DE69007055T2 - Pankreatin-Zubereitungen. - Google Patents

Pankreatin-Zubereitungen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Pankreatinzubereitungen. Diese werden in der Human- und Veterinärmedizin in verschiedenen Darreichungs-formen verwendet. Sie dienen zur Beseitigung oder Verbesserung von Enzymmangelzuständen, oft hervorgerufen durch krankhafte Veränderungen der Bauchspeicheldrüse, die den Verdaungsablauf ernsthaft beeinflussen können. Als Wirkstoff wird für solche Darreichungsformen bevorzugt Pankreatin eingesetzt, das aus Bauchspeicheldrüsen von Schweinen gewonnen wird. Hierzu werden die nach der Schlachtung entnommenen Pankreata möglichst rasch tief gefroren, gesammelt, zerkleinert, mit Zusätzen zur Enzym-stabilisierung versehen, allenfalls Reifungsprozessen ausgesetzt und schliesslich entfettet und entwässert. Falls erwünscht kann im Zuge der Verarbeitung auch noch inaktives Bindegewebe aus den Drüsen entfernt und damit ein enzymreiches Pankreatinkonzentrat hergestellt werden. Grundsätzlich kann entweder zuerst schonend entwässert (z.B.lyophilisiert) und anschliessend mit einem organischen Lösungsmittel entfettet werden, oder durch ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelkombination Fett und Wasser gemeinsam entzogen werden. In allen Fällen entsteht ein lösungsmittelfeuchtes, ungeformtes Produkt, in der Folge als Pankreatinbrei bezeichnet, das anschliessend schonend getrocknet werden muss. Darauf folgt eine Zerkleinerung (z.B.Vermahlung) und/oder Formgebung in trockenem (z.B. Kompaktierung) oder feuchtem Zustand (z.B. Extrudieren, Granulieren, Pelletieren) mit Folgeschritten, die schliesslich zu jener angestrebten Produktqualität führen, aus der eine bestimmte Darreichungsform gefertigt werden kann.
  • Erwünschte Pankreatinqualitäten besitzen dementsprechend die Fähigkeit ein Pulver oder Granulat (z.B. Kompaktat) zu bilden.
  • Erwünschte fertige Darreichungsformen umfassen magensaftresistente Tabletten, Dragees oder Kapseln, als auch magensaftresis-tente Teilchen. Solche Endprodukte sowie Verfahren zu deren Herstellung werden beispielsweise in der EP 0184754, EP 0021129 oder DE-OS 2626109 beschrieben.
  • Die Fr-A-2313916 bespricht die Granulierung von proteolytischen Enzymen zusammen mit einem Bindemittel, einem Zersetzungsmittel und einem Stabilisator.
  • Vorzugsweise sollen die fertigen Darreichungsformen den folgenden Kriterien genügen:
  • -hoher Enzymgehalt
  • -Magensaftresistenz
  • -die Fähigkeit einer möglichst weiten Verteilung über den ganzen Mageninhalt
  • -rasche Freisetzung der Enzymaktivität im Dünndarm und
  • -kostengünstiges, schonendes Herstellungsverfahren.
  • Dieses Ideal kann nicht leicht realisiert werden, nachdem die Vielzahl der notwendigen Verarbeitungsschritte, die bisher durchgeführt wurden, nicht nur Anlass sind für erhebliche Kosten, sondern auch zu beträchtlichem Enzymverlust führen. Zusätzlich verlangt der Umgang mit dem leicht staubbildenden Pankreatin Schutzmassnahmen für das Personal, um der aggressiven Wirkung des Produktes auf der Haut und der Schleimhaut entgegen-zuwirken und Allergien zu vermeiden. Eine Zugabe von Binde- und Gleitmitteln in das fertige Produkt ist bisweilen notwendig.
  • Erfindungsgemäss wurde nunmehr gefunden, dass man eine bereits entfettete und entwässerte aber noch lösungsmittelfeuchte Pankreatinmasse beispielsweise einen Pankreatinbrei, wie sie nach der zuletzt vorgenommenen Extraktion mit organischen Lösungs-mitteln klumpen- oder teigförmig verbleibt oder ein angefeuchtetes Pankreatinkonzentrat oder -pulver direkt in eine sehr gut geeignete galenische Form überführen kann.
  • In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfähren zur Herstellung von kugelförmigen Pankreatinteilchen das folgende Schritte umfasst: (i) Rotieren einer lösungsmittelfeuchten Pankreatinmasse um eine erste Achse und (ii) gleichzeitige Verkleinerung der Grösse der Masse mit Hilfe von Messern die um eine zweite Achse rotieren, während ein Teil des Lösungsmittels entfernt wird, wobei die erste und die zweite Achse zueinander in einem Winkel stehen und entweder (a) die Achsen senkrecht oder im wesentlichen senkrecht zueinander angeordnet sind oder (b) die Anordnung so ist, dass die Masse einem Wickeleffekt unterworfen wird.
  • Vorzugsweise stehen die beiden Achsen senkrecht oder im wesentlichen senkrecht zueinander. Vorzugsweise steht die erste Achse senkrecht oder im wesentlichen senkrecht. Zweckmässiger-weise steht die zweite Achse waagrecht oder im wesentlichen waagrecht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Pankreatinmasse waagrecht um die Messer rotiert. Vorzugsweise entspricht der Abstand zwischen den Achsen zumindest dem Radius der Messer.
  • Erfindungsgemass wird die Pankreatinmasse noch vor der endgültigen Trocknung einer kurzen Behandlung im sogenannten "Schneidmischer" unterworfen. Schneidmischer sind Apparate, die in der Lebensmittelindustrie zur Zerkleinerung von Fleischstücken bis zur Breiform verwendet werden. Diese Maschinen bestehen aus einem rasch rotierenden Messersatz, der in einer sich ebenfalls drehenden Schüssel(oder Schale), die den zu schneidenden Brei enthält, gelagert ist. Dementsprechend wird das in dem Gefass befindliche Gut wiederholt kurzzeitig der zerkleinernden Wirkung der Messer ausgesetzt. Der Zerkleinerungsgrad kann sehr exakt durch Wahl der Rotationsdauer von Messern und Schüssel kontrolliert werden. Bei den herkömmlichen Schneidmischern sind die Drehachsen der Schüssel und Messer identisch oder parallel. Erfindungsgemäss wird jedoch ein Schneidmischer verwendet, bei dem die Drehachse des Gefässes und die Drehachse der Messer senkrecht (oder im wesentlichen senkrecht) zueinander stehen.
  • Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren findet wegen des Winkels der Achsen nicht nur eine Zerkleinerungs- sondern auch ein Wickeleffekt statt, was zu kugelförmigen Teilchen führt.
  • Ein gemäss der Erfindung hevorzugter Schneidmiscber kann ein rotierndes Gefäss mit der Pankreatinmasse enthalten. Ein senkrechter Arm besitzt abnehmbare gebogene Messer, beispiels-weise 3 bis 6 Messer. Der Abstand zwischen der Drehachse des Gefässes und der Drehachse der Messer kann mindestens dem Radius der Rotationsmesser entsprechen. Mit dieser Anordnung der beiden Achsen entsteht nicht nur der erwartete Zerkleinerungseffekt sondern es sorgt gleichzeitig ein Wickeleffekt für die Ausbildung von kugelförmigen Teilchen, deren Grösse und Oberflächenbeschaffenheit kontrollierbar sind.
  • Der Schneidmischer besteht vorzugsweise aus rostfreiem Stahl. Der Schneidmischer hat beispielsweise ein Volumen von 10 bis 500 Litern, vorzugsweise von ungefähr 50 bis 150 Litern. Die Rotationsgeschwindigkeit des Gefässes und der rotierenden Messer kann in einer Maschine dieser Art einstellbar sein. Dementsprechend kann eine mehrstufige Geschwindigkeitseinstellung, für beispielsweise 2 oder 3 Stufen, vorhanden sein. Die Rotationsgeschwindigkeit des Gefässes kann von beispielsweise 9 bis 18 Upm betragen und die Rotationsgeschwindigkeit der rotierenden Messer von beispielsweise 400 bis 3000 Upm.
  • Der Schneidmischer ist beispielsweise in einer Vakuumkammer untergebracht. Für das erfindungsgemässe Verfahren, wie es beispielsweise in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird, wird vorzugsweise ein Vakuum von ungefähr 1000 bis 100 mbar angelegt. Nach Beendigung des Verfahrens wird das Vakuum vorzugsweise entfernt um das Produkt zu belüften und zu homogenisieren.
  • Schneidmischer dieser Art werden beispielsweise von H.A. Leniger und W.A. Beverloo "Food process engineering", D. Reidel Publishing Company, Dordrecht, Holland, 1975, auf Seite 185 beschrieben.
  • Falls eine Pankreatinmasse, die noch lösungsmittelfeucht ist (beispielsweise feucht mit Aceton enthaltendem Wasser), einer Behandlung in einem solchen Schneidmischer unterworfen wird, so kann man überraschenderweise schon nach kurzer Behandlungszeit (3 bis 30 Minuten) nach der Zerteilung der Masse die Bildung kugelförmiger Teilchen (Pellets) beobachten. Es kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden, jedoch besonders bevorzugt ist zumindest etwas Wasser anwesend beispielsweise in Mengen von 5 bis 20 Volumsprozenten. Der Durchmesser nimmt mit der Zeit allmählich ab und kann bei einer angestrebten Grösse gestoppt werden. Bei fortgesetzter Grössenverkleinerung können die gebildeten kugelförmigen Teilchen weiter zerkleinert werden und das Resultat kann ein pulverförmiges, teilweise faseriges Material sein. Dieses kann, nach einer kurzen Behandlungszeit, durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton, wieder in eine grössere Teilchenform zurückgeführt werden oder das Material kann als pulverförmiges Produkt weiter verarbeitet werden.
  • Während der Behandlung in dem Schneidmischer verdampft durch die eingebrachte Energie gleichzeitig viel von dem enthaltenen Lösungsmittel mit dem Resultat, dass die gebildeten kugelförmigen Teilchen in einer im wesentlichen trockenen und festen Form erhalten werden. Die Verwendung eines Vakuum-Schneidmischers macht diesen Teil des Verfahrens leichter steuerbar.
  • Die mit Hilfe des obigen Verfahrens erhaltenen Teilchen können nachfolgend in einer üblichen Anlage beispielsweise einem Vakuum-Konustrockner oder in einem Wirbelschicht-Trockner vollständig getrocknet werden ohne, dass sie ihre Form verändern. Staubbildendes Material kann durch ein Sieb entfernt und, falls notwendig, kann eine Klassierung nach der Teilchengrösse vorgenommen werden.
  • Für die nachfolgende galenische Verwendung besitzen die so erhaltenen Teilchen eine sehr günstige Schüttdichte und eine gute Rieselfreudigkeit.
  • Abhängig von der erwünschten Anwendung können weiche Teilchen mit niedriger Schüttdichte oder, falls erwünscht, harte, mechanisch stabilere Teilchen mit höherer Schüttdichte herge-stellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden lösungsmittelfeuchte Pankreatinkonzentrate, wie sie bei Durchführung der oben beschriebenen Faserabtrennungsstufe erhalten werden, nach dem beschriebenen Verfahren in einem Vakuum-Schneidmischer behandelt werden wobei ähnliche kugelförmige, mechanisch stabile Teilchen erhalten werden.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren erfordert nur wenige zusätzliche Minuten zu dem üblichen technischen Verfahren zur Trocknung von Pankreatin oder Pankreatinkonzentraten, macht jedoch jede nachfolgende, komplizierte, oft mit hohen Verlusten verbundene Formgebung für die galenische Formulierung unnötig, ein Vorgang der für das beschäftigte Personal ebenfalls unangenehm ist.
  • Zur Abfüllung in Kapseln sollten die Teilchen die grösstmögliche Schüttdichte besitzen, um möglichst hohe Enzymdosen in der Kapsel verabreichen zu können. In einer Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens können Teilchen mit einer Schüttdichte (d.i. Dichte des frisch aufgeschütteten Materials) von mehr als 0.6 g/ml beispielsweise bis zu 0.9 g/ml erhalten werden indem man vor der Teilchenverkleinerung Wasser hinzufügt und anschliessend, beispielsweise in einem Vakuum-Konustrockner, trocknet.
  • Überdies können gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren herge-stellte, bereits getrocknete Teilchen mit geringer Schüttdichte durch Behandlung mit Wasser bzw. mit Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln - vorzugsweise Aceton - gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren in ein trockenes Granulat mit hoher Schüttdichte übergeführt werden.
  • Ähnliche Teilchen mit hoher Schüttdichte können aus bereits getrocknetem Pankreatinpulver durch Anfeuchten mit organischen Lösungsmitteln - vorzugsweise Aceton - und Wasser im (Vakuum -) Schneidmischer und (Vakuum -) Trockner hergestellt werden.
  • Die so hergestellten Teilchen zeigen trotz Behandlung mit Wasser nur eine geringfügige Abnahme der enzymatischen Aktivität, sie zeichnen sich aber durch Schüttdichten von mehr als 0.6 g/ml,ihre kugelförmige Gestalt und ihre glatte Oberfläche aus. Das so erhaltene Produkt ist besonders geeignet für eine Umhüllung mit einem magensaftresistenten Überzug. Die resultierenden Teilchen mit ihrer glatten Oberfläche, die erfindungsgemäss hergestellt werden, sind für die direkte Befilmung mit einem magensaftresistenten Film geeignet.
  • Die Befilmung von Pankreatinprodukten beispielsweise Tabletten oder Pellets ist schwierig. In der Literatur sind Verfahren beschrieben, die mehrere Arbeitsschritte umfassen und zeitraubend sind. Die besondere Problematik der Befilmung liegt in der Labilität der Enzyme, in der porösen Struktur der Oberfläche und in der Stabilität der Filmüberzüge begründet.
  • In der EP 0021129 wird ein Verfahren beschrieben, worin durch Extrusion hergestellte Pellets mit einer Lösung von Polyvinyl-pyrrolidon, einem synthetischen Bindemittel und gegebenenfalls mit Polyethylenglykol 6000 behandelt werden um geglättete Pellets zu erhalten. Erst diese modifizierten Pellets können mit einer Lösung des filmbildenden Materials in einem organischen Lösungsmittelgemisch befilmt werden. Die Verwendung von organi-schen Lösungsmitteln ist jedoch aus ökologischen Gründen begrenzt.
  • In der EP 0184754 wird ein Verfahren beschrieben worin Pankreatin -produkte mit einer oder mehreren Deckschichten versehen werden und erst danach mit magensaftresistenten Überzügen. Die Befilmung ist zeitaufwendig. Die erhaltenen Dragees besitzen einen hohen Gewichtsanteil an Füllmaterial, sodass im fertigen Dragee der Enzymgehalt relativ niedrig ist. In der EP 0166315 werden aus Pankreatinpulver, in einem technologisch aufwendigen Verfahren, Mikrotabletten hergestellt. Diese Mikrotabletten können eine magensaftresistente Befilmung besitzen.
  • Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann die magensaftresistente Befilmung der Pankreatinteilchen ohne besondere Vorbehandlung mit, insbesondere wässrigen, Lösungen des filmbildenden Materials durchgeführt werden. Das Gewichtsverhältnis des Über-zugmaterials soll im Endprodukt so niedrig als möglich gehalten werden. Durch die Kugelform und die sich daraus ergebende geringere Oberfläche und auch speziell wegen der glatten Oberfläche kann Magensaftresistenz durch Aufsprühen von nur ca. 15% Überzug bezogen auf das Teilchengewicht erreicht werden, während bisher höhere Anteile notwendig waren. Beim Abfüllen in Kapseln bewirken dieser geringe Überzug sowie eine hohe Schüttdichte eine hohe Enzymaktivität pro Kapsel. Dementsprechend erfordert das erfindungsgemässe Verfahren eine kleine Anzahl von Produktions- und insbesondere Trocknungsschritten und ergibt eine höhere spezifische Aktivität (Einheiten pro mg) als bei Vergleichsprodukten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung kugelförmige Pankreatinteilchen mit einer glatten Oberfläche und einem Durch-messer von 0.3 bis 4 mm, die frei sind vom zugesetzten Binde-mittel. Das Pankreatinteilchen ist dementsprechend frei von Bindemitteln beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol. Vorzugsweise ist das Teilchen frei oder im wesentlichen frei von unnaturlichen Zusätzen wie Gleitmitteln. Das Pankreatin enthält jedoch selbstverständlich mit der Herstellung von Pank-reatin in Beziehung stehende natürliche Produkte wie beispiels-weise natürliche Enzyme, natürliche mineralische Salze und Fett.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt aus Pankreatinteil-chen gemäss der Erfindung, beispielsweise magensaftresistenten Pankreatinteilchen die überzogen sind mit einem magensaftresis-tenten Film dessen Gewicht weniger als 50% des unüberzogenen Teilchens ausmacht.
  • Die Befilmung kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Pellets, mit glatter Ober-fläche und einer Korngrösse von 0.3 bis 4 mm (vorzugsweise mit einem Durchmesser von 0.8 bis 2.5 mm) werden mit einer wässrigen oder organischen Lösung des filmbildeden Materials in handelsüblichen Hochtemperatur Befilmungs- oder Wirbelschichtan-lagen befilmt. Als magensaftresistente, filmbildende Materiallen können bekannte Substanzen wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxy-propyl-methylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat und Copolymerisate auf Basis der Methacrylsäure und deren Ester (beispielsweise der Marke Eudragit) in Frage kommen. Um die notwendige Filmelastizität zu erreichen, können Weichmacher wie Zitronensäureester (beispielsweise der Marke Citroflex), Poly-ethylenglykol, Dibutylphthalat, 1,2- Propylenglykol in Mengen von 5-30%, bezogen auf das filmbildende Material, zugesetzt werden. Zur Verhinderung unerwünschter Agglomerationen während des Befilmungsprozesses können der Filmsuspension ferner bekannte Trennmittel wie Talk, Magnesiumstearat, Calciumtriphosphat und ähnliche zugesetzt werden. Der Anteil der magensaftresistenten Filmhülle kann 5-50 %, vorzugsweise 10-30 % beispielsweise 10- 20 % des Pankreatigewichtes d.i. des Gewichtes der nicht überzogenen Teilchen betragen.
  • Zur Verbesserung der Lagerstabilität kann es notwendig sein den direkten Kontakt zwischen Pankreatin und dem magensaftresistenten Überzug zu verhindern. Zu diesem Zweck können die Pankreatinteilchen mit einer Trennschicht zwischen dem Überzug und dem Pankreatin bestehend beispielsweise aus Cellulose-derivaten wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose oder Methylcellulose versehen werden.
  • Die Magensaftresistenz der erfindungsgemässen, magensaftresis-tenten Pankreatinteilchen entspricht den Anforderungen der Euro-päischen Pharmakopeia. Die Enzymaktivität bleibt bei Inkubation in Salzsäure pH 1 bei 37ºC während 2 Stunden vollständig erhalten. Beim Erreichen des physiologischen pH-Wertes des Duodenums werden die Enzyme rasch und vollständig aus den Teilchen freigegeben. Die mit dem magensaftresistenten Überzug versehenen Teilchen, die gemäss den Beispielen hergestellt werden, erfüllen diese Anforderungen.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung ohne sie einzuschränken.
  • Weitere Einzelheiten bezüglich der Charakteristika von hier beschriebenen Zusätzen können den Herstellerprospekten und Standardwerken wie beispielsweise H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Aulendorf, 3tte Auflage 1989 und dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986 entnommen werden.
    • Beispiel 1: Herstellung von Teilchen mit niedriger Schüttdichte und weicher Oberfläche:
  • 1000 Kg Pankreasbrei werden mit 4000 Ltr. Aceton versetzt und während ca. einer Stunde in einem Extraktionskessel mit 8000 Ltr. Inhalt gerührt. Das Gemisch wird anschliessend zentrifugiert und der Rückstand zweimal in derselben Weise mit jeweils 3000 Ltr. Aceton behandelt. Nach nochmaligem Zentrifugieren wird der acetonfeuchte Pankreatinbrei in zehn anteiligen Portionen in einem Vakuumschneidmischer mit ca. 120 Ltr. Inhalt (geliefert beispielsweise von der Firma Kraemer & Grebe, 3562 Wollau/Lahn, Bundesrepublik Deutschland) während etwa 17 Minuten verteilt. Die Rotationsgeschwindigkeit der Schüssel beträgt 18 Upm und die Rotationsgeschwindigkeit der rotierenden Messer 2965 Upm. Die Masse wird in kugelige Teilchen von ca. 0.3 bis 1.0 mm
  • Durchmesser umgeformt. Das Vakuum wird anschliessend entfernt und die Teilchen während weiterer 5 Minuten in dem Schneidmischer behandelt. Danach wird das Produkt in einem Doppelkonus-Vakuumtrockner getrocknet.
  • Die resultierenden, trockenen Pankreatinteilchen werden in einer Ausbeute von 206 Kg erhalten und eine Analyse ergibt die nachfolgenden Resultate:
  • Gehalt an Lipase: 56,9 FIP Einheiten/mg
  • Amylase: 45,4 FIP Einheiten/mg
  • aktivierter Protease: 3,39 FIP Einheiten/mg
  • Fett: 0,7 %
  • Trocknungsverlust: 1,9 %
  • Schüttdichte: 0,41 g/ml
  • Korngrösse: 80 % zwischen 0.35 und 0.85 mm
  • Das Material entspricht den Anforderungen der Eur.Pharm. und ist direkt für galenische Verarbeitung, insbesondere für die Verpressung zu Tabletten, einsetzbar.
    • Beispiel 2: Herstellung von Teilchen mit höherer Schüttdichte und mittelharter Oberfläche:
  • 1000 Kg Pankreasbrei werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, einer dreifachen Acetonextraktion unterworfen. Der nach dem letzten Separationsschritt erhaltene acetonfeuchte Pankreasbrei wird in zehn anteiligen Portionen in der Schüssel des oben beschriebenen Schneidmischers verteilt, mit 1.0 Ltr. Wasser pro Portion vermischt und während ca. 12 Minuten im Vakuum zu kugeligen Teilchen geformt. Nach weiterer Behandlung im Schneidmischer -während ca. 18 Minuten ohne Vakuum - wird das Produkt in einem Doppelkonus- Vakuumtrockner getrocknet.
  • Das resultierende, trockene Pankreatinprodukt wird in einer Ausbeute von 207 Kg erhalten und eine Analyse ergibt die nachfolgenden Ergebnisse:
  • Gehalt an Lipase: 55,3 FIP Einheiten/mg
  • Amylase: 40,9 FIP Einheiten/mg
  • aktivierter Protease: 3,39 FIP Einheiten/mg
  • Fett: 1,4 %
  • Trocknungsverlust: 2,1 %
  • Schüttdichte: 0,51 g/ml
  • Korngrösse: 80 % zwischen 0,30 und 0,85 mm
  • Das Produkt entspricht der Eur.Pharm. und ist direkt für die galenische Verarbeitung insbesondere für das Befüllen von Kapseln und auch für die Verpressung zu Tabletten, verwendbar.
    • Beispiel 3: Herstellung von Teilchen aus Pankreatinkonzentrat:
  • Der nach dem üblichen Verfahren hergestellte, lösungsmittel-feuchte Pankreatinkonzentrat- Brei wird zu ca. 40 Kg-Anteilen in den, im Beispiel 1 beschriebenen, Schneidmischer eingebracht. 0.5 Liter Wasser werden pro Litervolumen der Schüssel hinzugefügt und(der Inhalt) jeweils während 15 Minuten im Schneidmischer unter Vakuum zu kugeligen Teilchen geformt. Während weiterer 5 Minuten wird das Produkt im Schneidmischer ohne Vakuum durchlüftet und anschliessend in einem Doppelkonus-Vakuumtrockner getrocknet.
  • Das resultierende Pankreatintrockenteilchen - Konzentrat entspricht in der Schüttdichte, Korngrösse, Fett und Trocknungsverlust den in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Produkten, die Enzymaktivität ist, wie bei einem Konzentrat zu erwarten, jedoch höher. Das Produkt kann direkt ohne weitere Behandlung für die galenische Verarbeitung verwendet werden.
    • Beispiel 4: Herstellung von Teilchen mit hoher Schüttdichte und harter, glatter Oberfläche
  • 1000 Kg Pankreasbrei werden, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, einer dreifachen Acetonextraktion unterworfen. Der nach dem letzten Trennungsschritt erhaltene acetonfeuchte Pank-reasbrei wird in zehn anteiligen Portionen in den beschriebenen Vakuum-Schneidmischer eingebracht, dort mit 2.5 Ltr. Wasser pro Portion versetzt und während ca. 12 Minuten in Vakuum zu kugeligen Teilchen geformt. Nach weiterer Behandlung im Schneidmischer -während ca. 18 Minuten ohne Vakuum - werden die Teilchen in einem Doppelkonus - Vakuumtrockner getrocknet.
  • Das resultierende Pankreatintrockenprodukt wird mit einer Ausbeute von 210 Kg. erhalten, eine Analyse ergibt die nachfolgenden Resultate:
  • Gehalt an Lipase: 49,4 FIP Einheiten/mg
  • Amylase: 44,8 FIP Einheiten/mg
  • aktivierter Protease: 3,14 FIP Einheiten/mg
  • Fett: 1,5 %
  • Trocknungsverlust: 2,9 %
  • Schüttdichte: 0,71 g/ml
  • Korngrösse: 80 % zwischen 0.5 und 1.5 mm
  • Das Produkt entspricht der Eur. Pharm. und kann ohne weitere Bearbeitung zum Abfüllen in Kapseln verwendet werden. Wegen ihrer glatten Oberfläche sind die Telchen speziell für eine Beschichtung mit einem magensaftresistenten Überzug geeignet.
    • Beispiel 5: Herstellung von Teilchen mit hoher Schüttdichte und harter, glatter Oberfläche aus Teilchen mit niedriger Schüttdichte:
  • Pankreatinteilchen, die analog dem in den Beispielen 1 und 2 be-schriebenem Verfähren hergestellt wurden, werden gesiebt und die Feinanteile von weniger als 1.2 mm abgetrennt. 20 Kg. dieses so erhaltenen Grobgranulates werden in den beschriebenen Vakuum-Schneidmischer eingebracht und bei geringer Rotationsgeschwin-digkeit der Schüssel und der Messer mit 3.5 Ltr. Wasser unter Verwendung einer Zerstäuberdüse besprüht. Nach 15 Minuten Mischzeit werden die wasserfeuchten Teilchen in den Doppelkonus - Vakuumtrockner, worin sich 60 Ltr.Aceton befinden, eingebracht und getrocknet. Das Aceton verhindert das drastische Ansteigen der Keimzahl und eine wesentliche Abnahme der Enzymaktivität. Die Abnahme der Lipase - Aktivität beträgt max. 10 % und der Amylase - Aktivität max. 5 %.
  • Eine Analyse der resultierenden, grobkörnigen Teilchen ergibt die nachfolgenden Resultate wobei sich die Analysenwerte der Ausgangsteilchen zum Vergleich in Klammer befinden:
  • Gehalt an Lipase: 45,8 (50,7) FIP Einheiten/mg
  • Amylase: 39,4 (41,7) FIP Einheiten/mg
  • aktivierter Protease: 3,47(3,49 FIP Einheiten/mg
  • Fett: 0,4 (0,7 ) %
  • Trocknungsverlust: 2,3 (2,4) %
  • Schüttdichte: 0,62 (0,42) g/ml
  • Korngrösse: 90 % zwischen 1,2 und 2,0 mm
  • Das Produkt entspricht der Eur. Pharm. und kann direkt für die galenische Verarbeitung -vorzugsweise zum Abfüllen in Kapseln - verwendet werden. Aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften ist es, ebenso wie das im Beispiel 4 beschriebene Produkt, speziell zum Beschichten mit magensaftresistenten Uberzügen geeignet.
    • Beispiel 6: Herstelung von Teilchen aus getrocknetem Pankreatinpulver und/oder pulverförmigem Enzymkonzentrat.
  • 15 Kg. Pankreatinpulver und 5 Kg. pulverförmiges Enzymkonzentrat werden in der Schüssel des im Beispiel 1 beschriebenen Schneidmischers verteilt und mit 20 Ltr. Aceton und 1 Ltr. Wasser vermischt. Der acetonfeuchte Brei wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, im Vakuum - Schneidmischer zu kugelförmigen Teil-chen geformt und im Doppelkonus - Vakuumtrockner getrocknet.
  • Das ohne Ausbeuteverlust hergestellte trockene Produkt wird mit folgenden Analysenergebnissen erhalten:
  • Gehalt an Lipase: 49,1 FIP Einheiten/mg
  • Amylase: 40,5 FIP Einheiten/mg
  • aktivierter Protease: 2,20 FIP Einheiten/mg
  • Fett: 0,5 %
  • Trocknungsverlust: 3,3 %
  • Schüttdichte: 0,47 g/ml
  • Korngrösse: 80 % zwischen 560 und 1150 um
  • Die Enzymverluste sind mit den Verlusten beim im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren vergleichbar. Das Produkt entspricht der Eur. Pharm. und kann direkt zur galenischen Verarbeitung, insbesondere zur Verpressung zu Tabletten, eingesetzt werden.
    • Beispiel 7: Herstellung von magensaftresistenten Pellets:
  • 1. 500 g Pankreatinteilchen werden in einer Wirbelschichtanlage (Aeromatic,Grösse 1) mit einer Lösung bestehend aus:
  • Eudragit L 30 D 278,0 g
  • Triethylcitrat
  • (Citroflex 2) 16,7 g
  • Wasser 261,3 g
  • magensaftresistent befilmt. Die dabei erhaltenen magensaftresis-tenten Pankreatinteilchen besitzen einen Überzug der 20 % des Gewichtsanteils von Pankreatin ausmacht (17 Gewichts% der Teilchen).
  • 2. 8.000 g Pankreatinteilchen werden in einer Wirbelschichtanlage die eine modifizierte Filmüberzugseinheit (GLATT WSG 15) besitzt unter Verwendung einer Lösung bestehend aus:
  • Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat(HP 55) 1,230 g
  • Dibutyl phthalat 370 g
  • Methanol 7,900 g
  • Methylenchlorid 5,500 g
  • magensaftresistent befilmt.
  • 3. 8.000 g Pankreatinteilchen werden in einer Wirbelschicht-anlage, die eine Sprähgranulierungseinheit (GLATT WSG 15) be-sitzt, zuerst unter Verwendung einer Lösung von:
  • Methylcellulose ( Marke Methocel E 15) 160 g
  • Talk 40 g
  • Wasser 3,000 g
  • vorcoatiert und danach mit einer Lösung von:
  • Polymethacrylat (Marke Eudragit L 100-55) 1,600 g
  • Natriumhydroxid 1N 541 g
  • Polyethlenglykol 6000 320 g
  • Wasser 8,200 g
  • Talk 350 g
  • magensaftresistent befilmt.

Claims (9)

1.) Ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Pankreatinteilchen gekennzeichnet durch (i) Rotieren einer feuchten Pankreatinmasse zusammen mit einem Lösungsmittel um eine erste Achse und (ii) gleichzeitige Verkleinerung der Grösse der Masse mit Hilfe von Messern die um eine zweite Achse rotieren, während ein Teil des Lösungsmittels entfernt wird, wobei die erste und die zweite Achse zueinander in einem Winkel stehen und entweder (a) die Achsen senkrecht oder im wesentlichen senkrecht zueinander angeordnet sind oder (b) die Anordnung so ist, dass die Masse einem Wickeleffekt unterworfen wird.
2.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest anfänglich unter Vakuum durchgeführt wird.
3.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass die Pankreatinmasse mit Wasser enthaltendem Aceton angefeuchtet wird.
4.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Pankreatinmasse durch Extraktion aus Pankreatin mit einem organischen Lösungsmittel erhalten und als solche direkt weiterverwendet wird.
5.) Ein Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die Pankreatinmasse durch Anfeuchten eines Pankreatinpulvers hergestellt wird.
6.) Ein Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen anschliessend getrocknet werden.
7.) Ein Verfahren gemäss Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen mit einem magensaftresistenten Film überzogen werden.
8.) Ein kugelförmiges Pankreatinteilchen das frei von zugesetztem Bindemittel ist hergestellt gemass einem, in einem der vorher-gehenden Ansprüche beanspruchten, Vefahren.
9.) Ein kugelförmiges Pankreatinteilchen mit glatter Oberfläche und einem Durchmesser von 0.3 bis 4 mm hergestellt gemass einem, in einem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchten, Verfahren.
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