BRPI0614914A2 - processos para a fabricação de pó de pancreatina esterilizada - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA A FABRICAçãO DE Pó DE PANCREATINA ESTERILIZADA. A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de pancreatina, na qual a concentração de um ou mais contaminantes biológicos é reduzida, tais como vírus e/ou bactérias, compreendendo o referido processo aquecer a pancreatina a uma temperatura de, pelo menos, 85 C, com um teor de solventes total inferior a 9% em peso. é ainda divulgado uma pancreatina que se pode obter por um tal processo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSPARA A FABRICAÇÃO DE PÓ DE PANCREATINA ESTERILIZADA".

A presente invenção refere-se a processos para a fabricação eutilização de pancreatina, na qual a concentração de um ou mais contami-nantes biológicos, em particular virais, é reduzido por aquecimento da pan-creatina.

A pancreatina é uma substância que é derivada das glândulaspancreáticas de mamífero e compreende diferentes enzimas digestivas, taiscomo lipases, amilases e proteases. A pancreatina tem sido utilizada paratratar insuficiência pancreática exócrina, a qual está freqüentemente associ-ada à fibrose cística, pancreatite crônica, pós-pancreatectomia, cirurgia dederivação pós-gastrointestinal (por exemplo, gastroenterostomia de BillrothII) e obstrução dos duetos de neoplasma (por exemplo, do pâncreas ou due-to biliar comum). Para a aplicação de pancreatina em produtos farmacológi-cos, é preferido manter, substancialmente, o nível elevado intrínseco de ati-vidade das diferentes enzimas digestivas. No entanto, estas enzimas podemestar sujeitas à degradação, por exemplo, após armazenamento, e são par-ticularmente sensíveis a altas temperaturas. Assim, a pancreatina requercondições cuidadosamente controladas durante o processo global de manu-seamento, fabricação e armazenamento.

Devido à origem animal da pancreatina, esta pode ainda com-preender outros componentes que são indesejados, tais como um ou maiscontaminantes biológicos, por exemplo, contaminantes virais. Durante maisde 100 anos de comercialização de produtos farmacêuticos contendo pan-creatina, não foi descrito nenhum caso em que pacientes tenham sido efeti-vamente afetados por pancreatina contaminada por qualquer vírus. No en-tanto, as empresas que produzem produtos farmacêuticos derivados de teci-dos biológicos e/ou fluidos corporais deparam-se com a pressão crescentedos organismos reguladores para aumentar o nível de segurança, dos seusprodutos, por redução de todos os tipos de contaminantes para o nível maisbaixo possível, independente de qualquer contaminante relacionado serconsiderado um patogênio humano ou não. Para a aplicação de pancreatinaem produtos farmacológicos, é desejável minimizar a concentração de con-taminantes biológicos para limites de detecção geralmente aceitos.

Assim, para o processo de fabricação, manuseamento e arma-zenamento de pancreatina, o versadona técnica é defrontado com o desafiode elaborar os referidos processos de modo que seja mantido um nível ele-vado de atividade das diferentes enzimas digestivas enquanto que, ao mes-mo tempo, seja minimizada a concentração de um ou mais contaminantesbiológicos.

Os processos convencionais de fabricação de pancreatina nãopareciam permitir a inativação eficaz de todos os contaminantes biológicos,em particular, de vírus específicos para limites de detecção geralmente aceitos.

São conhecidas diferentes abordagens para reduzir as concen-trações de vírus e bactérias nas composições enzimáticas. Tais métodosincluem tratamento por aquecimento, filtração, a adição de inativadores ousensibilizadores químicos, tratamento com irradiação e aquecimento prolon-gado. Estes métodos estão descritos a seguir.

O tratamento por aquecimento implica que o produto, por exem-plo, seja aquecido a 60°C durante 70 horas, o que pode ser prejudicial aosprodutos sensíveis. Em alguns casos, a inativação por aquecimento conven-cional pode, de fato, destruir uma quantidade substancial da atividade enzi-mática de um produto.

A filtração envolve filtrar o produto de modo a remover contami-nantes fisicamente. Infelizmente, este método também pode remover produ-tos que têm um elevado peso molecular. Além disso, em determinados ca-sos, pequenos vírus e contaminantes e patogênios de tamanho similar po-dem não ser removidos pelo filtro.

O procedimento de sensibilização química envolve a adição deagentes nocivos que se ligam ao DNA/RNA do vírus e que são ativados pelaradiação UV ou outra radiação. A radiação produz intermediários reativose/ou radicais livres que se ligam ao DNA/RNA do vírus, quebra as ligaçõesquímicas na estrutura do DNA/RNA, e/ou reticula ou complexa a mesma detal modo que o vírus não mais possa sereplicar. Este procedimento requerque o sensibilizador não ligado seja lavado dos produtos uma vez que ossensibilizadores são tóxicos, se não mutagênicos ou carcinogênicos, e nãopodem ser administrados a um paciente.

A patente US N9 3956483 (Lewis) descreve um método parapreparar pancreatina tendo atividades amilolíticas, proteolíticas e lipolíticasadequadas e para eliminar a mesma bactérias prejudicial enquanto mantém-se as referidas atividades. O referido método compreende aquecer a pan-creatina a uma temperatura suficientemente elevada entre 120°F e 180°F49-82°C aproximadamente. No entanto, Lewis falha em proporcionar um pro-cesso que seria adequado para minimizar a concentração de vírus para limi-tes de detecção atualmente aceitos.

US 6.749.851 (Mann) sugere o tratamento de composições com-preendendo enzimas digestivas por estabilização das composições em umaprimeira etapa por (a) redução da temperatura de, (b) redução dos solventesde, ou (c) adição de um estabilizante à composição, seguido por irradiaçãoda composição em uma segunda etapa.

Braeuniger et ai, (Braeuniger et ai, Int. J. Hyg. Environ. Health203, 71 -75, 2000) sugerem a utilização de calor para a inativação do parvo-vírus bovino. Foi demonstrado que o parvovírus bovino, o qual pode ser de-sativado, é dependente da exposição e humidade. Em geral, teores de hu-midade mais elevados permitem durações de exposição ao calor mais curtasproporcionando a mesma inativação, como um teor em humidade inferior,em combinação com uma duração de exposição mais longa. No entanto,Braeuniger et ai, não divulgam nada sobre o efeito que o calor tem nas en-zimas, tais como lipases, amilases e proteases que formam parte da pan-creatina animal. Assim, existe uma necessidade para um processo que pro-porcione pancreatina tendo enzimas com um nível elevado de atividade en-quanto reduz suficientemente a concentração de contaminantes biológicos.

Constatou-se agora que condições selecionadas podem ser utili-zadas na fabricação de pancreatina, na qual a concentração de um ou maiscontaminantes biológicos foi reduzida e na qual a atividade enzimática émantida a um nível aceitável. Em particular, constatou-se que um processo,como aqui descrito e reivindicado, é útil para diminuir a concentração decontaminantes virais na pancreatina. Além disso, constatou-se que o pro-cesso aqui descrito satisfaz eficazmente vários requisitos reguladores relati-vãmente à remoção de vírus de produtos biológicos (por exemplo, "Note ForGuidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpre-tation of Studies Validating the Inativation and Removal of Viruses", publica-do pelo Committee For Proprietary Medicinal Products (aqui a seguir referidocomo "CPMP/BWP/268/95") enquanto que, ao mesmo tempo, mantém asatividades enzimáticas (por exemplo, lipase, protease e amilase) em um ní-vel aceitável.

Outra vantagem do processo aqui descrito, e a pancreatina re-sultante, bem como as composições farmacêuticas compreendendo a pan-creatina obtida pelo processo aqui descrito, é a sua aplicabilidade para esca-Ia laboratorial, escala piloto e escala de produção.

Em conformidade, uma modalidade aqui descrita é um processopara a fabricação de pancreatina, na qual a concentração de um ou maiscontaminantes biológicos, em particular de contaminantes virais, foi reduzi-da, por aquecimento de uma forma dispersa de pancreatina contendo um oumais solventes a uma temperatura de pelo menos 85°C, e obtendo um teortotal de solventes na forma dispersa de pancreatina inferior a 9% em peso,em qualquer ponto durante a referida etapa de aquecimento. Tal processoproporciona pancreatina, na qual a atividade enzimática é mantida em umnível aceitável e na qual as concentrações de um ou mais contaminantesbiológicos, em particular, de um ou mais contaminantes virais, são reduzidas.

Em uma outra modalidade, está aqui descrito um processo parafabricação de pancreatina, compreendendo as etapas de

(a) preaquecer uma forma dispersa de pancreatina contendoum ou mais solventes a uma temperatura de pelo menos 85°C, e

(b) aquecer continuadamente a forma dispersa de pancreatinaa uma temperatura de, pelo menos, 85°C por um períodode até 48 horas, e obter um teor total de solventes na for-ma dispersa de pancreatina inferior a 9% em peso, emqualquer ponto durante a etapa (b) do processo.

Outra modalidade aqui descrita é dirigida para a pancreatina quese pode obter pelo processo do parágrafo anterior.

Outra modalidade aqui descrita é um processo para a fabricaçãode uma composição farmacêutica compreendendo pancreatina, de acordocom o processo descrito, em que tal composição farmacêutica está em umaforma de dosagem adequada para administração oral e para libertação ime-diata e/ou modificada, a referida forma de dosagem pode ser selecionada decomprimidos, microcomprimidos, péletes, micropéletes, microesferas, grânu-los, granulados, pós, suspensões, emulsões, dispersões, cápsulas, sachês,bem como outras formas de dosagem.

Outra modalidade é uma composição farmacêutica compreen-dendo

(1) uma quantidade farmacologicamente eficaz de pancreatinaem que a referida pancreatina foi aquecida na forma deuma pancreatina dispersa contendo um ou mais solventes,em que a quantidade total de solventes presentes na pan-creatina é inferior a 9% em peso em qualquer ponto duran-te a etapa de aquecimento, a uma temperatura de pelomenos 85°C; em que o nível de título de um contaminanteviral presente na pancreatina após aquecimento é pelomenos 1000 vezes inferior ao nível de título do contami-nante viral presente na pancreatina antes do aquecimento;e

(2) um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

Outra modalidade é dirigida para uma composição farmacêuticana forma de uma cápsula ou sachê em que a cápsula ou sachê compreendepancreatina submetida ao processo descrito.

Outra modalidade é dirigida para um método de tratar insuficiên-cia pancreática exócrina por administração de uma quantidade de pancreati-na segura e eficaz obtida pelo processo aqui descrito.

Outros objetos, características e vantagens serão apresentadosna descrição pormenorizada das modalidades que seguem, e em parte se-rão evidentes a partir da descrição ou podem ser aprendidos por prática dainvenção reivindicada. Estes objetos e vantagens serão realizados e obtidospelos processos e composições particularmente salientadas na descriçãoescrita e reivindicações acerca disto.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: atividade da Iipase após experiência de aquecimentode pancreatina a temperaturas de 80°C, 85°C, 90°C, 95°C e 100°C com umteor de solvente de 1%. A atividade da Iipase foi determinada após 2, 4, 6,12, 15, 18, 21 , 24 e 30 horas.

Figura 2: atividade da Iipase após aquecimento de pancreatina atemperaturas de 90°C e 95°C com um teor de solvente de 3%. A atividadeda Iipase foi determinada após 2, 4, 8, 15, 24 e 48 horas.

Figura 3: atividade da Iipase após aquecimento de pancreatina auma temperatura de 80°C tendo um teor de solvente de 3%, 6%, 9% e 12%.A atividade da Iipase foi determinada após 0,5, 1,0 e 3,0 horas.

Figura 4: redução logarítmica do título de pancreatina de porcinofortificada com parvovírus porcino (aqui a seguir referido como "pancreatinafortificada com PPV") a temperaturas de 80°C, 85°C, 90°C, 95°C e 100°Ctendo um teor de solvente de 1%. A concentração de vírus foi determinadaapós 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 horas.

Figura 5 redução logarítmica do título de pancreatina fortificadacom PPV a temperaturas de 90°C e 95°C tendo um teor de solvente de 1 % e3% durante um período de 12 horas. A concentração de vírus foi determina-da após 3, 6 e 12 horas.

A não ser que de outro modo definido, todos os termos técnicose científicos aqui utilizados pretendem ter o mesmo significado como é nor-malmente entendido por um versado na técnica relevante.

Como aqui utilizado, o termo "esterilizar" pretende significar umaredução na concentração de, pelo menos, um contaminante biológico encon-trado na pancreatina, em particular, pancreatina dispersa, sendo submetidaao processo aqui descrito. De um modo mais específico, o termo "esterilizar"pretende significar uma redução na concentração de, pelo menos, um con-taminante viral encontrado na pancreatina, em particular, pancreatina dis-persa, sendo submetida ao processo aqui descrito.

Como aqui utilizado, o termo "pancreatina" pretende significarpancreatina que tem origem em quaisquer glândulas pancreáticas de mamí-fero, tais como pancreatinas bovino e porcino. Por exemplo, a pancreatinaque é produzida de acordo com os processos descritos na patente US Nq4623624, ou de acordo com processos análogos, pode ser utilizada para ospropósitos da presente descrição. Para conseguir os resultados preferidosde redução dos contaminantes biológicos na pancreatina, é preferida a utili-zação de uma forma dispersa de pancreatina a qual é compatível com ascondições do processo aqui descrito. As formas dispersas de pancreatinacompreendem, por exemplo, pós, péletes, micropéletes, microesferas, grâ-nulos e granulados. Os resultados preferidos são conseguidos com pós depancreatina, por exemplo, pós de pancreatina obtidos diretamente de umprocesso para produzir pancreatina. A pancreatina, como aqui utilizada,também pode compreender um ou mais excipientes farmacêuticamente acei-táveis que são compatíveis com as condições do processo, como aqui des-crito, e que podem ser selecionados, por exemplo, dos excipientes farma-cêuticamente aceitáveis proporcionados a seguir.

Como aqui utilizado, o termo "contaminante(s) biológico(s)" pre-tende significar um contaminante que, por contato direto ou indireto compancreatina, pode ter um efeito pernicioso na pancreatina ou em um seu re-ceptor. Além disso, o termo "contaminante biológico ativo" pretende significarum contaminante biológico que é capaz de provocar um efeito pernicioso,quer sozinho ou em combinação com outro fator, tal como um segundo con-taminante biológico, na preparação de pancreatina ou ao receptor da pan-creatina. Tais contaminantes biológicos incluem, mas não estão limitados a,contaminantes virais e/ou germes. Os germes incluem, mas não estão Iimi-tados a, bactérias, bolores e/ou leveduras. Um contaminante biológico podeser um patogênio humano.

Como aqui utilizado, o termo "vírus" ou "contaminante(s) viral(ais)" pretendesignificar, particularmente, vírus sem envelope. De um modo mais específi-co, o termo "vírus" ou "contaminante(s) viral(ais)" inclui os denominados ví-rus altamente resistentes como parvoviridae, em particular, parvoviridae por-cino, circoviridae, em particular, circoviridae porcino, e caliciviridae, em parti-cular, caliciviridae porcino. O parvovírus porcino (PPV) pode servir como ummodelo geralmente aceito ou vírus indicador para toda a classe de vírus al-tamente resistentes, em particular, vírus porcino altamente resistentes. Alémdisso, o termo "vírus" ou "contaminante(s) viral(ais)" no contexto da presentedivulgação também inclui picornaviridae, em particular, picornaviridae porci-no, reoviridae, em particular, reoviridae porcino, astroviridae, em particular,astroviridae porcino, adenoviridae, em particular, adenoviridae porcino e he-peviridae, em particular, a hepeviridae porcino.

Como aqui utilizado, o termo "solvente" ou "solventes" pretendesignificar a quantidade ou proporção de líquido que está presente na pan-creatina, quer como líquido ligado ou complexado ou como líquido disponívellivremente. Líquido disponível livremente significa o líquido presente na pan-creatina a ser aquecida que não está ligado a, ou que não está complexadocom, a pancreatina. Os referidos líquidos presentes na pancreatina compre-endem, normalmente, água e solventes orgânicos compatíveis com enzimas,e misturas de água com os referidos solventes orgânicos compatíveis comenzimas. Os solventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados são,por exemplo, solventes orgânicos voláteis como acetona, clorofórmio, diclo-rometano ou alcanóis-Ci-4 de cadeia linear ou ramificada, em particular, me-tanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, terc-butanol ou misturas dosreferidos solventes. O 2-propanol é preferido como solvente orgânico com-patível com enzimas. Tipicamente, a razão de água e solvente orgânicocompatível com enzimas é entre 50:1 e 3:1, mais tipicamente, entre 30:1 e 10:1.

Sempre que é utilizada uma faixa de temperatura, por exemplo,de desde 85°C até IOO0C1 pretende significar uma temperatura em qualquerparte dentro da faixa expressamente mencionada bem como um perfil detemperatura conduzindo a diferentes temperaturas dentro da faixa expres-samente mencionada, incluindo os limites da faixa. A faixa de temperaturadurante o processo, como aqui divulgado, pode ser aplicada de um modocontínuo ou descontínuo, desde que sejam satisfeitos os períodos totais detempo no âmbito das faixas de temperatura descritas.

O processo aqui descrito compreende aquecer uma forma dis-persa de pancreatina contendo um ou mais solventes, a uma temperaturade, pelo menos, 85°C, e obter um teor total de solventes na forma dispersade pancreatina inferior a 9% em peso, em qualquer ponto durante a referidaetapa de aquecimento. Em uma modalidade, a forma dispersa de pancreati-na pode ser aquecida durante um período de até 48 horas.

Em uma modalidade de um tal processo, o teor de solventes dapancreatina é tipicamente inferior a 8%, ainda mais tipicamente, inferior a6%, normalmente inferior a 5%, praticamente igual a ou inferior a 3,5%, deum modo preferido, desde 0,1% até 3,5%, de um modo mais preferido, des-de 0,1% até 3% e, de um modo ainda mais preferido, desde 0,1% até 1,6%em peso. Em outras modalidades, o teor de solventes é inferior a 7,5%,7,0%, 6,5%, 6,0%, 5,5%, 5,0%, 4,5%, 4,0%, 3,5%, 3,0%, 2,5%, 2,0%, 1,5%,1,0% ou 0,5%.

Em uma modalidade, o processo aqui descrito utiliza uma pan-creatina dispersa, em particular, um pó de pancreatina, com um teor de sol-ventes inicial de 9% em peso ou menos, tipicamente entre 2% e 3,5% empeso. A pancreatina é então aquecida à temperatura do processo desejadaque pode ser desde 85°C até 100°C, por exemplo, 90°C. Durante a fase ini-cial de preaquecimento, o teor de solventes na pancreatina irá diminuir, tipi-camente, como uma função do tempo e temperatura. Entender-se-á que aduração da referida fase inicial de preaquecimento é uma função do tama-nho do lote e da temperatura inicial do lote e, assim, pode levar entre apro-ximadamente 15 minutos e até tanto quanto 10 horas. Após a fase de prea-quecimento, a forma dispersa de pancreatina é continuada a ser aquecida auma temperatura de, pelo menos, 85°C, normalmente dentro da faixa de85°C até 100°C, por exemplo, a 90°C, e para o tempo do processo divulga-do, isto é, por um período de até 48 horas, por exemplo, por um período de24 horas. Quando se utiliza o processo dentro dos parâmetros aqui descritos(tipicamente sob pressão atmosférica), o teor de solventes alcançado no fimda fase de preaquecimento pode tipicamente ser constatado como sendodesde 0,1% até 1,6% em peso. Pode ser observado que o teor de solventesde 0,1% até 1,6% em peso, alcançado no fim da fase de preaquecimento,será relativamente constante durante toda a faixa dos parâmetros preferidosdo processo. Após o término do processo aqui descrito, a pancreatina aque-cida pode ser novamente exposta às condições ambientais normais (porexemplo, temperatura ambiente e condições de humidade normais). A dimi-nuição de contaminantes virais na pancreatina, que foi conseguida atravésdo processo aqui descrito, será mantida sob estas condições ambientais nor-mais porque quaisquer contaminantes virais como aqui descritos terão sidoirreversivelmente desativados sob as condições do processo.

Em uma outra modalidade, a pancreatina dispersa é preaqueci-da a uma temperatura de, pelo menos, 85°C e, subseqüentemente, aqueci-da a uma temperatura de, pelo menos, 85°C por um período de desde 1 ho-ra até 36 horas, mais preferido, por um período de desde 8 horas até 30 ho-ras, ainda mais preferido, por um período de desde 10 horas até 24 horas,em uma modalidade adicional do referido processo, a pancreatina dispersa épreaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C e, subseqüentemen-te, aquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C por um período dedesde 1 hora até 36 horas, tais como, por exemplo, 1 hora, 2 horas, 3 horas,4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas,20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas,35 horas ou 36 horas, e em outra modalidade de tal processo, a pancreatinadispersa é preaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C e, subse-qüentemente, aquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C por umperíodo de desde 10 horas até 30 horas.

Em uma outra modalidade, a pancreatina é preaquecida a umatemperatura de, pelo menos, 85°C, por exemplo, a uma temperatura de des-de 85°C até 100°C e, subseqüentemente, aquecida a uma temperatura dedesde 85°C até 100°C, especificamente, a uma temperatura de 85°C, 86°C,87°C, 88°C, 89°C, 90°C, 91 °C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C, 96°C, 97°C, 98°C,99°C, 100°C, ou qualquer temperatura nas faixas entre estes valores inteirosde temperatura dados. Ainda em uma modalidade de tal processo, a pan-creatina é preaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por exem-pio, a uma temperatura de desde 85°C até 95°C e, subseqüentemente, a-quecida a uma temperatura de desde 85°C até 95°C, especificamente, auma temperatura de 85°C, 86°C, 87°C, 88°C, 89°C, 90°C, 91 °C, 92°C, 93°C,94°C, 95°C ou qualquer temperatura nas faixas entre estes valores inteirosde temperatura dados. Em outras alternativas desta modalidade, a pancrea-tina é preaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por exemplo, auma temperatura de desde 90°C até 100°C e, subseqüentemente, aquecidaa uma temperatura de desde 90°C até 100°C, especificamente, a uma tem-peratura de 90°C, 91 °C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C, 96°C, 97°C, 98°C, 99°C,100°C, OU qualquer temperatura nas faixas entre estes valores inteiros detemperatura dados, em uma alternativa mais preferida desta modalidade, apancreatina é preaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, porexemplo, a uma temperatura de desde 90°C até 95°C e, subseqüentemente,aquecida a uma temperatura de desde 90°C até 95°C, especificamente, auma temperatura de 90°C, 91 °C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C ou qualquer tem-peratura nas faixas entre estes valores inteiros de temperatura dados.

Em uma outra modalidade de um tal processo, o teor de solven-tes obtido da pancreatina é desde 0,1% até 3,5% em peso e a pancreatina épreaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por exemplo, a umatemperatura de desde 85°C até 100°C e, subseqüentemente, aquecida porum período de desde 8 horas até 30 horas a uma temperatura de desde85°C até 100°C.

Em uma outra modalidade de um tal processo, o teor de solven-tes obtido da pancreatina é desde 0,1% até 3,0% em peso e a pancreatina épreaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por exemplo, a umatemperatura de desde 85°C até 95°C e, subseqüentemente, aquecida porum período de desde 10 horas até 30 horas, a uma temperatura de desde85°C até 95°C.

Em outra modalidade de um tal processo, o teor de solventesobtido da pancreatina é desde 0,1% até 1,6% em peso e a pancreatina épreaquecida a uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por exemplo, a umatemperatura de desde 85°C até 95°C e, subseqüentemente, aquecida porum período de desde 10 horas até 30 horas, a uma temperatura de desde85°C até 95°C.

Com cada uma das modalidades individuais e combinadas de talprocesso, a concentração de um ou mais contaminantes biológicos na pan-creatina é diminuída, em particular, a concentração de um ou mais contami-nantes virais, sem afetar praticamente a atividade da pancreatina. em umamodalidade, é diminuída a concentração de vírus altamente resistentes napancreatina, de um modo mais preferido, na concentração do parvovírusporcino.

A pancreatina que se obtém pelo processo aqui descrito tambémestá divulgada. Todas as condições feitas acima para o processo aqui des-crito também são aplicáveis para a pancreatina que se obtém por tal processo.

Outra modalidade é dirigida para um processo para fabricar umacomposição farmacêutica compreendendo pancreatina, de acordo com oprocesso aqui descrito, em que tal composição farmacêutica está em umaforma de dosagem adequada para administração oral. A forma de dosagemoral pode ser para libertação imediata e/ou modificada, tal forma de dosa-gem pode ser comprimidos, micro-comprimidos, péletes, micropéletes, mi-croesferas, grânulos, granulados, pós, suspensões, emulsões, dispersões,cápsulas, sachês, bem como outras formas de dosagem.

Em uma modalidade de tal processo para a fabricação de umacomposição farmacêutica, a pancreatina, e/ou a sua forma de dosagem, éainda revestida com um revestimento resistente ao ácido gástrico.

Em uma outra modalidade de tal processo para a fabricação deuma composição farmacêutica, o revestimento opcional resistente ao ácidogástrico de pancreatina, ou sua forma de dosagem, é ainda preenchida emsachês e/ou cápsulas.

Uma composição farmacêutica é aqui descrita compreendendo

(1) uma quantidade farmacologicamente eficaz de pancreatinaem que a referida pancreatina foi aquecida na forma deuma pancreatina dispersa contendo um ou mais solventes,em que a quantidade total de solventes presente na pan-creatina é inferior a 9% em peso em qualquer ponto duran-te a etapa de aquecimento, a uma temperatura de pelomenos 85°C; em que o nível de título de um contaminanteviral presente na pancreatina, após aquecimento, é pelomenos 1000 vezes inferior ao nível de título do contami-nante viral presente na pancreatina antes do aquecimento;e

(2) um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade da referida composição farmacêutica, apancreatina está presente em uma forma de dosagem que é adequada paraadministração oral. A forma de dosagem oral pode ser para libertação imedi-ata e/ou modificada, tal forma de dosagem pode ser comprimidos, micro-comprimidos, péletes, micropéletes, microesferas, grânulos, granulados,pós, suspensões, emulsões, dispersões, cápsulas, sachês, bem como outrasformas de dosagem.

Em uma outra modalidade de tal composição farmacêutica, apancreatina e/ou os excipientes farmacêuticamente aceitáveis estão aindarevestidos com um revestimento resistente ao ácido gástrico.

Uma composição farmacêutica também é divulgada na forma deuma cápsula ou sachê, a cápsula ou sachê compreendendo a pancreatinaaqui descrita.

Em uma modalidade de tal composição farmacêutica, a compo-sição compreende ainda excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade de tal composição farmacêutica, acomposição está em uma forma de dosagem adequada para administraçãooral. A forma de dosagem oral pode ser para liberação imediata e/ou modifi-cada, tal forma de dosagem pode ser comprimidos, micro-comprimidos, pé-letes, micropéletes, microesferas, grânulos, granulados, pós, suspensões,emulsões, dispersões, cápsulas, sachês, bem como outras formas de dosa-gem conhecidas.

Em uma outra modalidade de tal composição farmacêutica, apancreatina, e/ou os excipientes farmacêuticamente aceitáveis e/ou a suaforma de dosagem, está ainda revestida com um revestimento resistente aoácido gástrico.

As composições farmacêuticas aqui descritas podem compreen-der excipientes farmacêuticamente aceitáveis. Os excipientes farmacêutica-mente aceitáveis para utilização nas composições descritas acima são e-xemplificados por: açúcares, tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol;amidos, tais como amido de milho, amido de tapioca e amido de batata; ce-lulose e derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose emetilcelulose; fosfatos de cálcio, tais como fosfato dicálcico e fosfato triçálci-co; sulfato de sódio; sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; álcool polivinílico;ácido esteárico; estearatos de metal alcalino-terrosos, tais como estearatode magnésio e estearato de cálcio; ácido esteárico; óleos vegetais, tais co-mo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeitee óleo de milho; tensoativos não iônicos, catiônicos e aniônicos; polímerosde etilenoglicol; betaciclodextrina; álcoois gordos; e sólidos de cereal hidroli-sado, bem como outros enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, agentescompatíveis não tóxicos, por exemplo, talco; tampões, conservantes, antio-xidantes, lubrificantes, aromatizante e outros excipientes que são aceitáveispara utilização nas formulações farmacêuticas.

Geralmente, uma composição farmacêutica de acordo com ainvenção pode compreender 0,1% a 100%, tais como, por exemplo, 0,1%,0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%,25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%,90%, 95% ou 100%, de um modo preferido, de desde 25% até 90%, taiscomo, por exemplo, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%,70%, 75%, 80%, 85% ou 90%, de um modo mais preferido, desde 50% até90%, tais como, por exemplo, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%ou 90% em peso, de pancreatina e as proporções restantes, se existem,sendo preparadas com auxiliares, excipientes e/ou veículos farmacêutica-mente aceitáveis.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreen-dem (a) desde 50% até 90% em peso de pancreatina obtida pelo processoaqui descrito, e (b) desde 10% até 50% em peso, de excipientes farmacêuti-camente aceitáveis, por exemplo, polímeros de etilenoglicol, em particular,etilenoglicol 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 e/ou 10000, sendo os constituin-tes (a) e (b) adicionados até 100% em peso.

Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas com-preendem (a) desde 55% até 85% em peso de pancreatina obtida pelo pro-cesso aqui descrito, (b) desde 5% até 35% em peso de polímeros de etile-noglicol, (c) desde 1,0% até 20% em peso de propan-2-ol, e (d) opcional-mente, desde 0% até 10% em peso de parafina, sendo os constituintes (a),(b), (c) e (d) adicionados até 100% em peso em cada caso. Outras composi-ções compreendendo pancreatina são divulgadas, por exemplo, nos docu-mentos EP 0583726 e EP 0826375.

Os processos aqui descritos podem ser realizados a qualquertemperatura de, pelo menos, 85°C, a qual não resulta em um nível inaceitá-vel de danos para a pancreatina. De acordo com os processos aqui descri-tos, um "nível aceitável" de dano pode variar, dependendo de determinadascaracterísticas dos processos, em particular, aqui descritos a serem utiliza-dos, tais como a natureza e características da pancreatina, em particular, aser utilizada, e/ou a utilização pretendida da pancreatina a ser aquecida, epode ser determinado empiricamente por um versado na técnica. Um "nívelinaceitável" de dano seria então um nível de dano que excluiria a utilizaçãosegura e eficaz da pancreatina a ser aquecida. O nível de dano, em particu-lar, para uma dada amostra de pancreatina pode ser determinado utilizandoqualquer um dos métodos e técnicas conhecidos por um versado na técnica.

Quando utilizada em composições farmacêuticas, é desejáveluma atividade enzimática após o aquecimento de 50% ou mais, de um modopreferido 70% ou mais, de um modo mais preferido, 85% ou mais e, de ummodo muito preferido, 90% ou mais, da atividade enzimática original.

Foram realizadas experiências para estabelecer as condiçõespara minimizar a diminuição do nível de atividade enzimática. Em várias sé-ries das referidas experiências, a atividade enzimática original e a atividadeenzimática residual da lipase, como a enzima principal, foram determinadasantes e após o aquecimento a determinadas condições experimentais queestão descritas em pormenor a seguir.

Em uma série similar de experiências, foi determinada a diminui-ção na concentração de contaminantes biológicos. Em tais experiências,foram determinados os valores do teor de vírus do parvovírus porcino alta-mente resistente, como o vírus principal, antes e após o aquecimento, sobdeterminadas condições experimentais que estão descritas em pormenor aseguir. Para cada experiência, foram utilizadas amostras de pancreatina deporcino fortificada com parvovírus porcino.

Foram determinados os títulos de vírus incluindo desvios pa-drões das amostras fortificadas com PPV por titulação de ponto de virageme cálculo subseqüente da dose infecciosa em cultura de tecido a meia altura(= TCID50), de acordo com a fórmula Spearman-Kaerber, como descrito no"Bundesanzeiger" N2 84, Maio 4, 1994 da Alemanha. Assim, foram prepara-das diluições de um para três em série das alíquotas utilizando meio de cul-tura celular e foram adicionadas alíquotas de cada diluição utilizando oitorepetições em placas de microtítulação de 96 cavidades contendo as célulasalvo correspondentes. Após um período de incubação de seis a sete dias, ascélulas alvo foram microscopicamente inspecionadas para um CPE induzidopor vírus. Os títulos de vírus foram calculados como referido acima e estessão apresentados como Iogi0 TCID50 por mL, com limites de confiança de95%. A capacidade do tratamento para desativar ou remover vírus foi descri-ta através dos fatores de redução logarítmica (LRF). Este LRF foi calculadode acordo com a diretriz EC1 111/8115/89-EN (agora substituída pelo docu-mento CPMP/BWP/268/95), apêndice Il como a diferença dos títulos viraisentre as amostras de controle não tratadas e as amostras que foram expos-tas ao aquecimento.

Quando utilizada em composições farmacêuticas, é desejávelum decréscimo na concentração de contaminantes biológicos ativos, em par-ticular, um decréscimo na concentração de contaminantes virais de pelo me-nos 3,0, de um modo preferido, 3,5, de um modo mais preferido, 4,0 e de ummodo muito preferido, 4,5 ou mais reduções logarítmicas do título. Para agirem conformidade com as recomendações das autoridades na segurançaviral de produtos biológicos (ver, por exemplo, documento CPMP/BWP/268/95),uma etapa do processo que pode proporcionar reduções logarítmicas dotítulo de 4,0, é normalmente considerado robusto em termos de desativaçãoviral e, assim, considerado satisfatório.

Assim, uma redução logarítmica do título indica a redução naconcentração viral em unidades logarítmicas para a base de 10 (= Iogi0), istoé, uma redução logarítmica do título de 3 compreenderia uma redução emum fator de 1000-9999 da concentração viral, enquanto que a redução Ioga-rítmica do título de 4 compreenderia uma redução em um fator de 10000-99999 da concentração viral. Um processo para esterilizar a pancreatina po-de ser referido como sendo o mais eficaz se a aplicação deste processo re-sultar em um decréscimo satisfatório de até mesmo vírus altamente resisten-te na pancreatina.

Foram realizadas experiências para estabelecer as condiçõespara a redução logarítmica do título mais eficaz. Devido a limitações técni-cas, apenas é possível, atualmente, determinar decréscimos na concentra-ção de contaminantes biológicos em amostras de pancreatina com títuloslogarítmicos de 4,5 a 5,0 (limite de detecção).

Em uma primeira série, foram realizadas experiências na qual foideterminada a atividade da Iipase após aquecimento durante períodos espe-cíficos e temperaturas diferentes mas constantes. Na primeira experiência,foi determinada a atividade da Iipase após aquecimento durante 0, 2, 4, 6,12, 15, 18, 21, 24 e 30 horas, a 80°C, com um teor de solventes de 1%. emuma segunda experiência, foi determinada a atividade da Iipase após aque-cimento durante 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 horas, a 85°C, com um teor desolventes de 1%. em uma terceira experiência, foi determinada a atividadeda Iipase após aquecimento durante 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 horas, a90°C, com um teor de solventes de 1%. em uma quarta experiência, foi de-terminada a atividade da Iipase após aquecimento durante 0, 6, 12, 15, 18,21, 24 e 30 horas, a 95°C, com um teor de solventes de 1%. em uma quintaexperiência, foi determinada a atividade da Iipase após aquecimento durante0, 6, 12, 15, 18, 21 e 24 horas, a 100°C, com um teor de solventes de 1%.Os resultados desta primeira série de experiências são apresentados na ta-bela 1 e ilustrados na figura 1.

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Tabela 1: Aquecimento de Pancreatina a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C e 100°C(teor de solventes de 1%); os dados apresentados na tabela 1 são valoresmédios de duas incubações; n/a = não aplicável; Temp. = Temperatura

Como pode ser visto a partir da tabela 1 e da figura 1 para umteor de solventes constante de 1%, a atividade da Iipase diminui à medidaque aumenta o tempo de incubação a uma dada temperatura. Além disso, aatividade da Iipase diminui em uma maior extensão a temperaturas eleva-das, a um dado tempo de incubação. Quando utilizada em composiçõesfarmacêuticas, sucede que o aquecimento realizado por um período de até,e incluindo, 30 horas a temperaturas de até, e incluindo, 95°C proporcionapancreatina tendo atividade enzimática residual aceitável com um teor desolventes de 1 %. Quando utilizada em composições farmacêuticas, sucedeainda que o aquecimento realizado por um período de até, e incluindo, 24horas a temperaturas de até, e incluindo, 100°C proporciona pancreatinatendo atividade enzimática residual aceitável com um teor de solventes de 1%.

Em uma segunda série, foram realizadas duas experiências emque foi determinada a atividade da Iipase com um teor de solventes de 3%após aquecimento, em uma primeira experiência, foi determinada a atividadeda Iipase após aquecimento durante 0, 2, 4, 6, 8, 15, 24 e 48 horas, a 90°C e95°C, com um teor de solventes de 3%. Os resultados desta segunda sériede experiências são apresentados na tabela 2 e ilustrados na figura 2.

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Tabela 2: Aquecimento de Pancreatina a 90°C e 95°C (teor desolventes de 3%).

Como se pode ver a partir da tabela 2 e da figura 2 para um teorde solventes constante de 3%, a atividade da Iipase diminui à medida queaumenta o tempo de incubação, a uma dada temperatura. Além disso, a ati-vidade da Iipase diminui em uma maior extensão a temperaturas elevadas, aum dado tempo de incubação. Quando utilizada em composições farmacêu-ticas, sucede que o aquecimento realizado por um período de até, e incluin-do, 48 horas a temperaturas de até, e incluindo, 90°C proporciona pancrea-tina tendo atividade enzimática residual aceitável com um teor de solventesde 3%. Quando utilizada em composições farmacêuticas, sucede ainda queexperiências de aquecimento a seco realizadas por um período de até, eincluindo, 24 horas a temperaturas de até, e incluindo, 95°C proporcionapancreatina tendo atividade enzimática residual aceitável com um teor desolventes de 3%.

Em uma terceira série de experiências, a atividade da Iipase foideterminada após aquecimento durante 0,5, 1,0 e 3,0 horas, a 80°C, comteores de solventes diferentes mas constantes de 3%, 6%, 9% e 12%, res-pectivamente. Os resultados destas experiências são apresentados na tabe-la 3 e são ilustrados na figura 3.

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Tabela 3: Tratamento de aquecimento de Pancreatina a 80°Ccom um teor de solventes de 3%, 6%, 9% e 12%, respectivamente.

Pode ser visto a partir da tabela 3 e da figura 3, para uma tem-peratura constante mas teores de solventes diferentes de 3%, 6%, 9% e12%, respectivamente, que a atividade da Iipase diminui à medida que au-menta o tempo de incubação a 80°C. Além disso, a atividade da Iipase dimi-nui em uma maior extensão com teores de solventes elevados, a um dadotempo de incubação. Quando utilizada em composições farmacêuticas, su-cede que o aquecimento realizado por um período de até, e incluindo, 3 ho-ras, a uma temperatura de 80°C, proporciona pancreatina tendo atividadeenzimática residual aceitável com um teor de solventes de 6%. Quando utili-zada em composições farmacêuticas, sucede ainda que experiências de a-quecimento a seco realizadas por um período de até, e incluindo, 1 hora auma temperatura de 80°C proporciona pancreatina tendo atividade enzimáti-ca residual aceitável com um teor de solventes de 9%.

Esta série de experiências demonstra que as enzimas são sen-síveis a períodos longos de aquecimento e sensíveis a elevados teores desolventes. A sua elevada atividade original é mantida se o aquecimento o-corre sob condições controladas, isto é, durante pequenos períodos, e/ou abaixas temperaturas, e/ou com teores de solventes baixos, em uma modali-dade, a atividade enzimática original elevada é mantida se as enzimas foremtratadas com calor a baixas temperaturas e com teores de solventes baixosdurante um pequeno período de tempo.

Para avaliar a redução no parvovírus porcino, foram determina-dos os Iogio TCID50 após aquecimento durante 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 ho-ras a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C e 100°C com um solvente constante de 1%.Os resultados destas experiências são apresentados na tabela 4. Na tabela4 e nas tabelas seguintes, títulos que estão indicados como "inferiores a" (<)expressam o limite de detecção.

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Tabela 4: Aquecimento de pancreatina fortificada com PPV a 80°C, 85°C,90°C, 95°C e 100°C com um teor de solventes de 1%; n/a = não aplicável;Temp. = Temperatura; h = horas; LTR = Redução Logarítmica do Título.

Foram preparados e processados lotes adicionais de pó de pan-creatina 2 a 4 a 85°C como descrito acima na tabela 4 e a seguir no Exem-pio 13. Para avaliar a redução no parvovírus porcino, foram novamente de-terminados os Iogio TCID50 após aquecimento durante 6,12, 15, 18, 21, 24 e30 horas, a 85°C, com um teor de solvente constante de 1%. Os resultadosdestas experiências adicionais são apresentados na tabela 4a.<table>table see original document page 23</column></row><table>

Tabela 4a: Aquecimento de 3 lotes diferentes de pancreatinafortificada com PPV a 85°C com um teor de solventes de 1 %. Valores dadoscomo "±" significam os intervalos de confiança de 95%. "*" significa que nãose pôde detectar vírus infeccioso; Temp. = Temperatura; h = horas; LTR =Redução Logarítmica do Título.

A tabela 5 apresenta a Redução Logarítmica do Título em com-paração com o início da experiência. A figura 4 ilustra a Redução Logarítmi-ca do Título de pancreatina fortificada com PPV após aquecimento a 80SC,85°C, 90°C, 95°C e 10O°C com um teor de solventes de 1 %.

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Tabela 5: Redução Logarítmica do Título após aquecimento depancreatina fortificada com PPV a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C e 100°C com umteor de solventes de 1%; n/a = não aplicável; Temp. = Temperatura.

Como se pode ver a partir das tabelas 4 e 5, bem como da figura4, para um teor de solventes constante de 1%, a Redução Logarítmica doTítulo aumenta à medida que aumenta o tempo de incubação a uma dadatemperatura. Além disso, a Redução Logarítmica do Título diminui em umamaior extensão à medida que a temperatura aumenta. Quando utilizada emcomposições farmacêuticas, sucede que o aquecimento realizado por umperíodo de até e incluindo 30 horas a uma temperatura de 80°C proporcionapancreatina tendo um decréscimo aceitável na concentração de contaminan-tes biológicos com um teor de solventes de 1%. As experiências reatadaspor um período de 12 horas e a uma temperatura de 90°C proporcionampancreatina tendo um decréscimo na concentração de contaminantes bioló-gicos ativos com um teor de solventes de 1%. As experiências realizadas porum período de 15 horas e a uma temperatura de 90°C proporcionam pan-creatina tendo um decréscimo ainda maior na concentração de contaminan-tes biológicos com um teor de solventes de 1 %.

A partir da tabela 4a, pode ser visto que as recomendações dasautoridades na segurança viral de produtos biológicos (ver, por exemplo,documento CPMP/BWP/268/95) podem ser satisfeitas quando os parâme-tros, como apresentados na tabela 4a, são aplicados, isto é, reduções Ioga-rítmicas do título de 4,0 podem ser atingidas as temperaturas do processode 85°C (ver, por exemplo, lote 2, LTR após 30 horas). Experiências simila-res com lotes adicionais processados a 80°C mostraram que as recomenda-ções das autoridades na segurança viral de produtos biológicos não pude-ram ser satisfeitas, isto é, que reduções logarítmicas do título de 4,0 não pu-deram ser atingidas as temperaturas do processo de 80°C.

Em outra série de experiências, foi determinado o Iogio TCID50após aquecimento durante até 12 horas, a uma temperatura constante ecom um teor de solventes diferentes mas constante de 1% e 3%, respecti-vãmente. Os resultados destas experiências são apresentados na tabela 6.<table>table see original document page 25</column></row><table>

Tabela 6: Aquecimento de pancreatina fortificada com PPV a90°C e 95°C com um teor de solventes de 1% e 3%, respectivamente.

A tabela 7 mostra a Redução Logarítmica do Título (para os re-sultados como apresentados na tabela 5) em parvovírus porcino relativa-mente à quantidade inicial. A figura 5 ilustra a Redução Logarítmica do títulode pancreatina fortificada com PPV após aquecimento a 90°C e 95°C comum teor de solventes de 1% e 3%, respectivamente. As experiências queconduzem aos resultados, como apresentados nas tabelas 6 e 7, foram rea-lizadas sob condições ligeiramente diferentes, comparadas com as experi-ências que conduzem aos resultados, como apresentados na tabela 5.

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Tabela 7: Redução Logarítmica do Título de aquecimento dapancreatina fortificada com PPV a 90°C e 95°C com um teor de solventes de1 % e 3%, respectivamente.

Pode ser visto, a partir das tabelas 6 e 7, bem como da figura 5para um teor de solventes constantes de 1% e 3%, respectivamente, que aRedução Logarítmica do Título aumenta à medida em que aumenta o tempode incubação a uma dada temperatura. Além disso, a Redução Logarítmicado Título aumenta em uma maior extensão com teores de solventes de 3%em oposição ao de 1%. Para utilização em composições farmacêuticas, su-cede que o aquecimento realizado por um período de, pelo menos, 6 horas auma temperatura de 95°C irá proporcionar pancreatina tendo um decréscimoaceitável na concentração de contaminantes biológicos com um teor de sol-ventes de 3%. Para utilização em composições farmacêuticas, sucede que oaquecimento realizado por um período de 12 horas, a uma temperatura de90°C, proporciona pancreatina tendo um decréscimo aceitável na concentra-ção de contaminantes biológicos com um teor de solventes de 1% ou 3%,respectivamente.

Esta série de experiências demonstra que a concentração deparvovírus porcino pode ser eficazmente reduzida por aquecimento sob ascondições apresentadas acima. Pode-se concluir das experiências acimaque a redução é mais eficaz a temperaturas elevadas e/ou por um períodode tempo longo e/ou com um maior teor de solventes, em uma modalidade,a concentração do parvovírus porcino pode ser eficazmente reduzida se ovírus for aquecido a uma temperatura e teor de solventes adequados por umperíodo de tempo suficiente.

Os resultados obtidos pelo decréscimo na concentração de par-vovírus porcino estão em contraste relativamente ao que foi demonstradopelas enzimas. Assim, o versado na técnica depara-se com o desafio deconceber um processo de esterilização da pancreatina de tal modo que umnível elevado de atividade das diferentes enzimas digestivas é mantido en-quanto que, ao mesmo tempo, a concentração de um ou mais contaminan-tes biológicos, em particular, de vírus, é reduzida para um nível aceitável.

Das experiências acima, pode ser visto que a concentração deparvovírus porcino em pancreatina sob condições experimentais é reduzidaenquanto o nível de atividade da Iipase permanece aceitável para a utiliza-ção em composições farmacêuticas. Estas condições experimentais podemser resumidas como se segue:

Aquecimento por um período até 48 horas a uma temperaturade, pelo menos, 85°C com um teor de solventes inferior a 9% em peso.

As etapas de ajustamento do teor de solventes e aquecimentopodem ocorrer a qualquer pressão que não seja perniciosa para a pancreati-na a ser aquecida. Geralmente, os processos descritos são realizados àpressão atmosférica, reduzida ou elevada. As pressões adequadas podemser empiricamente determinadas por um versado na técnica, em uma moda-lidade, os processos são realizados à pressão atmosférica ou reduzida. Emoutra modalidade, os processos são realizados à pressão atmosférica. Deacordo com outra modalidade, os processos aqui descritos são realizadossob vácuo enquanto se submetem a esterilização.

De um modo similar, de acordo com os processos aqui descri-tos, o aquecimento pode ocorrer sob qualquer atmosfera que não seja perni-ciosa para a pancreatina a ser tratada. Tipicamente, os processos aqui des-critos são realizados em atmosfera padrão. De acordo com uma modalidade,os processos descritos são realizados em uma atmosfera com pouco oxigê-nio ou em uma atmosfera inerte. Quando é utilizada uma atmosfera inerte, aatmosfera é composta, de um modo preferido, por nitrogênio ou um gás no-bre, tais como hélio ou argônio, de um modo mais preferido, um gás nobrede peso molecular mais elevado e, de um modo muito preferido, argônio.Entender-se-á que a combinação de uma ou mais das características aquidescritas podem ser utilizadas para minimizar ainda mais os efeitos indese-jáveis com os processos aqui descritos, mantendo, ao mesmo tempo, umaeficácia adequada dos processos no(s) contaminante(s) biológico(s).

O teor de solventes de pancreatina pode ser reduzido por qual-quer um dos métodos e técnicas conhecidos pelos versados na técnica parareduzir solvente a partir de uma preparação de uma ou mais enzimas diges-tivas sem produzir um nível inaceitável de dano à preparação. Os referidosmétodos incluem, mas não estão limitados a, evaporação, concentração,concentração por centrifugação, vitrificação, adição de soluto, liofilização(com ou sem a adição prévia de ascorbato) e secagem por atomização.

Um método preferido para reduzir o teor de solventes de pan-creatina é a concentração, que pode ser realizada por qualquer um dos mé-todos e técnicas conhecidos pelos versados na técnica. A concentração po-de ser conseguida, quer por aquecimento controlado da preparação e sub-seqüente evaporação do solvente indesejado quer por evaporação via pres-são reduzida. Também pode ser aplicada uma combinação destes dois mé-todos sob condições suaves, evaporação à temperatura baixa sob pressãoreduzida, de modo a conseguir o teor de solventes desejado. Independen-temente do método utilizado, a preparação resultante terá, então, o teor desolventes desejado.

Os processos aqui descritos podem ser realizados em qualquerescala, à escala laboratorial, com preparações tendo uma massa desde 1 gaté 1000 g; à escala de instalação piloto, com preparações tendo uma mas-sa desde 1 kg até 50 kg e à escala de produção, com preparações tendouma massa desde, pelo menos, 100 kg, de um modo preferido/desde 200kg até 1500 kg.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são ilustrativos, e não pretendem limitara invenção reivindicada. Outras modificações e adaptações adequadas sãoda variedade normalmente encontradas pelos versados na técnica e estãototalmente no espírito e âmbito da invenção reivindicada.Determinação da atividade enzimática

A determinação da atividade da Iipase foi realizada de acordocom um método de ensaio da Solvay que é baseado na monografia de pó depâncreas em Ph. Eur. (Pancreas Powder, European Pharmacopoeia 5.0,2179-2182;01/2005:0350).Determinação do teor em solventes

Os teores em solventes relacionados como água, aqui referenci-ados, referem-se a níveis determinados pelo método modificado de Karl Fis-cher aprovado pela FDA, (Meyer e Boyd, Analytical Chem., 31: 215-219,1959; May, e outros, J. Biol. Standardization, 10: 249-259, 1982; Centers forBiologies Evaluation and Research, FDA, Ne de arquivo 89D-0140, 83-93;1990.

A quantificação dos teores de outros solventes pode ser deter-minada por meios conhecidos na técnica, dependendo de qual é o solventeutilizado. Outros meios adequados para determinar os teores em solventesna pancreatina, durante ou após o processo aqui descrito, que também es-tão incluídos na presente divulgação, são, por exemplo, métodos termogra-vimétricos (incluindo secagem por infravermelhos e secagem por microon-das), métodos espectrométricos (incluindo espectroscopia de infravermelho,espectroscopia de microondas e espectroscopia de ressonância magnéticanuclear), condutimetria, decametria ou condução térmica. Normalmente, ométodo preferido para determinar os teores de solventes na pancreatina éum método termogravimétrico (por exemplo, determinação de "perda na se-cagem"), uma vez que este método abrangeria todos os líquidos que podemestar presentes na pancreatina, compreendendo, por exemplo, água e sol-ventes orgânicos compatíveis com enzimas como isopropanol. Os métodostermogravimétricos são adequados, em particular, para medir teores de sol-ventes de 9%-3,5% em peso na pancreatina. Quando os teores de solventesinferiores são para serem determinados na pancreatina, por exemplo, teoresde solventes abaixo de 3,5%, mais tipicamente, inferiores a 3%, ainda maistipicamente, inferiores a 1,6% em peso, a proporção de água presente noteor de solventes de pancreatina irá tipicamente ultrapassar a proporção desolvente orgânico compatível com enzimas presente na pancreatina. Assim,poderá ser vantajoso medir os teores de solventes abaixo de 3,5%, maistipicamente, inferiores a 3%, ainda mais tipicamente, inferiores a 1,6% empeso por utilização do método de Karl Fischef mais sensível ou uma modifi-cação. Para tamanhos de lote técnico e medição contínua, é vantajosa adeterminação de teores de solvente por espectroscopia de infravermelho,em particular, quando são para ser determinados teores de solventes abaixode 3,5%, mais tipicamente, inferiores a 3%, ainda mais tipicamente, inferio-res a 1,6% em peso, por exemplo, no estado estacionário do processo deaquecimento após o preaquecimento. São preferidos os métodos de deter-minação espectroscopia de infravermelho próximo (NIR), que são conheci-dos pelos versados na técnica. Os métodos espectroscópicos de infraverme-lho necessitarão, tipicamente, de ser calibrados relativamente a um métodode referência que pode ser o método de titulação da água de Karl-Fischer ouuma sua modificação. Pelas razões como apresentadas acima, o métodomais preferido para medir o teor em solventes total em uma pancreatina éuma combinação de um método termogravimétrico (isto é, determinação daperda na secagem na pancreatina, em particular, para uma pancreatina comum teor em solventes superior) com um método de Karl Fischer ou uma suamodificação (isto é, determinação do teor de água remanescente na pancre-atina, em particular, para uma pancreatina com um teor de solventes inferi-or).

Determinação de redução de parvovírus porcino

Os títulos de vírus nas amostras tratadas foram determinadospor titulação viral e a TCID50 foi calculada de acordo com a fórmula de Spe-arman-Kaerber como descrito no Bundesanzeiger Ne 84, 4 de Maio de 1994.De modo a contornar a incompatibilidade da pancreatina com o detector decélulas Pk-13 (rim de porcino), o material de ensaio foi diluído por títulos deIog 3 (por exemplo, 1:2000) antes da titulação em cada caso. A capacidadedo tratamento em desativar ou remover vírus foi descrita por meio de fatoresde redução logarítmica. De modo a ser capaz de estimar a redução de títulosde vírus independentemente da diminuição obrigatória de infecciosidade du-rante o período de incubação, que em certa medida pode resultar das pro-priedades do material de ensaio em si, as amostras foram retiradas. Foi cal-culada a redução logarítmica do título (LTR) das amostras como a diferençaentre o título de vírus (Iogi0 TCID50/mL) da amostra não tratada e a amostrado ponto de viragem de acordo com a diretriz EC 111/8115/89-EN, apêndice Il(agora substituída pelo documento CPMP/BWP/268/95).

Aquecimento

Para a escala laboratorial, o aquecimento foi realizado em umforno de secagem (por exemplo, da empresa Memmert, ULE 400) ou em umevaporador rotativo (por exemplo, da empresa Büchi, R-144) com um banhode água (por exemplo, Büchi B-480). Na escala de instalação piloto, foi utili-zado um secador de vácuo (empresa: Hosokawa, Vrieco-Nauta®, volume120 L). Na escala de produção, foi utilizado um secador de vácuo (empresa:Hosokawa, Vrieco-Nauta®, volume 4000 L).

Preparação de pó de pancreatina padronizada50 kg a 1000 kg de pancreatina úmida (teor de solventes inicialde 40-50%) foi seca em um secador de vácuo com agitação contínua. Atemperatura foi aumentada gradualmente desde 60°C até 95°C. A secagemfoi então realizada a uma temperatura de, pelo menos, 70°C até se atingirum teor de solventes < 3,5%. Para obter amostras de pó de pancreatina deteores de solvente de 6%, 9% ou 12% em peso, respectivamente, as amos-tras podem ser retiradas, de um modo conhecido, em pontos antecipadosapropriados durante o processo de secagem.

a) Outras etapas para a preparação de pó de pancreatina pa-dronizada em uma escala laboratorial incluem:

aquecer a uma temperatura desejada até se ter atingido um teorde solventes de 1%, ou 3% em peso, respectivamente, de acordo com osrequisitos de partida das experiências descritas a seguir (exemplos 1 a 11 aseguir).

Para uma preparação alternativa de pó de pancreatina padroni-zada tendo um teor de solventes de 6%, 9% ou 12% em peso, respectiva-mente, pode ser adicionada uma quantidade apropriada de um solvente, porexemplo, água, propan-2-ol ou suas misturas, a um pó de pancreatina comum teor de solventes de 3,5% em peso, e a amostra de pancreatina hume-decida obtida pode ser homogeneizada como necessário de modo a queseja obtida uma amostra com o teor de solventes desejado.

b) Outras etapas para a preparação de pó de pancreatina pa-dronizada em uma escala de instalação piloto e em escala de produção in-cluem:

aquecer à temperatura desejada até ter sido atingido um teor desolventes de 1% em peso e uma temperatura de produto de desde 80°C até100°C, de acordo com os requisitos iniciais das experiências descritas a se-guir (exemplos 1 a 11 a seguir).

Outros processos de pancreatina para estudos de parvovírusporcino:

De acordo com os princípios geralmente aceitos nas comunida-des científica e farmacológica, a pancreatina foi fortificada com parvovírusporcino adicionado de modo a estabelecer a comprovação do princípio. Ofortificar foi realizado de acordo com a diretriz CPMP/BWP/268/95.

Após realizar a secagem padrão do processo de produção (veracima) na pancreatina, o pó de pancreatina foi arrefecido e novamente sus-penso em água (resultando em uma suspensão a 40% de modo a obter umadistribuição homogênea do vírus fortificado no pó de pancreatina). A pancre-atina foi então fortificada com uma suspensão altamente concentrada deparvovírus porcino em meio de cultura celular em uma razão de 9:1 (sus-pensão de pancreatina:suspensão de vírus). A suspensão resultante foi en-tão Iiofilizada e subseqüentemente aquecida a uma temperatura desde 80°Caté 100°C até ser atingido um teor de solventes de 1% e 3% em peso, res-pectivamente, de acordo com os requisitos iniciais das experiências descri-tas a seguir (exemplos 12 a 20 a seguir).Exemplo 1:

48 kg de pancreatina padronizada com um teor de solventes de1% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante um período de 30 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30horas. Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 1 e nafigura 1.

Exemplo 2:

48 kg de pancreatina padronizada com um teor de solventes de1% foi subseqüentemente aquecida a 85°C durante um período de 30 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 ho-ras. Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 1 e na figu-ra 1.

Exemplo 3:

48 kg de pancreatina padronizada com um teor de solventes de1% foi subseqüentemente aquecida a 90°C durante um período de 30 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 ho-ras. Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 1 e na figu-ra 1.

Exemplo 4:48 kg de pancreatina padronizada com um teor de solventes de1 % foi subseqüentemente aquecida a 95°C durante um período de 30 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 e 30 ho-ras. Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 1 e na figu-ra 1.

Exemplo 5:

48 kg de pancreatina padronizada com um teor de solventes de1% foi subseqüentemente aquecida a 100°C durante um período de 30 ho-ras. A atividade da Iipase foi determinada após 0, 6, 12, 15, 18, 21 e 24 ho-ras. Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 1 e na figu-ra 1.

Exemplo 6:

1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de3% foi subseqüentemente aquecida a 90°C durante um período de 48 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 2, 4, 8, 6, 15, 24 e 48 horas.Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 2 e na figura 2.

Exemplo 7:

1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de3% foi subseqüentemente aquecida a 95°C durante um período de 48 horas.A atividade da Iipase foi determinada após 0, 2, 4, 8, 6, 15, 24 e 48 horas.Os resultados desta experiência são apresentados na tabela 2 e na figura 2.

Exemplo 8:

1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de3% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante um período de 3,0 ho-ras. A atividade da Iipase foi determinada após 0.5, 1.0 e 3.0 horas. Os re-sultados desta experiência são apresentados na tabela 3 e na figura 3.

Exemplo 9:

1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de6% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante um período de 3.0 ho-ras. A atividade da Iipase foi determinada após 0.5, 1.0 e 3.0 horas. Os re-sultados desta experiência são apresentados na tabela 3 e na figura 3.

Exemplo 10:1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de9% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante um período de 3.0 ho-ras. A atividade da Iipase foi determinada após 0.5, 1.0 e 3.0 horas. Os re-sultados desta experiência são apresentados na tabela 3 e na figura 3.

Exemplo 11:

1,5 g de pancreatina padronizada com um teor de solventes de12% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante um período de 3.0 ho-ras. A atividade da Iipase foi determinada após 0.5, 1.0 e 3.0 horas. Os re-sultados desta experiência são apresentados na tabela 3 e na figura 3.

Exemplo 12:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a 80°C durante umperíodo de 30 horas. A concentração de vírus foi determinada após 6, 12,15, 18, 21, 24 e 30 horas. Os resultados desta experiência são apresentadosna tabelas 4 e 5 bem como na figura 4.Exemplo 13:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a 85°C durante umperíodo de 30 horas. A concentração de vírus foi determinada após 6, 12,15,18, 21, 24 e 30 horas. Os resultados desta experiência são apresentadosnas tabelas 4, 4a e 5 bem como na figura 4.Exemplo 14:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a 90°C durante umperíodo de 30 horas. A concentração de vírus foi determinada após 6, 12,15, 18, 21, 24 e 30 horas. Os resultados desta experiência são apresentadosnas tabelas 4 e 5 bem como na figura 4.Exemplo 15:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a 95°C durante umperíodo de 30 horas. A concentração de vírus foi determinada após 6, 12,15, 18, 21, 24 e 30 horas. Os resultados desta experiência são apresentadosnas tabelas 4 e 5 bem como na figura 4.Exemplo 16:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a IOO0G duranteum período de 30 horas. A concentração de vírus foi determinada após 6,12, 15, 18, 21, 24 e 30 horas. Os resultados desta experiência são apresen-tados nas tabelas 4 e 5 bem como na figura 4.

Exemplo 17:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1% foi subseqüentemente aquecida a 90°C durante umperíodo de 12 horas. A concentração de vírus foi determinada após 3, 6 e 12horas. Os resultados desta experiência são apresentados nas tabelas 6 e 7bem como na figura 5.

Exemplo 18:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 3% foi subseqüentemente aquecida a 90°C durante umperíodo de 12 horas. A concentração de vírus foi determinada após 3, 6 e 12horas. Os resultados desta experiência são apresentados nas tabelas 6 e 7bem como na figura 5.

Exemplo 19:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 1 % foi subseqüentemente aquecida a 95°C durante umperíodo de 12 horas. A concentração de vírus foi determinada após 3, 6 e 12horas. Os resultados desta experiência são apresentados nas tabelas 6 e 7bem como na figura 5.

Exemplo 20:

1,5 g de pancreatina fortificada com parvovírus porcino com umteor de solventes de 3% foi subseqüentemente aquecida a 95°C durante umperíodo de 12 horas. A concentração de vírus foi determinada após 3, 6 e 12horas. Os resultados desta experiência são apresentados nas tabelas 6 e 7bem como na figura 5.

Exemplo 21 - Composição farmacêutica compreendendo pancreatina:Uma composição compreendendo a pancreatina, obtida peloprocesso aqui descrito, é obtida como se segue: 10 kg de pancreatina obtidapelo processo do exemplo 2 é misturada com 2,5 kg de etilenoglicol 4000 e1,5 kg de propan-2-ol para dar uma mistura que foi então extrudada, de ummodo conhecido, em uma prensa de extrusão. As micropéletes de pancrea-tina são preparadas como descrito no documento EP 0 583 726 e podemainda ser embaladas em cápsulas ou sachês.

Exemplo 22 - Micropéletes de pancreatina revestidas com um revestimentoresistente ao ácido gástrico:

os núcleos de micropéletes de pancreatina obtidos pelo exemplo21 podem ser proporcionados com um revestimento resistente ao ácido gás-trico. Por exemplo, os núcleos de micropéletes de pancreatina podem serrevestidos com agentes filmogénicos resistentes ao suco gástrico, tais como,por exemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (=HPMCAS),ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (=HPMCP), ftalato de acetato de celulo-se (=CAP) ou ftalato de acetato de polivinilo (=PVAP). Também podem serutilizados copolímeros conhecidos como agentes filmogénicos, tais como,por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila ou co-polímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila. Os agentes filmogénicos po-dem ser aplicados aos núcleos de micropéletes de pancreatina utilizandovários dispositivos de revestimento por película, por exemplo, revestidores,nas formas de utilização usuais, por exemplo, como soluções orgânicas oudispersões orgânicas ou aquosas, opcionalmente com adição de um plastifi-cante convencional.

As micropéletes de pancreatina revestidas por película resisten-tes ao ácido gástrico resultantes são distinguidas por uma densidade eleva-da aparente, por exemplo, na faixa desde 0,6 g/mL até 0,85 g/mL, o que tor-na possível aumentar a massa de enchimento por cápsula e, assim, o teorde composto ativo de cada cápsula. Outros pormenores experimentais noprocesso para preparar as micropéletes de pancreatina revestidas por pelí-cula resistentes ao ácido gástrico estão descritos no documento EP0.583.726.Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente,e patentes, aqui citados são aqui incorporados por referência na mesma ex-tensão, como se cada referência fosse individualmente e especificamenteindicada para ser incorporada por referência e fosse aqui apresentada nasua totalidade.

A utilização de valores numéricos individuais é apresentada co-mo aproximações ainda que os valores estejam precedidos pela palavra"cerca" ou "aproximadamente." Do mesmo modo, os valores numéricos nasvárias faixas especificadas neste pedido, a não ser que expressamente indi-cados de outro modo, são apresentados como aproximações ainda que osvalores mínimos e máximos nas faixas apresentadas estejam ambos prece-didos pela palavra "cerca" ou " aproximadamente." Deste modo, as varia-ções acima e abaixo das faixas apresentadas podem ser utilizadas para al-cançar substancialmente os mesmos resultados como os valores dentro dasfaixas. Como aqui utilizado, os termos "cerca" e "aproximadamente" quandose referindo a um significado numérico terão os seus significados normais econvencionais para um versado na técnica para o qual o assunto da matéria,em particular, seja o mais proximamente relacionado ou da técnica relevantepara a faixa ou do elemento em causa. A quantidade de alargamento dafronteira numérica estrita depende de vários fatores. Por exemplo, algunsdos fatores que podem ser considerados incluem a exigência do elementoe/ou o efeito que uma determinada quantidade de variação terá no desem-penho do assunto da matéria reivindicado, bem como outras consideraçõesconhecidas pelos versados na técnica. Como aqui utilizado, a utilização dequantidades divergentes de dígitos significativos para os diferentes valoresnuméricos não pretende limitar o modo como a utilização das palavras "cer-ca" ou "aproximadamente" servirá para alargar um significado numérico emparticular. Assim, como um assunto geral, "cerca" ou "aproximadamente"alargam o significado numérico. Além disso, a descrição das faixas pretendeser uma faixa contínua incluindo todo o significado entre os valores máximoe mínimo mais o alargamento da faixa proporcionada pela utilização do ter-mo "cerca" ou "aproximadamente." Assim, a recitação de faixas de valoresno presente são meramente destinadas a servir como um método abreviadopara referir, de um modo individual, a cada valor separado no âmbito da fai-xa, a não ser que de outro modo indicado aqui, e cada valor em separado éincorporado na especificação como se tivesse sido aí descrito individualmen-te na presente.

A utilização da frase "a invenção" ou "a presente invenção" nãopretende limitar as reivindicações de qualquer modo e não deve ser tiradaqualquer conclusão que qualquer descrição ou argumento associado comuma utilização em particular da frase "a invenção" ou "a presente invenção"se aplique a cada e qualquer reivindicação. A utilização da frase "a inven-ção" ou "a presente invenção" foi utilizada apenas por conveniência lingüísti-ca ou gramatical e não para uma limitação de qualquer natureza em qual-quer das reivindicações.

Modalidades alternativas da invenção reivindicada são aqui des-critas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar ainvenção reivindicada. Destes, as variações das modalidades divulgadastornar-se-ão evidentes pelos versados na técnica após lerem a divulgaçãoanterior. Os inventores esperam que os técnicos versados utilizem tais vari-ações como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção reivindi-cada seja realizada de outro modo, sem ser o especificamente aqui descrito.Em conformidade, a invenção reivindicada inclui todas as modificações eequivalentes do assunto da matéria referidas nas reivindicações aqui emanexo, como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinaçãodos elementos descritos acima em todas as variações possíveis está no âm-bito da invenção reivindicada, a não ser que de outro modo aqui indicado, oude outro modo claramente contradito por contexto.

Entender-se-á que quaisquer faixas, razões e faixas de razõesque podem ser formadas por, ou derivadas de, quaisquer dos dados aquidescritos representam ainda modalidades da presente divulgação e estãoincluídos como parte da descrição ainda que tenham sido explicitamenteapresentados. Isto inclui faixas que podem ser formadas que incluem, ounão incluem, uma fronteira superior e/ou inferior finita. Em conformidade, umversado na técnica mais proximamente relacionado com uma faixa, razão oufaixa de razões, em particular, entenderá que tais valores são deriváveis, deum modo não ambíguo, a partir dos dados aqui apresentados.

A utilização dos termos "um" e "o" e referentes similares no con-texto desta divulgação (em especial no contexto das seguintes reivindica-ções) devem ser considerados como abrangendo ambos o singular e o plu-ral, a não ser que de outro modo aqui indicado ou claramente contrariadopelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados emqualquer ordem adequada, a não ser que, de outro modo aqui indicado oude outro modo claramente contradito pelo contexto. A utilização de qualquere todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, tais como,preferido, de um modo preferido) aqui proporcionados, pretende apenas ilus-trar ainda mais o teor da divulgação e não constitui uma limitação no âmbitodas reivindicações. Nenhuma linguagem na especificação deve ser entendi-da como indicativo de qualquer elemento não reivindicado como essencial àrealização da invenção reivindicada.

Claims (25)

1. Processo para a fabricação de pancreatina, compreendendoaquecer uma forma de pancreatina dispersa contendo um ou mais solventesa uma temperatura de, pelo menos, 85°C e obter um teor de solventes totalna forma de pancreatina dispersa inferior a 9% em peso, em qualquer pontodurante a referida etapa de aquecimento.- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendoas etapas de(a) preaquecer uma forma de pancreatina dispersa contendoum ou mais solventes a uma temperatura de, pelo menos,85°C, e(b) aquecer continuadamente a forma de pancreatina dispersaa uma temperatura de, pelo menos, 85°C, por um períodode até 48 horas, e obter um teor de solventes total na for-ma de pancreatina dispersa inferior a 9% em peso, emqualquer ponto durante a etapa (b) do processo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2,em que o teor de solventes obtido é igual ou inferior a 3,5% em peso.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2,em que o teor de solventes obtido é desde 0,1 % até 3,5% em peso.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o aqueci-mento da pancreatina na etapa (b) do processo é para uma duração desde 1hora até 36 horas.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o aqueci-mento da pancreatina na etapa (b) do processo é para uma duração desde 8horas até 30 horas.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a tempe-ratura é desde 85°C até 100°C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a tempe-ratura na etapa a) do processo e a temperatura na etapa b) do processo é,para ambos, desde 85°C até 100°C.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a tempe-ratura é desde 85°C até 95°C.

9. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a tempe-ratura na etapa a) do processo e a temperatura na etapa b) do processo é,para ambos, desde 85°C até 95°C.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o aque-cimento é realizado continuamente.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o aque-cimento é realizado descontinuamente.

12. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o aque-cimento na etapa (b) do processo é realizado continuamente.

13. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o aque-cimento na etapa (b) do processo é realizado descontinuamente.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que o nível de título de qualquer contaminanté viral presentena pancreatina dispersa, após aquecimento, é pelo menos 1000 vezes infe-rior, de um modo preferido, 10000 vezes inferior, do que o nível de título doreferido contaminanté viral presente na pancreatina dispersa antes do aque-cimento.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que o teor de solventes obtido na forma de pancreatina dispersa du-rante o aquecimento é determinado por um método termogravimétrico e/oupor um método de titulação de água de Karl Fischer.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que a forma de pancreatina dispersa é selecionada de pós, péletes,micropéletes, microesferas, grânulos e granulados.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que a forma de pancreatina dispersa é um pó.

18. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, em que a atividade da Iipase da pancreatina após aquecimento é de, pelomenos, 50% da atividade da Iipase antes do aquecimento.

19. Pancreatina que se pode obter por um processo de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

20. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadefarmacologicamente eficaz de uma pancreatina, como definido na reivindica-ção 19, e um ou mais excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20,em que a pancreatina está presente em uma forma de dosagem que é ade-quada para administração oral e para liberação imediata ou modificada, emque a referida forma de dosagem é selecionada do grupo consistindo emcomprimidos, micro-comprimidos, péletes, micropéletes, microesferas, grâ-nulos, granulados, pós, suspensões, emulsões, dispersões, cápsulas e sa-chês.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21,em que a pancreatina está presente em uma forma de dosagem revestidacom um revestimento resistente ao ácido gástrico.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20,na forma de uma cápsula ou sachê.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21ou 22, em que a composição está em uma forma de dosagem que é ade-quada para administração oral e para liberação imediata ou modificada.

25. Composição farmacêutica compreendendo(a) 50% a 90% em peso de uma pancreatina como definido nareivindicação 19, e(b) 10% a 50% em peso de excipientes farmacêuticamenteaceitáveis.