelde breektijd van de filmbekle- ding (100 tabletten ) = 2,5 sec.

25 3802466

Claims (25)

1. Farmaceutisch tablet voor orale toediening, met het kenmerk, dat het bestaat uit een tabletkem die een doeltreffende hoeveelheid cefuroxim axetil als werkzaam bestanddeel bevat en een filmbekleding die dient om de bittere 5 smaak van cefuroxim axètil bij orale toediening te maskeren, waarbij de filmbekleding een breektijd van minder dan 40 sec heeft,, gemeten met de breekproef zoals hierin gedefinieerd wordt, en de tabletkern onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de filmbekleding bij de genoemde breekproef.

2. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de breektijd van de filmbekleding minder dan 25 sec is.

3. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de breektijd van de filmbekleding 15 minder dan 15 sec is.

4. Farmaceutisch tablet voor orale toediening, met het kenmerk, dat het bestaat uit een tabletkern die een doeltreffende hoeveelheid cefuroxim axetil als werkzaam bestanddeel bevat en een filmbekleding die dient om de bittere 20 smaak van cefuroxim axetil bij orale toediening te maskeren, waarbij de filmbekleding een gemiddelde breektijd voor een lading van 20 tabletten van minder dan 35 sec heeft, gemeten met de breekproef zoals hierin gedefinieerd, en de tabletkern onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de filmbekleding bij 25 de genoemde breekproef.

5. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de gemiddelde breektijd voor een lading van 20 tabletten minder dan 25 sec is.

6. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 30 §802468 .-15- « 5, met het kenmerk, dat de gemiddelde breektijd voor een lading van 20 tabletten minder dan 15 sec is .

7. Farmaceutisch tablet voor orale toediening, met het kenmerk, dat het bestaat uit een tabletkem ^ die een doeltreffende hoeveelheid cefuroxim axetil als werkzaam .bestanddeel bevat en een filmbekleding die dient om de bittere smaak van cefuroxim axetil bij orale toediening te maskeren, waarbij de filmbekleding een gemiddelde breektijd voor een lading van 100 tabletten van minder dan 30 sec heeft, gemeten met de ^ breekproef zoals hierin gedefinieerd, en de tabletkem onmiddellijk uiteenvalt na het breken van de filmbekleding bij de genoemde breekproef.

8. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de gemiddelde breektijd voor een lading 15 · van 100 tabletten minder dan 20 sec is.

9. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de gemiddelde breektijd voor een lading van 100 tabletten minder dan 12 sec is.

10. Farmaceutisch tablet volgens één van 20 de voorgaande conclusies, met het kenmerk,dat de filmbekleding een hydroxyalkylcellulose als een filmvormend middel omvat.

11. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het filmvormende middel een hydroxy- propylmethylcellulose is. 25

12. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het filmvormende middel hydroxypropylmethyl-eellulose 5 of 6 is.

13. Farmaceutisch tablet volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het gewicht van 30 2 de filmbekleding 1 mg per 10 tot 70 mm van de oppervlakte van het tablet is.

14. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het gewicht van de filmbekleding 8602468 2 -4. ·β- - 16 - 1 mg per 12 tot 35 mm van de oppervlakte van het tablet is.

15. Farmaceutisch tablet volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de tabletkern cefuroxim axetil in amorfe vorm bevat.

16. Farmaceutisch- tablet volgens één van de voorgaande conclusies , met het kenmerk, dat het 30-95 gew.% cefuroxim axetil bevat.

17. Farmaceutische tablet volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het 50-85 gew.% cefuroxim axetil 10 bevat.

18. Farmaceutisch tablet volgens één van de voorgaande conclusies , met het kenmerk, dat het 50-500 mg cefuroxim als cefuroxim axetil in de tabletkern bevat.

19. Farmaceutisch tablet volgens één 15 van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de tabletkern een middel dat het uiteenvallen bevordert, bevat.

20. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het middel dat het uiteenvallen bevordert een verknoopte carboxymethylcellulose is.

21. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch tablet volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij men een cefuroxim axetil bevattende tabletkern met een filmvormende samenstelling bekleedt,waarbij men de genoemde filmvormende samenstelling in een zodanige hoeveelheid 25 aanbrengt dat de breektijd van het met een film beklede tablet gelijk is aan de breektijd volgens één van de conclusies 1-9, en waarbij de tabletkern een doeltreffende hoeveelheid bevat van een middel dat het uiteenvallen bevordert, waardoor de tabletkern onmiddellijk na het breken van de filmbekleding bij de 30 hierin gedefinieerde breekproef uiteenvalt.

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de tabletkern vervaardigd wordt door korreltjes 3802486 - 17 - —·' WW samen te persen die cefuroxim axetil en één of meer farmaceutische dragers of excipienten bevatten.

23. Werkwijze volgens conclusie 21 of 22, met het kenmerk, dat de korreltjes een middel dat het 5 uiteenvallen bevordert , bevatten.

24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, met het kenmerk, dat voorafgaand aan het samenpersen een middel dat het uiteenvallen bevordert gemengd wordt met de korreltjes.

25. Werkwijze volgens één van de conclusies 21-24, met het kenmerk, dat de filmvormende samenstelling een waterige oplossing van een in water oplosbaar filmvormend middel is. 15 -o-o-o-o-o- 5602466