WO2016063544A1 - 固形医薬組成物 - Google Patents

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WO2016063544A1
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solid pharmaceutical
fluoroethyl
oxo
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内田　浩
真隆 花田
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杏林製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy It relates to a solid pharmaceutical composition comprising -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride.
  • Non-Patent Documents 2 to 8, Non-Patent Documents 1 and 2 Some active pharmaceutical ingredients are known to gel when subjected to certain conditions. Usually, when a solid preparation is orally administered, it rapidly disintegrates in the gastrointestinal tract, and the active pharmaceutical ingredient is eluted and absorbed into the body. However, when a solid preparation containing a pharmaceutically active ingredient to be gelled is administered, the gelation of the pharmaceutically active ingredient causes a delay in disintegration of the solid preparation and delays the elution of the pharmaceutically active ingredient.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 a method of adding a disintegrant ( Non-patent document 1), method of adding silicic acid (patent documents 2 to 4), method of micronizing a drug and adsorbing it on a carrier (patent document 5), quickly destroying the film coating and containing the drug before gelation occurs
  • Patent Document 6 a method of disintegrating the core
  • Patent Document 7 a method using an acid or basic additive
  • Patent Document 8 a method of taking a molecular dispersion form such as dispersing a drug in a polymer
  • Patent Documents 9 to 11 A method of adding a sugar alcohol (Patent Documents 9 to 11) is known.
  • the present invention relates to 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy
  • a novel solid pharmaceutical composition capable of suppressing the release delay of -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride and a method for producing the same.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] In powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation, 7- ⁇ (3S, 4S) having peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 9.4 degrees and 17.7 degrees ( ⁇ 0.2 degrees, respectively) -3-[(Cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- A solid pharmaceutical composition containing crystals of hydrate of 3-carboxylic acid hydrochloride and obtained by compression molding. [2] The solid pharmaceutical composition according to [1], further comprising a disintegrant.
  • the solid pharmaceutical composition is the solid pharmaceutical composition according to [2] or [3], The method according to [4], wherein the crystal and the disintegrant are mixed to obtain the raw material for compression molding, and the obtained raw material for compression molding is directly compression-molded.
  • the solid pharmaceutical composition is the solid pharmaceutical composition according to [2] or [3], The manufacturing method obtains a granulated product containing the crystals, The production method according to [4], comprising mixing the obtained granulated product and a disintegrant to obtain the raw material for compression molding.
  • the diffraction angles 2 ⁇ have peaks at 9.4 degrees and 17.7 degrees (each ⁇ 0.2 degrees), 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(Cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro
  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition containing hydrate crystals of quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (hereinafter also referred to as B-form crystals).
  • anhydrous hydrates are known to elute faster than hydrates, but 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-Fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride used a hydrated Form B crystal was found to exhibit better elution. That is, in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation, the diffraction angle 2 ⁇ is 4.8 degrees, 9.4 degrees, 10.3 degrees, 13.6 degrees, 14.2 degrees, 17.7 degrees, 21.
  • the characteristic peaks of the B-form crystals include peaks that can be confirmed at diffraction angles 2 ⁇ of 4.8 degrees, 9.4 degrees, 17.7 degrees, 22.8 degrees, 25.8 degrees, and 27.0 degrees. Particularly characteristic features include peaks that can be confirmed at 9.4 degrees and 17.7 degrees.
  • powder X-ray diffraction can be performed using, for example, RINT2200 manufactured by Rigaku Corporation.
  • measurement conditions are tube current 36 mA, tube voltage 40 kV, divergence slit 1 degree, scattering slit 1 degree, light receiving slit 0.15 mm, scanning range 1 to 40 degrees (2 ⁇ ), scanning The speed can be 2 degrees per minute (2 ⁇ ).
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment containing B-form crystals has a high dissolution rate compared to the case of containing hydrochlorides of other above-mentioned compounds.
  • the dissolution rate into the first solution 30 minutes after the start of the dissolution test is 60% or more.
  • the dissolution rate into the first liquid 30 minutes after the start of the dissolution test is 70% or more, and even more preferably 75% or more.
  • the solid pharmaceutical composition refers to a pharmaceutical composition composed of components that are solid.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be, for example, an oral composition.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be an oral composition such as a tablet, granule (fine granule), capsule or powder, and preferably a tablet.
  • the ratio of each component contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is not particularly limited, and can be appropriately set by those skilled in the art depending on the dosage form and the like.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is prepared as a tablet, 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro
  • the preferred content of crystals of hydrate of -1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride (form B crystals) It can be 10 mass% or more and 70 mass% or less in the whole weight of a tablet.
  • the uncoated tablet is a tablet obtained by compressing a raw material, and means a tablet before coating.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced by compression-molding the compression-molding raw material containing the B-form crystals described above.
  • the solid pharmaceutical composition of this embodiment can be manufactured in accordance with a normal method, and the manufacturing method can be suitably selected by those skilled in the art. Examples of the normal method include a method including a step of producing a granulated product and a direct tableting method.
  • the granulation can be performed according to a dry granulation method or a wet granulation method.
  • the granulated product refers to a granular molded body obtained by solidifying a solid component.
  • the “dry granulation method” described in the present specification is a method of obtaining a granulated product by compressing and molding a raw material powder and then crushing and classifying it into particles of an appropriate size. Since the dry granulation method does not use water, 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2- Fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride hydrate crystals (form B crystals) to other crystals or to amorphous It is preferable in that it does not occur and the release delay is suppressed.
  • the “wet granulation method” described in this specification refers to a wet granulated product obtained by dripping or spraying water or a binder solution onto a raw material powder and granulating it. It is a method of drying.
  • the wet granulation method include an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling granulation method, a pulverization granulation method, a spray drying granulation method, and a stirring granulation method.
  • the wet granulation method it is possible to dry at a low temperature by granulating using an organic solvent other than water, and the crystal transition from the B-type crystal to another crystal or amorphous is suppressed. be able to. For this reason, it is preferable to perform granulation using an organic solvent other than water.
  • the tablet produced in this manner contains a granulated product (granular body) and a disintegrant, and the disintegrant is disposed around the granulated product. Since the disintegrant promotes rapid water penetration into the tablet, it is easy for water to reach the B-form crystals contained in the granulated product, and the dissolution rate can be improved.
  • the granulated product may contain a disintegrant in addition to the B-type crystal, and other additives in addition to the disintegrant are contained outside the granulated product. It may be.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment includes a plurality of granulated products (granular bodies), a part thereof may be exposed on the surface of the uncoated tablet.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment uses a direct tableting method without going through a granulation step.
  • the “direct tableting method” is a mixture of raw materials containing active ingredients plus necessary additives such as excipients, compressed and molded without granulation (direct compression molding). Is the way to get. Since the direct tableting method does not use water like the dry granulation method, it is preferable in that the transition from the B-form crystal to another crystal or an amorphous substance hardly occurs and the release delay is suppressed.
  • Excipients described herein include “cellulosic excipients” and “non-cellulosic excipients”.
  • the “cellulosic excipient” described in the present specification is an excipient containing cellulose or a derivative thereof as a constituent component.
  • the cellulose-based excipient include crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • crystalline cellulose is preferable in that high hardness can be obtained when it is formed into a tablet.
  • non-cellulosic excipient is an excipient that does not have a cellulose skeleton in the structure.
  • monosaccharides such as glucose and fructose (fructose), lactose (lactose) , Sucrose (sucrose), maltose (maltose), disaccharides such as trehalose and maltose, starches such as corn starch, monosaccharide alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol and erythritol or disaccharides such as isomalt, maltitol and lactitol Examples thereof include sugar alcohols such as alcohol.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment may contain one or more of the above-mentioned excipients, and contains a combination of a cellulose-based excipient and a non-cellulosic excipient. May be.
  • crystalline cellulose and lactose may be used in combination.
  • the preferred content of the excipient is as follows. 1)
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment contains a granulated product, and is obtained by compression molding a mixture of the granulated product and other components, and the excipient exists outside the granulated product.
  • the content of the excipient outside the granulated product is preferably 0.1 parts by mass or more and 0.8 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of the granulated product. More preferably, it is 0.2 mass part or more and 0.7 mass part or less, Most preferably, 0.4 mass part or more and 0.6 mass part or less are mentioned.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment contains a granulated product, and is obtained by compression molding a mixture of the granulated product and other components, and the excipient is present in the granulated product.
  • the content of the excipient in the granulated product is preferably 5% by mass or more and 50% by mass or less in the total amount of the granulated product. More preferably, it is 10 mass% or more and 40 mass% or less, Especially preferably, 15 mass% or more and 30 mass% or less, More preferably, 20 mass% or more and 30 mass% or less are mentioned.
  • the content of the excipient is the total amount of the solid pharmaceutical composition (if the solid pharmaceutical composition is coated, the total amount of the uncoated tablet) Middle) 10 mass% or more and 80 mass% or less are preferable. More preferably, it is 20 mass% or more and 70 mass% or less, Especially preferably, 30 mass% or more and 60 mass% or less, More preferably, 40 mass% or more and 50 mass% or less are mentioned.
  • a disintegrant is an additive that imparts disintegration to a solid pharmaceutical composition in water or gastric juice, and is classified into a swelling disintegrant and a water-conducting disintegrant. It is preferable to use a swellable disintegrant in that a composition having high hardness and low friability can be obtained.
  • a swellable disintegrant is a disintegrant that absorbs water and swells, thereby leading to the disintegration of an oral solid preparation.
  • hydroxypropyl starch low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose, cross Carmellose sodium and crospovidone are mentioned, More preferably, low substituted hydroxypropyl cellulose is mentioned.
  • Water-conducting disintegrant is a disintegrating agent that leads to disintegration of an oral solid preparation by capillary action. When the water-conducting disintegrant absorbs water through the voids, the binding force between particles in the oral solid preparation is reduced, and the oral solid preparation disintegrates.
  • Examples thereof include carmellose, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, cellulose acetate phthalate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, and crystalline cellulose. More preferably, carmellose is mentioned.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose is contained as a disintegrant.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose refers to hydroxypropyl cellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5.0 to 16.0% by weight.
  • the content of the hydroxypropoxyl group can be quantified by the method described in the “Low-substituted hydroxypropylcellulose” section of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the solid pharmaceutical composition comprises a disintegrant and 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl.
  • it is a mixture with a granulated material.
  • the granulated product is more preferably dispersed in a substantially uniform state.
  • the content of the disintegrant is preferably 2% by mass or more and 30% by mass or less in the total amount of the solid pharmaceutical composition (in the total amount of the uncoated tablet when a coating is applied to the solid pharmaceutical composition). More preferably, they are 5 mass% or more and 20 mass% or less, Especially preferably, they are 5 mass% or more and 15 mass% or less, More preferably, they are 8 mass% or more and 12 mass% or less.
  • a binder is an additive used to impart a binding force to a mixture of pharmaceutical powders and facilitate compression molding.
  • starch soluble
  • crystalline cellulose hydroxypropyl cellulose
  • carmellose polyvinyl alcohol
  • hypromellose dextrin And povidone.
  • More preferred is hydroxypropylcellulose.
  • the content of the binder is preferably 0.1% by mass or more and 10% by mass or less in the total amount of the solid pharmaceutical composition (in the total amount of the uncoated tablet when a coating is applied to the solid pharmaceutical composition). More preferably, it is 0.5 mass% or more and 5.0 mass% or less, Most preferably, it is 1.0 mass% or more and 3.0 mass% or less, More preferably, 1.5 mass% or more and 2.5 mass% or less are mentioned. It is done.
  • the content of the binder is preferably 0.1% by mass or more and 10% by mass or less in the total amount of the granulated product. More preferably, it is 1.0 mass% or more and 7.0 mass% or less, Most preferably, it is 2.0 mass% or more and 5.0 mass% or less, More preferably, 3.0 mass% or more and 4.0 mass% or less are mentioned. It is done.
  • Component A 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy- Crystals of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride hydrate (form B crystals)
  • B component Cellulose-based excipients such as crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose; monosaccharides such as glucose and fructose , Lactose (lactose), sucrose (sucrose), malto
  • Component C hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropy Cellulose, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, carmellose, carmellose sodium, crystalline cellulose carmellose sodium, cellulose acetate phthalate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, One or more disintegrating agents selected from the group consisting of pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, and crystalline cellulose D component: stearic acid, stearate (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, magnesium) 1.
  • One or more lubricants selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate; Tablets are obtained by tableting the obtained mixture (raw material for compression molding) using a tableting machine. After tableting, the obtained uncoated tablet may be coated with a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • a component is optionally mixed with B component (excipient), C component (disintegrant) or E component (binder). You may add D component (lubricant) further to the powder obtained by mixing.
  • E component one or more binders selected from the group consisting of starch (soluble), crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, carmellose, polyvinyl alcohol, hypromellose, dextrin, povidone
  • granulation is performed based on a dry granulation method.
  • the obtained mixture is compression-molded with a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine), and then pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • B component excipient
  • C component disintegrant
  • D component lubricant
  • Tablets plain tablets are obtained by compressing the raw material for compression molding, which is the obtained granulated product or a mixture of the granulated product and additives, using a tableting machine. After tableting, the obtained uncoated tablet may be coated with a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • a component is optionally mixed with B component (excipient), C component (disintegrant) or E component (binder). You may add D component (lubricant) further to the powder obtained by mixing. 2. For example, granulation is performed based on a wet granulation method. Specifically, the obtained mixture is granulated using water or an organic solvent, and dried with a drier to obtain a granulated product. B component (excipient), C component (disintegrant) or D component (lubricant) can be further added to the obtained granulated product. 3.
  • Tablets are obtained by compressing the raw material for compression molding, which is the obtained granulated product or a mixture of the granulated product and additives, using a tableting machine. After tableting, the obtained uncoated tablet may be coated with a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • NMR spectra were measured using a JEOL JNM-EX400 type nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • MS spectra were measured with JEOL JMS-T100LP and JMS-SX102A mass spectrometers. Elemental analysis was carried out with Yanaco analysis CHN CORDER MT-6 elemental analyzer.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 6.93 L of acetone and 13.9 L of diisopropyl ether to obtain 7.41 kg of wet crystals.
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at a preset temperature of 65.0 ° C. for about 20 hours, and bis (acetato-O)-[6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4- 6.47 kg of oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylato-O 3 , O 4 ] boron was obtained (yield 90.3%).
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 60 L of 2-propanol, and 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro- 9.57 kg of wet crude crystals of 1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride were obtained.
  • the lysate was filtered by passing through a filter, and washed with a mixed solution of 24.0 L of ethanol and 1.20 L of purified water. After confirming dissolution, 96.0 L of heated ethanol (99.5) was added at 71.2 to 72.6 ° C. The solution was cooled (warm water set temperature 60.0 ° C.), and after confirmation of crystallization (crystallization temperature 61.5 ° C.), the solution was stirred at 59.4 to 61.5 ° C. for 30 minutes.
  • Cooling stepwise (warm water set temperature 40.0 ° C to 50.0 ° C, warm water set temperature 30.0 ° C to 40.0 ° C, hot water set temperature 20.0 ° C to 30.0 ° C Set temperature 7.0 ° C up to 20.0 ° C, set temperature -10.0 ° C up to 15.0 ° C, stored thereafter) and stirred at 4.8-10.0 ° C for 1 hour .
  • FIG. 2 shows a table describing the relative intensities of peaks included in the diffraction pattern shown in FIG.
  • Powder X-ray diffraction was performed using RINT2200 manufactured by Rigaku Corporation. Using copper radiation as radiation, the measurement conditions were tube current 36 mA, tube voltage 40 kV, divergence slit 1 degree, scattering slit 1 degree, light receiving slit 0.15 mm, scanning range 1 to 40 degrees (2 ⁇ ), scanning speed 2 per minute. Degree (2 ⁇ ). In addition, it measured on the same conditions also about the crystal
  • FIG. 3 shows the result of powder X-ray diffraction of Compound 2 based on International Publication No. 2013/069297.
  • FIG. 4 shows a table describing the relative intensities of peaks included in the diffraction pattern shown in FIG.
  • Example 1 According to the formulation shown in Table 1, Compound 2 (B-form crystal), lactose, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a pestle mortar. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed with a pestle mortar. Using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 7.5 mm, R-face punch with a radius of curvature of 9 mm), the mixture is adjusted to a mass of 190 mg and a tablet thickness of 3.9 mm. , Tableted. Further, a mixture of hypromellose, titanium oxide, polyethylene glycol 400 and yellow iron sesquioxide was coated with water using a high coater (trade name) (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI trade name
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed except that the prescription described in Table 1 was followed. Compound 1 (form A crystal) was used in place of compound 2 (form B crystal).
  • Test Example 1 Dissolution test (first solution)
  • a dissolution test was performed according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test apparatus 2 (paddle method). The detailed conditions of the dissolution test are as follows. The results of the dissolution test are shown in FIG. Paddle speed: 50rpm Test solution temperature: 37 ° C Test solution: 16th revision Japanese Pharmacopoeia Dissolution test first solution 900mL
  • the tablet containing Compound 2 (B-form crystals) has a higher dissolution rate in the first liquid than the tablet containing Compound 1 (A-form crystals).
  • Compound 2 (B-form crystal) was used, the elution rate to the first solution reached 80% or more 30 minutes after the start of the dissolution test, but using Compound 1 (A-form crystal) As a result, the dissolution rate into the first solution 30 minutes after the start of the dissolution test remains at about 25%.
  • Example 7 7- ⁇ (3S, 4S) -3-[(cyclopropylamino) methyl] -4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) other than B-type crystals as described above -8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride has a property of gelling on contact with water.
  • the solid pharmaceutical composition of Example 1 has succeeded in remarkably improving the elution rate of the hydrochloride by using B-form crystals that are less gelled than other hydrochlorides.
  • Example 2 According to the formulation shown in Table 2, compound 2 (B-form crystal), lactose, crystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose were mixed in a pestle mortar, and then water was added and kneaded. The kneaded material was granulated using a 1.4 mm sieve and dried with a dryer at 80 ° C. for 60 minutes. The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule. Next, the main drug granules, lactose, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a pestle mortar.
  • magnesium stearate was added to the mixture and mixed with a pestle mortar.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 7.5 mm, R-face punch with a radius of curvature of 9 mm)
  • the mixture is adjusted to a mass of 190 mg and a tablet thickness of 3.9 mm.
  • Tableted a mixture of hypromellose, titanium oxide, polyethylene glycol 400 and yellow iron sesquioxide was coated with water using a high coater (trade name) (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • Test Example 2 Dissolution test (first solution)
  • a dissolution test was conducted in the same manner as in Test Example 1.
  • the results of the dissolution test are shown in FIG.
  • the dissolution rate in the first liquid reached 80% or more 30 minutes after the start of the dissolution test by using B-form crystals. is doing.
  • Compound 1 A-form crystal
  • the elution rate into the first solution remains 30% or less 30 minutes after the start of the dissolution test (Comparative Example 2).
  • B-type crystals that are less gelled than other hydrochlorides, the elution rate of the hydrochloride can be significantly improved.

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Abstract

　【課題】　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩のゲル化を抑制し、溶出遅延の抑制された医薬組成物を提供する。　【解決手段】ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回析において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）を用いて固形医薬組成物を得る。　

Description

固形医薬組成物
　本発明は、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩を含む固形医薬組成物に関する。
　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩として、２種類の結晶（Ａ形結晶とＢ形結晶）が知られている（特許文献１）
　医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献２～８、非特許文献１～２）。通常、固形製剤を経口投与すると、胃腸管内で速やかに崩壊し、医薬有効成分が溶出して体内に吸収される。しかしながら、ゲル化する医薬有効成分を含有する固形製剤を投与した場合には、医薬有効成分のゲル化により、固形製剤の崩壊遅延がおき、医薬有効成分の溶出が遅れるという問題が生じる。
　ゲル化による崩壊遅延を改善する従来技術としては、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層の水透過性を確保する方法（非特許文献１～２）、崩壊剤を添加する方法（非特許文献１）、ケイ酸類を加える方法（特許文献２～４）、薬物を微小化しキャリアに吸着させる方法（特許文献５）、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法（特許文献６）、酸または塩基性添加剤を使用する方法（特許文献７）、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法（特許文献８）、糖アルコールを添加する方法（特許文献９～１１）が知られている。
国際公開第２０１３／０６９２９７号 特開２００６－２９８８１１号公報 国際公開第２００６／０３０８２６号 特表２００２－５０５２９０号公報 特表２００４－５２２７８２号公報 特開昭６２－１２３１１８号公報 国際公開第２００６／０５９７１６号 特表２００２－５３０３３８号公報 国際公開第２０１３／１４５７４９号 国際公開第２０１３／１４５７４５０号 特開２０１３－４３８３４号公報
薬剤学　Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５－１８２． Ｐｈａｒｍ　Ｔｅｃｈ　Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７－１００（６１９－６３２）．
　本発明は、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の放出遅延を抑制可能な、新規な固形医薬組成物およびその製造方法を提供する。
　本発明者らは、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩を含有する固形医薬組成物において、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、当該塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）を用いることで放出遅延を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の要旨は以下の通りである。
　〔１〕ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含有し、圧縮成形して得られる固形医薬組成物。
　〔２〕さらに崩壊剤を含有する、〔１〕に記載の固形医薬組成物。
　〔３〕前記結晶を含む造粒物と前記崩壊剤とを含有する〔２〕に記載の固形医薬組成物。
　〔４〕〔１〕から〔３〕のいずれか一つに記載の固形医薬組成物の製造方法であって、
　前記固形医薬組成物が錠剤であり、
　前記結晶を含有する圧縮成形用原料を取得し、
　得られた前記圧縮成形用原料を圧縮成形することを含み、
　第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて溶出試験を行った場合、溶出試験開始後３０分で第一液への溶出率が６０％以上である、前記固形医薬組成物の製造方法。
　〔５〕前記固形医薬組成物が〔２〕または〔３〕に記載の前記固形医薬組成物であり、
　前記結晶と前記崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得し、得られた前記圧縮成形用原料を直接圧縮成形する〔４〕に記載の製造方法。
　〔６〕前記固形医薬組成物が〔２〕または〔３〕に記載の前記固形医薬組成物であり、
　前記製造方法が、前記結晶を含む造粒物を取得し、
　得られた前記造粒物と崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得することを含む、〔４〕に記載の製造方法。　
  〔７〕錠剤に含有される７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の溶出遅延抑制方法であって、
　前記７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩として、ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を前記錠剤に含有させることを含む、溶出遅延抑制方法。
　〔８〕ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含む粒状体、および
　崩壊剤を含有する固形医薬組成物。
　〔９〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔２〕または〔３〕に記載の固形医薬組成物。
　〔１０〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔５〕または〔６〕に記載の製造方法。
　〔１１〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔８〕に記載の固形医薬組成物。
　〔１２〕直接打錠法により製造される、〔１〕または〔２〕に記載の固形医薬組成物。
　〔１３〕乾式造粒法により製造される、〔１〕から〔３〕のいずれか1つに記載の固形医薬組成物。
　〔１４〕前記造粒物を乾式造粒法により製造することにより取得する〔６〕に記載の製造方法。
　〔１５〕前記造粒物が乾式造粒法により製造される〔８〕に記載の固形医薬組成物。
　本発明によれば、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の放出遅延を抑制できる新規な固形医薬組成物およびその製造方法を提供することができる。
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の無水物の結晶（Ａ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。 図１に示す回折パターンにおける２θ＝４．９度のピークの強度を１００とした場合の相対強度０．７以上のピークについて記載する表である。 ７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。 図３に示す回折パターンにおける２θ＝４．８度のピークの強度を１００とした場合の相対強度０．７以上のピークについて記載する表である。 実施例１および比較例１で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。 実施例２および比較例２で得られた製造直後の錠剤の溶出試験の結果である（溶出液：第一液）。
　以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
　本実施形態は、ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（以下、Ｂ形結晶とも称す）を含有する固形医薬組成物に関する。
　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩を含有する固形医薬組成物は、溶出遅延を生じやすい。ここで、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩には、その1つの形態として、Ａ形結晶（無水和物）とＢ形結晶（水和物）が知られている。一般に、無水和物は水和物に比べ溶出が早いことが知られているが、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩においては、水和物であるＢ形結晶を用いた方が、優れた溶出を発揮することが判明した。すなわち、ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．８度、９．４度、１０．３度、１３．６度、１４．２度、１７．７度、２１．５度、２２．８度、２５．８度、および２７．０度にピークが見られるＢ形結晶を固形医薬組成物に含有させた場合には、溶出遅延を抑制することが可能である。Ｂ形結晶の特徴的なピークとしては、回折角２θとして、４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度に確認できるピークが挙げられ、特に特徴的なものは、９．４度および１７．７度に確認できるピークが挙げられる。
　ここで粉末Ｘ線回折は、例えば、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なうことができる。銅放射線を放射線として用い（ＣｕＫα放射）、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１～４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とすることができる。
　Ｂ形結晶を配合している本実施形態の固形医薬組成物は、他の上述の化合物の塩酸塩を含有する場合と比較して溶出率が高い。例えば、好ましい態様において、第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて溶出試験を行うと、溶出試験開始３０分後における第一液への溶出率は６０％以上である。また、本実施形態の固形医薬組成物において、より好ましくは溶出試験開始３０分後における第一液への溶出率が７０％以上であり、さらにより好ましくは７５％以上が挙げられる。
　本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。本実施形態の固形医薬組成物は例えば経口用組成物とすることができる。具体的には、本実施形態の固形医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒剤）、カプセル剤、散剤などの経口用組成物とすることができ、好ましくは錠剤とすることができる。本実施形態の固形医薬組成物に含まれる各成分の割合は特に限定されず、剤形等に応じて当業者が適宜設定することができる。
　例えば本実施形態の固形医薬組成物が錠剤として調製される場合、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）の好ましい含有量としては、素錠の全体重量中１０質量％以上７０質量％以下とすることができる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下が挙げられる。
　また、本明細書において素錠とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
　本実施形態の固形医薬組成物については、上述のＢ形結晶を含む圧縮成形用原料を圧縮成形することを含んで製造することができる。また、本実施形態の固形医薬組成物は、通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。当該通常の方法としては、造粒物を製造する工程を含む方法や直接打錠法などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物が造粒物を製造する工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法または湿式造粒法に従って行うことができる。本明細書において、造粒物（粒状体）とは、固体である構成成分を固めて得られる粒状の成形体をいう。
　本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級し、造粒物を得る方法である。乾式造粒法は水を用いないため、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）の他結晶への転移または非晶質への転移が起きず、放出遅延を抑制するという点で好ましい。
　本明細書中に記載されている「湿式造粒法」とは、水または結合剤溶液を、原料粉体に滴下または噴霧し、これを造粒して得られた湿潤状態の造粒物を乾燥する方法である。湿式造粒法として、押出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、解砕造粒法、噴霧乾燥造粒法、攪拌造粒法が挙げられる。湿式造粒法を用いる場合は、水以外の有機溶媒を用いて造粒を行うことにより、低い温度で乾燥が可能であり、Ｂ形結晶から他結晶または非晶質への結晶転移を抑制することができる。このため、水以外の有機溶媒を用いて造粒を行うことが好ましい。
　湿式造粒法を用いる場合は、Ｂ形結晶の一部が結晶転移を起こし、溶出率が低下してしまうことがある。そのため、得られた造粒物と崩壊剤とを混合し、得られる混合物を打錠することが好ましい。
　このようにして製造される錠剤は、造粒物（粒状体）と、崩壊剤を含有しており、崩壊剤は造粒物の周囲に配置されている。崩壊剤は、錠剤内部への速やかな水の浸透を促進するため、造粒物に含まれるＢ形結晶に水が到達しやすくなり、溶出率を向上させることが可能である。
　なお、造粒物（粒状体）には、Ｂ形結晶に加えて、崩壊剤が含有されていてもよく、造粒物の外には、崩壊剤に加えて、他の添加物が含有されていてもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物に複数の造粒物（粒状体）が含まれている場合、素錠表面にその一部が露出していてもよい。
　また、造粒工程を経ずに直接打錠法を用いて本実施形態の固形医薬組成物を製造することも可能である。「直接打錠法」とは、活性成分を含む原料に賦形剤等の必要な添加剤を加えた混合物を、造粒処理を行うことなく圧縮して成形し（直接圧縮成形）、素錠を得る方法である。直接打錠法は乾式造粒法と同様に水を用いないため、Ｂ形結晶から他結晶または非晶質への転移が起きにくく、放出遅延を抑制するという点で好ましい。
　本実施形態の固形医薬組成物においては、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）とともに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の添加剤が含まれるようにしてもよい。使用できる添加物は医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。
　本明細書中に記載されている賦形剤には、「セルロース系賦形剤」と「非セルロース系賦形剤」が含まれる。
　本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るセルロース系賦形剤としては、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。
　本明細書中に記載されている「非セルロース系賦形剤」とは、構造中にセルロース骨格を有しない賦形剤であり、例えばブドウ糖、果糖（フルクトース）等の単糖類、乳糖（ラクトース）、ショ糖（スクロース）、麦芽糖（マルトース）、トレハロース、マルトース等の二糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の単糖アルコール若しくはイソマル、マルチトール、ラクチトール等の二糖アルコール等の糖アルコール、等が挙げられる。
　本実施形態の固形医薬組成物には、上述の賦形剤のうち１種または２種以上が含有されていてもよく、セルロース系賦形剤と非セルロース系賦形剤とを組み合わせて含有してもよい。例えば結晶セルロースと乳糖を併用して用いてもよい。
　賦形剤の好ましい含有量は以下の通りである。
１）本実施形態の固形医薬組成物が造粒物を含んでおり当該造粒物とその他の成分との混合物とを圧縮成形することにより得られ、賦形剤が造粒物外に存在する場合
　造粒物外の賦形剤の含有量は、造粒物１質量部に対し０．１質量部以上０．８質量部以下が好ましい。さらに好ましくは０．２質量部以上０．７質量部以下、特に好ましくは０．４質量部以上０．６質量部以下が挙げられる。
２）本実施形態の固形医薬組成物が造粒物を含んでおり当該造粒物とその他の成分との混合物とを圧縮成形することにより得られ、賦形剤が造粒物内に存在する場合
　造粒物中の賦形剤の含有量は、造粒物の全体量中５質量％以上５０質量％以下が好ましい。さらに好ましくは１０質量％以上４０質量％以下、特に好ましくは１５質量％以上３０質量％以下、より一層好ましくは２０質量％以上３０質量％以下が挙げられる。
３）直接打錠法を用いる場合
　直接打錠法を用いる場合、賦形剤の含有量は、固形医薬組成物全体量中（固形医薬組成物にコーティングが賦されている場合は素錠全体量中）１０質量％以上８０質量％以下が好ましい。さらに好ましくは２０質量％以上７０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上６０質量％以下、より一層好ましくは４０質量％以上５０質量％以下が挙げられる。
　崩壊剤は、水中または胃液中で固形医薬組成物に崩壊性を与える添加剤であり、膨潤性崩壊剤と導水性崩壊剤に分類される。硬度が高く、摩損度の低い組成物が得られるという点で、膨潤性崩壊剤を用いることが好ましい。
　膨潤性崩壊剤は、水を吸収し膨潤することにより、経口固形製剤を崩壊に導く崩壊剤であり、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、より好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　導水性崩壊剤は、毛管現象により経口固形製剤を崩壊に導く崩壊剤である。導水性崩壊剤が空隙を介して吸水することで、経口固形製剤内の粒子間結合力を低下させ、経口固形製剤は崩壊する。例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロースが挙げられる。より好ましくは、カルメロースが挙げられる。
　本実施形態の固形医薬品組成物においては、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含有されることが最も好ましい。
　本明細書において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が５．０～１６．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースをいう。なお、ヒドロキシプロポキシル基の含有量は、第十六改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載された方法により定量することができる。
　固形医薬組成物の崩壊性を高めるという点で、固形医薬組成物は、崩壊剤と７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）を含有する造粒物との混合物であることが好ましい。また、当該混合物において、造粒物は実質的に均一な状態で分散していることがより好ましい。
　崩壊剤の含有量は、固形医薬組成物全体量中（固形医薬組成物にコーティングが賦されている場合は素錠全体量中）２質量％以上３０質量％以下が好ましい。さらに好ましくは５質量％以上２０質量％以下、特に好ましくは５質量％以上１５質量％以下、より一層好ましくは８質量％以上１２質量％以下が挙げられる。
　結合剤は、医薬品粉末の混合物に結合力を与え、圧縮成形を容易にするために用いられる添加剤であり、例えばデンプン（溶性）、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、デキストリン、ポビドンが挙げられる。より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　結合剤の含有量は、固形医薬組成物全体量中（固形医薬組成物にコーティングが賦されている場合は素錠全体量中）０．１質量％以上１０質量％以下が好ましい。さらに好ましくは０．５質量％以上５．０質量％以下、特に好ましくは１．０質量％以上３．０質量％以下、より一層好ましくは１．５質量％以上２．５質量％以下が挙げられる。
　結合剤の含有量は、造粒物の全体量中０．１質量％以上１０質量％以下が好ましい。さらに好ましくは１．０質量％以上７．０質量％以下、特に好ましくは２．０質量％以上５．０質量％以下、より一層好ましくは３．０質量％以上４．０質量％以下が挙げられる。
　以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
（一般的製造方法１）
１．　以下に示すＡ成分を、場合によりＢ成分（賦形剤）またはＣ成分（崩壊剤）と混合する。混合により得られた粉末には、さらにＤ成分（滑沢剤）を加えてもよい。
　Ａ成分：７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）
　Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤、ブドウ糖、果糖（フルクトース）等の単糖類、乳糖（ラクトース）、ショ糖（スクロース）、麦芽糖（マルトース）、トレハロース、マルトース等の二糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、および、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の単糖アルコール若しくはイソマル、マルチトール、ラクチトール等の二糖アルコール等の糖アルコールからなる群から選ばれる１種または２種以上の賦形剤
　Ｃ成分：ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の崩壊剤
　Ｄ成分：ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上の滑沢剤
２．　得られた混合物（圧縮成形用原料）を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
（一般的製造方法２）
１．　Ａ成分を、場合によりＢ成分（賦形剤）、Ｃ成分（崩壊剤）またはＥ成分（結合剤）と混合する。混合により得られた粉末には、さらにＤ成分（滑沢剤）を加えてもよい。
　Ｅ成分：デンプン（溶性）、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、デキストリン、ポビドンからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤
２．　例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。
　得られた造粒物には、さらにＢ成分（賦形剤）、Ｃ成分（崩壊剤）またはＤ成分（滑沢剤）を添加することもできる。
３．　得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物である圧縮成形用原料を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
（一般的製造方法３）
１．　Ａ成分を、場合によりＢ成分（賦形剤）、Ｃ成分（崩壊剤）またはＥ成分（結合剤）と混合する。混合により得られた粉末には、さらにＤ成分（滑沢剤）を加えてもよい。
２．　例えば湿式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、水または有機溶媒を用いて造粒し、乾燥機で乾燥し、造粒物を得る。
　得られた造粒物には、さらにＢ成分（賦形剤）、Ｃ成分（崩壊剤）またはＤ成分（滑沢剤）を添加することもできる。
３．　得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物である圧縮成形用原料を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ型およびＪＭＳ－ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６元素分析装置で行った。
（参考例１）
　ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロン
　窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０～７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６～２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４～２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０～５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７～５６．９°Ｃで３時間撹拌した。当該混液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６°Ｃまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５　Ｌを混液に加え、反応液（ａ）とした。
　窒素雰囲下、常水１９３Ｌおよびアンモニア水（２８％）３３．７　Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、－０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（ａ）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０°Ｃまで冷却後、４．３～１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
　得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０　Ｌ）。晶析確認後、４８．３～５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８～４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５～１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌおよびジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを　６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
　元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
　計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
　実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００　ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
  ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
　７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の製造
　窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）－３－シクロプロピルアミノメチル－４－フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７　Ｌ（８４．２ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０～２６．３°Ｃで１５分撹拌した。当該混液に２３．０～２６．３°Ｃでビス（アセタト－Ｏ）［６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７～２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）および常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２－プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）および常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２～３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９～４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は－１０．０°Ｃ）、２．２～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２－プロパノール６０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
　７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の無水物の結晶（以下、Ａ形結晶または化合物１とも称す）の製造方法
　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌおよび精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２～７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４～６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度－１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。また、図１に示す回折パターンに含まれるピークの相対強度について記載する表を、図２に示す。
　粉末Ｘ線回折は、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１～４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とした。なお、後述する参考例４の結晶についても同様の条件で測定を行った。
　図１および図２から理解できるように４．９度、９．８度、１０．８度、１２．９度、１４．７度、１８．２度、２１．７度、２３．４度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度に特徴的なピークが確認できる。特に特徴的なピークが、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４－４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），　５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例４）
　７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）（以下、化合物２とも称す）
　参考例２で得られた７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩３０．０　ｇ（６３．０　ｍｍｏｌ）を２－プロパノール６００　ｍＬおよび常水９０．０　ｍＬの混合溶媒に添加し、加熱溶解（内温７２℃）した。溶解液を冷却し、晶析を確認（内温４９℃）後、晶析温度付近で５分間撹拌した（内温４８～４９℃）。晶析温度から内温が１０℃程度上昇するまで溶解液を加熱し、その温度で３０分間撹拌した（内温４８～６０℃）。溶解液を徐々に冷却（毎分約１℃冷却）し、１０℃以下で１時間撹拌した（内温２～１０℃）。析出した結晶をろ過し、２－プロパノール１４３ｍＬおよび常水７．５ｍＬの混合溶媒で洗浄して白色粉末の７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）を３４．５ｇ得た。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物２の粉末Ｘ線回折の結果を図３に示す。また、図３に示す回折パターンに含まれるピークの相対強度について記載する表を、図４に示す。
　図３および図４から理解できるように４．８度、９．４度、１０．３度、１３．６度、１４．２度、１７．７度、２１．５度、２２．８度、２５．８度および２７．０度にピークが見られ、４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度に特徴的なピークが確認できる。特に特徴的なピークが９．４度および１７．７度に確認できる。
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．９８－１．００（２Ｈ、ｍ）、２．７９－２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　８．４、１２．２　Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、３．６５－３．８１（３Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　１３．２、４２．１　Ｈｚ）、４．８１－４．９７（２Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　１５．７、３２．８　Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　５３．８　Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　２．４、１３．２　Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）、１５．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）．
（実施例１）
　表１記載の処方に従い、化合物２（Ｂ形結晶）、乳糖、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢で混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－ＩＩ、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように、打錠した。さらに、ハイコーター（商品名）（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００と黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
（比較例１）
　表１記載の処方に従った他は実施例１と同様の操作を行った。化合物２（Ｂ形結晶）の代わりに化合物１（Ａ形結晶）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（試験例１）溶出試験（第一液）
　実施例１および比較例１の各組成物（錠剤）を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図５に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液　　　： 第十六改正日本薬局方　溶出試験第一液　９００ｍＬ
　図５の結果から分かる通り、化合物２（Ｂ形結晶）を含有する錠剤は、化合物１（Ａ形結晶）を含有する錠剤に比べ、第一液への溶出率が高い。化合物２（Ｂ形結晶）を使用した場合、溶出試験開始後３０分後で、第一液への溶出率が８０％以上を達成しているが、化合物１（Ａ形結晶）を使用してしまうと、溶出試験開始後３０分後での第一液への溶出率が２５％程度に留まる。
　上述の通りＢ形結晶以外の７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩は、水に接するとゲル化する性質がある。実施例１の固形医薬組成物では、他の当該塩酸塩と比較してゲル化しにくいＢ形結晶を使用することにより、当該塩酸塩の溶出率を著しく改善することに成功している。
（実施例２）
　表２記載の処方に従い、化合物２（Ｂ形結晶）、乳糖、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合後，水を加えて練合した。当該練合物を目開き１．４ｍｍ篩を用いて造粒し、乾燥機で８０℃、６０分間乾燥した。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、乳糖、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢で混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－ＩＩ、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように、打錠した。さらに、ハイコーター（商品名）（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００と黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
（比較例２）
　表２記載の処方に従い、化合物２（Ｂ形結晶）の代わりに化合物１（Ａ形結晶）を用いた以外は、実施例と同様に操作を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（試験例２）溶出試験（第一液）
　実施例２および比較例２の各組成物（錠剤）を評価するために、試験例１と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図６に示す。
　図６の結果から分かる通り、湿式造粒法により調製した錠剤についても、Ｂ形結晶を使用することにより、溶出試験開始後３０分後で、第一液への溶出率が８０％以上を達成している。一方、化合物１（Ａ形結晶）を使用してしまうと、溶出試験開始後３０分後で、第一液への溶出率が３０％以下に留まる（比較例２）。他の当該塩酸塩と比較してゲル化しにくいＢ形結晶を使用することにより、当該塩酸塩の溶出率を著しく改善することができる。
　回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶（Ｂ形結晶）を使用することにより、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の溶出遅延の抑制された固形医薬組成物を提供することができる。

Claims (8)

  1. 　ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含有し、圧縮成形して得られる固形医薬組成物。
  2. 　さらに崩壊剤を含有する、請求項１に記載の固形医薬組成物。
  3. 　前記結晶を含む造粒物と前記崩壊剤とを含有する、請求項２に記載の固形医薬組成物。
  4. 　請求項１から３のいずれか一つに記載の固形医薬組成物の製造方法であって、
    　前記固形医薬組成物が錠剤であり、
    　前記結晶を含有する圧縮成形用原料を取得し、
    　得られた前記圧縮成形用原料を圧縮成形することを含み、
    　第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて溶出試験を行った場合、溶出試験開始後３０分で第一液への溶出率が６０％以上である、前記固形医薬組成物の製造方法。
  5. 　前記固形医薬組成物が請求項２または３に記載の前記固形医薬組成物であり、
    　前記結晶と前記崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得し、得られた前記圧縮成形用原料を直接圧縮成形する請求項４に記載の製造方法。
  6. 　前記固形医薬組成物が請求項２または３に記載の前記固形医薬組成物であり、
    　前記製造方法が、前記結晶を含む造粒物を取得し、
    　得られた前記造粒物と崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得することを含む、請求項４に記載の製造方法。
  7. 　錠剤に含有される７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の溶出遅延抑制方法であって、
    　前記７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩として、ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を前記錠剤に含有させることを含む、溶出遅延抑制方法。
  8. 　ＣｕＫα放射を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、９．４度、および１７．７度（それぞれ±０．２度）にピークを有する、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含む粒状体、および
    　崩壊剤を含有する固形医薬組成物。
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