JPH01226821A - テトラサイクリンの剤形 - Google Patents

テトラサイクリンの剤形

Info

Publication number
JPH01226821A
JPH01226821A JP1023629A JP2362989A JPH01226821A JP H01226821 A JPH01226821 A JP H01226821A JP 1023629 A JP1023629 A JP 1023629A JP 2362989 A JP2362989 A JP 2362989A JP H01226821 A JPH01226821 A JP H01226821A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
core
pharmaceutical composition
core element
acidic
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1023629A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Morella Argerro
アルジェロ・マリオ・モレラ
Christopher Fischer Mark
マーク・クリストファー・フィッシャー
Doyer Mark
マーク・ドゥヤー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fh Holding & Co Ltd
Original Assignee
Fh Holding & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fh Holding & Co Ltd filed Critical Fh Holding & Co Ltd
Publication of JPH01226821A publication Critical patent/JPH01226821A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は薬剤組成物、特に抗生物質を含有する薬剤組成
物、およびその製法に関する。
（従来の技術） 先行技術においてはテトラサイクリン系抗生物質を含む
多数の既知の抗生物質に伴う胃腸関係副作用の発生率が
高いことは知られている。これらの副作用には特に空腹
時に摂取した場合の吐気および消化不良が含まれる。他
の副作用には運動失調、めまい（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅ
ａｄｎｅｓｓ、　ｄｉｚｚｉｎｅｓｓまたはνｅｒｔｉ
ｇｏ）に至る中枢神経系の反応が含まれる。先行技術に
おいては胃内での溶解を避けることによって副作用を減
少させるために腸溶コーチングを施すことが知られては
いるが、このような腸溶コーチングは抗生物質の適切な
吸収を妨げる可能性がある。従ってこれらの不都合な反
応に対して少なくとも部分的な保護を与える製品が得ら
れれば、この群の他の製剤すべてに勝る利点を与えるで
あろう。
（発明が解決しようとする課題） 従って本発明の目的は、先行技術に関連する難点のうち
ｌまたは２以上を克服するか、または少なくとも緩和す
ることである。
（課題を解決するための手段） 従って本発明による第１の観点においては、少なくとも
１種のテトラサイクリン系抗生物質を含む少なくとも１
種の有効成分を含有するコアー要素；および 酸性ｐＨで部分的に可溶性であり、使用に際して等量の
少なくとも１種の上記有効成分をコーチングされていな
い形で含有するカプセル剤または錠剤との生物学的同等
性“ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ’″を与えるのに必
要な最小溶解プロフィルと等しいか、またはより以上の
溶解プロフィルをペレット組成物に関して示す、上記コ
アー要素のためのコアーコーチング を含有する薬剤組成物が提供される。
第１溶解プロフィルは胃のｐＨに近似するｐＨ水準にお
いて測定される。少なくとも第２の溶解プロフィルが小
腸の少なくともｌ地点のｐＨに近（以するｐＨ水準にお
いて測定される。酸性ｐＨは胃を模倣したものであり、
弱酸性ないし塩基性のｐＨは小腸を模倣したものである
。
ここで用いる“酸性ｐＨ”とは、約１〜４のｐＨを意味
する。ここで用いる“弱酸性ないし塩基性のｐｌｌ”と
は約４．５〜７．５のｐＨを意味する。
胃のｐ）］を模倣するためには、約１．２のｐＨを使用
できる。
小腸上端のｐｎを模倣するためには約５．０〜６．０、
好ましくは５．５のｐＨを使用できる。
ここで用いる“生物学的同等性”とは、有効成分の血中
濃度一対一時間のプロットから得た曲線下面積（ａｒｅ
ａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ　、　ＡＵＣ）お
よび最高血中濃度（Ｃ□、）がヘルスオーソリティー（
Ｈｅａ　ｌ　ｔｈＡｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）により指示
された一定の必要条件内にあることを意味する。たとえ
ば、達成される血中薬物濃度は速効性製品と比較して被
験動物の８０％以上において±２０％である。
ここで用いる″溶解プロフィル”とは、放出された有効
成分の％を時間の関数としてプロットしたものを意味す
る。溶解プロフィルは標準試験ＵＳＰＸＸＩ　１９８５
ならびに第３および第５補充により測定できる（試験７
１１）。プロフィルは選ばれる試験条件により特色づけ
られる。従って溶解プロフィルはあらかじめ選ばれたシ
ャフト（ｓｈａｆｔ）速度および溶解媒質のｐＨにおい
て得られる。
好ましくはペレット状薬剤組成物は、ＰＨ１，２におい
て１時間で１０％以上溶解し、ｐｏｓ、ｓにおいて３０
分後に５０％以上溶解する溶解プロフィルを与える。
より好ましくは溶解プロフィルはｐＨ，２において好ま
しくは２０分間で２０〜７５％および／または１時間で
５０％以上が溶解し、ｐＨ５，５において３０分後に７
５％以上が溶解するものである。
毒性および／または他の副作用を避けるために、ρ旧、
２における熔解プロフィルは次表により定められるもの
を越えないことが好ましい。
薬剤組成物はマルチペレットカプセル封入形、打錠ペレ
ット（ｔａｂｌｅｔｔｅｄ　ｐｅｌｌｅｔｓ）　、また
は錠剤の形であってもよい。
従って本発明の他の観点においては、 少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を含む少
なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；および 酸性ｐＨで部分的に可溶性であり、使用に際して等量の
少なくとも１種の有効成分をコーチングされていない形
で含有するカプセル剤または錠剤との生物学的同等性を
与えるのに必要な最小溶解プロフィルと等しいか、また
はより以上の溶解プロフィルをペレット組成物に関して
示す、上記コアー要素のためのコアーコーチング を含有するペレット多数を含む製剤が提供される。
上記薬剤組成物中の有効成分は酸性ｐＨ１たとえば処置
される患者の胃内で遭遇するｐＨにおいては低速度で放
出されるので、胃内における抗生物質濃度を最小限に抑
えることによって、先行技術において遭遇する抗生物質
の副作用は最小限に抑えられることが理解されるであろ
う。しかし弱酸性ないし塩基性の環境、たとえば上部小
腸において遭遇するｐＨにおいてはコーチングおよびコ
アー要素共に高速度で溶解するので、有効治療水準が速
やかに達成される。この様式で、患者の血流中における
テトラサイクリン系抗生物質の最高濃度は低下するが、
有効治療水準は維持される。
さらにコアーコーチングは酸性ｐＨ１たとえば患者の胃
内で遭遇するρ■においては部分的に溶解するので、有
効成分の分散または放出はペレット組成物が小腸環境に
入った時点で速やかに起こるであろう。
有効成分は腸溶性のコアーコーチング組成物を速やかに
溶解するのに十分なほどアルカリ性でない胃腸管領域に
おいてすら、吸収される状態になる。
従って他の観点においては、 少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を含む少
なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；および 酸性ｐＨで部分的に可溶性である、上記コアー要素のた
めのコアーコーチング を含有し、小腸内に進入したのち実質的に直ちに、実質
的に完全に有効成分が吸収される状態となる薬剤組成物
が提供される。
従って有効成分は患者の幽門括約筋の実質的に直後の吸
収領域において吸収される状態となる。
この吸収領域は一般に約１．０〜６．０、好ましくは１
．２および５，５のｐＨを特色とする。
従って本発明の好ましい観点においては、少なくとも１
種のテトラサイクリン系抗生物質を含めて少なくとも１
種の有効成分を含有するコアー要素；および 酸性ｐＨでは制御された低速度の放出を生じ、弱酸性な
いし塩基性のｐＨでは高速度で溶解するハイブリッドコ
アーコーチング を含有する薬剤組成物が提供される。
ハイブリッドコアーコーチングは 酸性では実質的に不溶性であり、弱酸性ないし塩基性の
ｐｏでは少なくとも部分的に可溶性であるポリマー少な
くとも１種； 酸性ｐＨで少なくとも部分的に可溶性である成分少なく
とも１種 を含有しうる。
ハイブリッドコアーコーチングの溶解速度は、少なくと
も１種の部分溶解性成分の量、酸性ｐＨで実質的に不溶
性である少なくとも１種のポリマー、およびコーチング
の厚さに依存するであろう、−船釣なコアーコーチング
は約５〜２００μ、好ましくは約２５−であろう、従っ
て吸収速度はハイブリッドコアーコーチングの厚さおよ
び／または組成を変更することにより変更しうろことが
理解されるであろう。
最小溶解プロフィールを達成するためのコーチングの成
分および透過性成分の最小量ならびに最大厚が確立され
ると、コーチングの組成および／または厚さを目的に応
じて調整することは単に剤層の選択による。
本発明による薬剤組成物はコーチングされたコアー要素
を多数含有しうる。薬剤組成物は好ましくはペレット状
である。
薬剤組成物は適切ないかなる単位剤形で提供することも
できる。カプセル封入形のものまたは打錠ペレットを使
用しうる。従って、カプセル封入されたペレット状薬剤
組成物は、使用に際し、コーチングされていない形の有
効成分を含有する市販のカプセル剤または錠剤と実質的
に生物学的同等性を示す血中プロフィルを被処置患者に
おいて与える。
理論により拘束されるのは望まないが、本発明による薬
剤組成物が通常の錠剤またはカプセル剤に比べて胃粘膜
潰瘍形成の危険性を高めないのは主として、胃腸管内の
いかなる地点においてもいかなる一時点においても溶存
薬物の濃度が低いためであると仮定される。ペレットは
カプセル外殻の溶解（カプセル剤）または錠剤の崩解（
錠剤）によってその剤層から放出されると、それらが薬
物を放出するのに伴って胃腸管全体に分散する。
従って上記のペレット化剤層は通常の錠剤またはカプセ
ル剤から予測される高い局在濃度の薬物を生じることは
ない。
本発明の第１の観点による薬剤組成物には前記のコアー
要素が含まれる。コアー要素中の有効成分は少なくとも
１種のテトラサイクリン系抗生物質を含有する。テトラ
サイクリン系抗生物質はテトラサイクリン、クロルテト
ラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、
オキシテトラサイクリンおよびミノマイシンから選ぶこ
とができる。ミノマイシンが好ましい、ミノマイシンと
１種または２種以上の抗生物質の混合物が好ましい。
好ましい観点において、本発明による薬剤組成物のコア
ー要素は、有効量の テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１１１　；コア
ーシード少なくとも１種：および 結合剤少なくとも１種 を含有しろる。
この種のコアー要素は、たとえば球体形成（ｓｐ−ｈｅ
ｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）法によりペレット状薬剤組成物
を形成する場合に好ましい。
別形態においては、本発明による薬剤組成物のコアー要
素は、有効量の テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種；結合剤少
なくとも１種；および 充填剤少なくとも１種 を含有しうる。
この種のコアー要素は、たとえば押出し法によりペレッ
ト状薬剤組成物を形成する場合に好ましい。
薬剤組成物がコーチング錠の形をとる他の別形態におい
ては、コアー要素は錠剤の形をとってもよい。従ってコ
アー要素は テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種；滑剤少な
くとも１種；および 充填剤少なくとも１種 を含有しうる。
この形態によるコアー要素はさらに崩解剤を少なくとも
１種含有しうる。
少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質は適切な
いかなる有効量においても存在しうる。
テトラサイクリン系抗生物質はコアー要素の全重量に対
し約５〜９５重量％、好ましくは約２０〜７５重量％の
量で存在しうる。結合剤はコアー要素の全重量に対し約
０〜４５重量％、好ましくは０．１〜２０重量％の量で
存在しうる。
結合剤は適切ないかなる種類のものであってもよい、適
切な結合剤はポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチル
セルロース、糖、オよびそれらの混合物から選ぶことが
できる。結合剤は造粒溶液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ　
５ｏｌｕｔｉｏｎ）の形で供給することができる。水性
または有機溶剤を含有しうる。メタノール、エタノール
、またはそれらの混合物が溶剤として使用できる。
コアーシードが存在する場合、これは適切ないかなる有
効量で存在してもよい、コアーシードの寸法および量は
実質的には含有される有効成分の量に応じて変更しうる
。従ってコアーシードはコアー要素の全重量に対し約５
．０〜９５重量％、好ましくは２５〜８０重景％の範囲
にある。コアーシードは直径的５００〜２０００−の最
終コアー要素を与える直径のものであってよい。
コアーシードは適切ないかなる形状であってもよい。球
状塘を使用しうる。
適切な充填剤は不溶性物質、たとえば二酸化ケイ素、タ
ルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ボラクリリン（
ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、粉末セルロースおよ
び微晶質セルロースならびにそれらの混合物から選ぶこ
とができる。可溶性充填剤はマンニトール、ショ糖、乳
糖、グルコース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよび
それらの混合物から選ぶことができる。コアー要素が錠
剤の形である場合、乳糖および／またはデンプンなどの
充填剤が用意される。
滑剤および崩解剤が存在する場合には、これらは錠剤の
製造においてそれ自体既知のもののいずれからも選択で
きる。滑剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸を使用しうる。崩解剤としては微晶
質セルロースまたはポラクリリンカリウムを使用しうる
。
さらに好ましい観点においては、本発明のこの観点によ
るコアー要素はさらに他のキャリヤーまたは賦形剤、安
定剤、溶解促進剤、ならびに着色剤を含有しうる。
溶解促進剤が含有されていてもよい、ポリエチレングリ
コールを溶解促進剤として使用できる。
用いられる好ましいポリエチレングリコールはポリエチ
レングリコール４０００およびポリエチレングリコール
６０００から選ばれる。
充填剤はコアー要素の全重量に対し約０〜７５重量％、
好ましくは１〜４０重量％の量で存在しうる。
ポリエチレングリコールが存在する場合、これはコアー
要素の全重量に対し約１〜５０重量％の量で存在しうる
。
代表的なコアー配合物は下記の量で調製される。
毬潜シ盈良汰 として） （溶　剤）　　水　　　　　　　押出しに十分な量本発
明のこの観点による薬剤組成物はさらにハイブリッドコ
アーコーチングを含む。ハイブリッドコアーコーチング
は胃の酸性環境内における溶解を低下させるが除くわけ
ではなく、上部腸管の環境で速やかに溶解することは理
解されるであ°ろ腸溶ポリマーは酸性ｐＨでは実質的に
不溶性であるが、小腸において過通する弱酸性ないし塩
基性のｐＨでは速やかに溶解するであろう。
この少なくとも部分的に酸可溶性の成分は胃の酸性環境
で速やかに溶解するであろう。
好ましくはハイブリッドコアーコーチングはハイブリッ
ドコアーコーチング−充填剤を除く−の全重量に対し約
１５〜８５重量％の、腸溶性ポリマーである酢酸フタル
酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリ
ル酸コポリマータイプＡ５メタクリル酸ニアクリル酸メ
チルエステルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートスクシネート、セラフク、セルロー
スアセテートトリメリテート、またはそれらの混合物か
ら選ばれる酸不溶性ポリマー少なくとも１種；ならびに ハイブリッドコアーコーチング−充填剤を除く−の全重
量に対し約１〜８５重量％、好ましくは１〜５０重量％
の、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、糖、およびそれらの混合物から選ばれる少な
くとも部分的に酸可溶性の成分 を含有する。
ハイブリッドコアーコーチングはさらに可塑剤少なくと
も１種；および所望により充填剤少なくとも１種 を含有しうる。
この少なくとも１種の可塑剤はフタル酸ジエチル、トリ
エチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ト
リアセチン、トリブチルシトレート、ポリエチレングリ
コール、グリセリンなどから選ぶことができる。
可塑剤は適切ないかなる有効量でも存在しうる。
ハイブリッドコアーコーチングの全重量に対し０〜約５
０重量％、好ましくは１〜３０重量％の量が適切である
ことが認められた。
有意に水溶性である可塑剤はハイブリッドコアーコーチ
ング中で部分的に酸可溶性の成分として挙動しうること
を留意すべきである。
好ましいハイブリッドコアーコーチングは下記ものちを
含有する。
（腸溶ポリマー）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート　　５０−８０％ （酸可溶性ポリマー）ポリビニルピロリドン　１０−４
０％（可塑剤）　　　　トリエチルシトレート　　１−
３０％前記のようにハイブリッドコアーコーチングはさ
らに少なくとも１種の充填剤を含有しうる。この少なく
とも１種の充填剤はコアー要素の調製につき先に挙げた
不溶性充填剤から選ぶことができる。
充填剤は適切ないかなる量で存在してもよい。
コアーコーチングの全重量に対し０〜約７５重贋％、好
ましくは０〜約５０重量％の量が適切であることが認め
られた。
ハイブリッドコアーコーチング組成物は溶液、分散液ま
たは懸濁液の形で供給することができる。
溶剤はハイブリッドコアーコーチング組成物の全重量に
対し約２５〜９７重量％の量で存在しうる。
腸溶性ポリマーに対する溶剤は水性溶剤であってよい、
腸溶性ポリマーに対する溶剤は水、メタノール、エタノ
ール、塩化メチレンおよびそれらの混合物から選ぶこと
ができる。
ハイブリッドコアーコーチングの代表的組成物（溶剤の
量を蒸発させたのち）は以下のものである。
コーチングに対するχ ＾、ｐｌ（１，２で不溶性のもの（腸溶性）　　３０−
８０％酸可溶性　　　　　　　　　　　　１０−６０％
可塑剤　　　　　　　　　　　　　１−３０％を８剤　
　バイブリフトコアーコーチング溶液に対し　　　　８
５−９７％Ｂ、腸溶性の水性再分散ポリマーについては
上記配合物Ａは以下のとおりになる。
ｐＨ１，２で不溶性のポリマー（腸溶性）　３０−８０
％酸可溶性　　　　　　　　　　　　　１０−６０％可
塑剤　　　　　　　　　　　　　　１−３０％溶剤　（
水）バイブリフトコアー７−チング溶、液に対し　　７
５−９７％フィルムの形成を確実にするのに十分な可塑
剤を添加する０本発明の他の観点においては、テトラサ
イクリン系抗生物質少なくとも１種を含む有効成分、 コアーシード少なくとも１種、および 結合剤少なくとも１種 を用意し； コアーシードを有効成分および結合剤でコーチングする
ことよりなる、コアー要素の製法が提供される。
好ましい形態においては、この少なくとも１種の結合剤
は造粒溶液中において供給される。この形態の場合、コ
ーチング工程は球体形成法として行うことができる０球
体形成法にはコアーシードを有効成分と接触させ、同時
にこれに造粒溶液を添加することが含まれる。球体成形
は球体成形機により行うことができる。
本発明の他の観点においては、本発明方法はさらに有効
成分および結合剤を溶剤中の溶液またはスラリーとして
調製し、コアーシードに溶液またはスラリーを吹付ける
ことを含みうるゆ吹付は工程は流動床室において行うこ
とができる。
本発明のさらに他の観点においては、コアー要素の製法
には、 テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種、結合剤少
なくとも１種、および 有効量の溶剤 を用意し； これらの成分を混合し； そしてこれらの成分を押出し工程、次いでマルメライザ
−（■ａｒｕｍｅｒｉｓｅｒ）によるマルメライゼーン
ヨンにより処理する ことが含まれる。
溶剤は水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物で
ある。溶剤は成分を押出しうるのに有効な量で存在する
。
調製されたコアー要素を次いで乾燥工程により処理する
。乾燥工程は流動床または乾燥炉内で行うことができる
。
本発明のさらに他の観点においては、 酸性ｐ１（では実質的に不溶性であるが、弱酸性ないし
塩基性のｐＨでは少なくとも部分的に可溶性であるポリ
マー少なくとも１種； 酸性ｐＨで少なくとも部分的に可溶性である成分少なく
とも１種 の溶液または分散液を含有するハイブリッドコアーコー
チング組成物、 および流動床反応器 を用意し； コアー要素を流動床反応器に導入し；そして底部または
上部に配置されるスプレーノズルを用いてペレットのコ
ーチングを行う ことを含む、前記薬剤組成物の製法が提供される。
底部スプレーノズルは流動床の基底部に上方に向けて配
置され一方上部スプレーノズルは流動床内容物の上方に
下方に向けて配置される。
本発明のさらに他の観点においては、コアー要素の製法
は 少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質、少なく
とも１種の滑沢剤、 少なくとも１種の充填剤、および 少なくとも１種の崩解剤 を用意し； これらの成分を混合し；そして これらの成分を直接圧縮工程により処理することを含む
。
本発明のさらに他の観点においては、 酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが弱酸性ｐＨでは少
なくとも部分的に可溶性であるポリマー少なくとも１種
、 酸性ｐ８で少なくとも部分的に可溶性である成分少なく
とも１種 の溶液または分散液を含有するパイプリッドコアーコー
チング組成物；ならびに パンコーター を用意し； 錠剤をパンコーターに導入し；そして ハイブリッドコアーコーチングをパンに吹込みまたは注
入して錠剤をコーチングする ことを含む、上記によるコーチング錠の製法が提供され
る。
上記のペレット状または錠剤状薬剤組成物は先行技術に
おいて採用されるのと同様な投与方式で投与できる。た
とえばミノマイシンについては、マルチペレットカプセ
ル封入形または錠剤形のものを市販の剤層、たとえば商
品名ミノシン（Ｍｉｎｏ−ｃｉｎ）で市販されているも
のと同じ頻度で、たとえば２００■ののち１２時間毎に
１００■を投与することができる。
本発明の他の観点においては、患者に有効量の上記薬剤
ペレット組成物を投与することを含む、その処置を必要
とする患者における細菌感染の処置法が提供される。
本発明のこの観点による細菌感染の処置法は、前記のよ
うに先行技術に伴う副作用の減少という利点を与えるこ
とが理解されるであろう、これらの副作用には嘔気、め
まいおよび中枢神経系不整が含まれる。
本発明を以下の実施例によってより詳細に記述する。し
かし以下の記述は例示にすぎず、上記に詳述した本発明
の一般性を制限するものではない点を理解すべきである
。
実施例１ 下記の配合をもつペレット組成物ＡおよびＢを以下の方
法に従って調製した。
人 ユヱニ■底璽 ノンパレイユ（ｎｏｎ　ｐａｒｅｉｌ）シードコアー　
　　　　　　　　：１５０■塩酸ミノサイクリン　　　
　　　　　：１２３■ポビドンＵＳＰ　　　　　　　　
　　　　　：　　２０ａｇハイブト・　゛コアーコーチ
ング ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　　　　　＝３０　　■ジエチル
フタレート　　　　　　　　：２．５■旦 ユヱニ■戒立 ノンパレイユシードコアー　　　　　：　１５０ｍｇ塩
酸ミノサイタリン　　　　　　　　：１２３■ポビドン
ＬＩＳＰ　　　　　　　　　　　　　：　　２０■ハイ
ブト　′コアーコーチング ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　　　　　　　二６　■ジエチル
フタレート　　　　　　　　　：１，５■ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース：１．５　ｍｇ上記のシュガー
シード（ノンパレイユ）をスフェロナイザー（ｓｐｈｅ
ｒｏｎｉｚｅｒ）に入れ、有効成分および不活性成分の
乾燥混合物でコーチングし、その間これに伴って結合剤
成分の溶液を添加した。
次いでこうして得られた湿潤コアーを流動床乾燥器に１
時間入れ、そして底部スプレーコーチング流動床装置に
入れた０次いでノ１イブリッドコアーコーチング組成物
を底部スプレーノズルから流動床内へ供給した。
次いでこうして形成された湿潤ペレットを乾燥させた。
実施例２ 上記のペレ７）組成物ＡおよびＢ、ならびに比較のため
に市販のテトラサイクリンカプセル剤につき、試験法ｕ
ｓＰＸＸｌ　１９８５ならびにその第３および第５補充
（試験７１１）により溶解試験を行った。
市販のテトラサイクリンカプセル剤はミノサイタリン粉
末を含有し、商品名“ミノシン”で市販されているもの
であった。あらかじめ脱泡し、３７°Ｃに平衡化した水
性媒質に試料を溶解した。媒質は酵素を含まなイＵＳＰ
　ｐＨ１，２媒質、またはｐＨ５，５７タル酸塩緩衝液
であった。既知容量の試料を指示された間隔で指示に従
って浴から取出し、適切なアッセイ処理を行った。放出
されたミノサイクリン（ｇ）を時間の関数としてプロッ
トし、溶解プロフィルとした。
試験はＰＨ１，２およびｐＨ５，５で行われた。
試料を入れたかごを約５Ｏｒ、ｐ、ａ＋、で回転させ、
水性媒質を約３７°Ｃに保持した。
結果を第１〜５表、ならびに第１〜３Ｂ図に示す。
ペレット組成物Ａのハイブリッドコーチングは腸溶コー
チングとしての機能を示し、ｐＨ，２で１時間以上にわ
たって溶解が認められなかった。
第一」−一表 ペレ・・　　　　Ａの０″−゛−Ｈ５，５で悄（３試料
の平均データ） ２０　　３２．７９　　　（０，６３）　　　　９９．
１２　　（０，３８）３０　　３３．３５　　　（１，
０２）　　　１００．７８　　（１，４９）４０　　３
３．２９　　　（１，０６）　　　１００．６１　　（
１，５６）第一１−表 ペレ・・　　　　Ｂの°″′−゛−旧、で１（３試料の
平均データ） ２０　　１７．７８　　　（０，７５）　　　３４．７
１　　　（１，６２）３０　　２６．１７　　　（０，
８９）　　　５１．２３　　　（２，１５）４０　　３
３．１０　　　（１，１０）　　　６４．７９　　　（
２，６６）５０　　３８．６５　　　（１，２３）　　
　７５．６７　　　（３，０９）６０　　４２．４５　
　　（１，２４）　　　８３．０９　　　（３，１３）
男−」し−衷 （３試料の平均データ） （６試料の平均データ） 男−」Ｌ−表 （６試料の平均） 実施例３ ■床拭襞 ヒトにおける最初の試みとして、吸収部位における情報
を得るためにペレット組成物ＡおよびＢを配合した。
このために、組成物Ａは胃内では溶解せず、小腸内でき
わめて速やかに溶解するように配合された。
ペレット組成物Ｂは胃内でのミノサイクリンの溶解が制
？■されるように調製された。胃内における溶解を制御
するとは、ｐＨが普通は１．２〜５．５付近にある幽門
括約筋の直後の領域でミノサイクリンが出現することを
意味する。絶食した胃のｐＨを模倣するためにはｐＨ，
２を選んだ、　ＰＨ５，５以上での溶解はペレット組成
物Ａについて測定されたものと実質的に同様であった。
且上及友ザｉ梧泉 組成物ＡおよびＢの生物学的利用率を、粉末状で配合さ
れた塩酸ミノサイクリンのカプセル剤と比較した（塩酸
ミノサイクリン粉末は酸性条件下ではきわめて可溶性で
ある）。
組成物Ｂは塩酸ミノサイクリンカプセル剤の生物学的利
用率に比較的近似していた。
制御に関する専門家は製品を生物学的同等性−標準品と
同じ速度および程度の吸収−によって比較する。たとえ
ば程度については被験品は標準品の８０％未満であって
はならない。
健康な成人ボランティア（女性６人、男性１２人）につ
いての１回投与、平衡化、三方交叉試験により、絶食状
態で投与した３種の配合物におけるミノサイクリンの生
物学的利用率を比較した。
２種の被験品は、前記により調製された、ミノサイクリ
ン塩基１００■に相当する塩酸ミノサイクリンの変形放
出型（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）ベレントを
含むペレット組成物Ａカプセル剤およびＢカプセル剤で
あった。標準品はミノサイクリン塩基１００■に相当す
る塩酸ミノサイクリンを含むレダリーミノマイシン（Ｍ
ｉｎｏ鴎ｙｃｉｎ　、登録商標）カプセル剤であった。
この試験は各期間を１週間の間隔で隔てた３期間に分け
られた。被験者を体重によって無作為に３等分し、次い
でＡ、ＢまたはＣいずれかの投与方式に配分した。投与
方式シーケンスは３方式シーケンスを用いる３×３ラテ
ン方格に従った。投与方式Ａ、ＢおよびＣは以下のとお
りであった。
方式Ａ：（２Ｘ１００■）のＡカプセル剤を１８０　ｄ
の水と共に１同経口量として、１２時間の一夜絶食後に
投与した。
五式旦：（２Ｘ１００■）のＢカプセル剤を１８０ｄの
水と共に１同経口量として、１２時間の一夜絶食後に投
与した。
方式Ω：　　（２ｘ　１００　ｍ）のミノマイシンカプ
セル剤を１８０’　ｄの水と共に１同経口量として、１
２時間の一夜絶食後に投与した。
方式Ａ、ＢおよびＣにつき、各用量の投与の０゜０．５
．１．０．１．５．２．０．２．５．３．０．３．５．
４．０．６．０゜８．０．１０．０および１２．０時間
後に留１静脈カテーテルから血液試料（６ａｄ）を採取
した。投与の２４．０゜２８．０．３２．０．３４．０
および４８．０時間後にさらに静脈穿刺法により血液試
料を採取した。
被験者５についての生物学的利用率データは説明不能で
あり、異常な性質のものである点を考慮して、このデー
タは統計学的分析から除外し、残り１７人の被験者から
得たデータについてのみ考察した。
ＡＵＧデータ（第６表参照）を調べると、２種の被験配
合物（ＡおよびＢカプセル剤）間にはごくわずかではあ
るが重要な差が示された。これらの製品は双方とも標準
品（ミノマイシンカプセル剤）と比較して有意に低い生
物学的利用率を示した。
Ａカプセル剤についての生物学的利用率の平均相対値は
８２．８±１３．５％であり、一方Ｂカプセル剤につい
ては吸収の程度は８８．３±８．１％であった。
標準品は被験品（Ａカプセル剤）より有意に高いミノサ
イタリン平均Ｃ１□値を与えたが、Ｂカプセル剤および
標準品については平均Ｃ１□値間に統計学的に有意の差
は認められなかった。
３種の製品についての平均ｔ、Ａ、（ｉには、Ａカプセ
ル剤が若干め被験者において２時間まで遅滞期間を示し
たが、有意差は認められなかった。
最終濃度時間データの対数線形回帰から計算された平均
消去半減期は各処理について有意差がなかった。得られ
た半減期の値は文献中にミノサイクリンについて報告さ
れた値に匹敵するものであった。
従って被験品、Ｂカプセル剤が好ましい配合物である。
これは遅滞期間を示さず、Ａカプセル剤よりわずかに高
い生物学的利用率の平均相対値、および測定濃度値の平
均最大値を示すが、これは統計学的に有意ではないから
である。
ＡＵＣｏ−０゜（■、ｈ／Ｌ）−無限時間までの曲線上
面積；０時間から測定可能な最終濃 度までを台形公式により計算 し、一定量（測定された最終 濃度を消去速度定数で除去し たもの）を加えることにより 無限時間まで外挿した。
Ｗｅ（ｈ−’）　　　　　　−消去速度定数：血清中濃
度−対一時間プロフィルの少なく とも最後４回の測定データ点 に調整した対数線形回帰直線 の勾配として計算した、見掛 けの−次消去速度定数。
Ｅｌ／□（ｈ）　　　　　−消去半限期：　０．６９３
／消去速度定数。
Ｃ，、、（■／Ｌ）　　　　−血清中濃度の最高測定値
；血清中濃度一対一時間データ点 を視覚的に調べることにより 求めた。
ｔ、、、（ｈ）　　　　　＝血清中濃度の最高測定値に
達するまでの時間；血清中濃度 一対一時間データ点を視覚的 に調べることにより求めた。
Ｆ％　　　　　　＝生物学的利用率相対値；％として示
す。
ペレット＆ｌｌ成物Ａにつき得られた溶解プロフィルは
、標準品（ミノマイシンカプセル剤）との実質的な生物
学的同等性を得るのに必要な最小溶解性よりわずかに低
いと思われる。
ペレット組成物Ｂにつき得られた溶解プロフィルは、標
準品（ミノマイシンカプセル剤）との実質的な生物学的
同等性を得るのに必要な最小溶解性よりわずかに高いと
思われる。
従って前記の本発明によるペレント状薬剤組成物に関す
る最小溶解プロフィルを定めるために、コアーコーチン
グの組成はＡまたはＢの間でわずかに変更された。たと
えばミノマイシンとの生物学的同等性を改良するために
は少なくとも部分的に不溶性の成分および／または不溶
性成分の量を増加させることができる。標準品との生物
学的同等性を改良するために、コアーコーチングの組成
を変更することもできる。
最後に、ここに示した本発明の精神から逸脱することな
く他の種々の修正および／または変更をなしうる七解す
べきである。
【図面の簡単な説明】
製剤につき行った溶解試験の結果を示すグラフである。 （外４名） 図面の１１＝ＩＪｃ、内容に変更なし）放ｔ々牟た　ン
ノサ４クリソＡ 々ゾり稍ｆ；　ミＬす４７リソＺ 放言、さ）ＩＮｒ＝　　ミノ寸イクリノχ＠′ｒ４づぎ
トｈ　返ノ゛す゛イアリソ２放出）劉らミノ寸イク１）
ン乙

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を含
    む少なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；お
    よび 酸性ｐＨで部分的に可溶性であり、使用に際して等量の
    少なくとも１種の上記有効成分をコーチングされていな
    い形で含有するカプセル剤または錠剤との生物学的同等
    性を与えるのに必要な最小溶解プロフィルと等しいか、
    またはより以上の溶解プロフィルをペレット組成物に関
    して示す、上記コアー要素のためのコアーコーチング を含有する薬剤組成物。 ２、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質がテ
    トラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサ
    イクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン、
    ミノサイクリンおよびそれらの混合物から選ばれる、請
    求項１に記載の薬剤組成物。 ３、第１溶解プロフィルが胃のｐＨに近似するｐＨ水準
    において測定され、第２溶解プロフィルが小腸内の少な
    くとも１地点におけるｐＨに近似するｐＨ水準において
    測定され； 薬剤組成物に関する第１および第２溶解プロフィルそれ
    ぞれが、少なくとも１種の上記有効成分をコーチングさ
    れていない形で含有するカプセル剤または錠剤との実質
    的な生物学的同等性を与えるのに必要な最小溶解性と等
    しいか、またはより以上である、 請求項１に記載の薬剤組成物。 ４、ペレット組成物が使用に際しｐＨ１．２において１
    時間で１０％以上溶解し、ｐＨ５．５において３０分後
    に５０％以上、溶解する全溶解性を示す、請求項２に記
    載の薬剤組成物。 ５、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を含
    む少なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；お
    よび 酸性ｐＨで部分的に可溶性である、上記コアー要素のた
    めのコアーコーチング を含有し、小腸内に進入したのち実質的に直ちに、実質
    的に完全に有効成分が吸収される状態となる薬剤組成物
    。 ６、コアーコーチングが酸性ｐＨにおいては制御された
    低速度の放出を与え、弱酸性ないし塩基性のｐＨにおい
    てはより高速度の放出を可能にするハイブリッドコアー
    コーチングである、 請求項５に記載の薬剤組成物。 ７、ハイブリッドコアーコーチングが 酸性ｐＨにおいては実質的に不溶性であり、弱酸性ない
    し塩基性のｐＨにおいては少なくとも部分的に可溶性で
    あるポリマー少なくとも１種； 酸性ｐＨにおいて少なくとも分的に可溶性である成分少
    なくとも１種 を含有する、請求項６に記載の薬剤組成物。 ８、テトラサイクリン系抗生物質がテトラサイクリン、
    クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサ
    イクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンお
    よびそれらの混合物から選ばれる、請求項７に記載の薬
    剤組成物。 ９、コアー要素がペレット、打錠ペレットまたは錠剤で
    ある、請求項７に記載の薬剤組成物。 １０、テトラサイクリン系抗生物質がミノサイクリンを
    含む、請求項８に記載の薬剤組成物。 １１、コアー要素が有効量の テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種；コアーシ
    ード少なくとも１種；および 結合剤少なくとも１種 を含有する、請求項７に記載の薬剤組成物。 １２、コアー要素が有効量の テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種；結合剤少
    なくとも１種；および 充填剤少なくとも１種 を含有する、請求項７に記載の薬剤組成物。 １３、コアー要素が テトラサイクリン系抗生物質少なくとも１種；滑沢剤少
    なくとも１種；および 充填剤少なくとも１種 を含有する、請求項７に記載の薬剤組成物。 １４、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質が
    コアー要素の全重量に対し約５〜９５重量％の量で存在
    し；そして 少なくとも１種のコアーシードがコアー要素の全重量に
    対し約５．０〜９５重量％の量で存在する、請求項１１
    に記載の薬剤組成物。 １５、コアー要素が ミノサイクリン粉末２５−９４％ 糖シード５−７４％ ヒドロキシプロピルセルロース０．１−２０％の配合を
    有する、請求項１４に記載の薬剤組成物。 １６、コアー要素が ミノサイクリン粉末２５−９４％ 糖シード５−７４％ ポビドン０．１−２０％ の配合を有する、請求項１４に記載の薬剤組成物。 １７、コアー要素が ミノサイクリン粉末２５−９４％ 微晶質セルロース１−４０％ ヒドロキシプロピルセルロース１．０−１０％の配合を
    有する、請求項１２に記載の薬剤組成物。 １８、ハイブリッドコアーコーチングが ハイブリッドコアーコーチング（充填剤を除く）の全重
    量に対し約１５〜８５重量％の、酢酸フタル酸セルロー
    ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリ
    マータイプＡ、メタクリル酸：アクリル酸メチルエステ
    ルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
    セテートスクシネート、セラック、セルロースアセテー
    トトリメリテート、またはそれらの混合物から選ばれる
    酸不溶性ポリマー少なくとも１種；ならびに ハイブリッドコアーコーチング（充填剤を除く）の全重
    量に対し約１〜６０重量％の、ポリビニルピロリドンヒ
    ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、メチルセルロース、糖、およびそれらの
    混合物から選ばれる少なくとも部分的に酸可溶性の成分 を含有する、請求項７に記載のペレット状薬剤組成物。 １９、ハイブリッドコアーコーチングがさらにハイブリ
    ッドコアーコーチング（充填剤を除く）の全重量に対し
    ０〜約５０重量％の、フタル酸ジエチル、トリエチルシ
    トレート、トリエチルアセチルシトレート、トリアセチ
    ン、トリブチルシトレート、ポリエチレングリコール、
    およびグリセリンから選ばれる可塑剤少なくとも１種；
    ならびにハイブリッドコアーコーチングの全重量に対し
    ０〜約７５重量％の、二酸化ケイ素、タルク、アルミナ
    、デンプン、カルシウム、カリウム、粉末セルロース、
    微晶質セルロース、およびそれらの混合物から選ばれる
    充填剤少なくとも１種 を含有する、請求項１８に記載の薬剤組成物。 ２０、ハイブリッドコアーコーチングが ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０−
    ８０％ポリビニルピロリドン１０−４０％ ジエチルフタレート１−３０％ の配合を有する、請求項１９に記載の薬剤組成物。 ２１、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を
    含む少なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素； 酸性ｐＨで部分的に可溶性であり、使用に際して等量の
    少なくとも１種の有効成分をコーチングされていない形
    で含有するカプセル剤または錠剤との実質的な生物学的
    同等性を与えるのに必要な最小溶解プロフィルと等しい
    か、またはより以上の溶解プロフィルをペレット組成物
    に関して示す、上記コアー要素のためのコアーコーチン
    グ を含有する複数のペレットを含む製剤。 ２２、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を
    含む少なくとも１種の有効成分； 少なくとも１種のコアーシード； 造粒溶液中の結合剤少なくとも１種を用意し；球体形成
    法においてコアーシードを有効成分と接触させ、同時に
    これに結合剤溶液を添加してコアー要素を形成する ことを含む、薬剤組成物の製法。 ２３、さらに 酸性ｐＨでは実質的に不溶性であり、弱酸性ないし塩基
    性のｐＨでは少なくとも部分的に可溶性であるポリマー
    少なくとも１種；および酸性ｐＨで少なくとも部分的に
    可溶性である成分少なくとも１種の溶液または分散液を
    含有するハイブリッドコアーコーチング組成物；ならび
    に 流動床反応器 を用意し； コアー要素を流動床反応器に導入し；そしてハイブリッ
    ドコアーコーチング組成物をコアー要素に吹付ける ことを含む、請求項２２に記載の方法。 ２４、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を
    含む少なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；
    および 高度に酸性のｐＨで部分的に可溶性であり、使用に際し
    て少なくとも１種の上記有効成分をコーチングされてい
    ない形で含有するカプセル剤または錠剤との実質的な生
    物学的同等性を与えるのに必要な最小溶解性と等しいか
    、またはより以上の溶解プロフィルをペレットに関して
    示す、上記コアー要素のためのコアーコーチング を含有する薬剤組成物の有効量を患者に投与することを
    含む、その処置を必要とする患者における細菌感染の処
    置法。 ２５、薬剤組成物が、 少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質を含む少
    なくとも１種の有効成分を含有するコアー要素；および 酸性ｐＨで部分的に可溶性である、上記コアー要素のた
    めのコアーコーチング を含有し；小腸に進入したのち実質的に直ちに、実質的
    に完全に有効成分が吸収される状態となる、請求項２４
    に記載の方法。 ２６、少なくとも１種のテトラサイクリン系抗生物質が
    テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロ
    サイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン
    、ミノサイクリン、およびそれらの混合物から選ばれる
    、請求項２５に記載の方法。
JP1023629A 1988-02-01 1989-02-01 テトラサイクリンの剤形 Pending JPH01226821A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPI651188 1988-02-01
AU16511 1988-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01226821A true JPH01226821A (ja) 1989-09-11

Family

ID=3772758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1023629A Pending JPH01226821A (ja) 1988-02-01 1989-02-01 テトラサイクリンの剤形

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP0327295A3 (ja)
JP (1) JPH01226821A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522240A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 モレキュラー リサーチ センター インコーポレイテッド 炎症を処置するための組成物および方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
CA2007055A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
IL95423A (en) * 1989-09-21 1994-11-11 American Cyanamid Co Pulse system for delivery of minocycline once daily
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ATE179606T1 (de) * 1992-02-25 1999-05-15 Spirig Ag Minocyclin enthaltende pellets
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
CN102716101A (zh) 1999-10-29 2012-10-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2283829A1 (en) 2000-10-30 2011-02-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
AU2012230089B2 (en) * 2007-03-23 2013-11-21 Molecular Research Center, Inc. Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy
CA2902911C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH434571A (de) * 1966-07-05 1967-04-30 Chemical And Pharmaceutical Pa Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung
CH582002A5 (ja) * 1972-06-09 1976-11-30 Purdue Research Foundation
IE58246B1 (en) * 1984-12-21 1993-08-11 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Theophylline sustained release formulation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522240A (ja) * 2007-03-23 2010-07-01 モレキュラー リサーチ センター インコーポレイテッド 炎症を処置するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0327295A3 (en) 1989-09-06
EP0327295A2 (en) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01226821A (ja) テトラサイクリンの剤形
US5316772A (en) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5277916A (en) Tetracycline dosage form
KR880001753B1 (ko) 브롬헥신 서방출성 제형의 제조방법
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
US4427648A (en) Dipyridamole-containing pharmaceutical form
US8747898B2 (en) Controlled release oral dosage form
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
RU2095054C1 (ru) Твердая лекарственная форма для орального введения
CN102026627B (zh) 口腔崩解固体制剂
US5296232A (en) Pharmaceutical formulation which does not induce tolerance
KR880002673B1 (ko) 진통 캡슐제와 그 제조방법
US4948581A (en) Long acting diclofenac sodium preparation
JPH072635B2 (ja) 新規医薬製剤およびその製造方法
TWI590835B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
JPH0759500B2 (ja) 拡散被覆された複合単位服用剤
NZ205894A (en) Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine)
IE861139L (en) Timed disintergration capsules
IE59287B1 (en) Diffusion coated multiple-units dosage form
CA2746884A1 (en) A method of treating insomnia
NZ232030A (en) Sustained release pharmaceutical pellet composition; theophylline compound core, coated to allow faster release rate in intestine
US7135465B2 (en) Sustained release beadlets containing stavudine
CN103356489B (zh) 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法
US20150164920A1 (en) Controlled release formulation comprising mesalamine
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬