DE2512746C3 - Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin

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DE2512746C3 DE2512746A DE2512746A DE2512746C3 DE 2512746 C3 DE2512746 C3 DE 2512746C3 DE 2512746 A DE2512746 A DE 2512746A DE 2512746 A DE2512746 A DE 2512746A DE 2512746 C3 DE2512746 C3 DE 2512746C3
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Pankreatin mit hohen amylolytischen, lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten unter gleichzeitiger Herabsetzung der Keimzahl bei völliger Ausschaltung der nach USP XVIII unerwünschten Keime.
Als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Pankreatin werden gewöhnlieh tiefgefrorene Pankreasdrüsen verwendet, da sich nur das eingefrorene Material über längere Zeiträume ohne große Verluste an Enzymaktivitäten lagern läßt. Wegen des hohen Gehaltes an amylolytischen und lipolytischen Aktivitäten werden die Pankreasdrüsen der Schweine bevorzugt verwendet.
In der Literatur werden unterschiedliche Herstellungsverfahren beschrieben. So stellt man /.. B. durch Behandlung des zerkleinerten, gefrorenen oder aufgetauten Drüscnmaterials mit Wasser, Salzlösungen oder Lösungsmitteln (vcrcl. Glycerin, 25% Äthanol. 20% Essigsäure) einen Extrakt her, in dem in verschiedenen Fällen unter Zugabe von Trypsin oder Enterokinase die Proenzyme der Proteasen aktiviert werden. Dieser Extrakt wird anschließend einer Fällung mit anorganisehen Salzen, organischen Lösungsmitteln oder Tannin unterworfen und durch schonende Trocknung in ein Pulver überführt. Man kann auch durch schonende Entfernung des Wassers aus dem zerkleinerten Drüsenmaterial (z. B. Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung,
ίο azeotrope Destillation) mit nachfolgender Entfettung (organische Lösungsmittel) oder durch gleichzeitige Entwässerung und Entfettung (z. B. Aceton, Alkohole bzw. Aceton-Äther) mit nachfolgender Trocknung Pankreatin herstellen.
Im Brit Pat. Nr. 8 22 741 ν. 28.10.1959 und im Franz. Pat. Nr. 12 95 302 ν. 8. 7. 1962 werden Pankreasdrüsen mechanisch vorentfettet, auf eine Korngröte von 1 bis 2 mm zerkleinert, in einem Behälter mit Diäthyläther chargenmäßig weiter entfettet und anschließend durch
Zentrifugation in drei Phasen (Äther-Fett-Phase, Pankreas-Saft, Fleischrückstand) überführt. Aus dem Pankreas-Saft werden durch Zugabe von Ammoniumsulfat Produkte von therapeutischem Wert gefällt
Da Schweinepankreasdrüsen als Ausgangsmaterial zur Pankreatingewinnung heute ausschließlich in Großschlachthöfen gesammelt werden und da beim Entfernen dieser Drüsen aus den »Magen-Darm-Paketen« der frisch geschlachteten Tiere unter normalen Schlachthofbedingungen Kontaminationen praktisch nicht verhindert werden können, werden bei Untersuchungen an so gesammelten Drüsen Keimzahlen (pathogene plus apathogene Keime/1 g) von 104 bis 108 gefunden.
Mikrobiell reine Arzneimittel, die man in die drei Gruppen »steril«, »frei von pathogenen Keimen« und »keimarm« unterteilen kann, werden seit langem von der pharmazeutischen Industrie als Injektabilia, Dermatica, Ophthalmica und Schleimhautpräparate hergestellt. Aber auch für Oralia wird in letzter Zeit immer mehr eine gewisse mikrobielle Reinheit angestrebt, eine Forderung, die bei Organpräparaten besonders schwer erfüllbar ist.
Pankreatin ist als Naturprodukt mit seinen empfindlichen Enzymsystemen unterschiedlich kontaminiert und häufig nicht frei von pathogenen Keimen.
Einige Arbeiten zur Reduzierung der Keimzahl wurden bereits am Pankreatin vorgenommen. So behandelt z. B. B. Schlauer (Dissertation ETH Zürich, 1971; Pharm. Acta Helvetiae 49 (I9>4) 41) Pankreatin mit Isopropanol und Wasser, oder mit y-Strahlen oder mit beiden gleichzeitig. Nach der Isopropanol-Wasser-Behandlung wird das Lösungsmittelgemisch durch azeotrope Destillation entfernt. In dem tschechoslowakischen Patent Nr. I 47 274 wird ebenfalls eine Behandlung des Pankreatins mit y-Strahlen zur Keimreduzierung beschrieben. Schließlich wurden Versuche zur Reduzierung der Keimzahl mit Äthylenoxyd durchgeführt (Libicky A., et al.: Die Pharmazie, 22 [1967] 311und23[1968]21).
en Gemäß dem in der DE-OS 21 35 025 beschriebenen Verfahren wird die Keimreduzierung des Pankreatins mit halogenierten Kohlenwasserstoffen mit einem Siedepunkt zwischen 15 und l00"C bzw. mit aliphatischen Ketonen in Gegenwart von Wasser und
<>■'> Cellulosederivaten durchgeführt. Als geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe werden ausschließlich chlorierte Kohlenwasserstoffe, nämlich Mcthylenchlorid und Chloroform genannt. Das dabei erhaltene fließfähi-
ge Pankreatingranulat ist per 100 g frei von Salmonellen und per 1 g frei von Enterobakterien und Pseudotnonaden bei einer Gesamtkeimzahl von kleiner als 101
Nach dem in der DE-OS 21 06 706 beschriebenen Verfahren wird Pankreatin, das mit Calciumverbindungen versetzt ist, mehrere Stunden bei 82° C unter Normaldruck erhitzt, um Salmonellen abzutöten.
Während in den obigen Verfahren Pankreatin als Ausgangsprodukt für die Keimreduzierung verwendet wurde, ist für die Abtötung von Salmonellen auch ein Verfahren mit Pankreasdrüsen als Ausgangsmateria! bekannt (E. J. G. Glencross: Brit Med. Journal 2 (1972) 376). Hiernach werden Pankreasdrüsen mit einer wäßrigen Lösung von Hypochlorit behandelt, vermählen, vakuumgetrocknet und entfettet
Alle beschriebenen Verfahren zur Reduzierung der Keimzahl sind sehr umständlich und führen außerdem zu z. T. sehr erheblichen Aktivitätsverlusten.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserireiem Pankreatin mit hohen amylolytischen, !!politischen und proteolytischen Aktivitäten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in kontinuierlicher Arbeitsweise bei tiefen Temperaturen feinstzerkleinerte Pankreasdrüsen nach Zusatz von Wasser im Gewichtsverhältnis Pankreasdrüsen zu Wasser von etwa 1 :0 bis 1 :10 in werügen Sekunden bei erhöhter Temperatur mit einem Gemisch aus flüssigen Chlorkohlenwasserstoffen und flüssigen Fluorchlorkohlenstoffen entfettet und entkeimt, wobei die Chlorkohlenwasserstoffe und die Fluorchlorkohlenstoffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 :0,05 bis 1 :2 eingesetzt werden und das Gewichts:.erhälti-"i der bei tiefen Temperaturen feinstzerkleinerien Pankreasdrüsen zu dem halogenierten Lösungsmittergem' ch etwa 1 :2 bis 1 :50 beträgt und daß man nach Abtrennung der Fett-Lösungsmittel-Phase die Enzymphase konzentriert und unter schonenden Bedingungen trocknet.
Überraschend dabei ist, daß während der Entfettung eine beträchtliche Reduzierung der Keimzahl bei gleichzeitiger Abtötung aller Keime, die nach den USP XVIII (The United States Pharmacopeia, 18lh Revision) unerwünscht sind, stattfindet, und daß als Endprodukt ein faserfreies Pankreatin mit hohem Schüttgewicht erhalten wird.
Der kontinuierliche Prozeß ermöglicht weiterhin eine sehr kurze Aufarbeitungszeit der Drüsen unter schonenden Bedingungen.
Das helle Endprodukt, das aufgrund seiner rieselfähigen Beschaffenheit galenisch leicht verarbeitbar ist, zeichnet sich durch hohe enzymatische Aktivitäten aus, die einerseits auf die neuartige Art der kontinuierlichen Aufarbeitung, andererseits auf die Anwesenheit von Fluorchlorkohlenstoffen während des Entfettungsvorganges zurückzuführen sind.
Erfindungsgemäß wird das Drüsenmaterial bis zur Zerstörung der Zellen feinst zermahlen. Dadurch ist eine hochgradige kurzzeitige Entfettung bei der Behandlung mit dem Gemisch aus Chlorkohlenwasserstoffen und Fluorchlorkohlenstoffen gewährleistet. Außerdem wird dureh diese Aufmahlung ein praktisch faserfreies Material erhalten, so daß sich eine weitere Aufmahlung des Pankreatins, die immer mit Enzymverlusten verbunden ist, erübrigt. Wichtig für die Zerkleinerung ist, daß die Produkttemperatur niedrig gehalten wird.
Die fcinstzerkleinerten Pankreasdrüsen werden nach Zusatz von Wasser im Gewichtsverhältnis Pankreasdrüsen zu Wasser von etwa 1 :0 bis 1 : 10 in wenigen Sekunden bei erhöhter Temperatur mit einem Gemisch aus flüssigen Chlorkohlenwasserstoffen und flüssigen Fluorchlorkohlenstoffen entfettet und entkeimt, wobei diese halogenierten Kohlenwasserstroffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 :0,05 bis 1 :2 eingesetzt werden.
Die Entfettung, mit der die Keimreduzierung gekoppelt ist. wird in der angegebenen kurzen Zeit bei erhöhten Temperaturen (etwa 30—60°C) durchgeführt Hierbei treten keine nennenswerten Enzymschädigungen auf. Als geeignet erwies sich eine Gegenstromextraktion in Zentrifugalextraktoren. Die Extraktionszeiten liegen zwischen 30 und 300 Sekunden bei einer max. Temperatur von 600C. Die Verwendung dieser Gemische verhindert bei guter Entfettung und ausreichender Keimreduzierung trotz erhöhter Temperatur Verluste an Enzymaktivitäten. Das Gewichtsverhältnis der bei tiefen Temperaturen feinstzerkleinerten Pankreasdrüsen zu dem halogenierten Kohlenwasserstoffgemisch beträgt hierbei etwa 1 :2 bis 1 :50.
Als Lösungsmittel werden Chlorkohlenwasserstoffe, deren Siedepunkte zwischen 20 und 1500C liegen, vorzugsweise Dichlormethan und Trichlormethan und Fluorchlorkohlenstoffe, deren Siedepunkte zwischen 20 und 1500C liegen, vorzugsweise Trichlorfluormethan und Trichlortrifluoräthan, eingesetzt
Die Konzentrierung d.er Enzymphase sow im Vakuum bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden. Empfehlenswert ist eine Konzentrierung in Kurzzeitverdampfern bei Verweilzeiten von max. 5 Sekunden, wobei diese ProduktUmperatur nicht über 600C steigen soll. Werden diese Werte überschritten, treten Aktivitätsverluste ein.
Die Trocknung des Pankreatins erfolgt unter schonenden Bedingungen. Hierfür bieten sich die in der Technik bekannten Trocknungsverfahren an (Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung, Sprühtrocknung).
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Pankreatin nach der schonenden Trocknung mit einem relativ hohen SdiiJttgewicht etwa zwischen 500 und 700 g/l und sehr feinteilig, d. h. mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 30—50 μιπ anfällt. Die Kombination dieser beiden Eigenschaften ermöglicht bei der therapeutischen Anwendung des Pankreatins eine hohe Dosierung bei geringem Volumen; gleichzeitig tritt infolge der Teilchenfeinheit eine beschleunigte Freigabe der Enzyme im Verdauungstrakt ein.
Bei den bisher üblicben Aufarbeitungen von Pankreasdrüsen werden im allgemeinen Produkte mit merklich niedrigeren Schüttgewichten von etwa 300 bis 400 g/l erhalten. Eine Erhöhung dieser Schüttgewichte ist nur in einem zusätzlichen Granulations- oder Verdichtungsverfahren möglich. Es ist auch möglich, ein höheres Schüttgewicht durch Fällung des Pankreatins aus Extrakten mit Salzen zu erhalten; dann ist allerdings das hohe Schüttgewicht durch Verunreinigung des Pankreatins mit dem Fällungsmittel bedingt.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt zeichnet sich durch Faserfreiheit aus,
fin während der Faseranteil der bekannten Produkte oft sehr groß ist. Ein nicht faserfreies Produkt ist durch Ballaststoffe belastet, so daß das F.ndprodukt pro Gewichtseinheit eine niedrigere enzymatische Aktivität besitzt. Aus solchen Produkten werden auch die Enzyme langsamer freigegeben. Die Herstellung von '!'ableiten und Dragees ist durch die Anwesenheit von Fasern erschwert; außerdem neigen solche Formen durch die Anwesenheit von Fasern zur Rißbildung.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Produkt von der Zerkleinerung bis zur Trocknung in fließfähigem Zustand gehalten. Nach Verfahrensschritten, bei denen erhöhte Temperaturen auftreten, wird das Produkt sehr schnell wieder auf Temperaturen abgekühlt, bei denen es zu keinen Enzymschädigungen kommt. Der günstige Temperaturbereich nach der Abkühlung liegt zwischen etwa 0 und 8° C.
Das eriindungsgemäße Verfahren hat weiter den Vorteil, daß der Anlagentrakt nach der Keimreduzierongsstufe (Entfettungsstufe) gegen mikrobielle Kontamination geschützt ist.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß in einem Arbeitsgang bei der Aufarbeitung der Pankreasdrüsen gleichzeitig eine Entfettung und Entkeimung stattfindet, ohne daß ein Veriust an Enzymaktivität in Kauf genommen werden muß. Es ist bisher kein Verfahren zur Gewinnung von Pankreatin bekannt geworden, bei dem die Gesamtkeimzahl reduziert wird und die nach USP XVIII unerwünschten Keime sogar völlig ausgeschaltet werden. Bei dem einzigen bisher bekannt gewordenen Verfahren, bei dem schon das Ausgangsmaterial zur Gewinnung von Pankreatin, nämlich die Pankreasdrüsen, zur Abtötung der Salmonellen mit einer Hypochloritlösung behandelt werden, treten erhebliche Verluste an Enzymaktivitäten auf.
Beispiel 1
In einer kontinuierlich arbeitenden Anlage werden pro Stunde 25 kg tiefgefrorene Pankreasdpisen (-200C) in mehreren Stufen fein zerkleinert. Der dabei entstehende Brei (0°C) wird in einem Durchlaufmischer mit 6 kg Wasser von 200C per 1 Stunde vermischt, und aus der Mischung wird in einem Zentrifugalextraktor im Gegenstrom mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Trichlorfluormethan (150 kg Dichlormethan plus 50 kg Trichlorfluormethan per 1 Stunde) das Fett in 60 Sekunden extrahiert. Hierbei erwärmt sich die Enzymphase bis auf 50° C. Aus der anfallenden Fett-Lösungsmittel-Phase wird durch Redestillation das Lösungsmittelgemisch kontinuierlich zurückgewonnen und dem Prozeß wieder zugeführt. Die entfettete Enzymphase wird in einem Wärmeaustauscher auf 5°C abgekühlt und danach in einem K'irzzeitverdampfer bei 40°C/150 mm Hg auf einen Trockengehalt von ca. 25% eingeengt. Die Berührungszeit des Produktes mit dem Heizmedium beträgt etwa 1 Sekunde. Das anfallende Konzentrat wird in einem Wärmeaustauscher auf 5°C gekühlt und anschließend auf einem Zerstäubungstrockner mit gefilterter Zuluft getrocknet. Die Ausbeute an Pankreatin beträgt ca. 5 kg/1 Std. Das erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften:
Amylase-
Aktivität
Lipase-
Aktivität
Protease-
Aktivität
H2O-Gehalt
Fett-Gehalt
Schüttgewicht
Teilchengröße
30-50 μηι
10-30 μπι
kleiner 10 um
42 000 FIP-Einheiten*)/1 Gramm
58 000 FIP-Einheiten#)/l Gramm
2 800 FIP=Einheiten*yi Gramm
2,0%
0,6%
510g/l I
80%
10%
10%
Keimzahl 2 χ ΙΟ3 Keime/1 g
Keimdifferenzierung Im Endprodukt wurden nur die im Ausgangsmaterial vorhandenen apathogenen Sporenbildner gefunden.
Nach USP XVIII unerwünschte Keime konnten im Endprodukt nicht mehr nachgewiesen werden.
*) Bestimmt nach den Vorschriften der Federation Internationale Pharmaeeutique (s. Hennrich, Bestimmung von Pankreatin inPharm.Ind.31(1969)S.228.
Beispiel 2
In einer kontinuierlich arbeitenden Anlage werden pro Stunde 30 kg tiefgefrorene Pankreasdrüsen (-400C) in mehreren Stufen Ms zerkleinert. Das dabei entstehende feine Pulver ( —2ö°C) wird in einem Mischkneter zunächst mit 15 kg/1 Std. eines Gemisches (200C) aus Trichlormethan und Trichlortrifluoräthan (7,5 kg + 7,5 kg) und danach mit 60 kg/1 Std. Wasser (200C) gemischt. Danach wird der Brei in einem Wärmeaustauscher auf 15° C erwärmt und aus diesem in einem Zentrifugalextraktor unterhalb 300C im Gegenstrom mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Trichlortrifluoräthan (500 kg + 5CO kg) per eine Stunde das Fett in 60 Sekunden extrahiert. Hierbei erwärmt sich die Enzymphase auf maximal 40°C. Aus der anfallenden Fett-Lösungsmittel-Phase wird durch Redestillation das Lösungsmittelgemisch kontinuierlich zurückgewonnen und dem Prozeß wieder zugeführt. Die entfettete Enzymphase wird in einem Wärmeaustauscher auf 5° C gekühlt und danach im Kurzzeitverdampfer bei 40°C—50°C/150-230 mm Hg auf einen Trockengehalt von 18% eingeengt. Die Bes Uhrungszeit des Produktes mit dem Heizmedium beträgt ca. 3 Sekunden. Das anfallende Konzentrat wird kontinuierlich gefriergetrocknet.
Die Ausbeute an Pankreatin beträgt 5,9 kg/1 Stunde. Das erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften:
Amylase-
Aktivität
Lipase-
Aktivität
Protease-Aktivität
H2O-Gehalt
Fett-Gehalt
Schüttgewicht
Teilchengröße
30-50 μπι
10-30 μπι
kleiner als 10 μπι
Keimzahl
Keimdiffereii-6Q zierung
44 500 FIP-Einheiten/1 Gramm
57 200 FIP-Einheiten/1 Gramm
2 500 FIP-Einheiten/1 Gramm
1,5%
1,1%
500 g/!
80%
10%
10%
4 χ 103 Keime/1 g
Im Endprodukt wurden nur die im Ausgangsmaterial vorhandenen apathogenen Sporenbildner gefunden.
Nach USP XVIII unerwünschte Keime konnten im Endprodukt nicht mehr nachgewiesen werden.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin mit hohen amylolytischen, lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß man in kontinuierlicher Arbeitsweise bei tiefen Temperaturen feinstzerkleinerte Pankreasdrüsen nach Zusatz von Wasser im Gewichtsverhältnis Pankreasdrüsen zu Wasser von etwa 1 :0 bis 1 :10 in wenigen Sekunden bei erhöhter Temperatur mit einem Gemisch aus flüssigen Chlorkohlenwasserstoffen und flüssigen Fluorchlorkohlenstoffen entfettet und entkeimt, wobei die Chlorkohlenwasserstoffe und die Fluorchlorkohlenstoffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 :0,05 bis 1 :2 eingesetzt werden und das Gewichtsverhä'tnis der bei tiefen Temperaturen feinstzerkleinerten Pankreasdrüsen zu dem halogenierten Lösungsmittelgerrsiseh etwa ! : 2 bis 1 ;5β beträgt und daß man nach Abtrennung der Fett-L&sungsmittel-Phase die Enzymphase konzentriert und unter schonenden Bedingungen trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfettung und Keimreduzierung 30 bis 300 Sekunden dauert und bei Temperaturen zwischen 30 und 60° C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Siedepunkte der Chlorkohlenwasserstoffe und der Fluorchlorkohlenstoffe zwischen 20 und 1500C liegen, daß als chlorierte Kohlenwasserstoffe Trichlormethan und/oder Dichlormethan und als Fluorchlorkohlenstoffe Trichlorfluormethanund/oder Trichlortrifluoräthan eingesetzt werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentrierung der entfetteten Enzymlösung in Kurzzeitverdampfern mit max. 5 Sekunden Berührungszeit bei einer Temperatur bis 60°C im Vakuum durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin mit hohen amylolytischen. lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß dem Beispiel 2 gearbeitet wird.
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