KR0184350B1 - 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오메프라졸을 함유하는 새로운 구강점막 부착 정제 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명은 오메프라졸, 생체부착성고분자, 방수제 및 붕해제를 함유하는 새로운 구강점막 부착 정제 조성물로서, 구강점막에 부착하여 오메프라졸이 안정되게 구강점막을 통해 흡수될 수 있는 약제에 관한 것이다.

Description

오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물
제1도는 비교예 3-5에 따르는 조성물의 용출실험 결과로서 방수제가 오메프라졸의 용출에 미치는 영향을 나타낸 그림이다.
제2도는 비교예 6-7 및 실시예 1에 따르는 조성물의 용출실험 결과로서 붕해제가 오메프라졸의 용출에 미치는 영향을 나타낸 그림이다.
제3도는 실시예 1-3에 따르는 조성물의 용출실험 결과를 나타낸 그림이다.
제4도는 실시예 4-6에 따르는 조성물의 용출실험 결과를 나타낸 그림이다.
제5도는 실시예 6에 따르는 조성물의 구강흡수의 체내동태를 햄스터 혈장의 오메프라졸 수준으로 나타낸 그림이다.
[발명의 이용분야]
본 발명은 오메프라졸을 함유하는 새로운 구강점막 부착 정제 조성물에 관한 것이다.
상세하게는 본 발명은 오메프라졸, 생성부착성 고분자 화합물, 방수제 및 붕해제로 이루어진 정제 조성물로서, 구강점막에 부착되어 오메프라졸이 안정되게 구강점막을 통하여 흡수될 수 있는 약제에 관한 것이다.
오메프라졸은 강력한 위산분비 억제작용이 있어 위.십이지장궤양의 치료에 사용되고 있으나, 산 및 중성 매질중에서는 분해 또는 변형되기가 쉬운 특성이 있는 약제이다. 특히 오메프라졸은 pH 7 미만인 산성에서 반감기가 매우 짧아, 오메프라졸을 경구 투여할 경우 위산에 의해 분해되므로 이를 막기 위해 장용성 제제로 만들어지고 있다. 그러나, 오메프라졸의 안정성은 습기 및 유기용매에 의해서도 크게 영향을 받으므로, 오메프라졸 제제를 장용피로 제조하더라도 그의 내습성이 문제가 된다. 따라서 내습성도 큰 장용피 제제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명은 위산에서 분해되기 쉬운 오메프라졸을 경구 투여하는 대신 구강점막을 통해 투여하는 구강점막 부착 정제 조성물에 관한 것이다.
[종래 기술]
종래에는 오메프라졸에 알칼리 물질을 혼합한 후 알칼리성 물질을 함유하는 제피 물질로 1차 제피하고 다시 통상의 방법으로 2차 제피하는 방법 (특허공고 91-4579), 미세결정상 셀룰로오스를 함유하는 수불용층으로 제피시킨 후, 2차 장용피로 제피시키는 방법 (독일 특허 DE-A1-3,046,559호), 장용피는 1차 및/또는 2차 피복된 수불용성 왁스로 제피하는 방법 (미국 특허 US-A-2,540,979호), 1종 이상의 통상의 장용피 폴리머와 1종 이상의 불용성 셀룰로오스 유도체의 혼합물을 구성 성분으로 한 투석막을 생성시키는 방법 (독일 특허 DE B2 2,336,218호), 제 1층은 위액에서 가용성이나 장액에는 불용성이고 제 2층은 pH와 관계없이 수용성이며 제3층은 장용피인 방법 (독일특허 DE-A1-1,204,363호, DE-A1-1,617,615호) 등과, 그외 사이클로덱스트린으로 포접하는 방법, 단일층으로 제피하는 방법 및 단일 제피층에 알칼리물질을 첨가하여 제피하는 방법 등을 사용하여 경구용 제제화하여 왔다. 그러나 이 방법들은 이중 제피 등으로 제조공정이 복잡하고 제조 원가가 비싼 단점이 있으며 자용피 두께의 차이에 따라 오메프라졸의 십이지장 흡수율에 차이가 나서 개인차가 상당히 심한 문제점도 내포하고 있었다.
따라서 경구 제형이외의 투여에 대한 연구가 요구되었으며 좌제로의 제형 변경이 연구되었으나 (특허공고 93-861) 좌제로의 투여가 환자에게 거부감을 주기때문에 실용화되기 어려운 단점이 있었다.
이에 본 발명자들은 오메프라졸을 경구 제형이 아닌 또다른 투여경로인 구강점막으로 투여할 수 있는가를 꾸준히 연구한 결과, 획기적으로 오메프라졸의 보관상 및 타액에서의 안정성이 확보되고 구강내에서 흡수가 탁월한 새로운 구강점막 부착 정제 조성물을 발명하게 되었다.
[발명의 요약]
본 발명은 오메프라졸, 생체부착성 고분자 화합물, 방수제 및 붕해제를 함유하는 오메프라졸 구강점막 부착 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
본 발명에 사용되는 고분자 화합물은 카보폴, 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리히드록시에칠메타아크릴레이트 (PHEMA) 등의 아크릴레이트계 고분자, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시메칠셀룰로오스 (HMC), 히드록시에칠셀룰로오스 (HEC), 에칠셀룰로오스 (EC), 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필에칠셀룰로오스 (HPEC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스계 고분자 및 알긴산나트륨, 키토산, 잔탄검, 아라비아검 등의 천연고분자를 포함한다. 생체부착성 고분자는 총 정제 무게의 20 - 30% 를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 방수제는 스테아린산 마그네슘 (Magnesium stearate), 산화마그네슘 (Magnesium oxide) 및 콜로이달실리카(Colloidal silica)를 포함한다. 방수제는 오메프라졸 량의 2 - 3배를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (Sodium CMC), 크로스카멜로오스나트륨 (미국약전, Cros-carmellose sodium), 크로스포비돈 (미국약전, Cros-povidone), 저치환도-히드록시프로필셀룰로오스 (약전, L-HPC), 결정셀룰로오스 (약전, Crystalline cellulose) 및 기타 정제에 통상적으로 사용되는 붕해제를 포함한다. 붕해제는 총 정제무게의 0.1 - 10%를 첨가하는 것이 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 오메프라졸 구강점막 정제 조성물는 오메프라졸, 약학적으로 허용 가능한 생체부착성 고분자, 방수제 및 붕해제를 함유함을 특징으로 한다.
기존의 구강점막 부착 정제 시스템으로는 키토산 및 알긴산나트륨 (Nakayama et al., Yakuzaigaku, 54(3), 185-190(1984)), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 구아검 (Saito et al., Yakuzaigaku, 50(4), 347-353(1990)), 카보폴 및 폴리비닐피롤리돈 (Lee and Chien, Journal of controlled release, 37, 251-261(1995)) 등 다수가 있으나 오메프라졸의 구강점막 부착 정제 조성물에 이들이 사용된 적은 전혀 없으며, 따라서 안정성이 확보되지 않았기 때문에 오메프라졸에 적용하기가 불가능하였다. 이에 오메프라졸과 안정되게 사용될 수 있는 생체부착성 고분자를 찾기 위해 연구한 결과, 다음 물질이 적당함을 발견하였다.
본 발명의 안정한 오메프라졸 구강점막 조성제를 얻기 위하여 사용되는 생체부착성 고분자에는 카보폴, 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리히드록시에칠메타아크릴레이트 (PHEMA) 등의 아크릴레이트계 고분자, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시메칠셀룰로오스 (HMC), 히드록시에칠셀룰로오스 (HEC), 에칠셀룰로오스 (EC), 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필에칠셀룰로오스 (HPEC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스계 고분자 및 알긴산나트륨, 키토산, 잔탄검, 아라비아검 등의 천연고분자 등이 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이 생체부착성 고분자들은 분자구조 말단에 수소결합을 할 수 있는 카르복실기 (COOH) 또는 히드록실기 (0H) 등의 친수성기를 지니고 있어 구강점막의 올리고사카라이드와 강력하게 수소결합을 할 수 있으므로 구강점막에 부착할 수 있는 능력을 가진다.
생체부착성 고분자는 총 정제량의 20 - 30%를 사용하는 것이 바람직하다. 총 정제량의 20% 이상이 되어야 일정한 매트릭스를 형성하여 오메프라졸 방출을 조절할 능력을 가지며, 30% 이상일 경우에는 오메프라졸의 방출을 오히려 지연시키는 결과를 초래한다. 또한 총 정제량의 20% 이하일 경우에는 타액에서 1시간 내에 정제가 붕해되므로 오메프라졸이 분해되고 변색되어 오메프라졸의 안정성을 확보할 수 없다.
방수제는 오메프라졸의 안정성 및 타액에서의 안정성을 유지하기 위해 첨가되는 물질로서, 스테아린산마그네슘 (Magnesium stearate), 산화마그네슘 (Magnesium oxide) 및 콜로이달실리카(Colloidal silica) 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 물질은 오메프라졸이 구강점막으로 흡수되기 전까지 수분 또는 타액이 정제에 침입하는 것을 막는 일종의 피막으로 작용한다. 이는 공지기술에서 오메프라졸의 안정성을 확보하기 위해 알칼리성 물질 즉, L-아르기닌이나 인산이수소나트륨, 산화마그네슘 등을 첨가하여 미세 알칼리성 환경을 조성하는 메카니즘과는 다른 것이다. 방수제의 첨가량도 공지기술과는 달리 오메프라졸 양의 2 - 3배 첨가하는 것이 바람직하다. 방수제를 오메프라졸 양의 2배 이하로 첨가하는 경우에는 타액에서의 오메프라졸의 안정성을 확보할 수 없고, 3배 이상에서는 오메프라졸의 용출을 상당히 지연시키는 결과를 초래한다.
붕해제는 방수제 및 생체부착성 고분자에 의해 오메프라졸의 용출이 상당히 지연되어 약효가 늦게 발현되는 단점을 제거하기 위해 첨가하는 물질로서, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 (Sodium CMC), 크로스카멜로오스나트륨 (미국약전, Cros-carmellose sodium), 크로스포비돈 (미국약전, Cros-povidone), 저치환도-히드록시프로필셀룰로오스 (약전, L-HPC), 결정셀룰로오스 (약전, Crystalline cellulose) 및 기타 정제에 통상적으로 사용되는 붕해제를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 전체량의 0.1 - 10% 가 바람직하다. 붕해제의 사용량이 10% 이상일 경우에는 정제의 부착능력이 저하되고 정제가 붕해되어 타액에서의 안정성을 확보할 수 없다.
이하에서 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 상세히 설명하는 바, 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1-6]
표 1의 조성과 같이 비교예 1-7 및 실시예 1-6의 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물을 타정하였다.
[실험예 1]
[구강내 흡수도 실험]
오메프라졸 30mg 및 페놀레드 2.4mg을 에탄올 15ml 및 탄산완충용액을 첨가하여 전량을 300 ml로 한 실험액으로 건강한 남자 4인 및 여자 2인을 대상으로 실시하였다. 실험액 15 ml씩을 실험 대상자의 구강에 넣고 일정시간 (5분, 10분 및 15분) 후 메스실린더에 모으고 탄산완충용액 5ml로 구강을 세척하여 상기의 액과 합한다. 그리고 탄산완충용액으로 보충하여 전량을 50ml로 한 후 560nm에서 UV로 페놀레드의 흡광도를 측정하고 HPLC로 오메프라졸의 양을 측정한다. 구해진 오메프라졸의 양을 페놀레드의 양으로 보정하여 잔류 오메프라졸의 양을 구하고 구강내 투여한 오메프라졸의 양과의 차이에서 흡수도를 산정하였으며, 그 결과 표 2와 같이 15분내에 오메프라졸은 구강내로 약 23% 흡수되었다.
[실험예 2]
[타액에서의 안정성 실험]
비교예 1-7 및 실시예 1-6의 조성물을 타액 10ml에 넣고 2일 동안 변색되는 정도를 표 3에 나타내었다. 그런데, 오메프라졸은 분해되어 함량이 저하됨에 따라 무색에서 노란색, 보라색, 흑색으로 점차적으로 변하는 경향이 있으므로 함량을 측정하지 않고 육안으로 관찰하였다. 방수제를 첨가하였을 경우가 첨가하지 않았을 경우보다 변색의 정도가 약하였으며 첨가량이 오메프라졸의 약 2배 이상일 경우 타액에서 2일간은 거의 안정하였다 (비교예 3-5). 그리고 붕해제를 총 정제량의 10% 이상 첨가하였을 경우 정제가 4시간에 붕해되며 변색이 심하였다 (비교예 6).
[실험예 3]
[구강점막 부착력 실험]
생체부착력 측정장치에서 양쪽 바이알 모두에 햄스터의 구강점막을 부착하고 그 사이에 비교예 1-7 및 실시예 1-6의 조성물 1정을 넣은 다음, 분동을 차례로 올려 놓아 바이알이 떨어지는 순간의 분동 무게로 구강점막 부착력을 측정한 결과는 표 3과 같았다. 정제에 물 2-3방울을 떨어뜨린 후 구강에 적용시 순간적으로 부착이 잘되고 2시간 동안 부착되어 있기 위한 정제의 구강점막 부착력은 50 dyne/㎠×10 이상이었다. 방수제 또는 붕해제를 첨가하였을 경우가 첨가하지 않았을 경우보다 구강점막 부착력이 약화되는 경향을 보였으며 (비교예 1-6) 실시예 1-6 조성물 모두 50 dyne/㎠×10 이상의 구강점막 부착력을 가지고 있었다.
[실시예 4]
[ 용출실험]
비교예 3-7 및 실시예 1-6 조성물 1정을 유리판에 부착시키고 탄산완충용액에서 100rpm으로 용출실험을 한다. 일정시간 간격으로 샘플링하여 HPLC로 분석한 결과는 제1도 - 제4도에 나타내었다. 방수제를 첨가하였을 경우 용출이 지연되는 경향을 보였으며, 오메프라졸의 3배를 초과하여 첨가하였을 경우 오메프라졸이 30% 이하로 용출을 하여 용출결과가 만족스럽지 못하였다 (비교예 5). 따라서 방수제의 첨가량은 타액에서의 안정성 (실험예 2) 및 용출실험의 결과로 오메프라졸의 2-3배 첨가하는 것으로 결정하였다. 붕해제를 첨가하였을 경우에는 용출이 빨라지는 경향을 보였다. 실시예 1-6 조성물은 모두 2시간 경과시까지 정제 형태를 유지하였으며 오메프라졸이 50% 이상 용출되어 좋은 용출결과를 얻었다.
[실험예 5]
[오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물의 체내동태]
햄스터 (Hamster) 10마리를 24시간 절식시키고 우레탄으로 마취시킨 다음, 구강점막 부착 정제 조성물 (실시예 6) (오메프라졸 400 mg/kg 해당량)을 구강에 부착시켜 투여하였다. 햄스터의 눈에서 혈액 약 0.2ml을 채취하여 3000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 혈장 0.1ml를 취하여 내부 표준용액인 메칠파라벤/아세토니트릴 (20 ㎍/ml) 용액 0.1ml를 혼합하고 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 단백질을 제거하고 HPLC로 정량하였다. 실험 결과를 표 4 와 제5도에 나타내었다. 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물은 오메프라졸이 6시간 경과시까지 서서히 방출하는 경향을 띠었으며 AUC는 804.88 ng·hr/ml이었다.
[실험예 6]
[오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물의 안정성실험]
구강점막 부착 정제 조성물 (실시예 6) 을 밀폐용기로 포장하고 섭씨 4도 및 실온 (25도) 에서 6개월간 보관하면서 2개월 간격으로 성상은 육안으로 관찰하고, 함량은 HPLC로 정량하였을 때, 표 5와 같이 유의할 만한 변화가 없었다.

Claims (7)

  1. 오메프라졸, 생체부착성 고분자, 방수제 및 붕해제를 함유하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생체부착성 고분자는 카보폴, 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈, 폴리히드록시에칠메타아크릴레이트 등의 아크릴레이트계 고분자, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 고분자, 및 알긴산나트륨, 키토산, 잔탄검, 아라비아검와 같은 천연고분자중에서 선택된 1종 이상의 것인 것을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 생체부착성 고분자를 총 정제무게의 20 -30%를 첨가함을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 방수제는 스테아린산마그네슘, 산화마그네슘 및 콜로이달실리카에서 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 방수제를 오메프라졸 양의 2 - 3배 첨가함을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  6. 붕해제는 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도-히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스 및 기타 정제에 통상적으로 사용되는 붕해제에서 선택된 1종 이상의 것인 것을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 붕해제를 총 정제무게의 0.1 - 10%를 첨가함을 특징으로 하는 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물.
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