WO2014174847A1 - 固形医薬組成物 - Google Patents

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WO2014174847A1
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pharmaceutical composition
sodium
solid pharmaceutical
acid
salting
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内田　浩
真隆 花田
義一 宮崎
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杏林製薬株式会社
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • a solid pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • Non-Patent Documents 1 to 7, Non-Patent Documents 1 and 2 Some active pharmaceutical ingredients are known to gel when subjected to certain conditions. Usually, when a solid preparation is orally administered, it rapidly disintegrates in the gastrointestinal tract, and the active pharmaceutical ingredient is eluted and absorbed into the body. However, when a solid preparation containing a pharmaceutically active ingredient to be gelled is administered, the gelation of the pharmaceutically active ingredient causes a delay in disintegration of the solid preparation and delays the elution of the pharmaceutically active ingredient.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 a method of adding a disintegrant ( Non-patent document 1), a method of adding silicic acids (patent documents 1 to 3), a method of micronizing a drug and adsorbing it to a carrier (patent document 4), quickly destroying a film coating, and containing a drug before gelation occurs
  • Patent Document 5 a method of disintegrating the core
  • Patent Document 6 a method using an acid or a basic additive
  • Patent Document 7 a method of taking a molecular dispersion form such as dispersing a drug in a polymer
  • the present invention provides a novel compound capable of suppressing the release delay of the compound represented by the general formula (1) (hereinafter referred to as the compound represented by the formula (1)) or a salt thereof due to gelation of the compound.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the present inventors made a composition containing a cellulosic excipient and a salting-out agent to obtain a compound of formula (1) or a salt thereof. As a result, the present invention was completed.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] General formula (1): (Wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 or 2 or more halogen atoms, amino groups or cyano groups, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, hydrogen An atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, and X represents a halogen atom) or a salt thereof, A solid pharmaceutical composition comprising a cellulosic excipient and a salting-out agent.
  • the acidic substance having a water solubility at 20 ° C. of 10% or more contains one or more compounds selected from the group consisting of glutamate hydrochloride, tartaric acid, citric acid and malic acid.
  • the salting-out agent contains one or more compounds selected from the group consisting of organic acid salts, inorganic salts, and amino acid salts. Any one of [1] to [7] A solid pharmaceutical composition according to 1.
  • salting-out agent citrate, succinate, acetate, phosphate, carbonate, sodium sulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, water
  • a method comprising mixing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a cellulose-based excipient, and the salting-out agent, and granulating the obtained mixture by a dry granulation method.
  • the solid pharmaceutical composition according to [1] to [15] which is obtained by: [17] The solid pharmaceutical composition according to any one of [1] to [16], which contains crystalline cellulose as the cellulose-based excipient. [18] The solid pharmaceutical composition according to any one of [1] to [17], which contains a hydrochloride as the salt of the compound represented by the general formula (1). [19] The solid pharmaceutical composition according to [2], wherein the acidic substance is a poorly water-soluble acidic substance. [20] As described in [19], the poorly water-soluble acidic substance contains one or more compounds selected from the group consisting of alginic acid, glutamic acid, aspartic acid, adipic acid, methacrylic acid copolymer L, and fumaric acid.
  • a solid pharmaceutical composition [21] The solid pharmaceutical composition according to [2], wherein the acidic substance is a water-soluble acidic substance. [22] The solid pharmaceutical composition according to [21], containing one or more compounds selected from the group consisting of glutamic acid hydrochloride, tartaric acid, citric acid, and malic acid as the water-soluble acidic substance. . [23] The water-soluble acidic substance is a compound different from the salting-out agent, and the proportion of the water-soluble acidic substance is 1 part by mass of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof. The solid pharmaceutical composition according to [21] or [22], which is 0.001 part by mass or more and 0.05 part by mass or less.
  • a novel pharmaceutical composition capable of suppressing the delayed release of the compound of formula (1) or a salt thereof due to gelation in a solid pharmaceutical composition containing the compound of formula (1) or a salt thereof. It is possible.
  • FIG. 3 is a result of dissolution test of tablets immediately after production obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 (eluent: first liquid).
  • FIG. 6 is a result of dissolution test of tablets immediately after production obtained in Examples 4 to 6 (eluent: first liquid).
  • FIG. 6 shows the results of dissolution test of the tablets immediately after production obtained in Examples 4 to 6 (eluent: water).
  • FIG. 6 shows the results of a dissolution test after storing the tablets obtained in Examples 4 to 6 under accelerated / opening conditions (eluent: first liquid).
  • FIG. 6 shows the results of a dissolution test after storing the tablets obtained in Examples 4 to 6 under accelerated and sealed conditions (eluent: first liquid).
  • FIG. 4 is a result of dissolution test of tablets immediately after production obtained in Examples 8 to 9 (eluent: water). It is a result of the dissolution test of the tablet immediately after manufacture obtained in Example 6, 11, 12 and the comparative example 1 (elution liquid: 1st liquid).
  • FIG. 6 shows the results of dissolution tests of the tablets immediately after production obtained in Examples 13 to 15 (eluent: water).
  • FIG. 5 shows the results of dissolution tests on tablets immediately after production obtained in Examples 8, 9, and 16 to 19 (eluent: water).
  • the present embodiment relates to a solid pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a cellulosic excipient, and a salting-out agent.
  • the salting-out agent may be a compound that also acts as an acidic substance having a pH of 3.5 or less, which will be described later.
  • the same compound as the salting-out agent can be contained as an acidic substance having a pH of 3.5 or less.
  • the solid pharmaceutical composition refers to a pharmaceutical composition composed of components that are solid.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented as R 1 may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups, or cyano groups.
  • halogen atom described in the present specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” described in the present specification represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a 2-propyl group.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2005/026147 pamphlet.
  • the salt of a compound of Formula (1) contains from the point of the improvement of the solubility to water.
  • the salt of the compound of formula (1) that can be contained in the composition of the present embodiment is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • Examples of the salt of the compound of formula (1) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfone.
  • hydrochloride is particularly preferable from the viewpoint of stability of the compound.
  • the hydrochloride of the compound of formula (1) is not easily decomposed by light irradiation as compared with the free form of the compound of formula (1) and other salts of the compound of formula (1), the compound is stored under accelerated test conditions. Also, it is excellent in that there is little chemical decomposition.
  • Fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride and even more preferably 7-[(3S, 4S) -3- ⁇ (Cyclopropylamino) methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carvone It is the hydrochloride.
  • a preferable content of the compound of formula (1) or a salt thereof is 10% by mass or more and 70% by mass or less based on the total mass of the solid pharmaceutical composition. More preferably, it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 30 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, 35 mass% or more and 45 mass% or less are mentioned.
  • the total mass of the solid pharmaceutical composition means the mass of the whole uncoated tablet.
  • the “plain tablet” is a tablet obtained by compressing a raw material, and means a tablet before coating.
  • a cellulosic excipient and a salting-out agent are contained together with the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the “cellulosic excipient” described in the present specification is an excipient containing cellulose or a derivative thereof as a constituent component.
  • the cellulose-based excipient include one or more of crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like according to this embodiment. It is contained in a solid pharmaceutical composition.
  • crystalline cellulose is preferable as the cellulose-based excipient contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment in that high hardness can be obtained when it is formed into a tablet.
  • the content of the cellulose-based excipient include 10% by mass or more and 70% by mass or less in the total mass of the solid pharmaceutical composition. More preferably, it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 25 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, 30 mass% or more and 40 mass% or less are mentioned.
  • the “salting out agent” described in the present specification means a salt exhibiting a salting out action.
  • the “salting out action” described in the present specification is an action for preventing the compound of formula (1) from coming into contact with water to form a highly viscous gel.
  • the salting-out agent is considered to be an action caused by destabilizing the hydration generated between the compound of formula (1) and water.
  • Examples of the “salting out agent” contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment include organic acid salts, inorganic salts, and amino acid salts.
  • organic acid salts include citrates such as sodium dihydrogen citrate, disodium citrate or sodium citrate, succinates such as disodium succinate, or acetates such as calcium acetate or sodium acetate. .
  • inorganic salts include phosphates such as sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium metaphosphate, trisodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, sodium polyphosphate or sodium pyrophosphate , Carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate or ammonium carbonate, sodium sulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, or sodium hydroxide It is done.
  • the amino acid salt include L-glutamate hydrochloride or glutamate such as sodium glutamate.
  • one or more of these compounds may be contained as a salting-out agent.
  • the salting-out agent contained in the solid pharmaceutical composition of this embodiment is preferably an organic acid salt, particularly preferably a citrate, and still more preferably sodium dihydrogen citrate.
  • a salting-out agent two or more kinds of compounds acting as a salting-out agent are present.
  • the total amount thereof is preferably 0.05 parts by mass or more and 0.50 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the salting-out agent is more preferably 0.05 parts by mass or more and 0.40 parts by mass or less, and still more preferably 0, relative to 1 part by mass of the compound of formula (1) or a salt thereof. .10 part by mass or more and 0.30 part by mass or less, more preferably 0.15 part by mass or more and 0.25 part by mass or less.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment may contain other components together with the compound of formula (1) or a salt thereof, a cellulosic excipient, and a salting-out agent, for example, an acidic substance having a pH of 3.5 or less. It may be included.
  • a salting-out agent there are compounds that can be said to be acidic substances having a pH of 3.5 or less, as well as salting-out agents such as glutamic acid hydrochloride.
  • the acidic substance having a pH of 3.5 or less contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment may be a compound acting as a salting-out agent, for example, an acidic substance having a pH of 3.5 or less with the salting-out agent.
  • the substance may be the same compound.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment when such a compound having a pH of 3.5 or less is contained as a salting-out agent, other compounds that are acidic substances having a pH of 3.5 or less It may be made to contain.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof is decomposed, for example, by being pressurized in the production process to yield a compound represented by the following formula (2).
  • decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof can be suppressed.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are the same as defined above.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is an acidic substance having a pH of 3.5 or less, an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10%, and an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more. Substances, or both, can be included.
  • the “acidic substance” described in the present specification is a substance that generates hydrogen ions when dissolved in water.
  • PH described in the present specification is a value obtained by measuring the pH of a solution (2.5% concentration) in which 50 mg of a target substance is weighed and dissolved or suspended in 1950 ⁇ L of water with a pH meter. . Examples of acidic substances having a solubility in water at 20 ° C.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment include alginic acid, glutamic acid, aspartic acid, adipic acid, and succinic acid. Examples thereof include acid, methacrylic acid copolymer L, and fumaric acid.
  • the poorly water-soluble acidic substance having a water solubility at 20 ° C. of less than 10% and a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment preferably alginic acid, aspartic acid, adipic acid , Succinic acid or methacrylic acid copolymer L, particularly preferably alginic acid.
  • glutamic acid hydrochloride, tartaric acid, citric acid and malic acid may be used as acidic substances having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or higher and a pH of 3.5 or lower which can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment.
  • an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more and a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment glutamic acid hydrochloride, tartaric acid, or citric acid is preferably used. Particularly preferred is glutamic acid hydrochloride.
  • an acidic substance having a pH of 3.5 or lower (two or more pHs of 3.5 or lower is used) in terms of suppressing decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the total amount thereof is preferably 0.001 part by mass or more with respect to 1 part by mass of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the proportion of the acidic substance is more preferably 0.001 part by mass or more and 0.30 part by mass or less, further preferably, relative to 1 part by mass of the compound of formula (1) or a salt thereof. 0.001 mass part or more and 0.10 mass part or less are mentioned.
  • the ratio of the substance is particularly preferably 0.001 part by mass or more and 0.05 part by mass or less from the viewpoint that the elution rate is difficult to decrease.
  • a compound contained as an acidic substance having a pH of 3.5 or less may act as a salting-out agent.
  • a salting-out agent and an acidic substance having a pH of 3.5 or less include glutamic acid hydrochloride.
  • glutamic acid hydrochloride In the solid pharmaceutical composition of the present embodiment, one or two of these compounds are used. The above may be contained.
  • the proportion of the salting-out agent and the acidic substance having a pH of 3.5 or less is the compound of the formula (1) or a salt thereof.
  • the amount is 0.15 parts by mass or more and 0.25 parts by mass or less, more preferably 0.15 parts by mass or more and 0.21 parts by mass or less with respect to parts by mass.
  • the ratio of glutamic acid hydrochloride is 0.01 parts by mass or more, more preferably 0.01 parts by mass or more and 0.5 parts by mass or less, and further preferably 0.02 parts by mass or more and 0.20 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of sodium dihydrogen acid.
  • the preferred content of the acidic substance having a pH of 3.5 or less is considered based on the total mass of the uncoated tablet.
  • the ratio of the total amount when an acidic substance having a pH of 3.5 or less is contained is 0.1% by mass or more and 10% by mass or less, more preferably 0.1% by mass in the total mass of the uncoated tablet The amount is 5% by mass or less.
  • the ratio of the acidic substance is particularly preferably from the viewpoint that the elution rate is hardly lowered. 0.2 mass% or more and 2 mass% or less are mentioned.
  • solubility in water refers to a value obtained by calculation using the following equation (A) based on the mass (g) at which solute dissolves in 100 g of water.
  • MW represents the solubility (%) in water
  • C represents the mass (g) at which the solute dissolves in 100 g of water.
  • the acidic substance having a pH of 3.5 or less may contain a poorly water-soluble acidic substance, a water-soluble acidic substance, or both. it can.
  • the “poorly water-soluble acidic substance” described in the present specification means an acidic substance that is slightly soluble in water, an acidic substance that is hardly soluble in water, an acidic substance that is extremely insoluble in water, or an acidic substance that is hardly soluble in water. Means.
  • Examples of the poorly water-soluble acidic substance having a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment include alginic acid, glutamic acid, aspartic acid, adipic acid, methacrylic acid copolymer L, and fumaric acid.
  • the poorly water-soluble acidic substance having a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is preferably alginic acid, aspartic acid, adipic acid, or methacrylic acid copolymer L, and particularly preferably alginic acid. Is mentioned.
  • the “water-soluble acidic substance” described in the present specification means an acidic substance that is slightly soluble in water, an acidic substance that is easily soluble in water, or an acidic substance that is extremely soluble in water.
  • Examples of the water-soluble acidic substance having a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment include glutamate hydrochloride, tartaric acid, citric acid, and malic acid.
  • the water-soluble acidic substance having a pH of 3.5 or less that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is preferably glutamic acid hydrochloride tartaric acid or citric acid, and particularly preferably glutamic acid hydrochloride. .
  • the ratio of the acidic substance decreases the elution rate. From the point that it is hard to carry out, 0.001 mass part or more and 0.05 mass part or less are mentioned especially preferably with respect to 1 mass part of Formula (1) compounds or its salt.
  • solubility is based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia general rules, unless otherwise specified.
  • the degree of dissolution within 30 minutes is expressed as the amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 mL of solute. What you did.
  • the meaning of each term is as described in Table 1.
  • “easily soluble in water” means that the amount of water required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 1 mL or more and less than 10 mL
  • “extremely soluble in water” means required to dissolve 1 g or 1 mL of solute. It means that the amount of water is less than 1 mL.
  • the solid pharmaceutical composition of this embodiment may be an oral composition, for example.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be made into an oral solid preparation such as a tablet, a granule (fine granule), a capsule or a powder, and preferably a tablet.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced according to a usual method according to the dosage form, and the production method can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the said granulation is performed by the dry granulation method.
  • the “dry granulation method” described in the present specification is a method of crushing and classifying raw material powder into particles of an appropriate size after compression molding. Since the dry granulation method enables granulation without using water, gelation of the compound of formula (1) or a salt thereof due to the influence of water can be suppressed.
  • A, B, and C shown below are mixed.
  • the D component may be mixed.
  • the D component may be the same compound as the C component.
  • Lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate may be further added to the powder obtained by mixing.
  • Component A Compound represented by formula (1) or a salt thereof
  • Component B Group consisting of crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Citrate such as sodium dihydrogen citrate, disodium citrate or sodium citrate
  • succinate such as disodium succinate, calcium acetate Or acetate such as sodium acetate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium metaphosphate, trisodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, sodium polyphosphate or sodium pyrophosphate acid
  • Carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate or ammonium carbonate, sodium sulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, calcium chloride, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride
  • granulation is performed based on the dry granulation method.
  • the obtained mixture is compression-molded with a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine), and then pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine)
  • pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a granulated product Cellulose excipients such as crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose should be added to the resulting granulated product.
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, potato starch, corn starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, carboxy Disintegrants such as sodium methyl starch can also be added.
  • lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate can be added to the obtained granulated product.
  • Tablets are obtained by tableting the obtained granulated product or a mixture of the granulated product and additives using a tableting machine. After tableting, the obtained uncoated tablet may be coated with a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • NMR spectra were measured using a JEOL JNM-EX400 nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • MS spectra were measured by JEOL JMS-T100LP and JMS-SX102A mass spectrometers. Elemental analysis was carried out with Yanaco analysis CHN CORDER MT-6 elemental analyzer.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 6.93 L of acetone and 13.9 L of diisopropyl ether to obtain 7.41 kg of wet crystals.
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at a preset temperature of 65.0 ° C. for about 20 hours, and bis (acetato-O)-[6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4- 6.47 kg of oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylato-O 3 , O 4 ] boron was obtained (yield 90.3%).
  • the mixture was heated at an external temperature of 55.0 ° C. and dissolved (confirmed dissolution at 47.1 ° C.), then cooled and crystallized. Stir at 39.9-41.0 ° C for 30 minutes, and after cooling (guideline: set temperature to 7.0 ° C up to 20.0 ° C, -10.0 ° C below), 2.2 to Stir at 10.0 ° C. for 1 hour.
  • This solution was filtered by passing through a filter, and washed with a mixed solution of 24.0 L of ethanol and 1.20 L of purified water. After confirming dissolution, 96.0 L of heated ethanol (99.5) was added at 71.2 to 72.6 ° C. The solution was cooled (warm water set temperature 60.0 ° C.), and after confirmation of crystallization (crystallization temperature 61.5 ° C.), the solution was stirred at 59.4 to 61.5 ° C. for 30 minutes.
  • Cooling stepwise (warm water set temperature 40.0 ° C to 50.0 ° C, warm water set temperature 30.0 ° C to 40.0 ° C, hot water set temperature 20.0 ° C to 30.0 ° C Set temperature 7.0 ° C up to 20.0 ° C, set temperature -10.0 ° C up to 15.0 ° C, stored thereafter) and stirred at 4.8-10.0 ° C for 1 hour .
  • Example 1 According to the formulation shown in Table 2, Compound 1 ground for 45 seconds using a wonder blender (WB-1, manufactured by Osaka Chemical Co., Ltd.) and L-glutamate hydrochloride were mixed in a pestle mortar for 3 minutes. The obtained mixture and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Furthermore, sodium stearyl fumarate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 30 seconds. The mixture was compressed and molded to a mass of 200 mg using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm) To obtain a granulated product.
  • a tableting machine HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm
  • the granules that passed through the 850 ⁇ m sieve and remained on the 106 ⁇ m sieve were used as the main drug granules.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes.
  • magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 30 seconds.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm)
  • the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting (uncoated tablet) was obtained.
  • Example 2 According to the formulation shown in Table 2, the same procedure as in Example 1 was performed except that sodium dihydrogen citrate was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 3 According to the formulation shown in Table 2, the same operation as in Example 1 was performed except that disodium citrate was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Comparative Example 1 According to the formulation shown in Table 2, Compound 1 ground for 45 seconds using a wonder blender (WB-1, manufactured by Osaka Chemical Co., Ltd.) and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Furthermore, sodium stearyl fumarate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 30 seconds. The mixture was compression-molded to a mass of 200 mg using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm) To obtain a granulated product.
  • a tableting machine HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm
  • the granules that passed through the 850 ⁇ m sieve and remained on the 106 ⁇ m sieve were used as the main drug granules.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes.
  • magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 30 seconds.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm)
  • the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain tablets.
  • Examples 1 to 3 containing a salting-out agent such as L-glutamate hydrochloride (Example 1), sodium dihydrogen citrate (Example 2) or disodium citrate (Example 3)
  • a salting-out agent such as L-glutamate hydrochloride (Example 1), sodium dihydrogen citrate (Example 2) or disodium citrate (Example 3)
  • the dissolution rate was remarkably improved. It can be seen that the tablets of Examples 1 to 3 all show a dissolution rate of 70% or more after 10 minutes and about 90% after 60 minutes (FIG. 2). Since L-glutamate hydrochloride has a pH of 3.5 or less, it plays a role as an acidic substance having a pH of 3.5 or less as well as a salting-out agent.
  • Example 4 In accordance with the formulation described in Table 3, Compound 1, 1 mg of L-glutamate hydrochloride that was pulverized and then sieved using a sieve having a mesh opening of 212 ⁇ m, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve having a mesh of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose Mix for 3 minutes in a polyethylene bag. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan).
  • TF-MINI roller compactor
  • Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule. Next, the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 5 The same operation as in Example 4 was performed according to the formulation described in Table 3.
  • Example 6 The same operation as in Example 4 was performed according to the formulation described in Table 3.
  • Example 7 According to the formulation shown in Table 3, Compound 1, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. Using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Test Example 2 Stability Test Each composition (tablet) of Examples 4 to 7 was filled in a glass bottle and stored in a sealed state at 40 ° C. for 4 weeks. 7- ⁇ (3S, 4S) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1, after storage The content of 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound 2) and the content of compound 1 were measured by liquid chromatography, and the content of compound 2 was expressed as a percentage of the content of compound 1. Test conditions by liquid chromatography were test conditions 1.
  • Table 4 shows the stability test results. Tablets (Examples 4 to 6) containing L-glutamate hydrochloride, which is an acidic substance having a pH of 3.5 or less, are tablets (Examples 7) not containing an acidic substance having a pH of 3.5 or less. In comparison, almost no formation of compound 2 occurred, and the stabilization effect was high.
  • the tablets obtained in Examples 4 to 6 contain sodium dihydrogen citrate as a salting-out agent. Therefore, when the dissolution test is performed under the conditions of Test Example 1 (first liquid) in the same manner as in Examples 1 to 3, a significant improvement in dissolution rate is observed (FIG. 3). It was confirmed whether there was an effect of improving the dissolution rate even when the dissolution test solution was water.
  • Example 4 using 1.0 mg of L-glutamate hydrochloride and Example 5 using 3.0 mg of L-glutamate hydrochloride were compared with Example 6 using 7.2 mg of L-glutamate hydrochloride.
  • the initial elution is fast, and the elution rate is about 60% after 10 minutes. (Fig. 4)
  • Test Example 4 Dissolution test (first solution after storage under accelerated conditions) The tablets obtained in Examples 4 to 6 were filled into glass bottles and stored for 4 weeks under accelerated conditions (40 ° C./75% RH) in the opened and sealed state. The tablets after storage were subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 1 (test solution: first solution). The results of the dissolution test are shown in FIG. 5 (open plug) and FIG. 6 (tight plug). When stored under accelerated conditions, the elution rate tends to decrease, but Example 4 (L-glutamic acid hydrochloride 1.0 mg) does not cause a decrease in elution rate in both the open and closed conditions. It was. In addition, in Example 5 (L-glutamic acid hydrochloride 3.0 mg), the elution rate did not decrease under the condition of opening.
  • Example 8 In accordance with the formulation shown in Table 5, compound 1, alginic acid sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. . Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan).
  • TF-MINI roller compactor
  • Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule. Next, the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 9 The same operation as in Example 8 was carried out using L-glutamic acid hydrochloride instead of alginic acid.
  • Example 10 According to the formulation shown in Table 5, compound 1, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan). Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used).
  • TF-MINI roller compactor
  • GNN-T-54-S rolled granulator
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes.
  • magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm)
  • the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet.
  • the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • Example 5 Dissolution test (immediately after production, water)
  • the compositions (tablets) obtained in Examples 8 to 9 were subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 3.
  • the results of the dissolution test are shown in FIG. Example 8 using alginic acid having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10% was more eluted than Example 9 using L-glutamate hydrochloride having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more.
  • the rate is high.
  • L-glutamate hydrochloride having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more was used, the elution rate with respect to water tended to decrease as the amount of use increased (FIG. 4). It can be seen that a high dissolution rate is maintained even when a relatively high dose of 7.2 mg is used.
  • Test Example 6 Stability test The compositions (tablets) obtained in Examples 8 and 10 were filled in glass bottles and stored in a sealed state at 40 ° C for 4 weeks. The content of Compound 2 after storage and the content of Compound 1 were measured by liquid chromatography, and the content of Compound 2 was expressed as a percentage of the content of Compound 1. Test conditions by liquid chromatography were the test conditions 1 described above. The stability test results are shown in Table 6. The tablet containing the alginic acid (Example 8) does not contain the alginic acid, and almost no generation of the compound 2 occurs compared to the tablet containing the acidic substance having a pH of 3.5 or less (Example 10). The stabilization effect was high.
  • Example 11 According to the formulation shown in Table 7, Compound 1, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan).
  • TF-MINI roller compactor
  • Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as granules. Next, the granules, tartaric acid, crystalline cellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 12 Tablets were produced in the same manner as in Example 11 except that tartaric acid was changed to citric acid.
  • Test Example 7 Dissolution test (first solution)
  • a dissolution test was performed in the same manner as in Test Example 1. The results of the dissolution test are shown in FIG.
  • tartaric acid and citric acid are acidic substances having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more and a pH of 3.5 or less. Similar to the tablet of Example 6, both the tablet of Example 11 containing tartaric acid and the example 12 containing citric acid showed good improvement in dissolution rate.
  • Example 13 According to the formulation shown in Table 8, compound 1, alginic acid, sodium dihydrogen citrate, and crystalline cellulose that had been sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then a roll granulator (GRN-T-54-S, The resulting granulated product was sized using Nippon Granulator Co., Ltd.
  • TF-MINI manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1
  • GNN-T-54-S roll granulator
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • the mixture is made to have a mass of 190 mg and a tablet thickness of 3.9 mm.
  • the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400, and yellow iron sesquioxide using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • Example 14 A tablet was produced in the same manner as in Example 13 except that the amount of alginic acid used was changed to the amount shown in Table 8.
  • Test Example 8 Dissolution test (immediately after production, water) The tablets obtained in Examples 13 to 15 were subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 3. The results of the dissolution test are shown in FIG.
  • Example 16 In accordance with the formulation shown in Table 9, Compound 1, L-aspartic acid sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag. Mixed for minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan).
  • TF-MINI roller compactor
  • Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule. Next, the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R face with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 17 Tablets were produced in the same manner as in Example 16 except that L-aspartic acid was changed to adipic acid.
  • Example 18 Tablets were produced in the same manner as in Example 16 except that L-aspartic acid was changed to succinic acid.
  • Example 19 A tablet was produced in the same manner as in Example 16 except that L-aspartic acid was changed to methacrylic acid polymer L.
  • L-aspartic acid, adipic acid, succinic acid, and methacrylic acid copolymer L are all acidic substances having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10% and a pH of 3.5 or less.
  • the tablets of Examples 8 and 16 to 19 manufactured using such an acidic substance were prepared as Example 9 (compound 1 (1 part by mass) of an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more).
  • Example 9 compound 1 (1 part by mass) of an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of 10% or more.

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Abstract

　【課題】含有される医薬有効成分のゲル化による放出遅延を抑制できる新規な医薬組成物を提供する。　【解決手段】　一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する固形医薬組成物。　

Description

固形医薬組成物
　本発明は、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含む固形医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献１～７、非特許文献１～２）。通常、固形製剤を経口投与すると、胃腸管内で速やかに崩壊し、医薬有効成分が溶出して体内に吸収される。しかしながら、ゲル化する医薬有効成分を含有する固形製剤を投与した場合には、医薬有効成分のゲル化により、固形製剤の崩壊遅延がおき、医薬有効成分の溶出が遅れるという問題が生じていた。
　ゲル化による崩壊遅延を改善する従来技術としては、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層の水透過性を確保する方法（非特許文献１～２）、崩壊剤を添加する方法（非特許文献１）、ケイ酸類を加える方法（特許文献１～３）、薬物を微小化しキャリアに吸着させる方法（特許文献４）、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法（特許文献５）、酸または塩基性添加剤を使用する方法（特許文献６）、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法（特許文献７）が知られている。
　一方、キノロンカルボン酸抗菌剤を含有する製剤において、主薬が安定化された製剤として、酸性添加物を加えた経口組成物（特許文献８）や、同じく酸性添加物を加えた注射用製剤（特許文献９～１０）が知られている。
特開２００６－２９８８１１号公報 国際公開第２００６／０３０８２６号 特表２００２－５０５２９０号 特表２００４－５２２７８２号 特開昭６２－１２３１１８号公報 国際公開第２００６／０５９７１６号 特表２００２－５３０３３８号 特開２００４－３３９１９８号公報 特表２００４－５０９９２１号 国際公開第２００６／００４０２８号
薬剤学　Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５－１８２． Ｐｈａｒｍ　Ｔｅｃｈ　Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７－１００（６１９－６３２）．
　本発明は、含有される一般式（１）で表される化合物（以下式（１）化合物）またはその塩のゲル化による当該式（１）化合物またはその塩の放出遅延を抑制可能な新規な医薬組成物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　本発明者らは、式（１）化合物またはその塩を含有する固形組成物において、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する組成物とすることにより、式（１）化合物またはその塩の溶出性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の要旨は以下の通りである。
〔１〕一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する固形医薬組成物。
〔２〕ｐＨが３．５以下である酸性物質をさらに含有する〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔３〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％未満である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔４〕前記２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔３〕に記載の固形医薬組成物。
〔５〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％以上である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔６〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔５〕に記載の固形医薬組成物。
〔７〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質が、前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔５〕または〔６〕に記載の固形医薬組成物。
〔８〕前記塩析剤として、有機酸塩、無機塩、およびアミノ酸の塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔９〕前記塩析剤として、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、及びグルタミン酸塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１０〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、及びグルタミン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１１〕前記塩析剤として、有機酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１２〕前記塩析剤として、クエン酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１３〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウムを含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１４〕前記塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを、前記酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有し、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し０．０２質量部以上０．２０質量部以下である〔２〕または〔５〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１５〕前記塩析剤且つ前記酸性物質である化合物として、グルタミン酸塩酸塩を含有する〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔１６〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び前記塩析剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる、〔１〕乃至〔１５〕に記載の固形医薬組成物。
〔１７〕前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する〔１〕乃至〔１６〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１８〕前記一般式（１）で表される化合物の塩として、塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔１７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１９〕前記酸性物質が水難溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２０〕前記水難溶性の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔１９〕に記載の固形医薬組成物。
〔２１〕前記酸性物質が水溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２２〕前記水溶性の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔２１〕に記載の固形医薬組成物。
〔２３〕前記水溶性の酸性物質が前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該水溶性の酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔２１〕または〔２２〕に記載の固形医薬組成物。
　本発明によれば、式（１）化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における、ゲル化による当該式（１）化合物またはその塩の放出遅延を抑制可能な新規な医薬組成物を提供することが可能である。
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例１～３及び比較例１で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例４～６で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例４～６で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：水）。 実施例４～６で得られた錠剤を加速・開栓条件で保存した後の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例４～６で得られた錠剤を加速・密栓条件で保存した後の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例８～９で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：水） 実施例６、１１、１２及び比較例１で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例１３～１５で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：水）。 実施例８、９、１６～１９で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：水）。
　以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
　本実施形態は、一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を含有する固形医薬組成物に関する。なお、本実施形態において、塩析剤は、後述するｐＨ３．５以下の酸性物質としても作用する化合物であってもよい。例えば、ｐＨ３．５以下である酸性物質として、塩析剤と同一の化合物が含有されるようにすることもできる。
　本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（１）中、Ｒ１は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１として表される炭素数１から３のアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい。
　本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２－プロピル基を示す。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物として、７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸である。
　本実施形態の固形医薬組成物においては、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含有されることが好ましい。
　本実施形態の組成物に含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、化合物の安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩である。
　なお、７－〔（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル〕－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の中でも、回折角を２θとして１０．８、１２．９、及び２４．７度（それぞれ±０．２度）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶（Ａ形結晶）はゲル化しやすい。そのため、当該Ａ形結晶が固形医薬組成物に含有される場合、本実施形態に係る技術を使用するのが有用である。Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。Ａ形結晶は、例えば国際公開第２０１３／０６９２９７号に記載されている方法により製造することができる。
　式（１）化合物またはその塩の好ましい含有量としては、固形医薬組成物全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下が挙げられる。
　なお、本実施形態の固形医薬組成物が錠剤である場合、「固形医薬組成物全体質量」とは素錠全体の質量を意味する。また、本明細書において「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
　本実施形態の固形医薬組成物においては、式（１）化合物またはその塩とともに、セルロース系賦形剤と塩析剤とが含有される。
　本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤の含有量としては、固形医薬組成物全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下が挙げられる。
　本明細書中に記載されている「塩析剤」とは、塩析作用を示す塩を意味する。本明細書に記載されている「塩析作用」とは、式（１）化合物が水に接して、粘度の高いゲル状物を形成するのを防ぐ作用である。塩析剤が、式（１）化合物と水の間に生じる水和を不安定化することによって生じる作用と考えられる。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有される「塩析剤」の例として、有機酸塩、無機塩またはアミノ酸の塩が挙げられる。
　有機酸塩として、例えば、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、または酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩が挙げられる。
　無機塩として、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、または水酸化ナトリウムが挙げられる。
　アミノ酸の塩として、例えば、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、が挙げられる。
　本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこれらのうち１種または２種以上の化合物が塩析剤として含有されるようにしてもよい。本実施形態の固形医薬組成物に含有される塩析剤として、好ましくは有機酸塩が挙げられ、特に好ましくはクエン酸塩が挙げられ、より一層好ましくはクエン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
　式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制し、溶出率を改善するという点から、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤（塩析剤として作用する２種類以上の化合物が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．５０質量部以下含有されることが好ましい。また、本実施形態の医薬組成物において、塩析剤は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、より好ましくは０．０５質量部以上０．４０質量部以下、さらに好ましくは０．１０質量部以上０．３０質量部以下、より一層好ましくは０．１５質量部以上０．２５質量部以下含有される。
　本実施形態の固形医薬組成物は、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤とともに他の成分を含むようにしてもよく、例えばｐＨが３．５以下である酸性物質を含むようにしてもよい。
　なお、塩析剤の中には、グルタミン酸塩酸塩等の、塩析剤であるとともに、ｐＨが３．５以下である酸性物質ともいえる化合物がある。本実施形態の固形医薬組成物に含有されるｐＨが３．５以下である酸性物質は塩析剤として作用する化合物であってもよく、例えば塩析剤とｐＨが３．５以下である酸性物質とは同一の化合物であってもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物は、このようなｐＨが３．５以下である化合物が塩析剤として含有される場合にも、ｐＨが３．５以下の酸性物質である他の化合物を含有するようにしてもよい。
　式（１）化合物またはその塩は、例えばその製造工程において加圧されることにより分解され、以下の式（２）で表される化合物等が生じる。ｐＨが３．５以下である酸性物質を含むことにより、当該式（１）化合物またはその塩の分解を抑制することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義と同じである。
　本実施形態の固形医薬組成物は、ｐＨが３．５以下である酸性物質として、２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質、２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質、またはその両方が含有され得る。
　本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質である。本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
　式（１）化合物またはその塩の分解を抑制するという点から、本実施形態の固形医薬組成物において、ｐＨが３．５以下である酸性物質（２種類以上のｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、０．００１質量部以上含有されることが好ましい。本実施形態の固形医薬組成物において、酸性物質の割合は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、より好ましくは０．００１質量部以上０．３０質量部以下、さらに好ましくは、０．００１質量部以上０．１０質量部以下が挙げられる。
　２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
　また、上述のとおり、本実施形態の固形医薬組成物においては、ｐＨが３．５以下の酸性物質として含有される化合物が塩析剤としても作用する場合がある。このような塩析剤且つｐＨが３．５以下の酸性物質である化合物としては、例えばグルタミン酸塩酸塩などが挙げられ、本実施形態の固形医薬組成物においてはこれら化合物のうち１種または２種以上が含有されるようにしてもよい。この場合、式（１）化合物またはその塩の分解抑制及び溶出性の改善の点から、当該塩析剤且つｐＨが３．５以下の酸性物質の割合は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、０．１５質量部以上０．２５質量部以下、より好ましくは０．１５質量部以上０．２１質量部以下とすることが挙げられる。
　また、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有し、さらにｐＨ３．５以下の酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有する場合、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１質量部以上、より好ましくは０．０１質量部以上０．５質量部以下、さらに好ましくは０．０２質量部以上０．２０質量部以下であることが挙げられる。
　さらに、本実施形態の固形医薬組成物の剤形が錠剤である場合に、ｐＨ３．５以下である酸性物質の好ましい含有量を素錠の全体質量を基準に考えると、酸性物質（２種類以上のｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合はその総量）の割合は、素錠の全体質量中０．１質量％以上１０質量％以下、さらに好ましくは、０．１質量％以上５質量％以下が挙げられる。２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合、溶出率が低下しにくいという点から、当該酸性物質の割合は、特に好ましくは０．２質量％以上２質量％以下が挙げられる。
　本明細書において、「水への溶解度」とは、水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）に基づき、以下の式（Ａ）を用いた計算によって得られる値をいう。
 
ＭＷ＝｛Ｃ／（１００＋Ｃ）｝×１００　　（Ａ）
 
　式（Ａ）中、ＭＷは水への溶解度（％）を、Ｃは水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）を示す。
　また、本実施形態の固形医薬組成物において、上述のｐＨが３．５以下である酸性物質として、水難溶性の酸性物質、水溶性の酸性物質、またはその両方が含有されるようにすることもできる。
　本明細書中に記載されている「水難溶性の酸性物質」とは、水にやや溶けにくい酸性物質、水に溶けにくい酸性物質、水に極めて溶けにくい酸性物質、または水にほとんど溶けない酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
　本明細書中に記載されている「水溶性の酸性物質」とは水にやや溶けやすい酸性物質、水に溶けやすい酸性物質、または水に極めて溶けやすい酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
　なお、ｐＨが３．５以下である水溶性の酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
　本願明細書において溶解性を示す用語は、別に規定するものの以外は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。すなわち、化合物を粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いを、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量で表したものをいう。各用語の意味は、表１に記載の通りである。例えば、「水に溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ以上１０ｍＬ未満であること、「水に極めて溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ未満であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本実施形態の固形医薬組成物は例えば経口用組成物とすることが挙げられる。具体的には、本実施形態の固形医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒剤）、カプセル剤、散剤などの経口用固形製剤とすることができ、好ましくは錠剤とすることができる。
　本実施形態の固形医薬組成物は、剤形に応じた通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。
　ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法は、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
　以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。以下の一般的製造方法と題した製造方法の一例についての説明においては、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を配合する場合と、さらにｐＨが３．５以下の酸性物質を配合する場合を例示している。
（一般的製造方法）
１．　以下に示すＡ、Ｂ、及びＣを混合する。なお、Ａ、Ｂ、Ｃ成分に加えてＤ成分が混合されるようにしてもよい。また、Ｄ成分はＣ成分と同一化合物であってもよい。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
Ｃ成分：クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム及びグルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、からなる群から選ばれる１種または２種以上の塩析剤
Ｄ成分：アルギン酸等の酸性多糖類、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上のｐＨが３．５以下の酸性物質
２．　例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。得られた造粒物には、さらに、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤を添加することもできるし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を添加することもできる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を得られた造粒物に添加することもできる。
３．　得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ－ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６元素分析装置で行った。
（参考例１）
ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ ３ ，Ｏ ４ 〕ボロン
　窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０～７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６～２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４～２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０～５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７～５６．９°Ｃで３時間撹拌した。当該混液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６°Ｃまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５　Ｌを混液に加え、反応液(a)とした。
　窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７　Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、－０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(a)を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０°Ｃまで冷却後、４．３～１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
　得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０　Ｌ）。晶析確認後、４８．３～５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８～４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５～１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを　６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００　ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）－３－シクロプロピルアミノメチル－４－フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７　Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０～２６．３°Ｃで１５分撹拌した。当該混液に２３．０～２６．３°Ｃでビス（アセタト－Ｏ）［６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７～２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２－プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２～３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９～４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は－１０．０°Ｃ）、２．２～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２－プロパノール６０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶（化合物１）の製造方法
  ７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２～７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４～６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度－１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度及び２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、及び２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４－４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１）
　表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ－１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩を、乳棒乳鉢で３分間混合した。得られた混合品及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤（素錠）を得た。
（実施例２）
　表２記載の処方に従い、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例３）
　表２記載の処方に従い、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（比較例１）
　表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ－１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、結晶セルロースを、ポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品に打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（試験例１）溶出試験（第一液）
　実施例と比較例の各組成物（錠剤）を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図２に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液　　　： 第十六改正日本薬局方　溶出試験第一液　９００ｍＬ
　塩析剤を含有しない比較例１の錠剤では、溶出性が極めて悪く、６０分後の溶出率でも２５％以下に留まる。これは、錠剤表面上にある化合物１が、水と接するとゲル化してしまい、錠剤内部への速やかな水の浸透を阻害することが原因と考えられる。実際に、溶出試験後の残骸を観察してみると、錠剤の内部まで溶液が浸透しておらず、錠剤の崩壊が起きていないことが視認された。
　その一方で、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩（実施例１）、クエン酸二水素ナトリウム（実施例２）またはクエン酸二ナトリウム（実施例３）などの塩析剤を含有する実施例１～３の錠剤においては、溶出率は著しく改善された。実施例１～３の錠剤はいずれも、１０分後に７０％以上、６０分後には９０％程の溶出率を示していることが分かる（図２）。なお、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩は、ｐＨが３．５以下でありので、塩析剤としての役割と同時に、ｐＨが３．５以下の酸性物質としての役割を担う。
（実施例４）
　表３記載の処方に従い、化合物１、粉砕した後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ－グルタミン酸塩酸塩１ｍｇ、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例５）
　表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
（実施例６）
　表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
（実施例７）
　表３記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（試験例２）安定性試験
　実施例４～７の各組成物（錠剤）をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後における７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノメチル－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（化合物２）の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験条件１で行った。
（試験条件１）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３）。
Ａ液：１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かして１０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物２の化合物１に対する保持時間：０．６９
　安定性試験結果を表４に示す。ｐＨ３．５以下の酸性物質であるＬ－グルタミン酸塩酸塩が配合された錠剤（実施例４～６）は、ｐＨ３．５以下の酸性物質の含有量が配合されていない錠剤（実施例７）と比べ、化合物２の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例４～６で得られた錠剤は、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有している。従って、実施例１～３と同様に試験例１（第一液）の条件で溶出試験を行うと、溶出率の著しい改善効果が認められる（図３）。溶出試験液を水にした場合でも溶出率の改善効果があるかどうかを確認した。
（試験例３）溶出試験（製造直後、水）
　実施例４～６で得られた錠剤を第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図４に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液　　　： 第十六改正日本薬局方　水　９００ｍＬ
　実施例４～６いずれの錠剤においても、６０分後の溶出率は５０％を超える結果となった。さらに、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩１．０ｍｇを使用した実施例４や、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩３．０ｍｇを使用した実施例５は、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩７．２ｍｇを使用した実施例６に比べ、初期溶出が早く、１０分後に６０％程の溶出率を示している。（図４）
（試験例４）溶出試験（加速条件で保存後、第一液）
　実施例４～６で得られた錠剤をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で加速条件下（４０℃/７５％ＲＨ）４週間保存した。保存後の錠剤を、試験例１（試験液：第一液）と同様にして溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図５（開栓）及び図６（密栓）に示す。
　加速条件下保存した場合、溶出率が低下する傾向にあるが、実施例４（Ｌ－グルタミン酸塩酸塩１．０ｍｇ）は、開栓条件においても、密栓条件においても、溶出率の低下を生じなかった。また、実施例５（Ｌ－グルタミン酸塩酸塩３．０ｍｇ）においては、開栓条件ならば、溶出率の低下を生じなかった。
（実施例８）
　表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例９）
　アルギン酸の変わりにＬ－グルタミン酸塩酸塩を用いて、実施例８と同様に操作を行った。
（実施例１０）　表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（試験例５）溶出試験（製造直後、水）
　実施例８～９で得られた組成物（錠剤）を、試験例３と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図７に示す。２０℃における水への溶解度が１０％未満であるアルギン酸を用いた実施例８は、２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ－グルタミン酸塩酸塩を用いた実施例９に比べ、溶出率が高い。２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ－グルタミン酸塩酸塩を用いた場合は、その使用量の増加につれ、水に対する溶出率が低くなる傾向にあったが（図４）、アルギン酸に関しては、７．２ｍｇと比較的高用量用いた場合でも、高い溶出率を維持していることが分かる。
（試験例６）安定性試験
　実施例８、実施例１０で得られた組成物（錠剤）を、ガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後の化合物２の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は前記の試験条件１で行った。
　安定性試験結果を表６に示す。アルギン酸を配合した錠剤（実施例８）は、アルギン酸が配合されておらず、ｐＨ３．５以下の酸性物質を配合していない錠剤（実施例１０）と比べ、化合物２の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（実施例１１）
　表７記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を顆粒とした。次に顆粒、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した酒石酸、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例１２）
　酒石酸をクエン酸に変えた以外は実施例１１と同様の方法で錠剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（試験例７）溶出試験（第一液）
　実施例６、１１、１２と比較例１の各組成物（錠剤）を評価するために、試験例１と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図８に示す。
　Ｌ－グルタミン酸塩酸塩と同様に、酒石酸およびクエン酸は２０℃における水への溶解度が１０％以上であるｐＨ３．５以下の酸性物質である。実施例６の錠剤と同様に、酒石酸を含有する実施例１１の錠剤、及びクエン酸を含有する実施例１２のいずれも良好な溶出率の改善が認められた。
（実施例１３）
　表８記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００、黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
（実施例１４、１５）
　アルギン酸の使用量を表８記載の量に変更した以外は実施例１３と同様の方法で錠剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（試験例８）溶出試験（製造直後、水）
　実施例１３～１５で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図９に示す。
　実施例１３～１５いずれの錠剤においても、６０分後の溶出率は８５％を超える結果となり、良好な溶出率の改善が認められた。また、図９から理解できるように、アルギン酸のような、２０℃における水への溶解度が１０％未満であるｐＨ３．５以下の酸性物質を使用した場合、その含有量に関わらず、良好な溶出率を示した。
（実施例１６）
　表９記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ－アスパラギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例１７）
　Ｌ－アスパラギン酸をアジピン酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
（実施例１８）
　Ｌ－アスパラギン酸をコハク酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
（実施例１９）
　Ｌ－アスパラギン酸をメタクリル酸ポリマーＬに変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（試験例９）溶出試験（製造直後、水）
　実施例８、９、１６～１９で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図１０に示す。
　アルギン酸と同様に、Ｌ－アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬはいずれも２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質である。このような酸性物質を用いて製造された実施例８、１６～１９の錠剤は、実施例９（２０℃における水への溶解度が１０％以上である酸性物質を化合物１（１質量部）に対し０．０５質量部よりも多く配合した錠剤）よりも高い溶出率の改善が認められた。
　式（１）化合物のまたはその塩を含有する固形医薬組成物において、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する組成物とすることにより、溶出性の向上した固形医薬組成物を提供することができる。

Claims (18)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する固形医薬組成物。
  2. 　ｐＨが３．５以下である酸性物質をさらに含有する、請求項１に記載の固形医薬組成物。
  3. 　前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％未満である、請求項２に記載の固形医薬組成物。
  4. 　前記２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する請求項３に記載の固形医薬組成物。
  5. 　前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％以上である、請求項２に記載の固形医薬組成物。
  6. 　前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する請求項５に記載の固形医薬組成物。
  7. 　前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質が、前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、請求項５または請求項６に記載の固形医薬組成物。
  8. 　前記塩析剤として、有機酸塩、無機塩、およびアミノ酸の塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  9. 　前記塩析剤として、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、及びグルタミン酸塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  10. 　前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、及びグルタミン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  11. 　前記塩析剤として、有機酸塩を含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  12. 　前記塩析剤として、クエン酸塩を含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  13. 　前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウムを含有する請求項１乃至７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  14. 　前記塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを、前記酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有し、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し０．０２質量部以上０．２０質量部以下である請求項２または請求項５乃至７のうちいずれか1つに記載の固形医薬組成物。
  15. 　前記塩析剤且つ前記酸性物質である化合物として、グルタミン酸塩酸塩を含有する請求項２に記載の固形医薬組成物。
  16. 　前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び前記塩析剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる請求項１乃至１５のうちいずれか1つに記載の固形医薬組成物。
  17. 　前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  18. 　前記一般式（１）で表される化合物の塩として、塩酸塩を含有する請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
     
     
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