NO342419B1 - Pankreatin som er redusert i virus-forurensninger, og farmasøytisk sammensetning derav - Google Patents
Pankreatin som er redusert i virus-forurensninger, og farmasøytisk sammensetning derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO342419B1 NO342419B1 NO20171131A NO20171131A NO342419B1 NO 342419 B1 NO342419 B1 NO 342419B1 NO 20171131 A NO20171131 A NO 20171131A NO 20171131 A NO20171131 A NO 20171131A NO 342419 B1 NO342419 B1 NO 342419B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pancreatin
- hours
- heating
- temperature
- solvent content
- Prior art date
Links
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 title claims abstract description 234
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 title claims abstract description 234
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 37
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 77
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- -1 micropellets Substances 0.000 claims description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 55
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 47
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001533362 Astroviridae Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701922 Bovine parvovirus Species 0.000 description 2
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001533399 Circoviridae Species 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- 241001122120 Hepeviridae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010604 pancreas powder Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002477 conductometry Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000007603 infrared drying Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002094 microwave spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/94—Pancreatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/37—Digestive system
- A61K35/39—Pancreas; Islets of Langerhans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/04—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Det er beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av pankreatin hvor konsentrasjonen av en eller flere biologiske forurensninger er redusert, slik som virus og/eller bakterier, hvor fremgangsmåten omfatter oppvarming av pankreatinet ved en temperatur på minst 85 °C ved et totalt innhold av løsemidler som er lavere enn 9 vekt%. Videre er det beskrevet et pankreatin som lar seg erholde ved hjelp av en slik fremgangsmåte.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører pankreatin, hvor konsentrasjonen av virus forurensninger er redusert ved å varme opp pankreatinet, og farmasøytiske sammensetninger derav,
Pankreatin er et stoff som utvinnes fra pattedyrbukspyttkjertler og omfatter forskjellige fordøyelsesenzymer, slik som lipaser, amylaser og proteaser. Pankreatin er blitt brukt til å behandle eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens som ofte er forbundet med cystisk fibrose, kronisk pankreatitt, post-pankreatektomi, post-gastrointestinal bypasskirurgi (f.eks. Billroth II-gastroenterostomi) og kanaltilstopning av neoplasme (f.eks. i bukspyttkjertelen eller gallegangen). For anvendelse av pankreatin i farmakologiske produkter er det foretrukket i det vesentlig å opprettholde det iboende høye aktivitetsnivå av de forskjellige fordøyelsesenzymene. Disse enzymene kan imidlertid være gjenstand for nedbrytning, for eksempel etter lagring, og er særlig følsomme for forhøyede temperaturer. Pankreatin krever således nøye kontrollbetingelser under hele håndterings-, fremstillings- og lagringsprosessen.
På grunn av den animalske opprinnelsen til pankreatin kan dette videre omfatte andre bestanddeler som er uønsket, slik som én eller flere biologiske forurensninger, for eksempel virus forurensninger. I løpet av mer enn 100 år med kommersialisering av farmasøytiske produkter som inneholder pankreatin, er det ikke blitt rapportert noen tilfeller hvor pasienter faktisk er blitt skadet av pankreatin forurenset med et eller annet virus. Firmaer som fremstiller farmasøytiske produkter utvunnet fra biologiske vev og/eller kroppsvæsker, opplever imidlertid økende påtrykk fra tilsynsmyndighetene om å øke sikkerhetsnivået til deres produkter ved å redusere alle typer forurensninger til det lavest mulige nivå, uavhengig av hvorvidt en involvert forurensning anses som et patogent middel for et menneske eller ikke. For anvendelse av pankreatin i farmakologiske produkter er det derfor ønskelig å minimalisere konsentrasjonen av biologiske forurensninger ned til generelt aksepterte deteksjonsgrenser.
For fremstillings-, håndterings- og lagringsprosessen for pankreatin er følgelig fagpersonen stilt overfor utfordringen med å skreddersy slike prosesser på en slik måte at det opprettholdes et høyt aktivitetsnivå for de forskjellige fordøyelsesenzymene, mens konsentrasjonen av én eller flere biologiske forurensninger samtidig minimaliseres.
De nåværende fremstillingsfremgangsmåter for pankreatin synes ikke å muliggjøre virkningsfull aktivering av alle biologiske forurensninger, særlig av bestemte virus, ned til nåværende aksepterte deteksjonsgrenser.
Det er kjent forskjellige fremgangsmåter for å redusere konsentrasjonen av virus og bakterier i enzymatiske sammensetninger. Slike metoder omfatter varmebehandling, filtrering, tilsetning av kjemiske inaktiveringsmidler eller sensitiviseringsmidler, behandling med bestråling og langvarig oppvarming. Disse metodene er beskrevet nedenfor.
Varmebehandling medfører at produktet varmes opp for eksempel til 60 ºC i 70 timer, noe som kan være skadelig for følsomme produkter. I noen tilfeller kan vanlig varmeinaktivering faktisk ødelegge en vesentlig mengde av den enzymatiske aktiviteten til et produkt.
Filtrering involverer filtrering av produktet for fysisk å fjerne forurensninger. Dessverre kan denne metoden også fjerne produkter som har en høy molekylvekt. I visse tilfeller kan det videre være at små virus og forurensninger og patogener med lignende størrelse ikke fjernes av filteret.
Fremgangsmåten for kjemisk sensitivisering involverer tilsetning av skadelige midler som binder seg til virusets DNA/RNA, og som aktiveres enten ved hjelp av UV eller annen stråling. Strålingen gir reaktive mellomprodukter og/eller frie radikaler som binder seg til virusets DNA/RNA, bryter de kjemiske bindingene i ryggraden til DNA/RNA, og/eller kryssbinder eller får den til å danne kompleks på en slik måte at viruset ikke lenger kan replikere. Denne fremgangsmåten krever at ubundet sensitiviseringsmiddel vaskes ut fra produkter ettersom sensitiviseringsmidlene er toksiske, om ikke mutagene eller karsinogene, og kan ikke administreres til en pasient.
I US patentskrift nr. 3 956 483 (Lewis) beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av pankreatin som har egnede amylolytiske, proteolytiske og lipolytiske aktiviteter, og for fjerning av skadelige bakterier fra det samtidig som aktivitetene opprettholdes. Fremgangsmåten omfatter oppvarming av pankreatinet til en tilstrekkelig høy temperatur mellom ca. 49 og 82 ºC. Ifølge patentskriftet er det imidlertid ikke tilveiebrakt en fremgangsmåte som ville være egnet til å minimalisere konsentrasjonen av virus ned til de nå aksepterte deteksjonsgrenser.
I US patentskrift nr. 6 749 851 (Mann) foreslås behandling av sammensetninger som omfatter fordøyelsesenzymer ved å stabilisere sammensetningene i et første trinn enten ved (a) ved å redusere temperaturen i, (b) redusere løsemidlene i, eller (c) tilsette stabiliseringsmiddel til sammensetninget, etterfulgt av bestråling av sammensetninget i et andre trinn.
I Braeuniger et al. (Braeuniger et al., Int. J. Hyg. Environ. Health 203, 71-75, 2000) foreslås anvendelse av varme til aktivering av det bovine parvovirus. Det er blitt vist at det bovine parvovirus som kan deaktiveres, er avhengig av eksponering og fuktighet. Vanligvis gir høyere vanninnhold mulighet for kortere varmeeksponeringsvarigheter samtidig som den samme inaktivering som et lavere vanninnhold i kombinasjon med en mer langvarig eksponeringsvarighet fås. Braeuniger et al. beskriver imidlertid ikke noe om effekten som varme har på slike enzymer som lipaser, amylaser og proteaser som utgjør en del av animalsk pankreatin. Det er således et behov for en fremgangsmåte som tilveiebringer pankreatin med enzymer med et høyt aktivitetsnivå samtidig som konsentrasjonen av biologiske forurensninger reduseres tilstrekkelig.
Det er nå blitt funnet at utvalgte betingelser kan anvendes ved fremstilling av pankreatin hvor konsentrasjonen av én eller flere biologiske forurensninger er blitt redusert, og hvor enzymaktiviteten opprettholdes på et akseptabelt nivå. Spesielt er det blitt funnet at en fremgangsmåte som beskrevet og krevd her, er anvendbar til å redusere konsentrasjonen av virusforurensninger i pankreatin. Dessuten er fremgangsmåten som er beskrevet her, funnet å imøtekomme forskjellige krav fra tilsynsmyndigheter vedrørende fjerning av virus fra biologiske produkter på en effektiv måte (f.eks. "Note For Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses”, utgitt av Committee For Proprietary Medicinal Products (heretter henvist til som “CPMP/BWP/268/95")), mens enzymaktivitetene (f.eks. lipase, protease og amylase) samtidig opprettholdes på et akseptabelt nivå.
En annen fordel ved fremgangsmåten som er beskrevet her, og det resulterende pankreatin, samt de farmasøytiske sammensetningene som omfatter pankreatinet tilveiebragt ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet her, er dens anvendbarhet i laboratorieskala, pilotskala og produksjonsskala.
Følgelig er én utførelsesform som er beskrevet her en fremgangsmåte for fremstilling av pankreatin hvor konsentrasjonen av én eller flere biologiske forurensninger, særlig virusforurensninger, er blitt redusert ved å varme opp en dispergert form av pankreatin inneholdende ett eller flere løsemidler ved en temperatur på minst 85 ºC, og ved å oppnå et totalt innhold av løsemidler i den dispergerte form av pankreatin som er lavere enn 9 vekt% på ethvert punkt under oppvarmingstrinnet. Slik fremgangsmåte gir pankreatin hvor enzymaktiviteten er opprettholdt på et akseptabelt nivå, og hvor konsentrasjonene av én eller flere biologiske forurensninger, særlig av én eller flere virusforurensninger, er redusert.
Det der beskrevet her en fremgangsmåte for fremstilling av pankreatin, som omfatter trinnene med å:
(a) forvarme en dispergert form av pankreatin som inneholder ett eller flere løsemidler, til en temperatur på minst 85 ºC, og
(b) fortsette oppvarming av den dispergerte form av pankreatin ved en temperatur på minst 85 ºC i et tidsrom på opptil 48 timer, og oppnå et totalt innhold av løsemidler i den dispergerte for av pankreatin på minst 9 vekt% på ethvert tidspunkt under fremgangsmåtetrinn (b).
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot pankreatin som er redusert i virusforurensninger, som kan oppnås ved fremgangsmåten i det foregående avsnitt, hvor maksimal temperaturen i trinnene (1) og (b) er 100 °C, oppvarmingsperioden i trinn (b) er fra 18 timer til 30 timer, og det totale løsemiddelinnholdet som er oppnådd i trinn (b) er egentlig lik med eller mindre enn 3,5 vekt% på et hvilket som helst tidspunkt i prosesstrinn (b), hvor den dispergerte form av pankreatin er valgt fra pulvere, pellets, mikropellettes, mikrosfærer, granuler og granulater. Den foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en farmasøytisk sammensetning som inneholder pankreatin som er redusert i virusforurensninger ifølge oppfinnelsen og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Beskrevet her er en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter pankreatin, i overensstemmelse med den beskrevne fremgangsmåte, hvor slikt farmasøytisk sammensetning er i en doseringsform som er egnet for oral administrering, og for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse, hvor slik doseringsform kan velges blant tabletter, mikrotabletter, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler, granulater, pulvere, suspensjoner, emulsjoner, dispersjoner, kapsler, porsjonspakninger samt andre doseringsformer.
En annen utførelsesform er en farmasøytisk sammensetning som omfatter:
(1) en farmakologisk effektiv mengde pankreatin, hvor pankreatinet er blitt varmet opp i form av et dispergert pankreatin som inneholder ett eller flere løsemidler, hvor den totale mengde av løsemidler som er til stede i pankreatinet er mindre enn 9 vekt% på ethvert tidspunkt under oppvarmingstrinnet, til en temperatur på minst 85 ºC; hvor titer nivået av en virusforurensning som er til stede i pankreatinet etter oppvarming er minst 1000 ganger lavere enn titer nivået av virusforurensningen som er til stede i pankreatinet før oppvarming; og
(2) én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Farmasøytisk sammensetninger kan være fremstillet i form av en kapsel eller porsjonspakning, hvor kapselen eller porsjonspakningen omfatter pankreatin som har vært underkastet den beskrevne fremgangsmåte.
Fremgangsmåter for behandling av eksokrin bukspyttkjertelinsuffisiens er også påtenkt ved å administrere en sikker og effektiv mengde pankreatin tilveiebragt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet her.
Andre formål, trekk og fordeler vil bli angitt i nærmere beskrivelse av utførelsesformer som følger, og vil delvis være åpenbare ut fra beskrivelsen, eller kan læres ved å praktisere den krevde oppfinnelse. Disse formål og fordeler vil bli realisert og oppnådd ved hjelp av fremgangsmåtene og sammensetningene som spesielt er påpekt i den foreliggende beskrivelse og kravene.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1: Lipaseaktivitet etter oppvarmingsforsøk med pankreatin ved temperaturer på 80 ºC, 85 ºC, 90 ºC, 95 ºC og 100 ºC, med et løsemiddelinnhold på 1 %. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer.
Figur 2: Lipaseaktivitet etter oppvarming av pankreatin ved temperaturer på 90 ºC og 95 ºC med et løsemiddelinnhold på 3 %. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 2, 4, 8, 15, 24 og 48 timer.
Figur 3: Lipaseaktivitet etter oppvarming av pankreatin ved en temperatur på 80 ºC, med et løsemiddelinnhold på 3 %, 6 %, 9 % og 12 %. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0,5, 1,0 og 3,0 timer.
Figur 4: Log-titer reduksjon av porcint pankreatin tilsatt porcint parvovirus (heretter henvist til som "PPV-tilsatt pankreatin") ved temperaturer på 80 ºC, 85 ºC, 90 ºC, 95 ºC og 100 ºC, med et løsemiddelinnhold på 1 %. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer.
Figur 5: Log-titer reduksjon av PPV-tilsatt pankreatin ved temperaturer på 90 ºC og 95 ºC, med et løsemiddelinnhold på 1 % og 3 % i et tidsrom på 12 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 3, 6 og 12 timer.
Med mindre de er definert på annen måte, er alle tekniske og vitenskapelige uttrykk som er brukt her, ment å ha den samme betydning som vanligvis forstås av en person med vanlige kunnskaper innenfor det relevante fagområdet.
Slik det er brukt her er uttrykket "sterilisere" ment å bety en reduksjon i konsentrasjonen av minst én biologisk forurensning som finnes i pankreatin, særlig dispergert pankreatin, som underkastes fremgangsmåten som er beskrevet her. Nærmere bestemt er uttrykket "sterilisere" ment å bety en reduksjon i konsentrasjonen av minst én virusforurensning som finnes i pankreatin, særlig dispergert pankreatin, som underkastes fremgangsmåten beskrevet her.
Slik det er brukt her er uttrykket "pankreatin" ment å bety pankreatin som skriver seg fra hvilke som helst pattedyrbukspyttkjertler, slik som bovine og porcine pankreatiner. For eksempel kan pankreatin som er fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i US patentskrift nr. 4 623 624 eller i henhold til analoge fremgangsmåter, anvendes for den foreliggende beskrivelses formål. For å oppnå de foretrukne resultater med å redusere de biologiske forurensningene i pankreatinet, anvendes en dispergert form av pankreatin som er kompatibel med fremgangsmåtebetingelsene beskrevet her, foretrukket. Dispergerte former av pankreatin omfatter for eksempel pulvere, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler og granulater. Foretrukne resultater oppnås med pankreatinpulvere, for eksempel pankreatinpulvere tilveiebragt direkte fra en fremgangsmåte for å fremstille pankreatin. Pankreatinet kan, slik det er brukt her, også omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser som er kompatible med fremgangsmåtebetingelsene som beskrevet her, og som for eksempel kan velges fra de farmasøytisk akseptable eksipiensene som er tilveiebrakt nedenfor.
Slik det er brukt her er uttrykket "biologisk(e) forurensning(er)" ment å bety en forurensning som etter direkte eller indirekte kontakt med pankreatin kan ha en skadelig effekt på pankreatinet eller på mottakeren av det. Dessuten er uttrykket "aktiv biologisk forurensning" ment å bety en biologisk forurensning som er i stand til å forårsake en skadelig effekt, enten alene eller i kombinasjon med en annen faktor, slik som en andre biologisk forurensning, ved fremstilling av pankreatin, eller for mottakeren av pankreatinet. Slike biologiske forurensninger omfatter virus-forurensninger og/eller mikrober. Mikrober omfatter bakterier, muggsopper og/eller gjær. Biologisk forurensning kan være et humant patogen.
Slik det er brukt her er uttrykket "virus" eller "virusforurensning(er)" særlig ment å bety virus uten kappeprotein. Nærmere bestemt omfatter uttrykket "virus" eller "virusforurensning(er)" såkalt høyresistente virus som parvoviridae, særlig det porcine parvoviridae, circoviridae, særlig det porcine circoviridae, og caliciviridae, særlig det porcine caliciviridae. Det porcine parvovirus (PPV) kan tjene som et generelt akseptert modell- eller indikatorvirus for hele klassen av høyresistente virus, særlig høyresistente porcine virus. Dessuten omfatter uttrykket "virus" eller "virusforurensning(er)" i den foreliggende beskrivelses sammenheng også picornaviridae, særlig det porcine picornaviridae, reoviridae, særlig det porcine reoviridae, astroviridae, særlig det porcine astroviridae, adenoviridae, særlig det porcine adenoviridae og hepeviridae, særlig det porcine hepeviridae.
Slik det er brukt her er uttrykket "løsemiddel" eller "løsemidler" ment å bety mengden eller andelen av væske som er til stede i pankreatinet, enten som bundet eller kompleksdannet væske, eller som fritt tilgjengelig væske. Fritt tilgjengelig væske betyr den væsken som er til stede i pankreatinet som varmes opp, som ikke er bundet til eller ikke kompleksdannet med pankreatinet. Væskene som er til stede i pankreatinet omfatter vanligvis vann og enzymvennlige organiske løsemidler, og blandinger av vann og de enzymvennlige organiske løsemidler. Egnede enzymvennlige organiske løsemidler er for eksempel flyktige organiske løsemidler som aceton, kloroform, diklormetan eller rettkjedede eller forgrenede C1-4-alkanoler, særlig metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, tert.-butanol eller blandinger av de nevnte løsemidler. 2-propanol er foretrukket som enzymvennlig organisk løsemiddel. Vanligvis er forholdet mellom vann og enzymvennlig organisk løsemiddel mellom 50:1 og 3:1, mer typisk mellom 30:1 og 10:1.
Hver gang det er anvendt et temperaturområde, for eksempel fra 85 ºC til 100 ºC, er det ment å bety en temperatur hvor som helst innenfor det uttrykkelig nevnte område, samt en temperaturprofil som fører til forskjellige temperaturer innenfor det uttrykkelig nevnte området, inkludert områdegrensene. Temperaturområdet under fremgangsmåten som beskrevet her, kan anvendes kontinuerlig eller diskontinuerlig, så lenge som de totale tidsrommene innenfor de beskrevne temperaturområder oppfylles.
Fremgangsmåten som er beskrevet her, omfatter oppvarming av en dispergert form av pankreatin inneholdende ett eller flere løsemidler ved en temperatur på minst 85 ºC, og oppnåelse av et totalt løsemiddelinnhold i den dispergerte form av pankreatin som er lavere enn 9 vekt% på ethvert tidspunkt under oppvarmingstrinnet. Ved én utførelsesform kan den dispergerte form av pankreatin varmes opp i et tidsrom på opptil 48 timer.
I en slik fremgangsmåte er løsemiddelinnholdet i pankreatinet vanligvis lavere enn 8 vekt%, enda mer vanlig lavere enn 6 vekt%, vanligvis lavere enn 5 vekt%, vanligvis lik med eller lavere enn 3,5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,1 vekt% til 3,5 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 vekt% til 3 vekt%, og enda mer foretrukket fra 0,1 vekt% til 1,6 vekt%. Ved andre utførelsesformer er innholdet av løsemidler lavere enn 7,5 vekt%, 7,0 vekt%, 6,5 vekt%, 6,0 vekt%, 5,5 vekt%, 5,0 vekt%, 4,5 vekt%, 4,0 vekt%, 3,5 vekt%, 3,0 vekt%, 2,5 vekt%, 2,0 vekt%, 1,5 vekt%, 1,0 vekt% eller 0,5 vekt%.
Fremgangsmåten beskrevet her bruk av et dispergert pankreatin, særlig et pankreatinpulver, med et opprinnelig innhold av løsemidler på 9 vekt% eller mindre, vanligvis mellom 2 og 3,5 vekt%. Pankreatinet varmes så opp til den ønskede prosesstemperatur som kan være fra 85 ºC til 100 ºC, for eksempel 90 ºC. Under den innledende forvarmingsfase vil innholdet av løsemidler i pankreatinet vanligvis avta som en funksjon av tid og temperatur. Det skal forstås at varigheten av den innledende forvarmingsfase er en funksjon av porsjonsstørrelse og innledende funksjonstemperatur, og derfor kan ta mellom ca. 15 minutter og så mye som 10 timer. Etter forvarmingsfasen oppvarmes den dispergerte form av pankreatin fortsatt ved en temperatur på minst 85 ºC, vanligvis innenfor området 85 ºC til 100 ºC, for eksempel ved 90 ºC, og i den beskrevne prosesstid, det vil si et tidsrom på opptil 48 timer, for eksempel i et tidsrom på 24 timer. Når fremgangsmåten anvendes innenfor de parametrene som er beskrevet her (vanligvis under atmosfæretrykk), kan innholdet av løsemidlet som nås ved slutten av forvarmingsfasen vanligvis finnes å være fra 0,1 til 1,6 vekt%. Det kan observeres at innholdet av løsemidler på 0,1 til 1,6 vekt% som nås ved slutten av forvarmingsfasen, vil være forholdsvis konstant over hele området av de foretrukne prosessparametere. Etter avslutning av prosessen som beskrevet her kan det oppvarmede pankreatin igjen eksponeres for normale omgivelsesbetingelser (f.eks. romtemperatur og normale fuktighetsbetingelser). Reduksjonen i virusforurensninger i pankreatinet som er blitt oppnådd via den her beskrevne fremgangsmåte, vil bli opprettholdt under disse normale omgivelsesbetingelser ettersom eventuelle virus-forurensninger som beskrevet her vil være blitt deaktivert irreversibelt under fremgangsmåtebetingelsene.
I et annet alternativ forvarmes det dispergerte pankreatin til en temperatur på minst 85 ºC, og varmes deretter opp ved en temperatur på minst 85 ºC i et tidsrom fra 1 time til 36 timer, mer foretrukket i et tidsrom fra 8 timer til 30 timer, enda mer foretrukket i et tidsrom fra 10 timer til 24 timer. I et ytterligere alternativ av en slik fremgangsmåte forvarmes det dispergerte pankreatin til en temperatur på minst 85 ºC, og varmes deretter opp ved en temperatur på minst 85 ºC i et tidsrom fra 1 time til 36 timer, slik som for eksempel 1 time, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 5timer, 6 timer, 7 timer, 8 timer, 9 timer, 10 timer, 11 timer, 12 timer, 13 timer, 14 timer, 15 timer, 16 timer, 17 timer, 18 timer, 19 timer, 20 timer, 21 timer, 22 timer, 23 timer, 23 timer, 25 timer, 26 timer, 27 timer, 28 timer, 29 timer, 30 timer, 31 timer, 32 timer, 33 timer, 34 timer, 35 timer eller 36 timer, og i et annen alternative av en slik fremgangsmåte forvarmes det dispergerte pankreatin til en temperatur på minst 85 ºC og varmes deretter opp ved en temperatur på minst 85 ºC i et tidsrom fra 10 timer til 30 timer.
I et annet alternativ forvarmes pankreatinet til en temperatur på minst 85 ºC, for eksempel til en temperatur fra 85 ºC til 100 ºC, og varmes deretter opp ved en temperatur fra 85 ºC til 100 ºC, nærmere bestemt en temperatur på 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C, 89 °C, 90 °C, 91 °C, 92 °C, 93 °C, 94 °C, 95 °C, 96 °C, 97 °C, 98 °C, 99 °C, 100 °C, eller hvilken som helst temperatur i områdene mellom disse angitte heltalls-temperaturverdier. I et ytterligere alternative av en slik fremgangsmåte forvarmes pankreatinet til en temperatur på minst 85 ºC, for eksempel til en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC, og varmes deretter opp under en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC, nærmere bestemt en temperatur på 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C, 89 °C, 90 °C, 91 °C, 92 °C, 93 °C, 94 °C, 95 °C, eller hvilken som helst temperatur i områdene mellom disse angitte heltallstemperaturverdier. I et annet alternativ forvarmes pankreatinet til en temperatur på minst 85 ºC, for eksempel til en temperatur fra 90 ºC til 100 ºC, og varmes deretter opp ved en temperatur fra 90 ºC til 100 ºC, nærmere bestemt en temperatur på 90 °C to 100 °C, nærmere bestemt en temperatur på 90 °C, 91 °C, 92 °C, 93 °C, 94 °C, 95 °C, 96 °C, 97 °C, 98 °C, 99 °C, 100 °C, eller hvilken som helst temperatur i områdene mellom disse angitte heltallstemperaturverdier. Ved et mer foretrukket alternativ forvarmes pankreatinet til en temperatur på minst 85 ºC, for eksempel til en temperatur fra 90 ºC til 95 ºC, og varmes deretter opp ved en temperatur fra 90 ºC til 95 ºC, nærmere bestemt en temperatur på 90 °C, 91 °C, 92 °C, 93 °C, 94 °C, 95 °C, eller hvilken som helst temperatur i områdene mellom disse angitte heltallstemperaturverdier.
I et annet alternativ av en slik fremgangsmåte er det tilveiebragte innhold av løsemidler i pankreatinet fra 0,1 til 3,5 vekt%, og pankreatinet forvarmes til en temperatur på minst 85 ºC, for eksempel til en temperatur fra 85 ºC til 100 ºC, og varmes deretter opp i et tidsrom fra 8 timer til 30 timer ved en temperatur fra 85 ºC til 100 ºC.
I et annet alternativ av en slik fremgangsmåte er det tilveiebragte innhold av løsemidler i pankreatinet fra 0,1 til 3 vekt%, og pankreatinet forvarmes til en temperatur på minst 85 ºC, f. eks. til en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC, og varmes deretter opp i et tidsrom fra 10 timer til 30 timer ved en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC.
I et annet alternativ av en slik fremgangsmåte er det tilveiebragte innhold av løsemidler i pankreatinet fra 0,1 til 1,6 vekt%, og pankreatinet forvarmes til en temperatur på minst 85 ºC, f. eks. til en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC, og varmes deretter opp i et tidsrom fra 10 timer til 30 timer ved en temperatur fra 85 ºC til 95 ºC.
Ved hver eneste og kombinerte alternative av en slik fremgangsmåte reduseres konsentrasjonen av én eller flere biologiske forurensninger i pankreatinet, særlig konsentrasjonen av én eller flere virusforurensninger, uten i det vesentlige å påvirke aktiviteten til pankreatinet. Ved én utførelsesform reduseres konsentrasjonen av høyresistente virus i pankreatinet, mer foretrukket i konsentrasjonen av det porcine parvovirus.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot et pankreatin som lar seg tilveiebringe ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet her. Pankreatinet som er redusert i virusforurensninger er oppnåelig under prosessbetingelser som er definert i krav 1.
Ytterligere beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter pankreatin, i overensstemmelse med fremgangsmåten som er beskrevet her, hvor slikt farmasøytisk sammensetning er i en doseringsform som er egnet for oral administrering. Den orale doseringsform kan være for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse, slik doseringsform kan være tabletter, mikrotabletter, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler, granulater, pulvere, suspensjoner, emulsjoner, dispersjoner, kapsler, porsjonspakninger samt andre doseringsformer.
Ved én utførelsesform av en slik fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning belegges videre pankreatinet og/eller dens doseringsform med et magesyreresistent belegg.
Ved en annen utførelsesform av en slik fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning fylles videre det eventuelt magesyre-resitentbelagte pankreatin eller dets doseringsform i porsjonspakninger og/eller kapsler.
Det er her beskrevet en farmasøytisk sammensetning som omfatter:
(1) en farmakologisk effektiv mengde av pankreatin, hvor pankreatinet er blitt varmet opp i form av et dispergert pankreatin som inneholder ett eller flere løsemidler, hvor den totale mengde av løsemidler som er til stede i pankreatinet er mindre enn 9 vekt% på hvilket som helst punkt under oppvarmningstrinnet, til en temperatur på minst 85 ºC; hvor titer nivået av en virusforurensninger som er til stede i pankreatinet etter oppvarming, er minst 1000 ganger lavere enn titer nivået av virusforurensningen som er til stede i pankreatinet før oppvarming; og (2) én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Ved en utførelsesform av en slik farmasøytisk sammensetning er pankreatinet til stede i en doseringsform som er egnet for oral administrering. Den orale doseringsform kan være for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse, og slik doseringsform kan være tabletter, mikrotabletter, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler, granulater, pulvere, suspensjoner, emulsjoner, dispersjoner, kapsler, porsjonspakninger samt andre doseringsformer.
Ved en annen utførelsesform av en slik farmasøytisk sammensetning er pankreatinet og/eller de farmasøytisk akseptable eksipienser videre belagt med et magesyreresistent belegg.
Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning i form av en kapsel eller porsjonspakning, hvor kapselen eller porsjonspakningen omfatter pankreatinet som er beskrevet her.
Ved en utførelsesform av en slik farmasøytisk sammensetning omfatter sammensetningen videre farmasøytisk akseptable eksipienser.
Ved en utførelsesform av en slik farmasøytisk sammensetning er sammensetningen i en doseringsform som er egnet for oral administrering. Den orale doseringsformen kan være for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse, og slik doseringsform kan være tabletter, mikrotabletter, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler, granulater, pulvere, suspensjoner, emulsjoner, dispersjoner, kapsler, porsjonspakninger samt andre doseringsformer.
Ved en annen utførelsesform av en slik farmasøytisk sammensetning er pankreatinet og/eller de farmasøytisk akseptable eksipienser og/eller dets doseringsform videre belagt med et magesyreresistent belegg.
De farmasøytiske sammensetningene som er beskrevet her, kan omfatte farmasøytisk akseptable eksipienser. Farmasøytisk akseptable eksipienser for anvendelse i sammensetningene som er beskrevet ovenfor, er eksemplifisert ved: sukkere slik som laktose, sukrose, mannitol og sorbitol; stivelser slik som maisstivelse, tapiokastivelse og potetstivelse; cellulose og derivater derav, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; kalsiumfosfater slik som dikalsiumfosfat og trikalsiumfosfat; natriumsulfat; kalsiumsulfat; polyvinylpyrrolidon; polyvinylalkohol; stearinsyre; jordalkalimetallstearater slik som magnesiumstearat og kalsiumstearat; stearinsyre; vegetabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje og maisolje; ikke-ioniske, kationiske og anioniske overflateaktive midler; etylenglykolpolymerer; betasyklodekstrin; fettalkoholer; og hydrolyserte kornfaststoffer, samt andre ikke-toksiske, kompatible fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler, midler, f.eks. talkum; buffere, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksmidler og andre eksipienser som er akseptable for anvendelse i farmasøytiske formuleringer.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan vanligvis omfatter 0,1 til 100 vekt%, slik som for eksempel 0,1 vekt%, 0,2 vekt%, 0,3 vekt%, 0,4 vekt%, 0,5 vekt%, 0,6 vekt%, 0,7 vekt%, 0,8 vekt%, 0,9 vekt%, 1 vekt%, 5 vekt%, 10 vekt%, 15 vekt%, 20 vekt%, 25 vekt%, 30 vekt%, 35 vekt%, 40 vekt%, 45 vekt%, 50 vekt%, 55 vekt%, 60 vekt%, 65 vekt%, 70 vekt%, 75 vekt%, 80 vekt%, 85 vekt%, 90 vekt%, 95 vekt%, or 100 vekt%, fortrinnsvis fra 25 vekt% til 90 vekt%, slik som f.eks. 25 vekt%, 30 vekt%, 35 vekt%, 40 vekt%, 45 vekt%, 50 vekt%, 55 vekt%, 60 vekt%, 65 vekt%, 70 vekt%, 75 vekt%, 80 vekt%, 85 vekt%, or 90 vekt%, mer foretrukket fra 50 vekt% til 90 vekt%, slik som f.eks. 50 vekt%, 55 vekt%, 60 vekt%, 65 vekt%, 70 vekt%, 75 vekt%, 80 vekt%, 85 vekt% eller 90 vekt% pankreatin, og idet de eventuelle, gjen værende mengdeforhold utgjøres av farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, eksipienser og/eller bærere.
Ved én utførelsesform omfatter de farmasøytiske sammensetningene (a) fra 50 til 90 vekt% pankreatin tilveiebragt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet her, og (b) fra 10 til 50 vekt% farmasøytisk akseptable eksipienser, f.eks. etylenglykolpolymerer, særlig etylenglykol 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 og/eller 10000, idet bestanddelene (a) og (b) til sammen utgjøre 100 vekt%.
Ved en annen utførelsesform omfatter de farmasøytiske sammensetningene (a) fra 55 til 85 vekt% pankreatin tilveiebragt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet her, og (b) fra 5 til 35 vekt% etylenglykolpolymerer, (c) fra 1,0 til 20 vekt% propan-2-og lignende og (d) eventuelt fra 0 til 10 vekt% parafin, idet bestanddelene (a), (b), (c) og (d) til sammen utgjøre 100 vekt% i hvert tilfelle. Andre sammensetninger som omfatter pankreatin er f. eks. beskrevet i EP 0 583 726 og i EP 0 826 375.
Fremgangsmåtene som er beskrevet her kan utføres ved hvilken som helst temperatur på minst 85 ºC som ikke resulterer i et uakseptabelt skadenivå på pankreatinet. I overensstemmelse med fremgangsmåtene som er beskrevet her kan et "akseptabelt nivå" av skade variere avhengig av bestemte trekk ved de bestemte fremgangsmåter beskrevet her som anvendes, slik som typen og karakteristikaene til det bestemte pankreatin som brukes, og/eller den påtenkte anvendelse av pankreatinet som varmes opp, og kan bestemmes empirisk av en person med fagkunnskaper på området. Et "uakseptabelt nivå" av skade ville derfor være et skadenivå som ville hindre den sikre og effektive bruk av pankreatinet som varmes opp. Det bestemte skadenivå på et bestemt pankreatin-prøve kan bestemmes ved å anvende hvilken som helst av metodene og teknikkene som er kjent for en person med fagkunnskaper på området.
Når det gjelder lipase-aktiviteten av pankreatin ifølge oppfinnelsen er det en enzymaktivitet etter oppvarming på 50 % eller mer, fortrinnsvis 70% eller mer, mer foretrukket 85 % eller mer, og mest foretrukket 90 % eller mer av den opprinnelige enzymaktivitet.
For å fastlegge betingelsene for å minimalisere nivået til enzymaktivitetsreduksjon ble det utført forsøk. I flere serier av slike forsøk ble den opprinnelige enzymaktivitet og den gjenværende enzymaktivitet av lipase som det ledende enzym, bestemt før og etter oppvarming ved bestemte forsøksbetingelser, som er beskrevet i detalj nedenfor.
I en lignende serie av forsøk ble reduksjonen i konsentrasjonen av biologiske forurensninger bestemt. I slike forsøk ble virustiter verdiene til det høyresistente porcin parvovirus som det ledende virus bestemt før og etter oppvarming under bestemte forsøksbetingelser som er beskrevet nærmere nedenfor. For hvert forsøk ble det benyttet porcin-pankreatinprøver tilsatt porcin parvovirus.
Virustitrene inkludert standardavvik for de PPV-tilsatte prøver ble bestemt ved hjelp av sluttpunktstitrering og påfølgende beregning av den halvmaksimale vevskultur infeksiøse dose (=TCID50) i henhold til Spearman-Kaerber-formelen som beskrevet i det tyske “Bundesanzeiger” nr. 84, 4. mai 1994. Det ble derfor laget en-til-tre-seriefortynninger av alikvotene ved å anvende cellekulturmedium og alikvoter av hver fortynning ble tilsatt under anvendelse av 8-gangers replikaer i 96-brønners mikrotiterplater inneholdende de tilsvarende målceller. Etter en inkubasjonsperiode på 6 til 7 dager ble målcellene inspisert mikroskopisk med hensyn på virusindusert CPE. Virustitrene ble beregnet som nevnt ovenfor, og disse er presentert som log10-TCID50 pr. ml med 95 % konfidensgrenser. Kapasiteten til behandlingen når det gjelder å deaktivere eller fjerne virus ble beskrevet ved hjelp av de logaritmiske reduksjonsfaktorene (LRF). Disse LRF ble beregnet i henhold til EU-retningslinjene III/8115/89-EN (nå erstatter med CPMP/BWP/268/95), appendiks II som forskjellene mellom virustitrene for kontrollprøvene og prøvene som var blitt eksponert for oppvarmingen.
Når det gjelder pankreatin ifølge oppfinnelsen er det en reduksjon i konsentrasjonen av aktive biologiske forurensninger, særlig en reduksjon i konsentrasjonen av virusforurensninger, på minst 3,0, fortrinnsvis 3,5, mer foretrukket 4,0 og mest foretrukket 4,5 eller større log-titer-reduksjoner. For å etterkomme myndighetenes anbefalinger vedrørende virussikkerheten av biologiske produkter (se f.eks.
CPMP/BWP/268/95), anses vanligvis et fremgangsmåtetrinn som kan gi 4,0 log-titerreduksjoner som robuste når det gjelder virusdeaktivering, og anses derfor som tilfredsstillende.
En log-titer-reduksjon indikerer derved reduksjonen i viruskonsentrasjon i logaritmiske enheter til basis 10 (= log10), dvs. en log-titer-reduksjon på 3 ville omfatte en 1000-9999 gangers reduksjon i viruskonsentrasjonen, mens en log-titer-reduksjon på 4 ville omfatte en 10000 til 99999 gangers reduksjon i viruskonsentrasjonen. En fremgangsmåte for sterilisering av pankreatin kan sies å være svært effektiv dersom anvendelse av denne fremgangsmåten resulterer i en tilfredsstillende reduksjon av selv høyresistente virus i pankreatinet.
For å fastlegge betingelsene for den mest effektive log-titer-reduksjon, ble det utført forsøk. På grunn av tekniske begrensninger er det for tiden bare mulig å bestemme reduksjoner i konsentrasjonen av biologiske forurensninger i pankreatin-prøver på 4,5 til 5,0 log-titere (deteksjonsgrense).
I en første serie ble det utført forsøk hvor lipaseaktiviteten etter oppvarming i bestemte perioder, og forskjellige, men konstante temperaturer ble bestemt. I det første forsøket ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 80 ºC ved et innhold av løsemidler på 1 % bestemt. I et andre forsøk ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 85 ºC og ved et innhold av løsemidler på 1 % bestemt. I et tredje forsøk ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 90 ºC og ved et innhold av løsemidler på 1 % bestemt. I et fjerde forsøk ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 95 ºC og ved et innhold av løsemidler på 1 % bestemt. I et femte forsøk ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 6, 12, 15, 18, 21 og 24 timer ved 100 ºC og ved et innhold av løsemidler på 1 % bestemt. Resultatene av denne første serien av forsøk er vist i tabell 1 og illustrert i figur 1.
Tabell 1: Oppvarming av pankreatin ved 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C og 100 °C (1 % innhold av løsemidler); dataene presentert i tabell 1 er gjennomsnittsverdier fra to inkubasjoner; n/a = ikke anvendelig; Temp. = temperatur.
Som det kan ses av tabell 1 og av figur 1, avtar lipaseaktiviteten for et konstant innhold av løsemidler på 1 % etter hvert som inkubasjonstiden øker ved en bestemt temperatur. Lipaseaktiviteten faller dessuten i et større omfang ved høyere temperaturer ved en bestemt inkubasjonstid. Når anvendt i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 30 timer ved temperaturer opptil og inkludert 95 ºC gir pankreatin som har akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 1 %. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det videre at oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 24 timer ved temperaturer opptil og inkludert 100 ºC gir pankreatin som har akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 1 %.
I en andre serie ble det utført to forsøk hvor lipaseaktiviteten ved et innhold av løsemidler på 3 % ble bestemt etter oppvarming. I det første forsøket ble lipaseaktiviteten etter oppvarming i 0, 2, 4, 6, 8, 15, 24 og 48 timer ved 90 ºC og 95 °C ved et innhold av løsemidler på 3 % bestemt. Resultatene av denne andre serien av forsøk er vist i tabell 2 og illustrert i figur 2.
Tabell 2: Oppvarming av pankreatin ved 90 °C og 95 °C (3 % innhold av løsemidler).
Som det kan ses av tabell 2 og av figur 2 avtar lipaseaktiviteten for et konstant innhold av løsemidler på 3 %, etter hvert som inkubasjonstiden øker ved en bestemt temperatur. Lipaseaktiviteten avtar dessuten i større omfang ved høye temperaturer ved en bestemt inkubasjonstid. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 48 timer ved temperaturer opptil og inkluder 90 ºC gir pankreatin som har akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 3 %. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det videre at tørroppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 24 timer ved temperaturer opptil og inkluder 95 ºC gir pankreatin som har akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 3 %.
I en tredje forsøksserie ble lipaseaktiviteten bestemt etter oppvarming i 0,5, 1,0 og 3,0 timer ved 80 ºC ved forskjellige, men konstante innhold av løsemidler på henholdsvis 3 %, 6 %, 9 % og 12 %. Resultatene av disse forsøkene er vist i tabell 3 og er illustrert i figur 3.
Tabell 3: Varmebehandling av pankreatin ved 80 °C med et innhold av løsemidler på henholdsvis 3 %, 6 %, 9 % og 12 %.
Det kan ses fra tabell 3 og figur 3 at, for en konstant temperatur, men med forskjellige innhold av løsemidler på henholdsvis 3 %, 6 %, 9 % og 12 %, at lipaseaktiviteten avtar etter hvert som inkubasjonstid øker ved 80 ºC. Dessuten avtar lipaseaktiviteten i større omfang ved høye innhold av løsemidler ved en bestemt inkubasjonstid. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 3 timer ved en temperatur på 80 ºC gir pankreatin med akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 6 %. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det videre at forsøk med tørr oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 1 time ved en temperatur på 80 ºC gir pankreatin med akseptabel rest-enzymaktivitet ved et innhold av løsemidler på 9 %.
Denne serien av forsøk viser at enzymer er følsomme for langvarige perioder med varme, og følsomme for høye innhold av løsemidler. Deres høye opprinnelige aktivitet opprettholdes dersom oppvarming inntrer under regulerte betingelser, det vil si over kortere tidsrom, og/eller ved lave temperaturer, og/eller ved lave innhold av løsemidler. Ved en utførelsesform opprettholdes den høye opprinnelige enzymaktivitet dersom enzymene varmebehandles ved lave temperaturer og ved lave innhold av løsemidler over et kort tidsrom.
For å evaluere reduksjonen i det porcine parvovirus, ble log10-TCID50 etter oppvarming i 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 80 ºC, 85 ºC, 90 ºC, 95 ºC og 100 ºC bestemt ved et konstant innhold av løsemiddel på 1 %. Resultatene av disse forsøkene er vist i tabell 4. I tabell 4 og de etterfølgende tabeller uttrykker titre som er angitt som "mindre enn" (≤) deteksjonsgrensen.
Tabell 4: Oppvarming av PPV-tilsatt pankreatin ved 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C og 100 °C med et innhold av løsemidler på 1 %; n/a = ikke anvendelig; temp. = temperatur; h = timer; LTR = log-titer-reduksjon.
Ytterligere pankreatinpulver porsjoner 2 til 4 ble fremstilt og bearbeidet ved 85 ºC som beskrevet ovenfor i tabell 4 og nedenfor i eksempel 13. For å evaluere reduksjonen i porcint parvovirus ble igjen log10-TCID50 etter oppvarming i 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer ved 85 ºC bestemt ved et konstant innhold av løsemiddel på 1 %. Resultatene av disse ytterligere forsøk er vist i tabell 4a.
Tabell 4a: Oppvarming av 3 forskjellige porsjoner med PPV-tilsatt pankreatin ved 85 °C med et innhold av løsemidler på 1 %. Verdier gitt som "±" betegner 95 %-konfidensintervallene. "*" betyr at det ikke kunne påvises noe infeksiøst virus; Temp. = temperatur; h = timer; LTR = log-titer-reduksjon.
Tabell 5 viser log-titer-reduksjonen sammenlignet med begynnelsen av forsøket. Figur 4 illustrerer log-titer-reduksjonen av PPV-tilsatt pankreatin etter oppvarming med 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C og 100 °C med et innhold av løsemidler på 1 %.
Tabell 5: Log-titer-reduksjon etter oppvarming av PPV-tilsatt pankreatin ved 80 °C,
85 °C, 90 °C, 95 °C og 100 °C med et innhold av løsemidler på 1 %; n/a = ikke anvendelig; Temp. = temperatur.
Som det kan ses av tabellene 4 og 5 samt av figur 4 øker log-titer-reduksjonen for et konstant innhold av løsemidler på 1 %, etter hvert som inkubasjonstid øker ved en bestemt temperatur. Log-titer-reduksjonen avtar dessuten i et større omfang etter hvert som temperaturen øker. Ved anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i et tidsrom på opptil og inkludert 30 timer ved en temperatur på 80 ºC gir pankreatin som har en akseptabel reduksjon i konsentrasjonen av biologiske forurensninger ved et innhold av løsemidler på 1 %. Forsøk utført i tidsrom på 12 timer og ved en temperatur på 90 ºC gir pankreatin med en reduksjon i konsentrasjonen av aktive biologiske forurensninger ved et innhold av løsemidler på 1 %. Forsøk utført i tidsrom på 15 timer og ved en temperatur på 90 ºC gir pankreatin med en enda større reduksjon i konsentrasjonen av biologiske forurensninger ved et innhold av løsemidler på 1 %.
Av tabell 4a kan det ses at myndighetenes anbefalinger vedrørende virussikkerheten av biologiske produkter (se f.eks. CPMP/BWP/268/95) kan imøtekommes når parametrene som angitt i tabell 4a anvendes, det vil si 4,0 log-titer-reduksjoner kan nås ved prosesstemperaturer på 85 ºC (se f.eks. porsjon 2, LTR etter 30 timer). Lignende forsøk med ytterligere porsjoner bearbeidet ved 80 ºC viste at myndighetenes anbefalinger vedrørende virussikkerheten til biologiske produkter ikke kunne imøtekommes, det vil si at 4,0 log-titer-reduksjoner ikke kunne bli nådd ved prosesstemperaturer på 80 ºC.
Ved en annen serie av forsøk ble log10-TCID50-verdien etter oppvarming i opptil 12 timer ved en konstant temperatur og ved forskjellig, men konstant innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 % bestemt. Resultatene av disse forsøkene er vist i tabell 6.
Tabell 6: Oppvarming av PPV-tilsatt pankreatin ved 90 °C og 95 °C med et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 %.
Tabell 7 viser log-titer-reduksjonen (for resultatene som er presentert i tabell 5) i porcint parvovirus i forhold til den opprinnelige mengde. Figur 5 illustrerer log-titerreduksjonen av PPV-tilsatt pankreatin etter oppvarming ved 90 ºC og 95 ºC med et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 %. Forsøkene som førte til resultatene som er presentert i tabellene 6 og 7, ble utført under litt forskjellige betingelser sammenlignet med forsøkene som førte til resultatene som er presentert i tabell 5.
Tabell 7: Oppvarming av PPV-tilsatt pankreatin ved 90 °C og 95 °C med et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 %.
Det kan ses av tabellene 6 og 7 samt av figur 5 at, for et konstant innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 %, øker log-titer-reduksjonen etter hvert som inkubasjonstid øker ved en bestemt temperatur. Log-titer-reduksjonen øker dessuten i et større omfang ved innhold av 3 % løsemidler enn ved 1 %. For anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i et tidsrom på minst 6 timer ved en temperatur på 95 ºC vil gi pankreatin med en akseptabel reduksjon i konsentrasjonen av biologiske forurensninger ved et innhold av løsemidler på 3 %. For anvendelse i farmasøytiske sammensetninger følger det at oppvarming utført i tidsrom på 12 timer ved en temperatur på 90 ºC gir pankreatin med en akseptabel reduksjon i konsentrasjonen av biologiske forurensninger ved et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 % og 3 %.
Denne serien av forsøk viser at konsentrasjonen av porcint parvovirus effektivt kan reduseres ved å varme opp under betingelsene som er angitt ovenfor. Det kan konkluderes ut fra forsøkene ovenfor med at reduksjonene er mer effektive ved høye temperaturer og/eller over et lengre tidsrom og/eller ved høyere innhold av løsemidler. Ved en utførelsesform kan konsentrasjonen av det porcine parvovirus effektivt reduseres dersom viruset varmes opp med en passende temperatur og innhold av løsemidler over et tilstrekkelig tidsrom.
Resultatene som ble oppnådd for reduksjonen i konsentrasjonen av porcint parvovirus, er i motsetning til det som er blitt demonstrert for enzymer. En person med fagkunnskaper på området er følgelig stilt overfor utfordringen med å utforme en fremgangsmåte for å sterilisere pankreatin på en slik måte at et høyt aktivitetsnivå av de forskjellige fordøyelsesenzymene opprettholdes samtidig som konsentrasjonen av én eller flere biologiske forurensninger, særlig virus, reduseres til et akseptabelt nivå.
Av forsøkene ovenfor kan det ses at konsentrasjonen av porcint parvovirus i pankreatin under forsøksbetingelser reduseres, mens lipaseaktivitetsnivået forblir akseptabelt for anvendelsen i farmasøytiske sammensetninger. Disse forsøksbetingelsene kan oppsummeres på følgende måte:
Oppvarming i et tidsrom på opptil 48 timer ved en temperatur på minst 85 ºC ved et innhold av løsemidler som er lavere enn 9 vekt%.
Trinnene for regulering av innholdet av løsemidler og oppvarming kan skje ved hvilke som helst trykk som ikke er skadelig for pankreatinet som varmes opp.
Vanligvis utføres de beskrevne fremgangsmåter ved atmosfære-, redusert eller forhøyet trykk. Egnede trykk kan bestemmes empirisk av en person med fagkunnskaper på området. I et alternativ utføres fremgangsmåtene ved atmosfære- eller redusert trykk. I et annet alternativ utføres fremgangsmåte ved atmosfæretrykk. Ifølge et annet alternativ utføres fremgangsmåtene som er beskrevet her, under vakuum mens det steriliseres.
Likeledes kan, ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet her, oppvarming skje under hvilken som helst atmosfære som ikke er skadelig for pankreatinet som behandles. Vanligvis utføres fremgangsmåtene som er beskrevet her, i standardatmosfære. Ifølge ett alternativ utføres de beskrevne fremgangsmåter i en atmosfære med lavt oksygeninnhold, eller en inert atmosfære. Når en inert atmosfære anvendes, er atmosfæren fortrinnsvis sammensatt av nitrogen og en edelgass, slik som helium eller argon, mer foretrukket en edelgass med høy molekylvekt, og mest foretrukket argon. Det vil forstås at kombinasjonen av ett eller flere av trekkene som er beskrevet her, kan anvendes for ytterligere å minimalisere uønskede effekter av fremgangsmåtene som er beskrevet her, samtidig som passende effektivitet for fremgangsmåtene på den eller de biologiske forurensningene opprettholdes.
Innholdet av løsemidler i pankreatin kan reduseres ved hjelp av hvilken som helst av metodene og teknikkene som er kjent for fagfolk på området, ved å redusere løsemiddel fra et preparat av ett eller flere fordøyelsesenzymer uten å produsere et uakseptabelt nivå av skade på preparatet. Slike metoder omfatter fordampning, konsentrering, sentrifugekonsentrering, sintring, tilsetning av oppløst stoff, lyofilisering (med eller uten forutgående tilsetning av askorbat) og sprøytetørking.
En foretrukket metode for å redusere innholdet av løsemidler i pankreatin er konsentrering, som kan utføres ved hjelp av hvilken som helst av metodene og teknikkene som er kjent for de som har fagkunnskaper på området. Konsentrering kan oppnås enten ved hjelp av regulert oppvarming av preparatet og etterfølgende fordampning av det uønskede løsemiddel, eller ved fordampning via redusert trykk. Også en kombinasjon av disse to metodene under milde betingelser, fordampning ved lav temperatur under redusert trykk, kan anvendes for å oppnå det ønskede innhold av løsemidler. Uansett metoden som anvendes, vil det resulterende preparatet da ha det ønskede innhold av løsemidlene.
Fremgangsmåtene som er beskrevet her, kan utføres i hvilken som helst skala, ved laboratorieskala med preparater som har en masse fra 1 g til 1000 g; ved pilotskala med preparater som har en masse fra 1 kg til 50 kg, og en produksjonsskala med preparater som har masse fra minst 100 kg, fortrinnsvis fra 200 kg til 1500 kg.
Eksempler
De følgende eksempler er illustrerende.
Bestemmelse av enzymatisk aktivitet
Bestemmelsen av lipaseaktiviteten ble utført i henhold til en Solvay-testemetode som er basert på monografien vedrørende pulver fra bukspyttkjertel i F. Eur. (Pancreas Powder, European Farmacopoeia 5.0, 2179-2182; 01/2005:0350).
Bestemmelse av innhold av løsemidler
Innholdene av løsemidler relatert som vann som det er henvist til her, henviser til nivåer bestemt ved hjelp av den FDA-godkjente, modifiserte Karl Fischer-metode (Meyer og Boyd, Analytical Chem., 31:215-219, 1959; May, et al., J. Biol. Standardization, 10:249-259, 1982; Centers for Biologics Evaluation and Research, FDA, Docket nr. 89D-0140, 83-93; 1990. Kvantifisering av innholdene av andre løsemidler kan bestemmes ved hjelp av midler som er kjent på fagområdet, avhengig av hvilket løsemiddel som anvendes. Videre er egnede midler for bestemmelse av innhold av løsemiddel i pankreatinet under eller etter fremgangsmåten som er beskrevet her, som også er inkludert i den foreliggende beskrivelse, for eksempel termogravimetriske metoder (inkludert infrarød tørking og mikrobølgetørking), spektrometriske metoder (inkludert infrarød spektroskopi, mikrobølgespektroskopi og kjernemagnetisk resonans-spektroskopi), konduktometri, dekametri eller varmeovergang. Vanligvis er den foretrukne metode for bestemmelse av innhold av løsemidler i pankreatin en termogravimetrisk metode (f.eks. bestemmelse av "tap etter tørking"), ettersom denne metoden vil dekke alle væsker som kan være til stede i pankreatinet, omfattende for eksempel vann og enzymvennlige organiske løsemidler som isopropanol. Termogravimetriske metoder er særlig egnet for å måle innholdet av løsemidler på 9 til 3,5 vekt% i pankreatinet. Der hvor det skal bestemmes lavere innhold av løsemidler i pankreatinet, for eksempel innhold av løsemidler under 3,5 vekt%, mer typisk mindre enn 3 vekt%, enda mer typisk mindre enn 1,6 vekt%, vil andelen av vann som er til stede i innholdet av løsemidler i pankreatin vanligvis utligne andelen av det enzymvennlige organiske løsemiddel som er til stede i pankreatinet. Det kan derfor være fordelaktig å måle løsemiddelinnhold under 3,5 vekt%, mer typisk mindre enn 3 vekt%, enda mer typisk mindre enn 1,6 vekt% ved å anvende den mer følsomme Karl Fischer-metode eller en modifikasjon derav. For tekniske porsjonsstørrelser og kontinuerlig måling, er infrarød spektroskopisk bestemmelse av innhold av løsemiddel fordelaktig, særlig når innhold av løsemidler under 3,5 vekt%, mer typisk mindre enn 3 vekt%, enda mer typisk mindre enn 1,6 vekt% skal måles, for eksempel ved likevektstilstanden i oppvarmingsprosessen etter forvarming. Foretrukket er metoder med nær infrarød spektroskopibestemmelse (NIR) som er kjent for de som har fagkunnskaper på området. De infrarøde spektroskopiske metodene vil vanligvis måtte standardiseres mot en referansemetode som kan være Karl Fischervanntitreringsmetoden eller en modifikasjon derav. Av de grunner som er skissert ovenfor, er den mest foretrukne metode for å måle det totale innhold av løsemidler i pankreatin en kombinasjon av en termogravimetrisk metode (dvs. bestemmelse av tapet etter tørking i pankreatinet, særlig for et pankreatin med et høyere innhold av løsemidler) med en Karl Fischer-metode eller en modifikasjon derav (dvs. bestemmelse av det gjenværende vanninnhold i pankreatinet, særlig for et pankreatin med et lavere innhold av løsemidler).
Bestemmelse av reduksjon av porcint parvovirus
Virustitrene i de behandlede prøver ble bestemt ved hjelp av virusluttpunktstitrering og TCID50-verdien ble beregnet i henhold til Spearman-Kaerber-formelen som beskrevet i Bundesanzeiger nr. 84, 4. mai 1994. For å omgå ukompatibilitet mellom pankreatinet og detektor-Pk-13-cellene (porcin nyre), ble testmaterialet fortynnet med 3 log-titere (f.eks. 1:2000) før titrering i hvert tilfelle. Behandlingens evne til å deaktivere eller fjerne virus ble beskrevet ved hjelp av de logaritmiske reduksjonsfaktorene. For å bli i stand til å beregne funksjonene i virustitere uavhengig av obligatorisk reduksjon av infektivitet under inkubasjonsperioden, som i noe omfang kan resultere fra egenskapene til selve testmaterialet, ble det tatt "hold"-prøver. Den logaritmiske titer reduksjon (LTR) av prøvene ble beregnet som forskjellen mellom virus-titer log10-TCID50/ml i "hold"-prøven og sluttpunktsprøven i henhold til Eu-retningslinje III/8115/89-EN, vedlegg II (nå erstattet med CPMP/BWP/268/95).
Oppvarming
For laboratorieskala ble oppvarming utført i en tørkeovn (f.eks. fra firmaet Memmert, UL 400) eller rotasjonsfordamper (f.eks. fra firmaet Büchi, R-144) med et vannbad (f.eks. Büchi B-480). I pilotskalaen ble det brukt en vakuumtørker (firma:
Hosokawa, Vrieco-Nauta, volum 120 l). I produksjonsskalaen ble det brukt en vakuumtørker (firma: Hosokawa, Vrieco-Nauta, volum 4000 l).
Fremstilling av standardisert pankreatinpulver
50 kg til 1000 kg fuktig pankreatin (innledende innhold av løsemidler 40-50 %) ble tørket i en vakuumtørker med kontinuerlig omrøring. Temperaturen ble økt trinnvis fra 60 ºC til 95 ºC. Tørking ble så utført ved en temperatur på minst 70 ºC inntil et innhold av løsemidler mindre enn 3,5 % nås. For å oppnå pankreatinpulver prøver med innhold av løsemiddel på henholdsvis 6, 9 eller 12 vekt%, ble det tatt prøver ved passende tidligere tidspunkter under tørkeprosessen på en kjent måte.
a) Ytterligere trinn for fremstilling av standardisert pankreatinpulver i en laboratorieskala inkluderer:
Oppvarming ved den ønskede temperatur inntil et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 eller 3 vekt% ble nådd i overensstemmelse med startkravene til forsøkene beskrevet nedenfor (eksemplene 1 til 11 nedenfor).
For en alternativ fremstilling av standardisert pankreatinpulver med et innhold av løsemidler på henholdsvis 6, 9 eller 12 vekt%, kan en passende mengde av et løsemiddel, for eksempel vann, propan-2-og lignende eller blandinger derav, tilsettes til et pankreatin pulver med et innhold av løsemidler på 3,5 vekt%, og den tilveiebragte fuktede pankreatin-prøve kan homogeniseres etter behov slik at det oppnås en prøve med det ønskede innhold av løsemidler.
b) Ytterligere trinn for fremstilling av standardisert pankreatinpulver i en forprosjekt- og produksjonsskala omfatter:
Oppvarming ved den ønskede temperatur inntil et innhold av løsemidler på 1 vekt% og en produkttemperatur fra 80 ºC til 100 ºC ble nådd, i overensstemmelse med startkravene til forsøkene beskrevet nedenfor (eksemplene 1-11 nedenfor).
Ytterligere bearbeidelse av pankreatin for studier av porcint parvovirus:
I henhold til generelt aksepterte prinsipper innenfor de vitenskapelige og farmakologiske kretser, ble pankreatin tilsatt porcint parvovirus for å etablere prinsippbevis. Tilsetningen ble utført i henhold til retningslinjen CPMP/BWP/268/95.
Etter å ha utført standardtørkingen ifølge fremstillingsfremgangsmåten (se ovenfor) for pankreatin, ble pankreatin pulveret avkjølt og på nytt oppslemmet i vann (noe som resulterer i en 40 % suspensjon for å oppnå en homogen fordeling av det tilsatt virus i pankreatinpulveret). Pankreatinet ble så tilsatt en høykonsentrert porcin parvovirus konsentrasjon i cellekulturmedium ved et forhold på 9:1 (pankreatin suspensjon:virussuspensjon). Den resulterende suspensjon ble så lyofilisert og deretter varmet opp til en temperatur fra 80 ºC til 100 ºC inntil et innhold av løsemidler på henholdsvis 1 og 3 vekt% ble nådd, i overensstemmelse med startkravene for forsøkene beskrevet nedenfor (eksemplene 12-20 som nedenfor).
Eksempel 1:
48 kg standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 30 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 1 og figur 1.
Eksempel 2:
48 kg standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 85 ºC i et tidsrom på 30 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 1 og figur 1.
Eksempel 3:
48 kg standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 90 ºC i et tidsrom på 30 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 1 og figur 1.
Eksempel 4:
48 kg standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 95 ºC i et tidsrom på 30 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 1 og figur 1.
Eksempel 5:
48 kg standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 100 ºC i et tidsrom på 30 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 6, 12, 15, 18, 21 og 24 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 1 og figur 1.
Eksempel 6:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 3 % ble deretter varmet opp til 90 ºC i et tidsrom på 48 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 2, 4, 6, 8, 15, 24 og 48 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 2 og figur 2.
Eksempel 7:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 3 % ble deretter varmet opp til 95 ºC i et tidsrom på 48 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0, 2, 4, 6, 8, 15, 24 og 48 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 2 og figur 2.
Eksempel 8:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 3 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 3,0 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0,5, 1,0 og 3,0 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 3 og figur 3.
Eksempel 9:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 6 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 3,0 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0,5, 1,0 og 3,0 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 3 og figur 3.
Eksempel 10:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 9 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 3,0 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0,5, 1,0 og 3,0 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 3 og figur 3.
Eksempel 11:
1,5 g standardisert pankreatin med et innhold av løsemidler på 12 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 3,0 timer. Lipaseaktiviteten ble bestemt etter 0,5, 1,0 og 3,0 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabell 3 og figur 3.
Eksempel 12:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 80 ºC i et tidsrom på 30 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 4 og 5, samt i figur 4.
Eksempel 13:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 85 ºC i et tidsrom på 30 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 4, 4a og 5, samt i figur 4.
Eksempel 14:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 90 ºC i et tidsrom på 30 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 4 og 5, samt i figur 4.
Eksempel 15:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 95 ºC i et tidsrom på 30 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 4 og 5, samt i figur 4.
Eksempel 16:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 100 ºC i et tidsrom på 30 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 6, 12, 15, 18, 21, 24 og 30 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 4 og 5, samt i figur 4.
Eksempel 17:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 90 ºC i et tidsrom på 12 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 3, 6 og 12 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 6 og 7, samt i figur 5.
Eksempel 18:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 3 % ble deretter varmet opp til 90 ºC i et tidsrom på 12 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 3, 6 og 12 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 6 og 7, samt i figur 5.
Eksempel 19:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 1 % ble deretter varmet opp til 95 ºC i et tidsrom på 12 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 3, 6 og 12 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 6 og 7, samt i figur 5.
Eksempel 20:
1,5 g porcint parvovirus tilsatt pankreatin med et innhold av løsemidler på 3 % ble deretter varmet opp til 95 ºC i et tidsrom på 12 timer. Viruskonsentrasjonen ble bestemt etter 3, 6 og 12 timer. Resultatene av dette forsøket er vist i tabellene 6 og 7, samt i figur 5.
Eksempel 21 – Farmasøytisk sammensetning som omfatter pankreatin:
En sammensetning som omfatter pankreatinet oppnådd ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet her, fås på følgende måte: 10 kg pankreatin oppnådd ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 2 blandes med 2,5 kg etylenglykol 4000 og 1,5 kg propan-2-ol, hvorved man får en blanding som så kan ekstruderes på kjent måte i en ekstruderingspresse. Pankreatinmikropelletes fremstilles som beskrevet i EP 0 583 726, og kan videre emballeres i kapsler eller porsjonspakninger.
Eksempel 22 – Pankreatin-mikropellets belagt med et magesyreresistent belegg Pankreatin-mikropelletskjernene oppnådd ved hjelp av eksempel 21 kan forsynes med et magesyreresistent belegg. Pankreatin-mikropelletskjernene kan for eksempel belegges med magesaftresistente, filmdannende midler slik som f. eks. hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (=HPMCAS), hydroksypropylmetylcelluloseftalat (=HPMCP), celluloseacetatftalat (=CAP) eller polyvinylacetatftalat (=PVAP). Kopolymerer kjent som filmdannende midler, slik som for eksempel metakrylsyre/metylmetakrylat-kopolymerer eller metakrylsyre/etylakrylat-kopolymerer, kan også brukes. De filmdannende midler kan tilføres pankreatin-mikropelletskjernene ved å anvende forskjellige filmbelegningsapparater, f. eks. bestrykningsmaskiner, i de vanlige bruksformene, f. eks. som organiske løsninger eller organiske eller vandige dispersjoner, eventuelt med tilsetning av en vanlig mykner. De resulterende magesyreresistente, filmbelagte pankreatin-mikropellets kjennetegnes ved en høy romvekt, for eksempel i området fra 0,6 g/ml til 0,85 g/ml, noe som gjør det mulig å øke fyllvekten pr. kapsel, og således innholdet av den aktive forbindelse i hver kapsel. Ytterligere forsøksdetaljer vedrørende fremgangsmåten for fremstilling av de magesyre-resistente, filmbelagte pankreatin-mikropellets er beskrevet i EP 0 583 726.
Anvendelse av individuelle tallverdier er angitt som løse overslag som om verdien var innledet med ordet "ca." eller "omtrent". Likeledes er tallverdiene i de forskjellige områdene som er spesifisert i denne søknad, med mindre noe annet er uttrykkelig angitt, angitt som løse overslag som om minimums- og maksimumsverdiene i de angitte områder begge var innledet med ordet "ca." eller "omtrentlig". På denne måte kan variasjoner over og under de angitte områder brukes til å oppnå de vesentlig samme resultatene som verdier innenfor områdene. Slik de er brukt her skal uttrykkene "ca." og "omtrentlig", når det henvises til en tallverdi, ha sine enkle og vanlige betydninger for en person med vanlige fagkunnskaper på området som den bestemte gjenstand er nærmest beslektet til, eller den teknikken som er relevant for det aktuelle området eller element. Mengden av utvidelse fra den nøyaktige tallmessige områdegrense avhenger av mange faktorer. Noen av faktorene som kan bli vurdert omfatter kritikaliteten til elementet og/eller effekten som en bestemt variasjonsmengde vil ha på utførelsen av den krevde gjenstand, samt andre vurderinger som er kjent for de som har fagkunnskaper på området. Slik de er bruk her er anvendelsene av forskjellige verdier for signifikante siffer for forskjellige tallverdier ikke ment å begrense hvordan bruk av ordene "ca." eller "omtrentlig" vil tjene til å utvide en bestemt tallverdi. Generelt utvider således "ca." eller "omtrentlig" tallverdien. Beskrivelsen av området er også ment som et kontinuerlig område, inkludert enhver verdi mellom minimums- og maksimumsverdiene pluss utvidelsen av området som man får ved bruk av uttrykket "ca." eller "omtrentlig".
Angivelse av områder for verdier er således her kun ment å tjene som en forenklet måte å henvise individuelt til hver enkelt verdi som faller innenfor området, med mindre annet er angitt her, og hver separat verdi er inkorporert i beskrivelsen som om den ble angitt individuelt her.
Anvendelsen av den ubestemte artikkel og den bestemte formen, og lignende henvisninger i sammenheng med denne beskrivelsen (spesielt i sammenheng med de etterfølgende krav), skal oppfattes som å dekke både entall og flertall, med mindre annet er angitt her eller på annen måte klart står i strid med sammenhengen. Bruken av hvilket som helst av og alle eksemplene, eller eksempelvis språk (f.eks. slik som foretrukket, fortrinnsvis) som er tilveiebrakt her, er kun ment ytterligere å illustrere innholdet i beskrivelsen, og innebærer ikke en begrensning på omfanget av kravene. Ikke noe språkbruk i beskrivelsen skal oppfattes å angi noe ikke-prøvd element som av vesentlig betydning for utøvelsen av den krevde oppfinnelse.
Claims (10)
1. Pankreatin som er redusert i virus-forurensninger, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter trinnene:
(a) forvarming av en dispergert form av pankreatin som inneholder ett eller flere løsemidler, til en temperatur fra 85 ºC til 100 ºC, og
(b) fortsettelse av oppvarming av den dispergerte form av pankreatin ved en temperatur som er fra 85 ºC til 100 ºC, i et tidsrom på opptil 18 timer til 30 timer, og oppnåelse av et totalt innhold av løsemidler i den dispergerte form av pankreatin som er lik eller lavere enn 3,5 vekt% på ethvert punkt under fremgangsmåtetrinn (b),
hvor den dispergerte formen av pankreatin er valgt fra pulvere, pellets, mikropellets, mikrokuler, granuler og granulater,
hvor titer-nivået til en eventuell virusforurensning som er til stede i det dispergerte pankreatinet etter oppvarming er minst 1000 ganger lavere enn titer-nivået til virusforurensningen som er til stede i det dispergerte pankreatin før oppvarming, og hvor pankreatin-lipaseaktiviteten etter oppvarming er minst 50 % av lipaseaktiviteten før oppvarming.
2. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det oppnådde innhold av løsemidler i fremgangsmåtetrinn (b) er fra 0,1 til 3,5 vekt%.
3. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor temperaturen i fremgangsmåtetrinn (a) og temperaturen i fremgangsmåtetrinn (b) er den samme, eller forskjellig, og er fra 85 ºC til 100 ºC.
4. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor oppvarming utføres kontinuerlig.
5. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor oppvarming utføres diskontinuerlig.
6. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor titer-nivået til en eventuell virusforurensning som er til stede i det dispergerte pankreatinet etter oppvarming er minst 10000 ganger lavere enn titernivået til virusforurensningen som er til stede i det dispergerte pankreatin før
oppvarming.
7. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor det oppnådde innhold av løsemidler i den dispergerte formen av pankreatin under oppvarming bestemmes ved hjelp av en Karl Fischervanntitreringsmetode, eller en infrarød spektroskopisk metode standardisert mot en Karl Fischer-vanntitreringsmetode.
8. Pankreatin, oppnåelig ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor den dispergerte formen av pankreatin er et pulver.
9. Farmasøytisk sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en farmakologisk effektiv mengde av et pankreatin ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
10. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 9 hvor sammensetningen er i form av en kapsel eller en porsjonspakning.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70381305P | 2005-07-29 | 2005-07-29 | |
| EP05016533 | 2005-07-29 | ||
| PCT/EP2006/064717 WO2007014896A1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20171131A1 NO20171131A1 (no) | 2008-04-28 |
| NO342419B1 true NO342419B1 (no) | 2018-05-22 |
Family
ID=35457614
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20081087A NO340996B1 (no) | 2005-07-29 | 2008-02-29 | Fremgangsmåter for fremstilling av pankreatin som er redusert i virus-forurensninger |
| NO20171131A NO342419B1 (no) | 2005-07-29 | 2017-07-07 | Pankreatin som er redusert i virus-forurensninger, og farmasøytisk sammensetning derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20081087A NO340996B1 (no) | 2005-07-29 | 2008-02-29 | Fremgangsmåter for fremstilling av pankreatin som er redusert i virus-forurensninger |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070148151A1 (no) |
| EP (2) | EP2278002B1 (no) |
| JP (1) | JP5140586B2 (no) |
| KR (1) | KR101555058B1 (no) |
| CN (1) | CN101233229B (no) |
| AU (1) | AU2006274835B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0614914A2 (no) |
| CA (1) | CA2616943C (no) |
| ES (2) | ES2635308T3 (no) |
| HK (1) | HK1120288A1 (no) |
| HU (2) | HUE031042T2 (no) |
| IL (1) | IL189103A (no) |
| MX (1) | MX2008000850A (no) |
| NO (2) | NO340996B1 (no) |
| PL (2) | PL2278002T3 (no) |
| RU (1) | RU2413532C2 (no) |
| UA (1) | UA93384C2 (no) |
| WO (1) | WO2007014896A1 (no) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632429B1 (en) * | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| US20070053895A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| US8100844B2 (en) * | 2002-04-25 | 2012-01-24 | Ultraflex Systems, Inc. | Ambulating ankle and knee joints with bidirectional dampening and assistance using elastomeric restraint |
| CA2560613C (en) | 2004-03-22 | 2015-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
| US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
| WO2007014896A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| CA2677989C (en) | 2007-02-20 | 2018-04-24 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Stable digestive enzyme compositions |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| WO2009063065A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US10087493B2 (en) * | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| US8658163B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| US9320780B2 (en) * | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| US20090324730A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome |
| PL2318035T3 (pl) * | 2008-07-01 | 2019-10-31 | Curemark Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego |
| US10776453B2 (en) * | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| EP2165717A1 (de) | 2008-08-27 | 2010-03-24 | Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG | Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| DE202008014562U1 (de) | 2008-11-03 | 2009-02-26 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pankreatin |
| ES2385958T3 (es) | 2008-11-03 | 2012-08-06 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co.Kg | Procedimiento para reducir la carga viral y microbiana de pancreatina |
| CN105031628B (zh) | 2009-01-06 | 2020-10-02 | 加尔纳根有限责任公司 | 治疗或预防大肠杆菌导致的经口感染的组合物和方法 |
| KR20170005192A (ko) | 2009-01-06 | 2017-01-11 | 큐어론 엘엘씨 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법 |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| US8784884B2 (en) | 2009-09-17 | 2014-07-22 | Stephen Perrett | Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency |
| WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| CN102884181A (zh) * | 2010-03-19 | 2013-01-16 | 加拿大阿普塔利斯制药公司 | 用于药用胰腺酶制剂中的病毒灭活的β-丙内酯 |
| MX348118B (es) | 2010-10-01 | 2017-05-26 | Aptalis Pharma Ltd | Formulaciones de pancrelipasa con recubrimiento enterico de baja potencia. |
| AU2012245287B2 (en) | 2011-04-21 | 2017-04-13 | Curemark, Llc | Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP2987499B1 (en) | 2011-08-08 | 2019-05-08 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes |
| JP5814094B2 (ja) * | 2011-11-30 | 2015-11-17 | ふたみ青果株式会社 | 遠赤外線ヒーターによる凍結乾燥方法とその装置 |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| US10184121B2 (en) | 2013-06-28 | 2019-01-22 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| RU2679832C2 (ru) | 2013-08-09 | 2019-02-13 | Аллерган Фармасьютикалз Интернэйшнл Лимитед | Композиция пищеварительных ферментов, подходящая для энтерального введения |
| ES2834483T3 (es) | 2013-11-05 | 2021-06-17 | Allergan Pharmaceuticals Int Ltd | Composiciones farmacéuticas de pancreatina de alta potencia |
| EP3215181A1 (en) * | 2014-11-05 | 2017-09-13 | Abbott Laboratories GmbH | Processes for producing compositions with improved safety profile comprising pancreatin and compositions suitable for pharmaceutical use |
| WO2016187455A1 (en) | 2015-05-19 | 2016-11-24 | Scientific Protein Laboratories, Llc | Method for reducing or inactivating viral and microbial content in the processes for the manufacture of pancreatin |
| DE102015119006A1 (de) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Reduzierung der Belastung von Pankreatin mit Mikroorganismen |
| PT3436055T (pt) | 2016-03-28 | 2024-01-29 | Abbott Laboratories Gmbh | Composições enzimáticas com uma reduzida contaminação viral e microbiana |
| US11278603B2 (en) | 2016-03-28 | 2022-03-22 | Abbvie Inc. | Enzyme compositions with reduced viral and microbial contamination |
| KR101813920B1 (ko) * | 2016-07-06 | 2018-01-04 | 넨시스(주) | 판크레아틴의 살균방법 및 이를 이용한 판크레아틴 제조방법 |
| WO2019067743A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Abbvie Inc. | ENZYME COMPOSITIONS HAVING MICROBIAL CONTAMINATION AND REDUCED VIRAL |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956483A (en) * | 1968-10-24 | 1976-05-11 | Wilson Pharmaceutical & Chemical Corporation | Preparing pancreatin |
Family Cites Families (180)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2189948A (en) | 1938-10-31 | 1940-02-13 | Griffith Laboratories | Sterilization of pancreatin |
| US2503313A (en) | 1947-04-14 | 1950-04-11 | Levin Ezra | Production of dried, defatted enzymatic material |
| US3324002A (en) * | 1962-09-17 | 1967-06-06 | Armour Pharma | Anti-inflammatory preparations containing proteolytic enzymes and adrenal glucocorticoids |
| US3803305A (en) * | 1962-12-28 | 1974-04-09 | Rolland A Lab | Process for obtaining extracts from pancreas |
| DE2035739A1 (en) | 1970-07-18 | 1972-01-27 | Röhm FmbH, 6100 Darmstadt | Oral enzyme prepsn - consisting of granulate with gastric juices-resistant coating in tablet or capsule form |
| US3991180A (en) * | 1972-03-06 | 1976-11-09 | Rohm And Haas Company | Stabilization of internally administered pancreatic lipase |
| FR2183546B1 (no) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| JPS4936886A (no) * | 1972-08-15 | 1974-04-05 | ||
| JPS5543723B2 (no) | 1972-08-24 | 1980-11-07 | ||
| DE2410241A1 (de) | 1974-03-04 | 1975-09-18 | Christian Brunnengraeber Chem | Granulataehnliche darreichungsform fuer arzneimittel |
| DE2512746C3 (de) | 1975-03-22 | 1980-04-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin |
| US3986927A (en) * | 1975-04-28 | 1976-10-19 | Armour Pharmaceutical Company | Process for the purification and sterilization of acidophilic biologicals by extreme acidification at cold temperatures |
| GB1509866A (en) | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| GB1590432A (en) * | 1976-07-07 | 1981-06-03 | Novo Industri As | Process for the production of an enzyme granulate and the enzyme granuate thus produced |
| GB1603640A (en) | 1977-07-20 | 1981-11-25 | Gist Brocades Nv | Enzyme particles |
| JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| US4259440A (en) | 1979-05-21 | 1981-03-31 | Miles Laboratories, Inc. | Hydrolysis and assay of triglycerides |
| DE2923279B1 (de) * | 1979-06-08 | 1980-11-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets |
| JPS5855125B2 (ja) | 1980-03-10 | 1983-12-08 | 信越化学工業株式会社 | 固形薬剤用腸溶性コ−テイング剤組成物 |
| JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
| US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
| US4456590B2 (en) | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
| JPS58148814A (ja) | 1982-03-01 | 1983-09-05 | Fujimoto Seiyaku Kk | 消化酵素軟カプセル剤 |
| JPS58179492A (ja) | 1982-04-12 | 1983-10-20 | Dainichi Seika Kogyo Kk | 洗剤用酵素粒剤およびその製造方法 |
| EP0115023B1 (de) | 1982-12-30 | 1988-07-27 | Nordmark Arzneimittel GmbH | Verfahren zur Gewinnung von Pankreatin |
| US4447412A (en) * | 1983-02-01 | 1984-05-08 | Bilton Gerald L | Enzyme-containing digestive aid compostions |
| JPS59169491A (ja) | 1983-03-15 | 1984-09-25 | Duskin Franchise Co Ltd | 酵素の安定化法 |
| IE55711B1 (en) | 1983-10-24 | 1990-12-19 | Bausch & Lomb | Improved method for enzymatic cleaning and disinfecting contact lenses |
| US4490361A (en) * | 1983-12-02 | 1984-12-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
| JPS61162185A (ja) | 1985-01-09 | 1986-07-22 | Nagase Seikagaku Kogyo Kk | 顆粒状酵素製剤の製造方法 |
| US4689297A (en) * | 1985-03-05 | 1987-08-25 | Miles Laboratories, Inc. | Dust free particulate enzyme formulation |
| US4707287A (en) | 1985-06-28 | 1987-11-17 | The Procter & Gamble Company | Dry bleach stable enzyme composition |
| JPH0622461B2 (ja) | 1985-07-31 | 1994-03-30 | キユーピー株式会社 | 水中油型乳化食品の製造方法 |
| US4775536A (en) * | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| DK122686D0 (da) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Novo Industri As | Fremstilling af proteiner |
| US5874558A (en) * | 1986-03-17 | 1999-02-23 | Novo Nordisk | Nucleic acid encoding a recombinant humicola sp. lipase |
| US5766912A (en) * | 1986-03-17 | 1998-06-16 | Novo Nordisk A/S | Humicola lipase produced in aspergillus |
| US5536661A (en) * | 1987-03-10 | 1996-07-16 | Novo Nordisk A/S | Process for the production of protein products in aspergillus |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPS63503390A (ja) | 1986-05-21 | 1988-12-08 | ノボ インダストリ アクテイ−ゼルスカブ | 被覆された洗剤用酵素製品 |
| DE3642853A1 (de) | 1986-12-16 | 1988-06-23 | Ulrich Von Dr Ing Pidoll | Arzneimittel |
| DK435587D0 (da) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et enzymholdigt granulat |
| DK435687D0 (da) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Novo Industri As | Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| EP0305216B1 (en) | 1987-08-28 | 1995-08-02 | Novo Nordisk A/S | Recombinant Humicola lipase and process for the production of recombinant humicola lipases |
| US5068110A (en) * | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
| IL88961A (en) | 1988-01-29 | 1992-07-15 | Basf Ag | Stable mixtures containing oxidation-sensitive compounds |
| WO1989008694A1 (en) | 1988-03-14 | 1989-09-21 | Novo-Nordisk A/S | Granulate detergent enzyme product, method for production thereof, use thereof, and detergent containing such product |
| DK78189D0 (da) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Novo Industri As | Enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK78089D0 (da) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Novo Industri As | Detergentholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| US5219572A (en) * | 1989-03-17 | 1993-06-15 | Pitman-Moore, Inc. | Controlled release delivery device for macromolecular proteins |
| ES2087156T3 (es) * | 1989-06-15 | 1996-07-16 | Rorer Int Overseas | Metodos para la inactivacion de virus en composiciones farmaceuticas contaminadas por virus. |
| GB8915658D0 (en) | 1989-07-07 | 1989-08-23 | Unilever Plc | Enzymes,their production and use |
| US5658871A (en) * | 1989-07-07 | 1997-08-19 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Microbial lipase muteins and detergent compositions comprising same |
| WO1991006638A1 (en) | 1989-10-31 | 1991-05-16 | Genencor International, Inc. | Dust-free coated enzyme formulation |
| CA2030581C (en) | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
| WO1991016060A1 (en) | 1990-04-16 | 1991-10-31 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US6187572B1 (en) * | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| JP3110437B2 (ja) | 1990-05-17 | 2000-11-20 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 流行性非ａ非ｂ型肝炎ウイルス抗原ペプチドおよびこれをコードする核酸断片 |
| DK173590D0 (da) | 1990-06-06 | 1990-07-19 | Novo Nordisk As | Rekombinante terapeutiske lipaser |
| US5801022A (en) * | 1990-08-03 | 1998-09-01 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of producing a product with crosslinked crystals of thermolysin |
| SG70966A1 (en) | 1990-08-03 | 2000-03-21 | Vertex Pharma | Use of crosslinked crystals as a novel form of enzyme immobilization |
| US5618710A (en) * | 1990-08-03 | 1997-04-08 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Crosslinked enzyme crystals |
| US5869438A (en) * | 1990-09-13 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Lipase variants |
| JP3055799B2 (ja) | 1990-11-21 | 2000-06-26 | 塩野義製薬株式会社 | パンクレアチン含有組成物 |
| US5254283A (en) | 1991-01-17 | 1993-10-19 | Genencor International, Inc. | Isophthalic polymer coated particles |
| EP1092352A3 (en) * | 1991-01-24 | 2003-08-27 | Martek Corporation | Microbial oil mixtures and uses thereof |
| DK13491D0 (da) | 1991-01-25 | 1991-01-25 | Novo Nordisk As | Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform |
| DE4203315A1 (de) | 1991-02-14 | 1992-08-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur gewinnung von pankreatin |
| ATE175117T1 (de) * | 1991-07-01 | 1999-01-15 | Basf Ag | Verwendung von lipasen zur herstellung von arzneimitteln |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5324649A (en) * | 1991-10-07 | 1994-06-28 | Genencor International, Inc. | Enzyme-containing granules coated with hydrolyzed polyvinyl alcohol or copolymer thereof |
| DK0610321T3 (da) | 1991-10-07 | 2002-04-08 | Genencor Int | Granule indeholdende coatet enzym |
| US5879920A (en) * | 1991-10-07 | 1999-03-09 | Genencor International, Inc. | Coated enzyme-containing granule |
| WO1993007260A1 (en) | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Genencor International, Inc. | Process for dust-free enzyme manufacture |
| DE4200002A1 (de) | 1992-01-02 | 1993-07-08 | Rudolf V Dipl Chem Dr Noronha | Reinigungstablette fuer die zahnprothesen |
| US5686238A (en) | 1992-02-10 | 1997-11-11 | Baxter International Inc. | Method and device for testing blood units for viral contamination |
| ES2188593T3 (es) | 1992-03-24 | 2003-07-01 | United Cancer Res Inst | Vacuna que contiene un virus vivo. |
| US5260074A (en) * | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
| US5302400A (en) * | 1992-06-22 | 1994-04-12 | Digestive Care Inc. | Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids |
| DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
| EP0671929A4 (en) | 1992-10-16 | 1996-09-25 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS. |
| JP3264027B2 (ja) * | 1993-02-24 | 2002-03-11 | ソニー株式会社 | 放電セル及びその製造方法 |
| DK39693D0 (da) | 1993-04-02 | 1993-04-02 | Novo Nordisk As | Enzym |
| DE4322229A1 (de) | 1993-07-05 | 1995-01-12 | Cognis Bio Umwelt | Umhüllte Enzymzubereitung für Wasch- und Reinigungsmittel |
| CA2168870A1 (en) | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Anthony Vincent Rawlings | Skin care method and composition |
| US6054136A (en) * | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| FR2710535B1 (fr) | 1993-09-30 | 1995-11-24 | Gattefosse Ets Sa | Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion. |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| DE4344215A1 (de) | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Cognis Bio Umwelt | Silberkorrosionsschutzmittelhaltige Enzymzubereitung |
| US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
| JP2917799B2 (ja) * | 1994-03-11 | 1999-07-12 | 田辺製薬株式会社 | 消化管内適所放出型製剤 |
| DE4422198C2 (de) | 1994-06-24 | 1997-08-28 | Audi Ag | Verfahren zum Steuern der elektrischen Beheizung eines Katalysators |
| JP3355593B2 (ja) * | 1994-08-19 | 2002-12-09 | 信越化学工業株式会社 | 固形腸溶製剤の製造方法 |
| WO1996016151A1 (en) | 1994-11-18 | 1996-05-30 | Genencor International, Inc. | Coated enzyme granules |
| JPH08143457A (ja) | 1994-11-21 | 1996-06-04 | Microbial Chem Res Found | 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 |
| US5851975A (en) | 1995-05-29 | 1998-12-22 | Kao Corporation | Enzyme-containing granulated substance and preparation process thereof |
| CA2222682A1 (en) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Medzyme N.V. | Composition to improve digestibility and utilisation of nutrients |
| JPH09125096A (ja) | 1995-10-30 | 1997-05-13 | Koei Sangyo:Kk | 液状天然油脂洗剤 |
| WO1997023605A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Helix Biotechnology Ltd. | Thermostable proteolytic enzyme from thermoactinomyces thalpophilus thm1 |
| CN1135265C (zh) | 1996-04-12 | 2004-01-21 | 诺沃奇梅兹有限公司 | 含酶颗粒及其生产方法 |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| DE69737828T2 (de) * | 1996-04-29 | 2008-03-06 | Novozymes A/S | Flüssige, nichtwässrige enzyme enthaltende zusammensetzungen |
| US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
| US5750104A (en) * | 1996-05-29 | 1998-05-12 | Digestive Care Inc. | High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith |
| GB9613858D0 (en) | 1996-07-02 | 1996-09-04 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparations |
| DE19724845A1 (de) | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Solvay Pharm Gmbh | Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen |
| GB9624927D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Gels and their use |
| CA2198317C (en) | 1997-02-24 | 2003-01-07 | Mouhsine El Abboudi | Method for preparing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof |
| US6140475A (en) | 1997-04-11 | 2000-10-31 | Altus Biologics Inc. | Controlled dissolution crosslinked protein crystals |
| AUPO693397A0 (en) | 1997-05-22 | 1997-06-12 | Betatene Limited | Carotenoid formulation |
| NZ330940A (en) | 1997-07-24 | 2000-02-28 | F | Production of consensus phytases from fungal origin using computer programmes |
| ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| JP3611456B2 (ja) * | 1997-09-30 | 2005-01-19 | 日研化学株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤 |
| KR100387245B1 (ko) | 1997-10-17 | 2003-08-19 | 일양약품주식회사 | 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립 |
| PL344534A1 (en) | 1997-11-28 | 2001-11-05 | Innogenetics Nv | Synthetic peptides containing citrulline recognized by rheumatoid arthritis sera as tools for diagnosis and treatment |
| KR19990072826A (ko) | 1998-02-26 | 1999-09-27 | 우재영 | 판크레아틴장용코팅과립의제조방법 |
| US20030021844A1 (en) | 1998-03-04 | 2003-01-30 | Philippe Barthelemy | Immediate-release oral pellet comprising polyglycolysed glycerides, and manufacturing process |
| FR2775597B1 (fr) | 1998-03-04 | 2001-04-20 | Gattefosse Ets Sa | Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication |
| BR9908692A (pt) * | 1998-03-09 | 2001-12-04 | Ista Pharmaceuticals Inc | Uso de agentes de enrijecimento corneal emortocerotologia enzimática |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| DE29824797U1 (de) | 1998-05-22 | 2002-08-22 | Bristol Myers Squibb Co | Magensaftresistent überzogene Arzneimittel |
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| ATE255158T1 (de) | 1998-06-30 | 2003-12-15 | Novozymes As | Neues, verbessertes, enzym enthaltendes granulat |
| US6268329B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-07-31 | Nouozymes A/S | Enzyme containing granule |
| DE19848849A1 (de) | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz |
| DE19856415C2 (de) | 1998-12-08 | 2001-06-07 | Thomas Fenner | Verfahren zur Reinigung bzw. Isolierung viraler Nukleinsäuren |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US20030104048A1 (en) * | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| RU2268065C2 (ru) | 1999-03-17 | 2006-01-20 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Лекарственное средство, предназначенное для лечения диабета |
| US6767729B1 (en) * | 1999-05-27 | 2004-07-27 | Amano Enzyme Inc. | Enzyme liquor and process for producing the same enzyme preparation protease preparations and protease-producing bacterium |
| JP4790957B2 (ja) | 1999-10-01 | 2011-10-12 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | 酵素粒質物 |
| JP4731777B2 (ja) | 1999-10-12 | 2011-07-27 | マルホ株式会社 | 経口医薬組成物 |
| ATE275402T1 (de) * | 1999-11-01 | 2004-09-15 | John Rhodes | Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE60114766T2 (de) * | 1999-12-30 | 2006-07-27 | Kemin Industries, Inc. | Verfahren zur Verbesserung der Aktivität von Enzymen |
| MX261332B (es) | 2000-02-08 | 2008-10-14 | Hoffmann La Roche | Uso de proteasas estables en acido para alimento de animales. |
| US20010046493A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-11-29 | Alex Margolin | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
| KR20010100194A (ko) | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US20020146451A1 (en) * | 2000-07-15 | 2002-10-10 | Sharma Virender K. | Method for the administration of acid-labile drugs |
| CN1336434A (zh) * | 2000-08-01 | 2002-02-20 | 上海惠海生化制品厂 | 胰激肽原酶的制备及其亲和层析纯化方法 |
| CN1452657A (zh) | 2000-09-08 | 2003-10-29 | 诺和酶股份有限公司 | 润滑颗粒 |
| JP2004510424A (ja) | 2000-10-02 | 2004-04-08 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | 活性物質を含有するコートされた粒子 |
| CA2427537A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Cilian Ag | Use of enzymes obtained from ciliates as medicaments for promoting digestion |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| AR032392A1 (es) | 2001-01-19 | 2003-11-05 | Solvay Pharm Gmbh | Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado. |
| US6692771B2 (en) * | 2001-02-23 | 2004-02-17 | Cima Labs Inc. | Emulsions as solid dosage forms for oral administration |
| US6676933B2 (en) * | 2001-05-23 | 2004-01-13 | Osmotica Corp. | Pharmaceutical composition containing mosapride and pancreatin |
| ATE346590T1 (de) | 2001-07-26 | 2006-12-15 | Ethypharm Sa | Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate |
| FR2827770B1 (fr) * | 2001-07-27 | 2005-08-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal |
| US6749851B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes |
| US6783968B2 (en) * | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of glycosidases |
| US20030191093A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-10-09 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| WO2003055967A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Novozymes A/S | Salt coatings |
| US20040009953A1 (en) * | 2002-01-10 | 2004-01-15 | Comper Wayne D. | Antimicrobial charged polymers that exhibit resistance to lysosomal degradation during kidney filtration and renal passage, compositions and method of use thereof |
| EP1490485B1 (en) | 2002-03-27 | 2015-03-04 | Novozymes A/S | Granules with filamentous coatings |
| GB0216002D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Nat Blood Authority | Process and composition |
| US20040161423A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-08-19 | Sanjeev Kumar (Mendiratta) | Polymer modified anti-angiogenic serpins |
| US20060234340A1 (en) | 2003-02-06 | 2006-10-19 | Novozymes A/S | Human heavy chain antibody expression in flamentous fungi |
| US20040213847A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Matharu Amol Singh | Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors |
| AU2004260961B2 (en) * | 2003-07-29 | 2010-05-20 | Abbott Laboratories Gmbh | Analytical method for pancreatin and comparable compositions |
| WO2005070962A1 (en) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Novozymes A/S | Production of a monoclonal antibody in a heterokaryon fungus or in a fungal host cell |
| CA2560613C (en) | 2004-03-22 | 2015-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
| EP1739070B1 (en) | 2004-04-23 | 2013-12-04 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Magnesium compound, catalyst for olefin polymerization and method for producing olefin polymer |
| ITMI20040891A1 (it) | 2004-05-04 | 2004-08-04 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Nuovo metodo per la partizione ed inattivazione di contaminanti virali e prionici |
| US7718169B2 (en) | 2004-10-14 | 2010-05-18 | Cystic Fibrosis Foundations Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating pancreatic insufficiency |
| RU2007149045A (ru) | 2005-06-24 | 2009-07-10 | Новозимс А/С (Dk) | Липазы для фармацевтического применения |
| WO2007014896A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
| US7951384B2 (en) | 2005-08-05 | 2011-05-31 | University Of Massachusetts | Virus-like particles as vaccines for paramyxovirus |
| WO2007020260A2 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| SI1931316T2 (sl) | 2005-08-15 | 2017-05-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| CA2653127C (en) | 2006-05-22 | 2015-09-15 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| EP2455462B1 (en) | 2006-12-21 | 2016-03-16 | Novozymes A/S | Lipase variants for pharmaceutical use |
| CA2677989C (en) | 2007-02-20 | 2018-04-24 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Stable digestive enzyme compositions |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US10087493B2 (en) * | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
-
2006
- 2006-07-27 WO PCT/EP2006/064717 patent/WO2007014896A1/en active Application Filing
- 2006-07-27 CA CA2616943A patent/CA2616943C/en active Active
- 2006-07-27 US US11/460,330 patent/US20070148151A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-27 AU AU2006274835A patent/AU2006274835B2/en active Active
- 2006-07-27 EP EP10178590.5A patent/EP2278002B1/en not_active Revoked
- 2006-07-27 ES ES10178590.5T patent/ES2635308T3/es active Active
- 2006-07-27 KR KR1020087004969A patent/KR101555058B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-27 JP JP2008523364A patent/JP5140586B2/ja active Active
- 2006-07-27 HU HUE06778012A patent/HUE031042T2/en unknown
- 2006-07-27 CN CN2006800277018A patent/CN101233229B/zh active Active
- 2006-07-27 BR BRPI0614914-6A patent/BRPI0614914A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-27 RU RU2008107261/15A patent/RU2413532C2/ru active
- 2006-07-27 ES ES06778012.2T patent/ES2597381T3/es active Active
- 2006-07-27 EP EP06778012.2A patent/EP1913138B1/en not_active Revoked
- 2006-07-27 MX MX2008000850A patent/MX2008000850A/es active IP Right Grant
- 2006-07-27 UA UAA200802536A patent/UA93384C2/ru unknown
- 2006-07-27 PL PL10178590T patent/PL2278002T3/pl unknown
- 2006-07-27 HU HUE10178590A patent/HUE034739T2/en unknown
- 2006-07-27 PL PL06778012T patent/PL1913138T3/pl unknown
-
2008
- 2008-01-29 IL IL189103A patent/IL189103A/en active IP Right Grant
- 2008-02-29 NO NO20081087A patent/NO340996B1/no unknown
- 2008-09-30 HK HK08110876.0A patent/HK1120288A1/xx unknown
-
2016
- 2016-07-20 US US15/214,973 patent/US10704037B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-07 NO NO20171131A patent/NO342419B1/no unknown
-
2020
- 2020-06-04 US US16/893,036 patent/US20200299669A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956483A (en) * | 1968-10-24 | 1976-05-11 | Wilson Pharmaceutical & Chemical Corporation | Preparing pancreatin |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRAUNIGER et al; Further studies on thermal resistance of bovine parvovirus against moist and dry heat; International journal of hygiene and environmental health, vol. 203, nr. 1, 2000 s. 71-75, ISSN 1438-4639., Dated: 01.01.0001 * |
| SAVAGE et al; Determination of adequate moisture content for efficient dry-heat viral inactivation in lyophilized factor VIII by loss on drying and by near infrared spectroscopy; Biologicals: Journal of the International Association of biological standardization, vol. 26, nr. 2, 1998, s. 119 – 124, ISSN 1045-1056., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO342419B1 (no) | Pankreatin som er redusert i virus-forurensninger, og farmasøytisk sammensetning derav | |
| ES2385958T3 (es) | Procedimiento para reducir la carga viral y microbiana de pancreatina | |
| JP2017500885A5 (no) | ||
| JP2015198670A (ja) | 固体含有生物抽出物のウイルスおよび微生物含有量を低減する方法 | |
| EP3157568A1 (en) | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts | |
| US20190201502A1 (en) | Enzyme compositions with reduced viral and microbial contamination | |
| US20220211825A1 (en) | Enzyme compositions with reduced viral and microbial contamination | |
| CN113750224B (zh) | 在生产胰酶过程中减少或灭活病毒和微生物内容物的方法 | |
| CN111630164A (zh) | 具有减少的病毒和微生物污染的酶组合物 | |
| EA040925B1 (ru) | Препарат панкреатина с уменьшенной вирусной и микробной нагрузкой и способ его получения | |
| EA045327B1 (ru) | Композиции ферментов с уменьшенным вирусным и микробным загрязнением |