JP6832706B2 - 固形医薬組成物 - Google Patents
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Description
〔1〕CuKα放射を用いた粉末X線回折において、回折角2θとして、9.4度、および17.7度(それぞれ±0.2度)にピークを有する、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含有し、圧縮成形して得られる固形医薬組成物。
〔2〕さらに崩壊剤を含有する、〔1〕に記載の固形医薬組成物。
〔3〕前記結晶を含む造粒物と前記崩壊剤とを含有する〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔4〕〔1〕から〔3〕のいずれか一つに記載の固形医薬組成物の製造方法であって、
前記固形医薬組成物が錠剤であり、
前記結晶を含有する圧縮成形用原料を取得し、
得られた前記圧縮成形用原料を圧縮成形することを含み、
第16改正日本薬局方溶出試験法に準じて溶出試験を行った場合、溶出試験開始後30分で第一液への溶出率が60%以上である、前記固形医薬組成物の製造方法。
〔5〕前記固形医薬組成物が〔2〕または〔3〕に記載の前記固形医薬組成物であり、
前記結晶と前記崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得し、得られた前記圧縮成形用原料を直接圧縮成形する〔4〕に記載の製造方法。
〔6〕前記固形医薬組成物が〔2〕または〔3〕に記載の前記固形医薬組成物であり、
前記製造方法が、前記結晶を含む造粒物を取得し、
得られた前記造粒物と崩壊剤とを混合して前記圧縮成形用原料を取得することを含む、〔4〕に記載の製造方法。
〔7〕錠剤に含有される7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の溶出遅延抑制方法であって、
前記7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩として、CuKα放射を用いた粉末X線回折において、回折角2θとして、9.4度、および17.7度(それぞれ±0.2度)にピークを有する、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を前記錠剤に含有させることを含む、溶出遅延抑制方法。
〔8〕CuKα放射を用いた粉末X線回折において、回折角2θとして、9.4度、および17.7度(それぞれ±0.2度)にピークを有する、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を含む粒状体、および
崩壊剤を含有する固形医薬組成物。
〔9〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔2〕または〔3〕に記載の固形医薬組成物。
〔10〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔5〕または〔6〕に記載の製造方法。
〔11〕前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、〔8〕に記載の固形医薬組成物。
〔12〕直接打錠法により製造される、〔1〕または〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔13〕乾式造粒法により製造される、〔1〕から〔3〕のいずれか1つに記載の固形医薬組成物。
〔14〕前記造粒物を乾式造粒法により製造することにより取得する〔6〕に記載の製造方法。
〔15〕前記造粒物が乾式造粒法により製造される〔8〕に記載の固形医薬組成物。
ここで粉末X線回折は、例えば、理学電機製RINT2200を使用して行なうことができる。銅放射線を放射線として用い(CuKα放射)、測定条件は、管電流36mA、管電圧40kV、発散スリット1度、散乱スリット1度、受光スリット0.15mm、走査範囲1〜40度(2θ)、走査速度毎分2度(2θ)とすることができる。
また、本明細書において素錠とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
このようにして製造される錠剤は、造粒物(粒状体)と、崩壊剤を含有しており、崩壊剤は造粒物の周囲に配置されている。崩壊剤は、錠剤内部への速やかな水の浸透を促進するため、造粒物に含まれるB形結晶に水が到達しやすくなり、溶出率を向上させることが可能である。
なお、造粒物(粒状体)には、B形結晶に加えて、崩壊剤が含有されていてもよく、造粒物の外には、崩壊剤に加えて、他の添加物が含有されていてもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物に複数の造粒物(粒状体)が含まれている場合、素錠表面にその一部が露出していてもよい。
本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るセルロース系賦形剤としては、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。
本明細書中に記載されている「非セルロース系賦形剤」とは、構造中にセルロース骨格を有しない賦形剤であり、例えばブドウ糖、果糖(フルクトース)等の単糖類、乳糖(ラクトース)、ショ糖(スクロース)、麦芽糖(マルトース)、トレハロース、マルトース等の二糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の単糖アルコール若しくはイソマル、マルチトール、ラクチトール等の二糖アルコール等の糖アルコール、等が挙げられる。
1)本実施形態の固形医薬組成物が造粒物を含んでおり当該造粒物とその他の成分との混合物とを圧縮成形することにより得られ、賦形剤が造粒物外に存在する場合
造粒物外の賦形剤の含有量は、造粒物1質量部に対し0.1質量部以上0.8質量部以下が好ましい。さらに好ましくは0.2質量部以上0.7質量部以下、特に好ましくは0.4質量部以上0.6質量部以下が挙げられる。
2)本実施形態の固形医薬組成物が造粒物を含んでおり当該造粒物とその他の成分との混合物とを圧縮成形することにより得られ、賦形剤が造粒物内に存在する場合
造粒物中の賦形剤の含有量は、造粒物の全体量中5質量%以上50質量%以下が好ましい。さらに好ましくは10質量%以上40質量%以下、特に好ましくは15質量%以上30質量%以下、より一層好ましくは20質量%以上30質量%以下が挙げられる。
3)直接打錠法を用いる場合
直接打錠法を用いる場合、賦形剤の含有量は、固形医薬組成物全体量中(固形医薬組成物にコーティングが賦されている場合は素錠全体量中)10質量%以上80質量%以下が好ましい。さらに好ましくは20質量%以上70質量%以下、特に好ましくは30質量%以上60質量%以下、より一層好ましくは40質量%以上50質量%以下が挙げられる。
本明細書において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が5.0〜16.0重量%のヒドロキシプロピルセルロースをいう。なお、ヒドロキシプロポキシル基の含有量は、第十六改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に記載された方法により定量することができる。
崩壊剤の含有量は、固形医薬組成物全体量中(固形医薬組成物にコーティングが賦されている場合は素錠全体量中)2質量%以上30質量%以下が好ましい。さらに好ましくは5質量%以上20質量%以下、特に好ましくは5質量%以上15質量%以下、より一層好ましくは8質量%以上12質量%以下が挙げられる。
結合剤の含有量は、造粒物の全体量中0.1質量%以上10質量%以下が好ましい。さらに好ましくは1.0質量%以上7.0質量%以下、特に好ましくは2.0質量%以上5.0質量%以下、より一層好ましくは3.0質量%以上4.0質量%以下が挙げられる。
1. 以下に示すA成分を、場合によりB成分(賦形剤)またはC成分(崩壊剤)と混合する。混合により得られた粉末には、さらにD成分(滑沢剤)を加えてもよい。
A成分:7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶(B形結晶)
B成分:結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤、ブドウ糖、果糖(フルクトース)等の単糖類、乳糖(ラクトース)、ショ糖(スクロース)、麦芽糖(マルトース)、トレハロース、マルトース等の二糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類、および、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の単糖アルコール若しくはイソマル、マルチトール、ラクチトール等の二糖アルコール等の糖アルコールからなる群から選ばれる1種または2種以上の賦形剤
C成分:ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロースからなる群から選ばれる1種または2種以上の崩壊剤
D成分:ステアリン酸、ステアリン酸塩(アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩)、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれる1種または2種以上の滑沢剤
2. 得られた混合物(圧縮成形用原料)を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤(素錠)を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートIR等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
1. A成分を、場合によりB成分(賦形剤)、C成分(崩壊剤)またはE成分(結合剤)と混合する。混合により得られた粉末には、さらにD成分(滑沢剤)を加えてもよい。
E成分:デンプン(溶性)、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、デキストリン、ポビドンからなる群から選ばれる1種または2種以上の結合剤
2. 例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機(スラッグマシン)等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。
得られた造粒物には、さらにB成分(賦形剤)、C成分(崩壊剤)またはD成分(滑沢剤)を添加することもできる。
3. 得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物である圧縮成形用原料を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤(素錠)を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートIR等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
1. A成分を、場合によりB成分(賦形剤)、C成分(崩壊剤)またはE成分(結合剤)と混合する。混合により得られた粉末には、さらにD成分(滑沢剤)を加えてもよい。
2. 例えば湿式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、水または有機溶媒を用いて造粒し、乾燥機で乾燥し、造粒物を得る。
得られた造粒物には、さらにB成分(賦形剤)、C成分(崩壊剤)またはD成分(滑沢剤)を添加することもできる。
3. 得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物である圧縮成形用原料を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤(素錠)を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートIR等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
ビス(アセタト−O)−〔6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸21.4L(225mol)に、ホウ酸(触媒作成用)103g(1.67mol)を加え、70.0〜76.9°Cで30分間加熱撹拌した(撹拌速度69.5rpm)。内温24.6°Cまで冷却した後、1回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.6〜27.4°Cで30分撹拌した。2回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.5°Cで30分撹拌した。3回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.7°Cで30分撹拌した。4回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、25.4〜29.4°Cで30分撹拌した。さらに、50.0〜56.9°Cで30分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル5.50kg(16.7mol)を加え、得られた混液を54.7〜56.9°Cで3時間撹拌した。当該混液を30.0°Cまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を58.6°Cまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン16.5 Lを混液に加え、反応液(a)とした。
計算値:C,47.58;H,3.52;N,3.26.
実測値:C,47.41;H,3.41;N,3.20.
1H−NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.04(6H,s),4.21(3H, d,J=2.9Hz),4.88(2H,dt,J=47.0,4.4Hz),5.21(2H,dt,J=24.9,3.9Hz),8.17(1H,t,J=8.8Hz),9.10(1H,s).
ESI MS(positive) m/z:430(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−フルオロピロリジン3.56kg(15.4mol)、トリエチルアミン11.7 L(84.2mol)およびジメチルスルホキシド30.0Lの混液を、23.0〜26.3°Cで15分撹拌した。当該混液に23.0〜26.3°Cでビス(アセタト−O)[6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4]ボロン6.00kg(14.0mol)を加え、反応液とした。反応液を23.7〜26.3°Cで2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル120Lを加え、さらに常水120Lを加えた後、水酸化ナトリウム960g(2mol/Lとする量)および常水12.0Lの溶液を加え、5分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル120Lを加え、5分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水120Lを加え、5分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、2−プロパノール60.0Lに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸5.24L(62.9mol)および常水26.2L(2mol/Lとする量)の溶液を加え、28.2〜30.0°Cで30分撹拌した。外温55.0°Cで加熱し、溶解後(47.1°Cで溶解確認)、冷却し晶析させた。39.9〜41.0°Cで30分撹拌し、冷却後(目安:20.0°Cまでは設定温度7.0°C、それ以下は−10.0°C)、2.2〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、2−プロパノール60Lで洗浄し、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を9.57kg得た。
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の無水物の結晶(以下、A形結晶または化合物1とも称す)の製造方法
7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶9.57kgをエタノール60L、精製水10.8Lの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール24.0Lおよび精製水1.20Lの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール(99.5)96.0Lを71.2〜72.6°Cで添加した。その溶解液を冷却し(温水設定温度60.0°C)晶析確認後(晶析温度61.5°C)、59.4〜61.5°Cで30分撹拌した。段階的に冷却させ(50.0°Cまで温水設定温度40.0°C、40.0°Cまで温水設定温度30.0°C、30.0°Cまで温水設定温度20.0°C、20.0°Cまで設定温度7.0°C、15.0°Cまで設定温度−10.0°C、これ以降溜置き)、4.8〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール30.0Lで洗浄し、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を5.25kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度50.0°Cで約13時間減圧乾燥し、化合物1を4.83kg得た(収率72.6%)。
粉末X線回折は、理学電機製RINT2200を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流36mA、管電圧40kV、発散スリット1度、散乱スリット1度、受光スリット0.15mm、走査範囲1〜40度(2θ)、走査速度毎分2度(2θ)とした。なお、後述する参考例4の結晶についても同様の条件で測定を行った。
元素分析値(%):C21H24F3N3O4HClとして
計算値:C,53.00;H,5.30;N,8.83.
実測値:C,53.04;H,5.18;N,8.83.
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2H,m),0.95−1.06(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.21−3.24(1H,m),3.35−3.39(1H,m),3.57(3H,s),3.65−3.78(3H,m),4.13(1H,dd,J=41.8,13.1Hz),4.64−4.97(3H,m),5.14(1H,dd,J=32.7,15.6Hz), 5.50(1H,d,J=53.7Hz),7.80(1H,d,J=13.7Hz), 8.86(1H,s),9.44(2H,brs),15.11(1H,brs).
ESI MS(positive) m/z:440(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶(B形結晶)(以下、化合物2とも称す)
参考例2で得られた7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩30.0 g(63.0 mmol)を2−プロパノール600 mLおよび常水90.0 mLの混合溶媒に添加し、加熱溶解(内温72℃)した。溶解液を冷却し、晶析を確認(内温49℃)後、晶析温度付近で5分間撹拌した(内温48〜49℃)。晶析温度から内温が10℃程度上昇するまで溶解液を加熱し、その温度で30分間撹拌した(内温48〜60℃)。溶解液を徐々に冷却(毎分約1℃冷却)し、10℃以下で1時間撹拌した(内温2〜10℃)。析出した結晶をろ過し、2−プロパノール143mLおよび常水7.5mLの混合溶媒で洗浄して白色粉末の7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶(B形結晶)を34.5g得た。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2H、m)、0.98−1.00(2H、m)、2.79−2.93(2H、m)、3.22(1H、dd、J = 8.4、12.2 Hz)、3.58(3H、s)、3.65−3.81(3H、m)、4.13(1H、dd、J = 13.2、42.1 Hz)、4.81−4.97(2H、m)、5.15(1H、dd、J = 15.7、32.8 Hz)、5.55(1H、d、J = 53.8 Hz)、7.79(1H、dd、J = 2.4、13.2 Hz)、8.85(s、1H)、9.56(2H、brs)、15.07(1H、brs).
表1記載の処方に従い、化合物2(B形結晶)、乳糖、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢で混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径7.5mmの臼、曲率半径9mmのR面杵)を用いて質量190mg、錠厚3.9mmとなるように、打錠した。さらに、ハイコーター(商品名)(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール400と黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
表1記載の処方に従った他は実施例1と同様の操作を行った。化合物2(B形結晶)の代わりに化合物1(A形結晶)を用いた。
実施例1および比較例1の各組成物(錠剤)を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置2(パドル法)に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図5に示す。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十六改正日本薬局方 溶出試験第一液 900mL
表2記載の処方に従い、化合物2(B形結晶)、乳糖、結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合後,水を加えて練合した。当該練合物を目開き1.4mm篩を用いて造粒し、乾燥機で80℃、60分間乾燥した。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、乳糖、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢で混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢で混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径7.5mmの臼、曲率半径9mmのR面杵)を用いて質量190mg、錠厚3.9mmとなるように、打錠した。さらに、ハイコーター(商品名)(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール400と黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
表2記載の処方に従い、化合物2(B形結晶)の代わりに化合物1(A形結晶)を用いた以外は、実施例と同様に操作を行った。
実施例2および比較例2の各組成物(錠剤)を評価するために、試験例1と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図6に示す。
図6の結果から分かる通り、湿式造粒法により調製した錠剤についても、B形結晶を使用することにより、溶出試験開始後30分後で、第一液への溶出率が80%以上を達成している。一方、化合物1(A形結晶)を使用してしまうと、溶出試験開始後30分後で、第一液への溶出率が30%以下に留まる(比較例2)。他の当該塩酸塩と比較してゲル化しにくいB形結晶を使用することにより、当該塩酸塩の溶出率を著しく改善することができる。
Claims (1)
- 錠剤に含有される7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の溶出遅延抑制方法であって、
前記7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩として、CuKα放射を用いた粉末X線回折において、回折角2θとして、9.4度、および17.7度(それぞれ±0.2度)にピークを有する、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の水和物の結晶を前記錠剤に含有させることを含む、溶出遅延抑制方法。
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