NO173636B

NO173636B - Fremgangsmaate ved fremstilling av overtrukne cefuroxim tabletter med kort bruddtid

Info

Publication number: NO173636B
Application number: NO86863863A
Authority: NO
Inventors: Jamshed Anwar; David Samuel Deutsch
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1986-09-29
Publication date: 1993-10-04
Also published as: IE59089B1; SE8604114L; CA1282331C; ES2002382A6; DK175349B1; GB8524001D0; AU6323286A; US4897270A; SE8604114D0; GR862464B; NO863863D0; GB2181052B; KR940000233B1; NO863863L; DK462486A; PH25702A; JPS62123118A; FR2591597B1; IL80165A; EP0223365A2

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte av den art som er angitt i krav l's ingress.

Cefuroxim, som beskrevet i britisk patent nr. 1453049, er et verdifult bred-spektret antibiotikum karakterisert ved høy aktivitet mot en rekke gram-positive og gram-negative mikroorganismer, og denne egenskap forsterkes av den meget høye stabilitet til denne forbindelse ovenfor ±-laktamaser som fremstilles av en rekke gram-negative mikroorganismer. Cefuroxim og dens salter er hovedsaklig av verdi som inji-serbare antibiotika da de absorberes dårlig fra mave-tarm kanalen.

Det er funnet at forestring av karboksylgruppen i cefuroxim som en 1-acetoksyetylester for å danne cefuroxim forbedrer effektiviteten ved oral administrering som beskrevet i britisk patent nr. 1571683. Nærværet av 1-acetoksyetylester-gruppen resulterer i merkbar absorbsjon av forbindelsen fra mave-tarm kanalen, hvoretter den forestrende gruppe hydroly-seres av enzymer som foreligger for eksempel i serum og blodvev for å danne den antibiotisk aktive syre. Det er særlig fordelaktig å anvende cefuroxim axetil i en amorf form som beskrevet i britisk patent nr. 2127401.

Cefuroxim axetil har derfor utvidet det verdifulle terapeut-iske potensial til cefuroxim ved å frembringe en tilgjenge-lig form av antibiotikum som kan administreres oralt fremfor kun ved injeksjon.

En hensiktsmessig måte å frembringe cefuroxim axetil for oral administrering er som en tablett. Dog har cefuroxim axetil en meget bitter smak som er langvarig og som ikke kan dekkes tilstrekkelig ved tilsetning av søtstoffer og smaks-stoffer. For å frembringe tabletter av cefuroxim axetil som ikke har den betraktelige ulempe av bitter smak, har det vært funnet nødvendig å anvende tabletter som er filmbelagt. Når tabletter av cefuroxim axetil ble filmbelagt på vanlig måte, ble det funnet at de fulgte standard oppløsningsforsøk (med plater) som beskrevet i British og United States Pharmacopeias $British Pharmacopeia (1980) XIIA, AII3; United States Pharmacopeia XXI, side 1243?. Det ble dog funnet at slike med filmbelagte tabletter ble administrert til frivillige ble det oppnådd lave nivåer av absorpsjon av cefuroxim axetil fra mave-tarm kanal.

Det er nå funnet av cefuroxim axetil kan danne en gelatin-aktig masse når det kommer i kontakt med vandige media. Denne geleringseffekt er temperaturavhengig, men finner sted ved temperaturer på ca 37°C, dvs ved de fysiologiske temperaturer ved hvilke oppløsning av oralt administrerte tabletter finner sted. Det er videre funnet at med den relativt langsomme gjennomtrengning av fuktighet gjennom filmbelegget til kjernen, som finner sted ved administrering av tabletter av cefuroxim axetil utstyrt med konvensjonelle filmbelegg, kan cefuroxim axetilet som foreligger i tablettkjernen bli gele. Denne geledannelse fører til dårlig oppløsning av tablettkjernen og følgelig til dårlig oppløsning av cefuroxim axetil; slik nedsettes sterkt absorbsjonen fra mave-tarm kanalen. Dette skjer med både de krystallinske og amorfe former av cefuroxim axetil som er nevnt ovenfor.

Det er videre funnet at geleringsproblemet kan unngås og den høye biotilgjengelighet av cefuroxim axetil kan oppretthol-des ved å fremstille en filmbelagt tablett, i hvilken filmbelegget brytes meget raskt etter kontakt med mave-tarm væskene, og ved deretter å oppløse kjernen momentant og slik muliggjøre dispersjon og oppløsning av cefuroxim axetil i mave-tarm kanalen før den geleringseffekt kan oppstå.

I henhold til et trekk ved oppfinnelsen fremstilles en farmasøytisk tablett for oral administrering som inneholder en tablettkjerne inneholdene en effektiv mengde av cefuroxim axetil som aktivt middel og et filmbelegg som tjener for å maskere den bitre smak til cefuroxim axetil etter oral administrering, hvilket filmbelegg har en brytningstid på mindre enn 30 sekunder, fortrinnsvis mindre enn 25 sekunder og mer foretrukket mindre enn 15 sekunder når målt ved brytningsforsøk som beskrevet i det følgende, og tablettkjernen oppløses momentant etter brytning av filmbelegget i nevnte brytningsforsøk.

I brytningsforsøket som definert heri plasseres den filmbelagte tablett i et beger med stillestående saltsyre (0,07 M) ved 37'C. Brytningstiden måles som tiden som går, inntil kjernen i tabletten først blir synlig for øyet gjennom det brutte filmbelegg. Figurene 1-8 på de vedlagte tegninger illustrerer bruddet av filmbelegget påfulgt av den momentane oppløsning av kjernen i en filmbelagt tablett i henhold til oppfinnelsen som har en brytningstid på mindre enn ca 5 sekunder.

Det har vært funnet nyttig å definere filmbeleggene til tabletter i henhold til oppfinnelsen uttrykt som midlere brytningstid for representative batcher av filmbelagte

tabletter.

I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles en farmasøytisk tablett for oral administrering, som består av en tablettkjerne inneholdene en effektiv mengde av cefuroxim axetil som det aktive middel og et filmbelegg, som tjener til å maskere den bitre smak til cefuroxim axetil ved oral administrering, hvis filmbelegg har en gjennomsnittlig brytningstid for en batch på 20 tabletter på mindre enn 35 sekunder, fortrinnsvis mindre enn 25 sekunder og mer foretrukket mindre enn 15 sekunder, når målet ved brytningsforsøket som definert heri og tablettkjernen oppløses momentant etter brytning av filmbelegget i nevnte brytningsforsøk.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles en farmasøytisk tablett for oral administrering som omfatter en tablettkjerne inneholdene en effektiv mengde av cefuroxim axetil som det aktive middel og et filmbelegg som tjener til å maskere den bitre smak til cefuroxim axetil ved oral administrering, hvilket filmbelegg har en gjennomsnittlig brytningstid for en batch på 100 tabletter på mindre enn 3 0 sekunder, fortrinnsvis mindre enn 20 sekunder og mer foretrukket mindre enn 12 sekunder, når målt ved brytningsforsøket beskrevet heri, og tablettkjernen oppløses momentant etter brytning av filmbelegget i nevnte brytnings-forsøk.

For å oppnå filmbelegg som brytes raskt i henhold til foreliggende oppfinnelse er det foretrukket å anvende et relativt tynt belegg av den filmdannende blanding på tablett-kj ernen. For å oppnå tablettkjerner som oppløses momentant etter brytning av filmbelegget i brytningsforsøket, er det hensiktsmessig å innlemme i kjernen en effektiv mengde av et oppløsningsmiddel.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen frem-bringes slik en fremgangsmåte for fremstilling av en filmbelagt tablett i henhold til oppfinnelsen som definert ovenfor, i hvilken en cefuroxim axetil-inneholdene tablett belegges med en filmdannende blanding, hvis filmdannende blanding påføres i en mengde hvorved brytningstiden til den filmbelagte tablett er i henhold til oppfinnelsen som definert ovenfor, og tablettkjernen inneholder en effektiv mengde av oppløsningsmiddel, hvorved den oppløses momentant etter brytning av filmbelegget i brytningsforsøket som definert heri.

Den filmdannende blanding er fortrinnsvis en vandig oppløs-ning av et vannoppløsende, filmdannende middel, men oppløs-ninger av filmdannende midler i andre oppløsningsmidler kan hvis ønsket anvendes. Det filmdannende middel kan feks være en polymer substans med egnede filmdannende egenskaper, såsom polymere substanser som har en gjennomsnittlig molvekt på ikke mer enn 15000. Filmdannende midler som er nyttige omfatter hydroksylakylcellulose (feks hydroksypropylcellu-lose eller hydroksypropylmetylcelluloser så som hydroksypropylmetylcellulose 5 eller 6 eller hydroksyprbpylmetylcellu-lose 15) eller andre cellulosebaserte polymere, feks hydrok-sypropoksy og metyletere til cellulose substratet såsom Sepifilm 002) som kan anvendes både i vandig og ikke-vandig oppløsningssystem; alkylcelluloser såsom metyl- eller etyl-cellulose, hvilket kan anvendes i vandige systemer; polyvinylpyrrolidon (vandig eller ikke-vandig oppløsningsmid-del) ; polyvinylacetat ftalat, skjellakk og zein (som alle krever ikke-vandige oppløsningssystemer); og polymeresyste-met basert på metakrylsyre og estere derav, såsom Eudragit E og Eudragit E30D. Hydroksypropylmetylcellulose 5 eller 6 er særlig foretrukket.

De filmdannende blandinger kan også hensiktsmessig inneholde eksipienter såsom plastiseringsmidler (feks propylen glykol, polyetylen glykol, glycerol og sorbitol, som alle kan anvendes i vandige systemer; glycerol triacetat, dietyl ftalat og trietyl sitrat som alle kan anvendes i ikke-vandige systemer) , preserveringsmidler (feks metyl og propyl hydroksy-benzoatet) og fargestoffer (feks titandioksyd pigmenter med lakkfarger og jernoksydpigmenter). Innlemmelsen av slike eksipienter reduserer generelt strekkfastheten til filmbelegget som dannes under anvendelse av de filmdannende blandinger, og dette har den nyttige effekt at det også nedsetter bruddtiden til filmbeleggene, slik at filmbelegg med større tykkelsen kan anvendes mens de fremdeles frembringer brudd-tider som kreves av foreliggende oppfinnelse. Vekten av filmbeleggene som påføres tablettene i henhold til oppfinnelsen fra fortrinnsvis i området fra 1 mg pr 10 - 70 mm<2>, og mere foretrukket 1 mg pr 12 - 35 mm<2>, av overflatearealet til tabletten.

Fremgangsmåten er således særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del. Ytterligere trekk fremgår av kravene 2-6.

Tablettkjernen kan formuleres slik at det oppløses momentant etter bruddet av filmbelegget under anvendelse av fremgangs-måter som er velkjente i faget. Dette kan ge"herelt oppnås under anvendelse av oppløsningsmidlet. Oppløsningsmidlet som kan anvendes for å frembringe de ønskede oppløsningsegenska-per omfatter feks potetstivelse, natriumstivelse glykolat, avfettede soyabønneekstrakter, fornettede polyvinyl-pyrro-lidion og fornettede karboksymetylcelluloser, idet natrium karboksymetylcelluloser (natrium croscarmellose) omfatter hensiktsmessig fra 2 - 15 vekt-% av oppløsningsmiddel, fortrinnsvis fra 4-10 vekt-%.

Eksempler på andre farmasøytisk akseptable eksipienter som kan foreligge i kjernen til den filmbelagte tablett i henhold til oppfinnelsen er bindemidlet, feks pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropylmetylcellulose, såsom hydroksypropylmetylcellulose 5 eller 6, fyll-stoffer, stivelse, laktose, mikro-krystallin cellulose og kalsium fosfater, fuktemidler og strømningshjelpestoffer, feks hydrogenerte vegetabilske oljer, talkum og silisium-oksyd; og fuktemidler, feks natrium lauryl sulfat. Tablettkjernene kan hensiktsmessig fremstilles ved å blande sammen det aktive middel og eksipientene, påfulgt av sammen-presning (feks valsesammenpresning) for å gi lag- eller direkte sammenpressing for å danne tablettblokker. De sammenpressede lag eller tablettblokker kan deretter brytes ned for å fremstille granuler. Granulering kan oppnås ved feks å føre tablettblokkene eller de sammenpressede lag gjennom en sil eller en oscillasjonsgranulator. Granulene kan, hvis ønsket, blandes med ytterligere eksipienter, feks oppløs-ningsstoffer og flytehjelpestoffer, før de presses sammen til tablettkjernen under anvendelse av f.eks. konvensjonelle stansere for å frembringe den ønskede kjernevekt. Tablettkjernen kan filmovertrekkes med en filmdannende blanding under anvendelse av vandige eller oppløsningsfrem-gangsmåter som er velkjente i faget. Tablettene kan belegges i konvensjonelle belegningsmaskiner, såsom Manesty Accelacota, the Driam belegningsmaskin eller Hi-belegningsmaskin. Når det feks anvendes en 24" Manesty Accelacota med en lad-ning på 44000 tabletter som beskrevet i eksempel 1 nedenfor, vil hastigheten for påføring av den tildannende blanding til tablettkjernen hensiktsmessig ligge i området fra 10-40 ml/min, fortrinnsvis fra 20 - 3 0 ml/min, for å frembringe den foretrukne vekt av filmbelegget som beskrevet ovenfor. Temperaturen på den innkommende luft vil hensiktsmessig kontrolleres til 40 - 70°C, fortrinnsvis til 50 - 55°C. Fuktigheten i den innkommende luft vil hensiktsmessig være opptil 30% relativ fuktighet. Det vil være klart for fagfolk at belegningstrinnet kontrolleres innenfor de ovenfor nevnte parametere for å unngå overfukting med følgende lokale opp-løsning og overflateuthuling og overtørking under spraying med etterfølgende dårlig dekning grunnet redusert adhesjon av de tørre dråper. Det vil være klart at modifisering av Manesty Accelacota utstyret, feks ved å bytte ut avbøyeren, eller å anvende et annet utstyr kan forandre de optimale betingelser for fremstilling av filmbeleggene.

De belagte tabletter kan tørkes, feks ved å forlate dem i belegningsmaskinen etter belegging eller ved å overføre dem til en tørkeovn eller varmlufttørker.

Cefuroxim axetil innlemmet i tablettkjernene vil fortrinnsvis foreligge i amorf form, som beskrevet i britisk patent 2127401.

Tablettene i henhold til oppfinnelsen vil fortrinnsvis inneholde fra 3 0 - 95%, mer foretrukket fra 50 - 85 vekt-% av cefuroxim axetil. Hver tablettkjerne inneholder fortrinnsvis 50 - 500 mg av cefuroxim axetil. Dosene som anvendes for behandling av mennesker vil typisk ligge i området fra 100 - 3 000 mg cefuroxim pr dag, feks 250 - 2000 mg cefuroxim pr dag for voksne og 125 - 1000 mg cefuroxim pr dag for barn, selv om den presise dose vil være avhengig av blant annet hyppigheten av administrering.

De følgende eksempler illustrer oppfinnelsen.

Cefuroxim axetil som anvendes i eksemplene var høyrenset og amorfmaterialet fremstilt som beskrevet i britisk patent 2127401.

Opaspray pigmenter er basert på titan dioksyd med lakkfarger og ble levert av Colorcon Ltd.

Alle prosenter heri er vektprosent når ikke annet er sagt:

EKSEMPEL 1

Alle ingrediensene bortsett fra silisiumdioksyd og halvpar-ten av natrium croscarmellose ble blandet sammen og kompaktert under anvendelse av en valse. Det sammenpressede materialet ble pulverisert under anvendelse av en oscillerende granulator, og de resulterende granuler ble blandet med det resterende eksipienter og deretter sammenpresset under anvendelse av en konvensjonell tabletteringsmaskin.

Den filmdannende blanding ble fremstilt ved a dispergere ingrediensene i destillert vann. Blandingen ble deretter på-ført til omtrent 44000 tabletter i en 24" "Manesty Accelacota" med en beleggvekt som målt på ca 1 mg pr 27 mm<2> på tablettene. Applikasjonshastigheten av den filmdannende blanding ble opprettholdt i området 20 - 30 ml/ min og temperaturen til en innkommende luft ble opprettholdt i området 50 - 55"C med en luftfuktighet til den innkommende luft ikke overstigende 30%. Justeringer av applikasjonshas-tighettemperaturen til den innkommende luft innenfor de ovenfor nevnte områder ble utført som nødvendig under spray-ingsarbeidstrinnet for å unngå enten overfukting eller over-tørking som tidligere nevnt.

Gjennomsnittlig filmbelegg bruddtid (100 tabletter) = 4,9 sekunder.

EKSEMPEL 2

Alle ingrediensene bortsett fra silisiumdioksyd og halvpar-ten av croscarmellose ble blandet sammen og natrium corscar-mellose ble blandet sammen og kompaktert under anvendelse av en valse. Det kompakterte materialet ble pulverisert under anvendelse av en oscillerende granulator og de resulterende granuler ble blandet med det resterende eksipienter og deretter presset sammen under anvendelse av en konvensjonell

tabletteringsmaskin.

Den filmdannende blanding ble fremstilt ved å dispergere ingrediensene i destillert vann. Den ble deretter påført til ca 22000 tabletter i en 24" "Manesty Accelacota" med en beleggvekt som mål på ca 1 mg pr 32 mm<2> på tabletter under betingelsene som beskrevet i eksempel 1.

Gjennomsnittlig filmbelegg bruddtid (100 tabletter) =3,5 sekunder.

EKSEMPEL 3

Alle ingrediensene bortsett fra silisiumdioksyd blandes sammen og sammenpresses under anvendelse av en valse. Det sammenpressede materialet pulveriseres under anvendelse av en isolerende granulator og de resulterende granuler blandes med silisiumdioksydet og presses sammen under anvendelse av en konvensjonell tabletteringsmaskin.

Filmbelegget fremstilles ved å dispergere ingrediensene i destillert vann. Tablettene belegges under anvendelse av filmbeleggingsteknikken beskrevet i eksemplene 1 og 2 med en beleggvekt som målt på ca 1 mg pr 32 mm<2>.

EKSEMPEL 4

Alle ingrediensene bortsett fra silisiumdioksyd og halvpar-ten av natrium croscarmellose ble blandet sammen og kompaktert under anvendelse av en valse. Det kompakterte materiale ble pulverisert under anvendelse av en oscillerende granulator, og de resulterende granuler ble blandet med de resterende eksipienter og deretter sammenpresset under anvendelse av en konvensjonell tabletteringsmaskin.

Den filmdannende blanding ble fremstilt ved å dispergere ingrediensene i destillert vann. Det ble deretter påført på ca 11000 tabletter i en 24" "Manesty Accelacota" med en beleggvekt som målt på ca 1 mg pr 27 mm<2> på tablettene under betingelser som beskrevet i eksempel 1.

Gjennomsnittlig filmbelegg bruddtid (100 tabletter) = 2,5 sekunder.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en filmbelagt, farmasøytisk tablett for oral administrering ved å danne en tablettkjerne inneholdende en effektiv mengde av cefuroxim axetil, som aktiv bestanddel, og et disintegreringsmiddel, hvoretter kjernen belegges med et filmdannende middel i et egnet oppløsningsmiddel, karakterisert ved at det som filmdannende middel anvendes en polymer forbindelse med en tallmidlere molekylvekt ikke overstigende 15000 og som er en cellulose-basert polymer, polyvinylpyrolidon, polyvinylacetatftalat, skjellakk, zein eller et polymert system basert på metakrylsyre og/eller estere derav, i en mengde til å gi en beleg-ningsvekt på 1 mg pr 10-70 mm2, hvorved erholdes en bruddtid for én tablett på mindre enn 40 s eller en gjennomsnittlig bruddtid for 20 tabletter på mindre enn 35 s eller en gjennomsnittlig bruddtid for 100 tabletter på mindre enn 30 s, bestemt i stillestående 0,07 M saltsyre ved 37°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at filmbelegget påføres en mengde på 1 mg pr 12-3 5 mm<2>.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som filmdannende middel anvendes en blanding inneholdende en hydroksyalkyl-cellulose, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose, og mest foretrukket hydrokspropylmetylcellulose 5 eller 6.

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at tabletten påføres et filmbelegg til å gi en bruddtid for én tablett mindre enn 25 s, fortrinnsvis mindre enn 15 s.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 - 3, karakterisert ved at tabletten påføre et filmbelegg med en midlere bruddtid for 20 tabletter på mindre enn 25 s, fortrinnsvis mindre enn 15 ^.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at tabletten påføres en film til å gi en midlere bruddtid for 20 tabletter på mindre enn 20 s, fortrinnsvis mindre 12 s.